JPH10316673A

JPH10316673A - 新規抗炎症薬

Info

Publication number: JPH10316673A
Application number: JP12249697A
Authority: JP
Inventors: Toru Asari; 徹浅利; Shigeru Okamoto; 茂岡本; Shinkichi Kono; 慎吉河野
Original assignee: Nippon Steel Corp; Nippon Steel Chemical Co Ltd
Current assignee: Nippon Steel Corp; Nippon Steel Chemical and Materials Co Ltd
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 1998-12-02

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、新規チオフェン誘導体およびそれ
を有効成分とする抗炎症・抗アレルギ−剤を提供するこ
と。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】で表されるチオフェン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩、及びそれらを有効成分とする抗炎症・抗アレル
ギ−剤。【効果】本発明のチオフェン誘導体は、抗炎症・鎮痛
作用をもつ抗炎症剤、抗アレルギー剤、細胞接着阻害剤
などの医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の所属する技術分野】本発明は、新規チオフェン
誘導体およびその医薬用途、特に炎症性疾患、アレルギ
ー性疾患等の治療に適用される医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】炎症性またはアレルギー性疾患の治療剤
としては、アスピリンをはじめとするNSAIDS（非ステロ
イド系抗炎症薬）、DペニシラミンをはじめとするDMARD
S（遅効性抗リウマチ薬）、金製剤、ステロイドホルモ
ン剤が用いられている。最近では、メトトレキセート等
の代謝拮抗薬やシクロスポリンA等の免疫抑制剤が用い
られることもある。しかし、これらの薬剤は、特に慢性
炎症性疾患に対し、作用の面からあるいは副作用の面か
ら見ても満足のゆくものではない。即ち、アスピリンを
はじめとするNSAIDSは、シクロオキシゲナーゼを阻害
し、炎症のケミカルメディエーターのプロスタグランジ
ンE₂の産生を抑制することで、炎症の諸症状を緩和する
対症療法的薬剤であり、上記の炎症性疾患に対して充分
な治療効果があるとはいえない。また、長期にわたる連
続投与によって、消化管障害をおこすことがある。Dペ
ニシラミンをはじめとするDMARDS、金製剤は、作用機序
に不明の点が多く、その薬効が発現するまでに２〜３週
間の長期投与が必要な遅効性の薬剤である。造血系や消
化器系、あるいは、腎臓に対して重篤な副作用を示すこ
とが多い。ステロイドホルモン剤およびメトトレキセー
ト等の代謝拮抗薬やシクロスポリンA等の免疫抑制剤
は、NSAIDSやDMARDSに比べてある程度有効である。しか
し、これらの薬剤は、非特異的に免疫系を抑制するた
め、細菌などの感染症を往々にして引き起こす。また、
ステロイドホルモン剤は、副腎皮質機能不全をはじめと
する重篤な副作用を多々引き起こす。メトトレキセート
等の代謝拮抗薬やシクロスポリンA等の免疫抑制剤は、
造血系や消化器系、精神・神経系に重篤な副作用を起こ
すことが多い。

【０００３】ところで、種々の炎症性疾患は、白血球の
炎症巣への集積・浸潤が原因となって引き起こされる。
白血球が炎症巣へ集積・浸潤するために、まず、血管内
皮細胞と接着する必要がある。この接着の過程は、１）
血管内皮細胞上での白血球のローリング、２）白血球の
活性化、３）血管内皮細胞に対する白血球の強い接着、
という３つの段階から成る。

【０００４】このうち最も初期の段階である１）ローリ
ングは、炎症性サイトカイン（例えば、インターロイキ
ンー１、TNF-α）により誘導され、血管内皮細胞上に発
現する細胞接着分子の一つELAM-1（Endotherial Leukoc
yte Adhesion Molecule-1)と、白血球上に発現している
シアリルLewis X（sLe^X）糖鎖抗原の結合によって引き
起こされることが明らかとなっている。白血球のローリ
ングに続いて起こる２）活性化、３）強い接着の段階
は、白血球上に発現しているインテグリンと、炎症性サ
イトカインにより血管内皮細胞上に誘導される細胞接着
分子VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion molecule-1)、細
胞接着分子ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-
1)という免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細
胞接着分子により引き起こされることが明らかとなって
いる。［参考文献：Molecular Medicine, 32, 90 (199
5) 、化学と生物, 30, 502 (1992)］また、こうした様
々な細胞接着分子の発現が、種々の炎症性病変局所にお
いて亢進していることも報告され、慢性炎症の病態形成
に関与していることが明らかとなっている。

【０００５】以上のことから、炎症部位において、種々
の炎症性サイトカインによって誘導される細胞接着分子
の発現を抑制すれば、白血球の炎症巣への集積・浸潤を
阻止でき、炎症性またはアレルギー性疾患の治療が可能
であると考えることができる。一方、抗炎症・鎮痛作用
をもつ幾つかのチオフェン誘導体が、欧州特許出願公開
24042、同87629、アメリカ特許4749712、特表平6-50191
9、DE4118014などに記載され、既に公知である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明の目的
は、種々の炎症性サイトカイン（IL-1または TNF-a）に
よって誘導される細胞接着因子（ ICAM-1、VCAM-1また
はELAM-1）の産生を抑制することによる抗炎症・鎮痛作
用をもつ新規チオフェン化合物およびそれを有効成分と
する抗炎症・鎮痛剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、前記の
課題を受けて鋭意検討した結果、種々の置換チオフェン
骨格にアミノアルキルカルボニル基を導入することで、
炎症性サイトカイン（IL-1または TNF-a）によって誘導
される細胞接着因子（ ICAM-1、VCAM-1またはELAM-1）
の産生を抑制する化合物を得るに至り、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は一般式 (I)：

