JP2003506442A - 新規トリプターゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｍ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｋ1およびＫ2は明細書に記載する意味を有する式（Ｉ）の化合物は、新規の有効なトリプターゼインヒビターである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、医薬品を製造するために製薬産業で使用される新規トリプターゼイ
ンヒビターに関する。

【０００２】 国際出願ＷＯ９５／３２９４５、ＷＯ９６／０９２９７、ＷＯ９８／０４５３
７、ＷＯ９９／１２９１８およびＷＯ９９／２４３９５には、トリプターゼイン
ヒビターとして使用される低分子量化合物が記載されている。

【０００３】 以下に詳細する式Ｉの化合物が意外にも特に有利な特性を有することが見出さ
れた。

【０００４】 本発明は、式Ｉ：

【０００５】

【化１５】

【０００６】 [式中、 Ａ1およびＡ2は、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−ＮＨ−
Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または結合であり、 Ａ3およびＡ4は、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−
、−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−または結合であるか、あるいは以下の基から選択され、

【０００７】

【化１６】

【０００８】 ここで、 Ｅは、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、または−ＣＨ2−（メチレン）であり
、 Ｇは、−Ｏ−（酸素）または−ＣＨ2−（メチレン）であり、および Ｔは、基−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ5およびＡ6は、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または結合であり、 Ｍは、以下に示す中心部構成要素であり、

【０００９】

【化１７】

【００１０】 Ｋ1は、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｘ1、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1
または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2は、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｘ2、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ
2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6は、同一または異なっていてよく、結合また
は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11およびＢ12は、同一または異なっていてよく、結合
または１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは、０または１であり、 ｐは、０または１であり、 Ｘ1およびＸ2は、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、

【００１１】

【化１８】

【００１２】 ここで、 Ｒ8は、１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ1およびＹ2は、同一または異なっていてよく、少なくとも１つの環窒素を含有
する４〜１１Ｃ−ヘテロアリールまたは２〜７Ｃ−ヘテロシクロアルキル基であ
り、 Ｚ1およびＺ2は、同一または異なっていてよく、５〜１２Ｃ−アリーレン、５〜
１２Ｃ−ヘテロアリーレン、３〜８Ｃ−シクロアルキレンまたは３〜８Ｃ−ヘテ
ロシクロアルキレンであり、 各アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン
、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、アミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ
−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル
またはアミノカルボニルから選択される１個、２個または３個の置換基で付加的
に置換されていてよく、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０、有利には２５〜４０個の結合の存
在が必要である]の化合物、化合物の塩、窒素−含有ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド
、およびその塩を提供するが、ただし記号Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7
、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11またはＢ12の１つ以上が、２個の複素原子または２個の
カルボニル基の直接結合を生じる結合を意味する全ての化合物は除外される。

【００１３】 １〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。

【００１４】 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を含有する直
鎖または分枝鎖アルキル基を有する基を表す。例は、ブトキシ、イソブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび有
利にはエトキシおよびメトキシ基である。

【００１５】 １〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記の１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つに
結合したカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル[ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−]およびエトキシカルボニル[ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−]基である。

【００１６】 １〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシは、前記１〜４Ｃ−アルキル基の１種類
が結合したカルボニルオキシ基である。例は、アセトキシ[ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−]基である。

【００１７】 本発明において、ハロゲンとは臭素、塩素およびフッ素である。

【００１８】 １〜４Ｃ−アルキレンは、直鎖または分枝鎖１〜４Ｃ−アルキレン基を意味し
、例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、トリメチ
レン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、テトラメチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−）、１,２−ジメチルエチレン[ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）
−]、１,１−ジメチルエチレン[−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−]、２,２−ジメチ
ルエチレン[−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−]、イソプロピリデン[−Ｃ（ＣＨ_３）
_２−]または１−メチルエチレン[−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−]基である。

【００１９】 ｍが０の時、基−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−は結合である。

【００２０】 ｐが０の時、基−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−は結合である。

【００２１】 ４〜１１Ｃ−ヘテロアリールは、所望であれば置換され、炭素原子４〜１１個
を含有しかつ少なくとも１個の環窒素を有し；さらに炭素原子の１個以上がＯ、
ＮおよびＳから成る群より選択される環複素原子で置換されていてもよい、単環
または二環式芳香族炭化水素を表わす。二環式の場合、環の少なくとも１個は芳
香族である。例は、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−５−イ
ル、イミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−５−イルである。

【００２２】 ２〜７Ｃ−ヘテロシクロアルキルは、所望であれば置換され、２〜７個の炭素
原子を含有しかつ少なくとも１個の環窒素原子を有し；さらに炭素原子の１個以
上がＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される環複素原子で置換されていてよい
、単環式飽和または部分飽和炭化水素を表す。例は、ピペリド−４−イル、ピペ
ラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリ
ジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルおよび
モルホリン−２−イルである。

【００２３】 ５〜１２Ｃ−アリーレンは、所望であれば置換され、５〜１２個の炭素原子を
有する２価の単環または二環式炭化水素を表し、二環式芳香族炭化水素基である
場合には、環の少なくとも１個が芳香族である。遊離の原子価は両方とも芳香族
上に、両方とも非芳香族上に、あるいは片方が芳香族上でもう片方が非芳香族環
上に位置してもよい。例は、１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、１,４−
ナフチレンおよび２,６−ナフチレンである。