【０００８】

【化１２】

【０００９】〔式中、R₁は、非置換または置換アリール
を表し；R₂は、非置換または置換アリール、アルキル、
アルケニルあるいは式（ＩＶ）

【００１０】

【化１３】

【００１１】（ただし、式中Ａ_１，Ａ_２は酸素あるい
は硫黄原子に結合しうる基を表す）で表される基、ニト
ロ、ハロゲンを表し; k は1〜3の整数値を表し；R₈は式
(II)又は(III)

【００１２】

【化１４】

【００１３】

【化１５】

【００１４】（式中、R₃、R₄は、各々独立に、水素、非
置換または置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールまたはハロゲン、ニトロあるいは(VI)

【００１５】

【化１６】

【００１６】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）で
表される基を表し；p, q, r, sはそれらの合計が0〜4と
なる整数値を表し；Yは、CH₂、NHまたは Sを表す。）の
基を表す。〕で示されるチオフェン誘導体またはその薬
学的に許容される塩。さらに、本発明は一般式（V)：

【００１７】

【化１７】

【００１８】〔式中、R₅、R₆は、各々独立に、水素、非
置換または置換アルキル、アルケニル、アリールまたは
ニトロ、ハロゲン、あるいは式(VI)

【００１９】

【化１８】

【００２０】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）を
表し；R₇は、非置換または置換アルキル、アルケニル、
アルキニルまたはニトロ、ハロゲン、あるいは式(IV)

【００２１】

【化１９】

【００２２】（ただし、式中 A₁,A₂は酸素あるいは硫黄
原子に結合しうる基を表す）を表し;kは1〜3の整数値を
表し; R₈は式(II)又は（ＩＩＩ）

【００２３】

【化２０】

【００２４】

【化２１】

【００２５】（式中、Ｒ_３、R₄は、各々独立に、水素：
非置換または置換アルキル、アルケニル、アルキニル、
またはハロゲン、ニトロあるいは式(VI)

【００２６】

【化２２】

【００２７】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）を
表し；p, q, r, sはそれらの合計が0〜4となる整数値を
表し；Yは、CH₂、NHまたは Sを表す。）の基を表す。〕
で示されるチオフェン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩である。さらに、本発明は前記チオフェン誘導体
またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
する医薬である。そして、この医薬としては、抗炎症
剤、抗アレルギー剤、細胞接着阻害剤等が挙げられる。

【００２８】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物におけるR₁におい
て、適当なアリール基とは、炭素数3〜10個からなる芳
香環で、環内に1〜4個の窒素原子または硫黄原子を含ん
でいてもよいものである。。例えば、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジル、トリアゾール、テトラゾール、ナフチ
ル、キノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリ
ル、インドリルなどであるが、好ましくはフェニル、ピ
リジル、ピリミジルである。また、二環性の場合、どち
らか一方の環が飽和していてもよく、例えばテトラヒド
ロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベン
ゾイミダゾリルなどである。また、適当なアリール基の
置換基としては、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐
状または環状のアルキル、アルケニル、アルキニルまた
はニトロ、ハロゲンあるいは式 (VI)

【００２９】

【化２３】

【００３０】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）で
表される基が好ましい。

【００３１】R₂における適当なアリール基とは、炭素数
3〜10個からなる芳香環で、環内に1〜4個の窒素原子ま
たは硫黄原子を含んでいてもよいものである。例えば、
フェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾール、テト
ラゾール、ナフチル、キノリル、ベンゾチオフェニル、
ベンゾイミダゾリル、インドリルなどであるが、好まし
くはフェニル、ピリジル、ピリミジルである。また、二
環性の場合、どちらか一方の環が飽和していてもよく、
例えばテトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリ
ル、ジヒドロベンゾイミダゾリルなどである。また、ア
リール基の適当な置換基としては、一置換、二置換また
は三置換が好ましく、各々の置換基は、炭素原子数1〜6
からなる直鎖状、分岐状または環状のアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、あるいは式(VI)

【００３２】

【化２４】

【００３３】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）で
表される基が好ましい。R₂におけるアルキル、アルケニ
ル、アルキニルとは、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、
分岐状または環状構造が好ましい。また、アルキル、ア
ルケニル、アルキニルの適当な置換基としては、一置
換、二置換または三置換が好ましく、各々の置換基は、
炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、または、環内に１〜
４個の窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい炭素
数３〜10個からなるアリール、トリハロアルキル、ニト
ロ、ハロゲン、あるいは式(VI)

【００３４】

【化２５】

【００３５】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）で
表される基が好ましい。

【００３６】一般式(II)、(III) 及び（V)の化合物にお
けるR₃、R₄、R₅、R₆において適当なアルキル、アルケニ
ル、アルキニルとは、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、
分岐状または環状構造が好ましい。また、アルキル、ア
ルケニル、アルキニルの適当な置換基としては、一置
換、二置換または三置換が好ましく、各々の置換基は、
炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、または、環内に１〜
４個の窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい炭素
数３〜10個からなるアリール、トリハロアルキル、ニト
ロ、ハロゲン、あるいは式（ＶＩ）