【００２４】 ５〜１２Ｃ−ヘテロアリーレンは、１〜４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳから
成る群より選択される複素原子で置換されている、前記のアリーレン基である。
例は、２,５−フリレン、２,５−ピロリレン、４,２−ピリジレン、５,２−ピリ
ジレン、２,５−インドリレン、２,６−インドリレン、３,５−インドリレン、
３,６−インドリレン、３,５−インダゾリレン、３,６−インダゾリレン、２,５
−ベンゾフラニレン、２,６−キノリニレンおよび４,２−チアゾリレンである。

【００２５】 ３〜８Ｃ−シクロアルキレンは、所望であれば置換された、炭素原子３〜８個
を含有する２価の単環式飽和または部分飽和炭化水素基である。例は、１,３−
シクロペンチレン、１,３−シクロヘキシレンおよび有利には１,４−シクロヘキ
シレン基である。

【００２６】 ３〜８Ｃ−ヘテロシクロアルキレンは、炭素原子１〜３個が、Ｏ、ＮおよびＳ
から成る群より選択される複素原子で置換された、前記シクロアルキレン基であ
る。例は、１,４−ピペリジニレン、１,４−ピペラジニレン、２,５−ピロリジ
ニレン、４,２−イミダゾリジニレンおよび有利には４,１−ピペリジニレン基で
ある。

【００２７】 Ｘ1およびＸ2の有利な基は、アミノ、アミノカルボニル、アミジノおよびグア
ニジノである。

【００２８】 定義によれば、基Ｚ1およびＺ2はそれぞれ、基Ｂ9およびＢ11の間（−Ｂ9−Ｚ
1−Ｂ11−）、基Ｂ10およびＢ12の間（−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−）に位置する。従っ
て、例として挙げられる２価の基（例えば２,６−インドリレン）では、それぞ
れ、最初の数字が基Ｂ9およびＢ10の結合位置を表し、２番目の数字が基Ｂ11お
よびＢ12の結合位置を表す。

【００２９】 Ｍ、Ａ3、Ａ4、Ｘ1およびＸ2の定義には、以下に例示するような化学式が含ま
れる。

【００３０】

【化１９】

【００３１】 ここで、隣り結合していない結合は、構成要素がその部分で分子の残基に結合
することを意味する。両隣と結合していない結合は、構成要素が、分子の残基と
結合できる部位を複数有していることを意味している。

【００３２】 この明細書中で用語“末端窒素原子”とは、それぞれの場合に、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ
1およびＹ2で定義される基の中の窒素原子を意味する。

【００３３】 基Ｘ1またはＸ2が唯一の窒素原子を含有する場合、その窒素原子が末端窒素原
子である。

【００３４】 基Ｘ1またはＸ2が複数の窒素原子を含有する場合、基Ｂ9（Ｂ11）またはＢ10
（Ｂ12）へと結合している原子から最も離れた窒素原子が末端窒素原子である。

【００３５】 基Ｙ1またはＹ2が唯一の環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子が末端窒
素原子である。

【００３６】 基Ｙ1またはＹ2が複数の環窒素原子含有する場合、基Ｂ9またはＢ10へと結合
している原子から最も離れた窒素原子が末端窒素原子である。

【００３７】 本発明において、基Ｘ1（Ｙ1）またはＸ2（Ｙ2）中の末端窒素原子として働く
窒素原子間の直接ルートとは、末端窒素原子間を可能な限り最短で連結する結合
を計数して得られる結合数を意味する。

【００３８】 以下の例は、２個の末端窒素原子間の直接ルートにおける結合数を例証したも
のである。

【００３９】

【化２０】

【００４０】 この場合、直接ルートは３４個の結合を含む。

【００４１】 式Ｉの化合物の好適な塩とは、その置換に応じて、全ての酸付加塩または全て
の塩基との塩である。特に、調剤で常用する無機酸または有機酸の製薬学的に認
容性の塩である。これらの好適な塩は、一方で水溶性および水不溶性の酸との酸
付加塩であり、酸は例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸
、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コ
ハク酸、シュウ酸、素積算、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸であり、酸を−１塩基
酸または多塩基酸であるかどうか、どのような塩が所望されるかに依存して−塩
製造時に当量またはそれ以外の量で使用する。

【００４２】 他方、塩基との塩も好適である。塩基との塩の例は、アルカリ金属塩（リチウ
ム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）またはカルシウム塩、アルミニウム塩、マグ
ネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジン塩であ
り、塩製造時には前記と同様に、当量またはそれ以外の量で塩基を使用する。

【００４３】 工業規模で本発明の化合物を製造する際に、方法生成物として最初に得られる
製薬学的に非認容性の塩を、当業者に公知の方法で製薬学的に認容性の塩に変換
する。

【００４４】 例えば結晶系で単離する場合に、本発明の化合物およびその塩が様々な量の溶
剤を含有することは当業者に公知である。本発明は、従って、式Ｉの化合物の全
ての溶媒和物および特に全ての水和物、および式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和
物および特に全ての水和物を包含する。

【００４５】 式Ｉの化合物は、特に、 Ａ1およびＡ2が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
−または結合であり、 Ａ3およびＡ4が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ
−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−または結合であるか、以下の基から選択され、

【００４６】

【化２１】

【００４７】 ここで、 Ｅが、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）または−ＣＨ_２−（メチレン）であり、 Ｔが、基−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ5およびＡ6が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または結合であり、 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、

【００４８】

【化２２】

【００４９】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｘ1、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1
または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｘ2、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ
2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が、同一または異なっていてよく、結合また
は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11およびＢ12が、同一または異なっていてよく、結合
または１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍが、０または１であり、 ｐが、０または１であり、 Ｘ1およびＸ2が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、

【００５０】

【化２３】

【００５１】 ここで、 Ｒ8が、１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ1およびＹ2が、同一または異なっていてよく、ピペリド−４−イル、ピペリド
−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−
イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イ
ル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、２−イミダゾリン
−３−イル、２−イミダゾリン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾ
ール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イ
ル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、イ
ンドール−３−イル、ベンズイミダゾール−４−イルまたはベンズイミダゾール
−５−イルであり、 Ｚ1およびＺ2は、同一または異なっていてよく、１,４−フェニレン、１,３−フ
ェニレン、１,４−ナフチレン、２,６−ナフチレン、１,４−シクロヘキシレン
、１,３−シクロヘキシレン、１,３−シクロペンチレン、１,４−ピペラジニレ
ン、４,１−ピペリジニレン、１,４−ピペリジニレン、２,５−ピロリジニレン
、４,２−イミダゾリジニレレン、２,５−フリレン、２,５−ピロリレン、４,２
−ピリジレン、５,２−ピリジレン、２,５−インドリレン、２,６−インドリレ
ン、３,５−インドリレン、３,６−インドリレン、３,５−インダゾリレン、３,
６−インダゾリレン、２,６−キノリニレン、２,５−ベンゾフラニレンまたは４
,２−チアゾリレンであり、 各アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン
、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、アミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ
−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル
またはアミノカルボニルからなる群より選択される置換基の１個、２個または３
個で置換されていてよく、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０個、有利には２５〜４０個の結合が
必要とされることを特徴とする化合物、該化合物の塩、および窒素−含有ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキ
レンのＮ−オキシド、およびその塩であり、ただし、記号Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、
Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11またはＢ12の１つ以上が、２個の複素原
子またはカルボニル基の直接結合を生じる結合を意味する全ての化合物を除外す
る。

【００５２】 式Ｉの化合物の１つの態様は、 Ａ1およびＡ2が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ
）−または結合であり、 Ａ3およびＡ4が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、

【００５３】

【化２４】

【００５４】 Ｔが、基−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ5およびＡ6が、同一または異なっていてよく、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、

【００５５】

【化２５】

【００５６】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−
Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10
−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1およびＢ2が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が、同一または異なっていてよく、結合または１〜３Ｃ
−アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9およびＢ10が、同一または異なっていてよく、結合または１〜４
Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ11およびＢ12が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 ｍが、０であり、 ｐが、０であり、 Ｘ1およびＸ2が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、

【００５７】

【化２６】

【００５８】 Ｙ1およびＹ2が、イミダゾール−１−イルであり、 Ｚ1およびＺ2が、同一または異なっていてよく、５,２−ピリジニレン、６−メ
チル−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インダゾリレン
、３,６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シク
ロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、 末端窒素原子間の直接ルートには、２０〜４０個の結合が必要であることを特徴
とする化合物、その塩、および窒素−含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレンお
よびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびその塩、ただし、記号Ｂ1、
Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11およびＢ12の１個以上が
、２個の複素原子またはカルボニル基の直接結合を生じる結合を意味する全ての
化合物は除外される。

【００５９】 式Ｉの化合物の別の態様は、 Ａ1およびＡ2が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または結合であり、 Ａ3およびＡ4が、同一または異なっていてよく、１,４−ピペラジニレン、１,４
−ピペリジニレン、１,４−シクロヘキシレン、１,３−フェニレンまたは結合で
あり、 Ａ5およびＡ6が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、

【００６０】

【化２７】

【００６１】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−
Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−
Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1およびＢ2が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が、同一または異なっていてよく、結合または１〜３Ｃ
−アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9およびＢ10が、同一または異なっていてよく、結合または１〜４
Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ11およびＢ12が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 ｍが、０であり、 ｐが、０であり、 Ｘ1およびＸ2が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、

【００６２】

【化２８】

【００６３】 Ｙ1およびＹ2が、イミダゾール−１−イルであり、 Ｚ1およびＺ2が、同一または異なっていてよく、５,２−ピリジニレン、６−メ
チル−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インドリレン、
１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４
−シクロヘキシレンであり、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０個の結合が必要であることを特徴と
する化合物、該化合物の塩、および窒素−含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレ
ンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、およびその塩であり、ただし
、記号Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11またはＢ12
の１個以上が、２個の複素原子またはカルボニル基の結合を生じる結合を意味す
る全ての化合物を除外する。

【００６４】 式Ｉの有利な化合物は、 −Ｂ1−Ａ1−Ｂ3−Ａ3−Ｂ5−Ａ5−および−Ｂ2−Ａ2−Ｂ4−Ａ4−Ｂ6−Ａ6−が
、同一または異なっていてよく、以下から選択される基であり、

【００６５】

【化２９】

【００６６】 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、

【００６７】

【化３０】

【００６８】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9およびＢ10が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレ
ンであり、 Ｂ11およびＢ12が、メチレンであり、 ｍが、０であり、 ｐが、０であり、 Ｘ1およびＸ2が、アミノであり、 Ｚ1およびＺ2が、同一または異なっていてよく、１,３−フェニレンまたは１,４
−フェニレンである化合物および該化合物の塩である。

【００６９】 式Ｉの特に有利な化合物は、 １,５−ビス−｛２−[４−[（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝−ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−
２,６−ジオン； １,５−ビス−｛２−[４−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）
ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−
２,５−ジオン； １,５−ビス−｛２−[４−（３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオニル）
ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−
２,６−ジオン； １,５−ビス−｛２−[４−（２−（４−アミノメチルフェノキシ）アセチル）ピ
ペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２
,６−ジオン； および前記化合物の塩である。