【００３７】

【化２６】

【００３８】（ただし、式中Ａ_１，Ａ_２，Ａ_３，
Ａ_４，Ａ_５は酸素、窒素、炭素あるいは硫黄原子に結
合しうる基を表す）で表される基が好ましい。R₃、R₄、
R₅、R₆における適当なアリール基は、炭素数3〜10個か
らなる芳香環で、環内に1〜4個の窒素原子または硫黄原
子を含んでいてもよいものである。例えば、フェニル、
ピリジル、ピリミジル、トリアゾール、テトラゾール、
ナフチル、キノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミ
ダゾリル、インドリルなどであるが、好ましくはフェニ
ル、ピリジル、ピリミジルである。また、二環性の場
合、どちらか一方の環が飽和していてもよく、例えばテ
トラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒ
ドロベンゾイミダゾリルなどである。また、アリール基
の適当な置換基としては、一置換、二置換または三置換
が好ましく、各々の置換基は、炭素原子数1〜6からなる
直鎖状、分岐状または環状のアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、またはニトロ、ハロゲン、あるいは、式（Ｖ
Ｉ）

【００３９】

【化２７】

【００４０】（ただし、式中Ａ_１，Ａ_２，Ａ_３，
Ａ_４，Ａ_５は酸素、窒素、炭素あるいは硫黄原子に結
合しうる基を表す）で表される基が好ましい。また、
R₃、R₄はYがNHまたはSの場合、Y上に置換されていても
よい。

【００４１】R₇におけるアルキル、アルケニル、アルキ
ニルとは、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状また
は環状構造が好ましい。また、アルキル、アルケニル、
アルキニルの適当な置換基としては、一置換、二置換ま
たは三置換が好ましく、各々の置換基は、炭素原子数1
〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、または、環内に１〜４個の窒素
原子または硫黄原子を含んでいてもよい炭素数３〜10個
からなるアリール、トリハロアルキル、ニトロ、ハロゲ
ン、あるいは式(VI)

【００４２】

【化２８】

【００４３】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、
窒素、炭素あるいは硫黄原子に結合しうる基を表す）で
表される基が好ましい。

【００４４】一般式(IV)または(VI)において、A₁として
好ましい基は、水素、または炭素原子数1〜6からなる直
鎖状、分岐状または環状のアルキル、アルケニル、アル
キニル、アルキルカルボニル、トリハロアルキルであ
る。また、環内に１〜４個の窒素原子または硫黄原子を
含んでいてもよい炭素数３〜10個からなるアリールでも
よく、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、トリ
アゾール、テトラゾール、ナフチル、キノリル、ベンゾ
チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルなどが
好ましい。また、アリール基が二環性の場合、どちらか
一方の環が飽和していてもよく、例えばテトラヒドロキ
ノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイ
ミダゾリルなどである。また、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アシル、アリール基の適当な置換基として
は、一置換、二置換または三置換が好ましく、各々の置
換基は、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状または
環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、あるいはト
リハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、あ
るいは炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状または環
状のアルキル基を置換基とするアルコキシ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン
等の基が好ましい。

【００４５】一般式(IV)または(VI)において、A₂として
好ましい基は、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、炭素原子数1〜6からなる
直鎖状、分岐状または環状のアルキル、アルケニル、ア
ルキニルである。また、環内に１〜４個の窒素原子また
は硫黄原子を含んでいてもよい炭素数３〜10個からなる
アリールでもよく、例えば、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジル、トリアゾール、テトラゾール、ナフチル、キノ
リル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イン
ドリルなどが好ましい。また、アリール基が二環性の場
合、どちらか一方の環が飽和していてもよく、例えばテ
トラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒ
ドロベンゾイミダゾリルなどである。また、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール基の適当な置換基と
しては、一置換、二置換または三置換が好ましく、各々
の置換基は、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状ま
たは環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、あるい
はトリハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、メルカプ
ト、あるいは炭素原子数1〜6からなるアルコキシ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ニトロ、ハ
ロゲン等の基が好ましい。

【００４６】一般式(IV)または(VI)において、A₃,A₄と
して好ましい基は、各々独立に、水素、または炭素原子
数1〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフ
ォニル、アリールスルフィニルである。また、環内に１
〜４個の窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい炭
素数３〜10個からなるアリールでもよく、例えば、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾール、テトラゾ
ール、ナフチル、キノリル、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾイミダゾリル、インドリルなどが好ましい。また、ア
リール基が二環性の場合、どちらか一方の環が飽和して
いてもよく、例えばテトラヒドロキノリル、テトラヒド
ロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリルなどであ
る。また、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキ
ルカルボニル、アリール基の適当な置換基としては、一
置換、二置換または三置換が好ましく、各々の置換基
は、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状または環状
のアルキル、アルケニル、アルキニル、あるいはトリハ
ロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、あるい
は炭素原子数1〜6からなるアルコキシ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン等の
基が好ましい。

【００４７】一般式(IV)または(VI)において、A₅として
好ましい基は、各々独立に、水素、または炭素原子数1
〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、アミノ、ヒ
ドロキシ、炭素原子数1〜6からなる直鎖状、分岐状また
は環状のアルキル基を置換基とするモノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシである。また、環内
に１〜４個の窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよ
い炭素数３〜10個からなるアリールでもよく、例えば、
フェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾール、テト
ラゾール、ナフチル、キノリル、ベンゾチオフェニル、
ベンゾイミダゾリル、インドリルなどが好ましい。ま
た、アリール基が二環性の場合、どちらか一方の環が飽
和していてもよく、例えばテトラヒドロキノリル、テト
ラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリルな
どである。また、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール基の適当な置換基としては、一置換、二置換ま
たは三置換が好ましく、各々の置換基は、炭素原子数1
〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、あるいはトリハロアルキル、ヒ
ドロキシ、アミノ、メルカプト、あるいは炭素原子数1
〜6からなるアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン等の基が好まし
い。