【００７０】 式Ｉの化合物は、多数の２価の構成要素から成る（Ｍ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、
Ａ5、Ａ6、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11、Ｂ12
、Ｚ1およびＺ2）。原則的に、化合物はこれら任意の構成要素を出発物質として
合成する。式Ｉの化合物がほぼ対称的に構成されるのであれば、中心部構成要素
Ｍから合成を開始するのが望ましく、これに対して式Ｉの化合物がどちらかとい
うと非対称的な化合物である場合には、末端基Ｋ1またはＫ2から合成を開始する
のが有利である。

【００７１】 ここで構成要素は、常に、当業者に自体公知の同一の方法を利用することによ
り連結される。

【００７２】 式Ｉの化合物は、構成要素同士を連結させて合成してもよく、または最初に数
個の各構成要素から成る比較的大きなフラグメントを構築し、次いでこれを連結
させて最終分子を合成してもよい。

【００７３】 式Ｉの化合物の各構成要素の意味に応じて、アミノ[−ＮＨ−]、エーテル[−
Ｏ−]、チオエーテル[−Ｓ−]、ケト[−Ｃ（Ｏ）−]、スルホニル[−Ｓ（Ｏ）_２ −]、エステル[−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−]、アミド[−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−]、スルホンアミド[ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ_２ ]、カルバメート[−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−]、カルバ
ミド[−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−]またはカルボネート結合[−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−]が、式Ｉの化合物中に存在する。

【００７４】 このような結合の製法は当業者に公知である；製造に適した方法および出発材
料は、例えばMarch, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and
Structure, Third Edition, 1985, John Wiley&Sons.に記載されている。

【００７５】 エーテルおよびチオエーテル結合は、例えばウィリアムソン法により製造でき
る。

【００７６】 ケト結合は、例えば比較的大きな構成要素、例えば１,３−ジクロロアセトン
のような成分として導入できる。

【００７７】 スルホニル結合は、例えばチオエーテル結合の酸化により得られる。

【００７８】 エステル結合には複数の公知の方法がある。例えば、有利にＨ_２ＳＯ_４または
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として使用するか；または脱水剤、例えばモレキ
ュラーシーブまたはカルボジイミドの添加して、酸とアルコールとを反応させる
。さらに、アシルクロリドとアルコールとの反応も挙げられる。

【００７９】 アミド結合を製造する方法も多く知られている。例えばアシルクロリドと第１
級または第２級アミンとの反応である。さらに、ペプチド化学の分野で発達した
全ての方法も利用できる。従って、スルホニルクロリドと第１級または第２級ア
ミンとからスルホンアミド結合を構成できる。

【００８０】 カルバメート結合は、例えばクロロホルメートとアミンとから製造できる。そ
の一部であるクロロホルメートは、アルコールとホスゲンとから合成できる。カ
ルバメート結合を構築するための変法は、イソシアネートへのアルコールの添加
である。

【００８１】 カルバメート結合と同様、（アミンの代わりに）アルコールを反応させて、ク
ロロホルメートからカルボネート結合を製造できる。

【００８２】 カルバミド結合は、例えばイソシアネートとアミンとを反応させることから製
造できる。

【００８３】 式Ｉの化合物の製造について、以下の反応スキームを用いて例示する。式Ｉの
別の化合物も同様に、または当業者に公知の前記方法を利用して、製造できる。

【００８４】 反応スキーム１：

【００８５】

【化３１】

【００８６】 反応スキームは、式Ｉの化合物の合成例である。

【００８７】 式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に誘導して変換してもよい。例えば、窒素−
含有ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシ
クロアルキレン構成要素を有する式Ｉの化合物を、酸化により、相当のＮ−オキ
シドに変換できる。

【００８８】 Ｎ−酸化は、当業者に公知の方法で、例えばメタノール中の過酸化水素または
ジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用し、室温で実施する。
特定の場合に方法を実施するにあたり、どの反応条件が必要であるかは、当業者
がその専門的知識から熟知している。

【００８９】 出発材料または中間体上に反応中心が多くある場合、特に所望の反応中心で反
応を進行させるために、保護基を用いて１個以上の反応中心を一時的に遮断する
必要があることも当業者に公知である。保護基の使用を証明する多くの文献が存
在する、例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley&Sons, 1991である。

【００９０】 本発明の物質の単離精製は、自体公知の方法、例えば減圧下に溶剤を留去し、
得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化するか常用の精製方法の１つ、例えば
適当な支持材料を用いたカラムクロマトグラフィーを課すことにより、実施され
る。

【００９１】 所望の酸または塩基を含有するまたは所望の酸または塩基を添加した、好適な
溶剤（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンの
ようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
なエーテル、メチレンクロリドまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、ま
たはエタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）中
に、遊離化合物を溶解して塩を製造する。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための
非溶剤による沈殿または溶剤の蒸発により製造される。塩は、アルカリ化または
酸化により、塩に変換可能な遊離化合物へ変換することにより、得られる。この
ようにして、製薬学的に非認容性の塩を製薬学的に認容性な塩に変換できる。

【００９２】 以下の実施例により本発明を詳細するが、これに限定するものではない。その
製造について明確に記載されていない式Ｉの別の化合物も、同様に類似の方法で
、あるいは常用の方法技術を用いる当業者に公知の方法で製造できる。

【００９３】 以下の実施例において、省略記号ＲＴは室温、ｈは時間、ｍｉｎは分、ＤＭＦ
はジメチルホルムアミドおよびＨＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを
意味する。実施例に記載される化合物およびその塩は、本発明の有利な態様であ
る。

【００９４】 実施例 最終生成物： １. １,５−ビス−｛２−[４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル
）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝−ペルヒドロ１,５−ジアゾシン
−２,６−ジオンジヒドロクロリド