【００４８】本発明のチオフェン誘導体の薬学的に許容
される塩類としては、通常の無毒性塩類が挙げられ、無
機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸な
どの塩）、有機酸（蟻酸、酢酸、しゅう酸、プロピオン
酸、りんご酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、pートルエンスルホン酸、グリコール
酸などの塩）との塩などのような酸との塩が挙げられ
る。

【００４９】本発明のチオフェン誘導体は化学合成によ
って製造することができる。以下、本発明の化合物のう
ち一般式 (I)の化合物に関しての製造法を詳細に説明す
るが、一般式（V)の化合物に関しても同様の製造方法を
用いて合成することができる。なお、各々の反応段階
で、直接反応に関与しない官能基（たとえば、ヒドロキ
シ、スルホニル、スルフィニル、メルカプト、アミノな
ど）は、通常公知の手段によって保護することができ
る。直接反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保
護基としては有機化学において通常用いられる保護基、
たとえば「プロティクグループスインオルガニック
シンセシス（Protective groupesin organic synthes
is）［Green著、John Wiley & Sons, Inc.(1981年)］等
に記載されている保護基によって保護することが可能で
ある。

【００５０】各段階での反応条件では、溶媒として、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、N、Ｎージメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、ヘキサン、アセトニトリル、メタノール、ベンゼ
ン、エタノール、酢酸、アセトンが望ましい。また、製
造された本発明化合物に対しては、一連の反応終了後
に、通常公知の分離・精製手段を駆使することができ
る。たとえば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー、蒸留、昇華などによって、より純粋
な形で本発明化合物を取得することができる。また反応
温度としては、選択される溶媒およびその他の条件によ
り、適宜選択することができる。製造法−１

【００５１】

【化２９】

【００５２】（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、p, q, r, sは前
記と同義である、X はそれぞれ独立のハロゲン原子を表
す) 化合物1-1またはその塩と、N、Ｎージアルキルホルムア
ミドとを脱水効果をもつハロゲン化剤の存在下にて反応
させ、次いで、その生成物をメルカプトアセトンと縮合
させ、化合物1-2またはその塩を得る。この際、N、Ｎー
ジアルキルホルムアミドのアルキル基としては炭素原子
数1〜6からなる直鎖状、分岐状または環状のアルキル、
アルケニル、アルキニルが好ましい。また、脱水効果を
もつハロゲン化剤としては、オキシハロゲン化リン、五
ハロゲン化リンなどが好ましい。また、脱水効果をもつ
ハロゲン化剤を直接溶媒に使用することもできる。

【００５３】次いで、化合物1-2またはその塩を、ハロ
ゲン化試薬またはその塩と反応させて化合物1-3または
その塩を得る。使用するハロゲン化試薬としては、臭
素、Nークロロこはく酸イミド、Nーブロモこはく酸イミ
ド、ピリジニウムブロミドパーブロミドなどが好まし
い。また、この反応に用いる溶媒としては酢酸、プロピ
オン酸、吉草酸などの有機酸が好ましい。得られる化合
物1-3またはその塩と、塩基存在下、式（IX)

【００５４】

【化３０】

【００５５】（式中、R₃、R₄、p, q, r, s，Y は前記と
同義である)の化合物またはその塩とを反応させて化合
物1-4またはその塩を得る。この反応に使用する塩基と
しては、有機反応で一般に使用される塩基、たとえばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシク
ロヘキシルメチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク-7-エン、ピリジンなどの三級アルキルアミン
塩基や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基が好ましい。製造法−２

【００５６】

【化３１】

【００５７】（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、p, q, r, s, k,
Y，X は前記と同義である、) 化合物2-1またはその塩を、アシル化試薬存在下、式(X)

【００５８】

【化３２】

【００５９】（式中、k, Xは前記と同義である)の化合
物と反応させて、化合物2-2またはその塩を得る。この
反応、使用するアシル化試薬は、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸や硫酸、
硝酸、リン酸などの酸などが好ましい。

【００６０】化合物2-2またはその塩を、塩基存在下、
前記式(IX)の化合物またはその塩と反応させて化合物2-
3またはその塩を得る。反応条件については、化合物1-4
またはその塩の反応条件に準ずるのが好ましい。また、
式 (I)および(V) のチオフェン誘導体のR₈が式(III) の
場合についても同様の製造法で製造できる。すなわち、
化合物1-3 および化合物2-2 またはそれらの塩と、塩基
存在下、式(XI)

【００６１】

【化３３】

【００６２】（式中、R₃，R₄は前記と同義である。)の
化合物またはその塩と反応させて、式（XII)および式(X
III)

【００６３】

【化３４】

【００６４】（式中、R₁，R₂, R₃，R₄は前記と同義であ
る。)またはその塩、および式(XIII)

【００６５】

【化３５】

【００６６】（式中、R₁，R₂, R₃，R₄, k は前記と同義
である。)またはその塩を得る。反応条件については、
化合物1-4またはその塩の反応条件に準ずるのが好まし
い。

【００６７】本発明の抗炎症・鎮痛剤は、その病変部位
に白血球の浸潤を伴うすべての炎症性疾患に適用可能で
ある。例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトー
デス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、結節性動脈周囲
炎、潰瘍性大腸炎等である。また、白血球の浸潤を伴う
アレルギー性疾患にも適用可能である。さらに、本発明
の化合物は、臓器移植にともなう拒絶反応を抑制する作
用も有する。