【００９５】

【化３２】

【００９６】 １,５−ビス−｛２−[４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
ベンジルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−
ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン（出発物質Ａ１）０.２ｇを、
ジクロロメタン２ｍｌ中に懸濁し、次いでトリフルオロ酢酸２ｍｌと混合する。
混合物をＲＴで一晩攪拌し、ジオキサン中のＨＣｌ溶液２ｍｌを添加する。混合
物をロータリー蒸留装置で乾燥するまで濃縮する。残留物をエーテルで２回粉砕
し、溶剤をデカンテーションして除去した。残留物を高真空下に乾燥させる。ｍ
.ｐ.が９０℃（分解）である表題化合物０.１７ｇを得る、マススペクトルでは
分子ピークＭＨ^＋は７１９Ｄａを示す。

【００９７】 ２. １,５−ビス｛２−[４−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニ
ル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシ
ン−２,６−ジオンジヒドロクロリド

【００９８】

【化３３】

【００９９】 表題化合物を、例１と同様にして、ジクロロメタン２ｍｌ中の１,５−ビス｛
２−[４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）
プロピオニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５
−ジアゾシン−２,６−ジオン（出発材料Ｂ１）／トリフルオロ酢酸２ｍｌから
製造する。収量：０.０５５ｇ；マススペクトルでは、分子ピークＭＨ^＋は７１
７Ｄａを示す。

【０１００】 ３. １,５−ビス｛２−[４−（３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオニ
ル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシ
ン−２,６−ジオンジヒドロクロリド

【０１０１】

【化３４】

【０１０２】 表題化合物を、１,５−ビス−｛２−[４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）−プロピオニル）ピペラジン−１−イル]−２
−オキソエチル｝−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン（出発材料Ｃ１）０.０
８３ｇから、例１の記載と同様にして製造する。収量：０.０６３ｇ；マススペ
クトル：ＭＨ^＋＝７１７Ｄａ。

【０１０３】 ４. １,５−ビス｛２−[４−（２−（４−アミノメチルフェノキシ）アセチル
）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン
−２,６−ジオンジヒドロクロリド

【０１０４】

【化３５】

【０１０５】 １,５−ビス−｛２−[４−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルフェノキシ）−アセチル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝−
１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン（出発材料Ｄ１）から、表題の化合物を、実
施例１に記載するようにして製造する。収量：０.１１５ｇ；マススペクトル：
ＭＨ^＋＝７２１Ｄａ。

【０１０６】 出発材料： Ａ１. １,５−ビス−｛２−[４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチルベンジルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエ
チル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン ＤＭＦ１０ｍｌ中のトリエチルアミン０.５３８ｍｌ混合物を（５−カルボキ
シメチル−２,６−ジオキソペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（
出発材料Ａ２）０.４ｇおよびＨＢＴＵ１.２３ｇと連続して攪拌混合する。１時
間後、１−[４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミ
ノ−カルボニル]ピペラジン（出発材料Ａ４）１.１３ｇを添加し、混合物を一晩
攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と混合する。層分離後、有機層
を１Ｎの塩酸溶液、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機層を
濃縮し、残留物をアセトン／酢酸エチルで粉砕し、吸引濾過し、メタノール／エ
ーテルから再結晶する。減圧下で乾燥させて、ｍ.ｐ.１５６〜１６０℃の表題化
合物０.７５ｇを得る。マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋は９１９Ｄａを示す
。

【０１０７】 Ａ２.（５−カルボキシメチル−２,６−ジオキソペルヒドロ−１,５−ジアゾシ
ン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２,６−ジ
オキソペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−１−イル）アセテート（出発材料Ａ３
１.４ｇを、ジクロロメタン６ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸６ｍｌと混合
する。混合物を一晩攪拌し、次いでロータリー蒸留装置を用いて濃縮し、残留物
を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で粉砕する。残留物を吸引濾過し、減圧
下に乾燥させる。ｍ.ｐ.が２５０℃（分解）の表題化合物０.８９ｇを得る。マ
ススペクトルで分子ピークＭＨ+およびＭＮＨ_４ ^＋は２５９および２７６Ｄａを
示す。

【０１０８】 Ａ３.ｔｅｒｔ−ブチル（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２,６−ジ
オキソペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−１−イル）アセテート ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン３.３ｇを無水ＤＭＦ３０ｍ
ｌ中に懸濁し、水素化ナトリウム（８０％）７３２ｍｇを添加する。混合物をＲ
Ｔで１５ｍｉｎ攪拌し、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３.
７６ｍｌを添加する。混合物を０℃で１５分、ＲＴで３０分攪拌し、再度０℃に
冷却し、再度水素化ナトリウム（８０％）７３２ｍｇを添加する。１５ｍｉｎ後
、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３.７６ｍｌをピペットで添加し、１５ｍ
ｉｎ後に氷浴を除き、混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物をジクロロメタン、
で希釈し、水を添加し、層を分離し、有機層を水で２回洗浄する。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、ｎ−ヘキサンから再結
晶する。これにより、ｍ.ｐ.１８０℃の表題化合物２.５ｇを得る。マススペク
トルで分子ピークＭＨ^＋およびＭＮＨ_４ ^＋は３７１および３８８Ｄａである。

【０１０９】 Ａ４. １−[４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジ
ルアミノカルボニル]ピペラジン メタノール１.０ｌ中の４−[４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチル）ベンジルアミノカルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート（出発
材料Ａ５）４１.７ｇをパラジウム／炭素（５％）上で４ｈ水素化する。結晶を
濾去し、溶剤をのぞき、表題化合物３０.３ｇを無色の油分として得る。