【００６８】本発明の化合物を、前記のような疾患に抗
炎症剤として用いる場合には、その有効成分として、本
発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を固体若
くは液体の医薬用担体または希釈剤とともに、すなわち
賦形剤や安定剤等とともに含む製剤とするのが好まし
い。当該製剤において、前記有効成分の担体成分に対す
る割合は、１〜９０重量％の間で変動させることができ
る。当該製剤の剤形および投与形態としては、顆粒剤、
細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、丸剤もしくは液剤等
の剤形にして用いることができる。またさらに、原末の
まま経口投与することも可能であり、さらに、注射剤と
して、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与するこ
ともできる。

【００６９】経口、経腸もしくは非経口投与に適した有
機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用い
られる担体か希釈剤を、本発明抗炎症剤を調製するため
に用いることができる。水、ゼラチン、乳糖、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、動植物油脂、
ベンジルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコー
ル、石油樹脂、やし油、ラノリンその他医薬に用いられ
る他の担体は全て、本発明の抗炎症剤の担体もしくは希
釈剤として用いることができる。また、安定剤や湿潤剤
や乳化剤を加えたり、浸透圧調整剤またはpH調製剤とし
て塩を補助薬として適宜用いることができる。

【００７０】さらに本発明の抗炎症剤は、種々の疾患の
治療において、前記有効成分の他に、必要に応じて他の
医薬として有効な成分、たとえば他の抗炎症剤を含有さ
せることもできる。本発明のチオフェン誘導体またはそ
の薬学的に許容される塩の患者への投与量は、性別、年
齢、個々の患者の症状により、適宜選択されるものであ
るが、通常成人の場合、１日量として１〜１００ mg/kg
程度に選び、経口投与するとよい。

【００７１】

【発明の効果】本発明により新規なチオフェン誘導体が
提供され、そしてそれらチオフェン誘導体は、非常に低
濃度で種々の炎症性サイトカイン（IL-1βまたは TNF-
a）により誘導される細胞接着因子（ ICAM-1、VCAM-1ま
たはELAM-1）の産生を抑制するものであり、したがっ
て、これらを有効成分とする医薬は、抗炎症・鎮痛作用
をもつ抗炎症剤、抗アレルギー剤、細胞接着阻害剤など
の医薬として極めて有効である。

【００７２】

【実施例】以下、実施例および比較例により本発明を更
に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。各実施例の化合物の合成に先立ち、
これらの実施例で使用する次の化合物を合成した。 3- フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフルオロメチル
チオフェンの合成

【００７３】

【化３６】

【００７４】3-フェニル-5-アセチル-2-トリフルオロメ
チルチオフェン 9.0g(33.3mmol)を酢酸200mlに溶かし、
ピリジニウムブロミドパーブロミド10.6g(33.3mmol)を
加え、室温下にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残査をトルエンに溶かし不溶物をろ過した。ろ液を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／４）にて精製した。酢酸エチル／
ヘキサン系にて再結晶し、3-フェニル-5-ブロモアセチ
ル-2-トリフルオロメチルチオフェン5.65g（収率49％）
を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.73 (1H, s), 7.40-7.54 (5H, m), 4.35 (2
H, s) （実施例１） 3-フェニル-5-(1-ピペラジノアセチル)-
2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００７５】

【化３７】

【００７６】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェン0.50g(1.43mmol)をアセトニトリ
ル30mlに溶かし、炭酸カリウム0.40g(2.86mmol)、1-t-
ブトキシカルボニルピペラジン0.80g(4.29mmol)を順に
加え、0.5時間環流した。炭酸カリウムをろ別し、ろ液
を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製した。得られた
精製物を、トリフルオロ酢酸15mlに溶かし、室温下0.5
時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテ
ルから再沈殿し、3-フェニル-5-(1-ピペラジノアセチ
ル)-2-トリフルオロメチルチオフェントリフルオロ酢酸
塩0.58g（収率86％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CD3OD, 25℃) : 7.94 (1H, q, 1 Hz),
7.40-.48 (5H, m), 4.14 (2H, br s), 3.31 (4H, m),
3.01 (4H, m) ESI-MS : 355.2 (MH+) （実施例２） 3-フェニル-5-(1-(4-メチルピペラジノ)
アセチル)-2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００７７】

【化３８】

【００７８】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェン0.50g(1.43mmol)をアセトニトリ
ル30mlに溶かし、炭酸カリウム0.40g(2.86mmol)、1-メ
チルピペラジン0.14g(1.43mmol)を順に加え、0.5時間環
流した。炭酸カリウムをろ別し、ろ液を濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝３０／１）にて精製した。得られた精製物を、
4M塩酸／ジオキサン20mlに溶かした後、溶液を濃縮し
た。酢酸エチル／ヘキサン系から再結晶し、3-フェニル
-5-(1-(4-メチルピペラジノ)アセチル)-2-トリフルオロ
メチルチオフェン塩酸塩0.29g（収率49％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CD3OD, 25℃) : 8.09 (1H, q, 1 Hz),
7.43-7.53 (5H, m), 5.12 (2H, br s), 3.60-4.00 (8H,
m), 3.05 (3H, s) ESI-MS : 369.2 (MH+) （実施例３） 3-フェニル-5-(1-(4-(2-ピリミジル)ピ
ペラジノ)アセチル)-2-トリフルオロメチルチオフェン
の合成

【００７９】

【化３９】

【００８０】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェン0.50g(1.43mmol)をアセトニトリ
ル30mlに溶かし、炭酸カリウム0.40g(2.86mmol)、1-(2-
ピリミジル)ピペラジン0.23g(1.43mmol)を順に加え、0.
5時間環流した。炭酸カリウムをろ別し、ろ液を濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／３）にて精製した。得られた精製物
を、トリフルオロ酢酸15mlに溶かした後、溶液を濃縮し
た。ジエチルエーテル／ヘキサン系から再結晶し、3-フ
ェニル-5-(1-(4-(2-ピリミジル)ピペラジノ)アセチル)-
2-トリフルオロメチルチオフェントリフルオロ酢酸塩0.
41g（収率52％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 8.37 (2H, d, 5 Hz), 7.73 (1H, q, 1 Hz),
7.37-7.48 (5H, m), 6.64 (1H, t, 5 Hz), 4.42 (2H,
s), 4.18 (4H, m), 3.36 (4H, br t, 4 Hz) ESI-MS : 433.0 (MH+) （実施例４） 3-フェニル-5-(1-(4-チオモルホリノ))
アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００８１】

【化４０】

【００８２】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンとチオモルホリンとを実施例２と
同様の反応操作を行い、3-フェニル-5-(1-(4-チオモル
ホリノ))アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェン塩
酸塩0.21g（収率36％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CD3OD, 25℃) : 8.06 (1H, q, 1 Hz),
7.49 (5H, m), 5.04 (2H, s), 3.66 (4H, m), 3.07 (4
H, m) ESI-MS : 372.2 (MH+) （実施例５） 3-フェニル-5-(1-ピペリジノ)アセチル-
2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００８３】

【化４１】

【００８４】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンとピペリジンとを実施例３と同様
の反応操作を行い、3-フェニル-5-(1-ピペリジノ)アセ
チル-2-トリフルオロメチルチオフェントリフルオロ酢
酸塩0.26g（収率38％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.68 (1H, q, 1 Hz), 7.36-7.49 (5H, m),
4.53 (2H, br s), 3.41(4H, m), 1.98 (4H, m), 1.71
(2H, m) ESI-MS : 354.0 (MH+) （実施例６） 3-フェニル-5-(1-(4-ヒドロキシピペリ
ジノ))アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェンの合
成

【００８５】

【化４２】

【００８６】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンと4-ヒドロキシピペリジンとを実
施例２と同様の反応操作を行い、3-フェニル-5-(1-(4-
ヒドロキシピペリジノ))アセチル-2-トリフルオロメチ
ルチオフェン塩酸塩0.44g(収率76％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CD3OD, 25℃) : 8.03 (1H, q, 1 Hz),
7.47 (5H, m), 4.95 (2H, br s), 4.01 (1H, m), 3.54
(2H, m), 3.33 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.90 (2H, m) ESI-MS : 369.9 (MH+) （実施例７） 3-フェニル-5-(1-(4-メトキシ)ピペリジ
ノ)アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００８７】

【化４３】

【００８８】1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピ
ペリジン3.00g(14.9mmol)を脱水テトラヒドロフラン50m
lに溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil)1.20
g(30.0mmol)、ヨウ化メチル5mlを順に加え、室温下1.5
時間撹拌した。水を加え、次いで反応液を濃縮した。反
応液をクエン酸酸性にして酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、綿栓ろ過し、溶媒を溶媒
を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマ１４ラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製した。1-t-
ブトキシカルボニル-4-メトキシピペリジン3.12g（収率
100％）を得た。1-t-ブトキシカルボニル-4-メトキシピ
ペリジン3.12gをトリフルオロ酢酸30mlに溶かし、室温
下10分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、トルエンで
共沸しトリフルオロ酢酸を完全に除去した。4-メトキシ
ピペリジンの粗精製物を得た。

【００８９】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェン0.50g(1.43mmol)をアセトニトリ
ル30mlに溶かし、炭酸カリウム0.40g(2.86mmol)、4-メ
トキシピペリジンの粗精製物0.39g(1.72mmol)を順に加
え、室温下1時間撹拌した。炭酸カリウムをろ別し、ろ
液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製した。得ら
れた精製物を、4M塩酸／ジオキサン20mlに溶かした後、
溶液を濃縮した。ジエチルエーテルから再沈殿し、3-フ
ェニル-5-(1-(4-メトキシ)ピペリジノ)アセチル-2-トリ
フルオロメチルチオフェン塩酸塩0.37g（収率62％）を
得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.88 (1H, br s), 7.4-7.5 (5H, m), 4.70
(2H, br s), 3.4-3.7 (5H, m), 3.33 (3H, s), 2.41 (2
H, m), 2.04 (2H, m) ESI-MS : 384.2 (MH+) （実施例８） 3-フェニル-5-(1-(4-(2-プロピン-1-イ
ルオキシ))ピペリジノ)アセチル-2-トリフルオロメチル
チオフェンの合成

【００９０】

【化４４】

【００９１】4-( 2-プロピン-１-イルオキシ）ピペリジ
ンと3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフルオロメチ
ルチオフェンとを実施例７と同様の反応操作を行い、3-
フェニル-5-(1-(4-(2-プロピン-1-イルオキシ))ピペリ
ジノ)アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェン塩酸塩
0.41g（収率65％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.86 (1H, br s), 7.4-7.5 (5H, m), 4.68
(2H, br s), 4.21 (2H,d, 2 Hz), 3.94 (2H, m), 3.67
(2H, br t, 10 Hz), 3.49 (2H, m), 2.46 (1H, t, 2 H
z), 2.08 (2H, br d, 10 Hz), 1.81 (2H, m) ESI-MS : 408.1 (MH+) （実施例９） 3-フェニル-5-(1-(4-エトキシ)ピペリジ
ノ)アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００９２】