【０１１０】 Ａ５. ベンジル４−[４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）
ベンジルアミノカルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート ０℃で、ジクロロメタン１５０ｍｌ中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル）ベンジルアミン２５.０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロ
メタン２００ｍｌ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート２２.４ｇ（１１１
ｍｍｏｌ）溶液へ滴加し、混合物を１０ｍｉｎ攪拌する。トリエチルアミン１５
.６ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）を次いで滴加し、混合物をＲＴで１.５ｈ攪拌する。
０℃で最初に、ジクロロメタン８０ｍｌ中のベンジルピペラジン−１−カルボキ
シレート２４.５ｇ（１１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５.６ｍｌ（１
１１ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物をＲＴで１６ｈ攪拌する。溶剤を反応混合物
から除去し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（トルエン
／酢酸エチル＝１：１）。ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、ｍ.ｐ.
１０８〜１１２℃の表題化合物４１.７ｇを無色の溶液として得る。

【０１１１】 Ｂ１. １,５−ビス−｛２−[４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）プロピオニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエ
チル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン ＤＭＦ４ｍｌ中のエチルジイソプロピルアミン０.３ｍｌ混合物を、（５−カ
ルボキシメチル−２,６−ジオキソペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−１−イル）
酢酸（出発材料Ａ２）０.１５ｇおよびＨＢＴＵ０.４６３ｇと攪拌混合する。１
０ｍｉｎ後、１−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
−フェニル）プロピオニル）ピペラジン（出発材料Ｂ２）０.４０４ｇを添加し
、混合物を３ｈ攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加する。層
分離後、有機層を１Ｎの塩酸溶液、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄
する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機溶液を濃縮し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
。純粋なフラクションを濃縮し、真空乾燥し、表題化合物０.２９ｇを無色の粉
末として得る。マススペクトルで、分子ピークＭＨ^＋およびＭＮａ^＋は９１７お
よび９３９Ｄａを示す。

【０１１２】 Ｂ２. １−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）プロピオニル）ピペラジン メタノール１００ｍｌ中に溶解する１−ベンジルオキシカルボニル−４−[３
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニ
ル]ピペラジン（出発材料Ｂ３）３.６４ｇを、パラジウム／炭素（１０％）上で
３ｈ水素化する。結晶を濾去し、溶剤を真空除去し、表題化合物２.５５ｇを得
る。マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋は３４８Ｄａを示す。

【０１１３】 Ｂ３. １−ベンジルオキシカルボニル−４−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]−ピペラジン ＤＭＦ２０ｍｌ中のエチルジイソプロピルアミン１１.４ｍｌ混合物を、３−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸
（出発材料Ｂ４）およびＨＢＴＵ４.６４ｇと連続して攪拌混合する。１０ｍｉ
ｎ後、１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン２.４５ｇを添加し、混合物を
ＲＴで５ｈ攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。相分離後、有機
層を１Ｎの塩酸溶液、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた後、有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル／アセトン＝４：５：１）
。純粋なフラクションを濃縮し、真空乾燥して、表題化合物３.９１ｇを黄色粉
末として得る。マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋は４８１.８Ｄａを示す。

【０１１４】 Ｂ４. ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）
プロピオン酸 メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロリド（出
発材料Ｂ５）４.６５ｇおよびトリエチルアミン６.１７ｍｌをジクロロメタン２
０ｍｌ中に混合する。混合物へ、ジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジカルボネート４.６２ｇ溶液を０℃でゆっくりと攪拌しながら添加する。
攪拌を０℃で１ｈ、ＲＴで３ｈ継続する。反応混合物を１Ｎの塩酸溶液、１Ｎの
炭酸水素ナトリウム溶液および水で２回洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後
、溶剤を除去し、残留物（５.６ｇ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解す
る。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１３.４ｍｌを添加し、混合物を一晩攪拌し
、４Ｎの塩酸溶液６.７ｍｌで中和し、有機溶剤を留去する。白色沈殿を吸引濾
過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物４.６５ｇを得る。マススペクトルで分
子ピークＭＮＨ_４ ^＋は２９７Ｄａを示す。

【０１１５】 Ｂ５. メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロ
リド メチル４−（ヒドロキシイミノ−メチル）シンナメート（出発材料Ｂ６）５.
６ｇを、メタノール１７０ｍｌおよび酢酸５０ｍｌから成る混合物中に溶解し、
パラジウム／炭素（１０％）０.５ｇ上で４時間水素化する。触媒を濾去し、溶
剤を除く。残留物をエーテルで攪拌し、エーテル中の塩化水素溶液を添加する。
白色の沈殿物を吸引濾過し、エーテル洗浄し、真空乾燥し、表題化合物４.６５
ｇを得る。マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋は１９４Ｄａを示す。

【０１１６】 Ｂ６. メチル４−（ヒドロキシイミノ−メチル）シンナメート メチル４−ホルミルシンナメート４.０ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解し、
ヒドロキシアミンヒドロクロリド１.６ｇおよび酢酸ナトリウム１.９ｇを添加す
る。混合物を一晩攪拌し、次いで水３００ｍｌで希釈する。沈殿物を吸引濾過し
、真空乾燥し、酢酸エチル／石油エーテルから結晶化する。表題化合物３.５６
ｇを得る。マススペクトルで分子ピークはＭＨ^＋２０６Ｄａを示す。