【化４５】

【００９３】4-エトキシピペリジンと3-フェニル-5-ブ
ロモアセチル-2-トリフルオロメチルチオフェンとを実
施例７と同様の反応操作を行い、3-フェニル-5-(1-(4-
エトキシ)ピペリジノ)アセチル-2-トリフルオロメチル
チオフェン塩酸塩0.28g（収率46％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.85 (1H, br s), 7.4-7.5 (5H, m), 4.66
(2H, br s), 3.67 (3H,m), 3.49 (2H, q, 7 Hz), 3.44
(1H, m) ESI-MS : 398.3 (MH+) （実施例１０） 3-フェニル-5-(1-(3-ヒドロキシメチ
ル)ピペリジノ)アセチル-2-トリフルオロメチルチオフ
ェンの合成

【００９４】

【化４６】

【００９５】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンと3-ヒドロキシメチルピペリジン
とを実施例２と同様の反応操作を行い、3-フェニル-5-
(1-(3-ヒドロキシメチル)ピペリジノ)アセチル-2-トリ
フルオロメチルチオフェン塩酸塩0.34g（収率57％）を
得た。 1H-NMR(270MHz, CD3OD, 25℃) 8.03 (1H, br s), 7.48 (5H, m), 4.99 (2H, br s), 3.
61-3.74 (2H, m), 3.58 (1H, dd, 11, 5 Hz), 3.43 (1
H, dd, 11, 7 Hz), 3.16 (1H, m), 2.91 (1H,br t, 12
Hz), 1.76-2.23 (4H, m), 1.32 (1H, m) ESI-MS : 384.1 (MH+) （実施例１１） 3-フェニル-5-(3-チアゾリジノ)アセ
チル-2-トリフルオロメチルチオフェンの合成

【００９６】

【化４７】

【００９７】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンと3-チアゾリジンとを実施例３と
同様の反応操作を行い、3-フェニル-5-(3-チアゾリジ
ノ)アセチル-2-トリフルオロメチルチオフェントリフル
オロ酢酸塩0.14g（収率20％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.74 (1H, q, 1 Hz), 7.37-7.48 (5H, m),
4.35 (4H, br s), 3.52(2H, t, 7 Hz), 3.15 (2H, t, 7
Hz) ESI-MS : 358.1(MH+) （実施例１２） 3-フェニル-5-(1-(4-(2-ヒドロキシエ
チル)ピペリジノ))アセチル-2-トリフルオロメチルチオ
フェンの合成

【００９８】

【化４８】

【００９９】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンと4-(2- ヒドロキシエチル) ピペ
リジンとを実施例２と同様の反応操作を行い、3-フェニ
ル-5-(1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ))アセチ
ル-2-トリフルオロメチルチオフェン0.31g塩酸塩（収率
89％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CD3OD, 25℃) δ(ppm) : 8.03 (1H, br s), 7.48 (5H, m), 4.93 (2H,
br s), 3.64 (2H, t,7 Hz), 3.61 (2H, m), 3.15 (2H,
m), 2.02 (2H, br d, 14 Hz), 1.82 (1H,m), 1.58 (2
H, t, 7 Hz), 1.53-1.71 (2H, m) ESI-MS : 399.2 (MH+) （実施例１３） 3-フェニル-5-(1-(2-メトキシカルボ
ニル-4-ヒドロキシ)ピロリジノ)アセチル-2-トリフルオ
ロメチルチオフェンの合成

【０１００】

【化４９】

【０１０１】3-フェニル-5-ブロモアセチル-2-トリフル
オロメチルチオフェンと2-メトネシカルボニル-4- ヒド
ロキシピロリジンとを実施例３と同様の反応操作を行
い、3-フェニル-5-(1-(2-メトキシカルボニル-4-ヒドロ
キシ)ピロリジノ)アセチル-2-トリフルオロメチルチオ
フェントリフルオロ酢酸塩0.11g（収率15％）を得た。 1H-NMR(270MHz, CDCl3, 25℃) δ(ppm) : 7.86 (1H, s), 7.37-7.43 (5H, m), 5.40 (1
H, m), 5.14 (1H, brd, 18 Hz), 4.79 (1H, br t, 8 H
z), 4.63 (1H, br s), 4.05 (1H, m), 3.81(3H, s), 3.
70-3.80 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.37 (1H, m) ESI-MS : 414.1(MH+)

【０１０２】（試験例１）試験例として、炎症性サイト
カイン（TNF-αまたはIL-1β）により誘導される細胞接
着因子（ICAM-1）の発現量を定量した。以下に、操作方
法について記載する。