【０１１７】 Ｃ１. １,５−ビス−｛２−[４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）プロピオニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエ
チル｝−ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピ
オン酸（出発材料Ｃ２）０.３５８ｇ、トリエチルアミン０.４４５ｍｌおよびＨ
ＢＴＵ０.４８５ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ中に連続して溶解する。１０分攪拌後、１,
５−ビス−[２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−エチル]ペルヒドロ−
１,５−ジアゾシン−２,６−ジオンジヒドロクロリド（出発材料Ｃ５）０.３ｇ
を添加し、混合物をＲＴで２４ｈ攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、
水で混合する。層分離後、有機層を１Ｎの塩酸溶液、１Ｎの水酸化ナトリウム水
溶液および水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機層を濃縮し、残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（ジクロロメタン／メタノール
＝９８：２）。純粋なフラクションを濃縮し、真空乾燥し、表題化合物０.１ｇ
を無色の粉末として得る。マススペクトルで、分子ピークＭＨ^＋およびＭＮａ^＋ は９１７および９３９Ｄａを示す。

【０１１８】 Ｃ２. ３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロ
ピオン酸 テトラヒドロフラン３６ｍｌ中のメチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル）プロピオネート３.６ｇ（Ｃ３）へ、１Ｎの水
酸化ナトリウム水溶液１４.８ｍｌを添加し、混合物をＲＴで２日攪拌する。１
Ｎの塩酸溶液１４.８ｍｌで中和後、水で希釈し、混合物を酢酸エチルで３回抽
出する。合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空除去
し、表題化合物３.５ｇを茶色の油として得、これは冷蔵庫に放置すると固化す
る。マススペクトルで、分子ピークＭＮＨ_４ ^＋は２９７Ｄａを示す。

【０１１９】 Ｃ３. メチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェ
ニル）プロピオネート メチル３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロアセテート（
出発材料Ｃ４）６.９ｇおよびトリエチルアミン９.４６ｍｌをジクロロメタン７
５ｍｌ中に混合する。この混合物へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート５
.９４ｇを少量づつ攪拌添加する。ＲＴで５ｈ攪拌する。反応混合物を、１Ｎの
塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液および水で２回洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾燥後、溶剤を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る（石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）。純粋なフラクションを濃縮し、真空
乾燥し、表題化合物３.９３ｇを油として得る。マススペクトルで、分子ピーク
ＭＮＨ_４ ^＋は３１１Ｄａを示す。

【０１２０】 Ｃ４. メチル３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロアセテ
ート パラジウム／炭素（１０％）０.８ｇを用いて、メタノール８０ｍｌおよび酢
酸５ｍｌから成る混合物中で、メチル３−（３−シアノフェニル）アクリレート
８.２２ｇを２０ｈ水素化する。触媒を濾去し、溶剤を除去する。残留物をトル
エンで３回共蒸発させ、真空乾燥し、表題化合物７.５ｇを得る。マススペクト
ルで、分子ピークＭＨ^＋は１９４Ｄａを示す。

【０１２１】 Ｃ５. １,５−ビス−[２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−エチル]ペ
ルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオンジヒドロクロリド ジクロロメタン１０ｍｌ中の１,５−ビス−[２−オキソ−２−（４−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エチル]ペルヒドロ−１,５−
ジアゾシン−２,６−イオン（出発材料Ｃ６）２.９５ｇへ、トリフルオロ酢酸１
０ｍｌを攪拌添加する。４日後、混合物をエーテルで希釈し、表題化合物をエー
テル中の塩化水素溶液の添加により沈殿させる。沈殿物を吸引濾過し、エーテル
で洗浄し、真空乾燥して２.２ｇ取得する。マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋
は３９５Ｄａを示す。

【０１２２】 Ｃ６. １,５−ビス[２−オキソ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペラジン−１−イル）エチル]ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジ
オン エチルジイソプロピルアミン２.５ｍｌおよびＨＢＴＵ４.６２ｇを連続して、
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の（５−カルボキシメチル−２,６−ジオキソ
ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（出発材料Ａ２）１.５ｇ溶液
へ攪拌添加する。１５分後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２.
２７ｇを添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌する。酢酸エチルおよび水で希釈後、
有機層を分離し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎの塩酸溶液で２回洗
浄し、最後に炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、濾過し、溶剤を除去し、残留物を減圧下に乾燥させて表題化合物
３.１ｇを得る。マススペクトルで、分子ピークＭＨ^＋およびＭＮａ^＋は５９５
および６１７Ｄａを示す。

【０１２３】 Ｄ１. １,５−ビス−｛２−[４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝−
１,５−ジアゾシン−２,６−ジオン トリエチルアミン０.５ｍｌおよびＨＢＴＵ０.４８５ｇを連続して、ジメチル
ホルムアミド３ｍｌ中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−フェノキシ）酢酸（出発材料Ｄ２）０.３６ｇ溶液へ攪拌添加する。１５ｍｉ
ｎ後、１,５−ビス−[２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−エチル]ペ
ルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２,６−ジオンジヒドロクロリド（出発材料Ｃ５
）０.３ｇを添加し、混合物をＲＴで４８ｈ攪拌する。混合物をジクロロメタン
で希釈し、水を混合する。相分離後、有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液お
よび１Ｎの塩酸溶液で２回洗浄し、最後に炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水
で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機溶液を濃縮し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する（ジクロロメタン／メタノール＝８８：１
２）。純粋なフラクションを濃縮し、真空乾燥し、表題化合物０.１７５ｇを粉
末として得る。マススペクトルで、分子ピークＭＨ^＋およびＭＮａ^＋は９２１お
よび９４３Ｄａを示す。