【０１０３】96穴マイクロプレートに血管内皮細胞（ク
ラボウ社製）を、1X10⁴／180μl／wellの濃度でまき、1
8時間CO₂インキュベーターにて培養を行った。ここに、
各濃度の実施例の化合物溶液10μl、さらに、インター
ロイキン１ベータ（IL-1β）溶液（２ng／ml：ジェンザ
イム社製）、またはTNF-α溶液を10μlを加え、５時間
培養した。５時間後に培地を除き、生理食塩水で各well
を２回洗浄する。次に、４％パラホルムアルデヒド100
μlを加え、室温で15分放置し細胞を固定した。エライ
ザバッファー（0.5% Bovine Serumn Alubumine, 0.01%
アジ化ナトリウムをふくむ生理食塩水）で1000倍に希釈
した１次抗体溶液（anti-ELAM-1 monochronal antibod
y、もしくは、anti-ICAM-1 monochronal antibody、い
ずれもＲ＆Ｄシステムズ社製）100μlを各wellに加え２
時間室温で放置した。洗浄用バッファー（0.1％Tween-2
0を含む生理食塩水）にて２回洗浄した。1000倍に希釈
した酵素標識２次抗体溶液100μl（anti-mouse IgG alk
alinephosphatase-labeled：Caltag社製）を各wellに加
え、室温で２時間放置した後、洗浄用バッファーにて５
回洗浄した。次に、基質溶液（Tris-HCl buffer, pH 9.
5 に p-nitrophenylphosphate : Sigma社製を 1mg/ml
になるように溶かしたもの）100μlを加え、１時間室温
にて放置して発色を行った。測定はバイオラッド社製の
マイクロプレートリーダーを用いて行い、415 nmの吸光
度を測定した。

【０１０４】各吸光度は、生理食塩水のみを加えたもの
をＡBlank、生理食塩水および IL-1βまたはTNF-αを加
えたものをＡControl、各化合物および IL-1βまたはTN
F-αを加えたものをＡSampleとし、阻害活性値は次式で
表わす。阻害活性値（％） =（ＡControl - ＡSample）／（ＡCo
ntrol - ＡBlank）x100 （％）表１に化合物の活性値を示す。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】表１において、 IC₅₀値は各化合物の50％
阻害活性値を表わす。従って、その数値は、値が小さい
ほど、より低濃度で細胞接着因子（ICAM-1）の発現を抑
制していることを示すものであり、抗炎症・鎮痛作用を
もつ医薬としての効果が優れているものである。

【０１０７】（試験例２）毒性試験本発明のチオフェン誘導体の毒性を下記の方法により試
験した。ＩＣＲ系雄性マウス（７週令）１群５匹に対し
て、被験物質をポリエチレングリコールに溶解し、用量
１００、３００、１０００mg/kg を背部皮下に0.1ml/マ
ウスで投与した。１週間経過観察を行うとともに、毎日
体重を測定した。さらに、１週間後剖検を行い臓器所見
および重量の異常の有無を検査した。

【０１０８】実施例６の化合物を投与した例では、いず
れの用量においても観察期間中の死亡はもちろん見られ
ず、体重推移、剖検の所見、臓器重量などにおいても異
常は見られなかった。この試験結果より、本発明のチオ
フェン誘導体は極めて低毒性であることが示唆された。

【０１０９】（実施例１４）製剤例下記の表２の処方に従い、実施例６の化合物を有効成分
とする錠剤を製造した。

【０１１０】

【表２】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/505 ＡＡＨＣ０７Ｄ 409/06 ２０７Ｃ０７Ｄ 409/06 ２０７２１１２１１ 409/12 ２３９ 409/12 ２３９ 417/06 ３３３ 417/06 ３３３ (72)発明者河野慎吉神奈川県川崎市中原区井田３丁目35番１号新日本製鐵株式会社技術開発本部内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式 (I)：【化１】〔式中、R₁は、非置換または置換アリールを表し；R
₂は、非置換または置換アリール、アルキル、アルケニ
ルあるいは式(IV) 【化２】（ただし、式中 A₁,A₂は酸素あるいは硫黄原子に結合し
うる基を表す）で表される基、ニトロ、ハロゲンを表
し; k は1〜3の整数値を表し；R₈は式(II)又は（ＩＩ
Ｉ）【化３】【化４】（式中、Ｒ_３、R₄は、各々独立に、水素、非置換または
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまた
はハロゲン、ニトロあるいは(VI) 【化５】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、窒素、炭素あ
るいは硫黄原子に結合しうる基を表す）で表される基を
表し；p, q, r, sはそれらの合計が0〜4となる整数値を
表し；Yは、CH₂、NHまたは Sを表す。）の基を表す。〕
で示されるチオフェン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩。
【請求項２】一般式（V)：【化６】〔式中、R₅、R₆は、各々独立に、水素、非置換または置
換アルキル、アルケニル、アリールまたはニトロ、ハロ
ゲン、あるいは式(VI) 【化７】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、窒素、炭素あ
るいは硫黄原子に結合しうる基を表す）を表し；R₇は、
非置換または置換アルキル、アルケニル、アルキニルま
たはニトロ、ハロゲン、あるいは式(IV) 【化８】（ただし、式中 A₁,A₂は酸素あるいは硫黄原子に結合し
うる基を表す）を表し;kは1〜3の整数値を表し; R₈は式
(II)又は（ＩＩＩ）【化９】【化１０】（式中、Ｒ_３、R₄は、各々独立に、水素：非置換または
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロゲ
ン、ニトロあるいは式(VI) 【化１１】（ただし、式中 A₁,A₂,A₃,A₄,A₅は酸素、窒素、炭素あ
るいは硫黄原子に結合しうる基を表す）を表し；p, q,
r, sはそれらの合計が0〜4となる整数値を表し；Yは、C
H₂、NHまたは Sを表す。）の基を表す。〕で示されるチ
オフェン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】請求項１または２記載のチオフェン誘導
体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有する医薬。
【請求項４】医薬が抗炎症剤であることを特徴とする
請求項３記載の医薬。
【請求項５】医薬が抗アレルギー剤であることを特徴
とする請求項３記載の医薬。
【請求項６】医薬が細胞接着阻害剤であることを特徴
とする請求項３記載の医薬。