【０１２４】 Ｄ２. ２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−フェノキシ）
酢酸 出発材料Ｃ２で記載したのと同様にして、メチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−フェノキシ）アセテート（出発材料Ｄ３）１ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌ中の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４.１ｍｌでけん
化する。収量：０.７ｇ；マススペクトルで、分子ピークＭＮａ^＋は３０４Ｄａ
を示す。

【０１２５】 Ｄ３. メチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−フェノ
キシ）アセテート トリエチルアミン２１.１ｍｌを、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のメチル２−
（４−アミノメチル−フェノキシ）アセテートヒドロクロリド（出発材料Ｄ４）
１４.１ｇ懸濁液へ攪拌添加し、ジクロロメタン３０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−ジカルボネート１３.９３ｇ溶液へ滴加し、混合物をＲＴで一晩攪拌する
。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎの塩酸溶液で２回洗浄
し、最後に炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾燥させた後、濾過し、溶剤を除去し、残留物を減圧下に乾燥させて、表題
化合物１６.７ｇを得る。マススペクトルで、分子ピークＭＮＨ_４ ^＋は３１３Ｄ
ａを示す。

【０１２６】 Ｄ４. メチル２−（４−アミノメチル−フェノキシ）アセテートヒドロクロリ
ド メタノール中のメチル２−（４−ヒドロキシイミノメチル−フェノキシ）アセ
テート（出発材料Ｄ５）１８.３ｇおよび酢酸４５ｍｌ溶液を、パラジウム／炭
素（１０％）２ｇ上で５ｈ水素化する。触媒を濾去し、溶剤を除去する。残留物
をトルエンで３回共蒸発させ、エーテル中の塩化水素溶液で粉砕する。形成され
る沈殿物を吸引濾過し、エーテルで数度洗浄し、減圧下に乾燥させて、表題化合
物１５.９ｇを得る、マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋は１９６Ｄａである。

【０１２７】 Ｄ５. メチル２−（４−ヒドロキシイミノメチル−フェノキシ）アセテート メチル２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテート２４.４ｇをメタノール３
００ｍｌ中に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド９.６ｇおよび酢酸ナ
トリウム１１.３３ｇを添加する。混合物を一晩攪拌し、水１.２ｌで希釈し、冷
却する。沈殿物を吸引濾過し、冷水で洗浄し、減圧下に乾燥する。表題化合物１
８.４３ｇを得る。マススペクトルで分子ピークＭＨ^＋は２１０Ｄａを示す。

【０１２８】 商品実用性 トリプターゼインヒビターとして、本発明の化合物は商業的に実用的で有効な
薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼは、ヒトの肥満細胞中の主要タンパ
ク質であるセリンプロテアーゼに属する。トリプターゼは８種類の関連深い酵素
を含む（α１、α２，β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍ
ＭＣＰ−７−様−２；８５〜９９％配列相同性）（Miller et al., J. Clin. In
vest. 84 (1989)1188〜1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864
〜870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87（1990）3811〜3
815; Pallaoro et al ., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355〜3362）。しかし、
β−トリプターゼ（Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702〜2710
; Sakai et al., J. CLin. Invest. 97 (1996) 988〜995）だけは、細胞内で活
性化され、触媒として活性形で分泌顆粒中に貯蔵されている。例えばトリプシン
またはクロモトリプシン等の他の公知のセリンプロテアーゼと比較して、トリプ
ターゼは、幾つかの特殊な性質を有する（Schwartz et al., Methods Enzymol.
244 (1994) 88〜100; G.H. Caughey, " Mast cell proteases in immunology an
d biology". Marcel Dekker, Inc., New York, 1995）。ヒトの組織由来のトリ
プターゼは、非共有結合した四分割構造を有し、ヘパリンまたはタンパク質分解
活性を有する他のプロテオグリカンにより安定化する。肥満細胞が活性化される
際、ヒスタミンおよびプロテオグリカン等の他の炎症メディエーターと一緒にト
リプターゼが放出される。最初に、このような疾患において肥満細胞が重要であ
ること、２番目に、このような疾患の多くでトリプターゼ濃度が上昇することか
ら、トリプターゼが種々の障害、特にアレルギーおよび炎症性疾患において重要
な役割を果たしていると考えられる。従って、トリプターゼは特に以下の疾患に
関与する：様々な起始（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、
ＣＯＰＤ）由来の急性および慢性（特に炎症性およびアレルギー−誘導性）の気
道の疾患；間質性肺疾患；気道の上部（咽頭、鼻）および隣接領域（例えば鼻上
脈洞、結膜）におけるアレルギー反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎
およびアレルギー性鼻炎；関節炎型の疾患（例えばリウマチ様関節炎）；自己免
疫疾患、例えば多発性硬化症；さらに歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎
、皮膚炎、乾癬、硬皮症／全身性硬化症、炎症性の胃腸疾患（クローン病、炎症
性腸疾患）等である。特に、トリプターゼは喘息の病因に直接的な関係を有する
と考えられる（Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16(1997), 621〜628
; R. Tanaka, " The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protea
se Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Chapter 3.3.1-3.3.23）。

【０１２９】 本発明の別の課題は、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防に使用す
るための本発明の化合物に関する。

【０１３０】 本発明は同様に、前記疾患の治療および／または予防のために使用される医薬
品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

【０１３１】 前記疾患の治療および／または予防のための、本願発明の化合物を１種類以上
含有する医薬品も、本願発明の課題である。

【０１３２】 医薬品は自体公知でありかつ当業者が精通している方法で製造される。医薬品
として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、単独でまたは好適な製薬学的助剤
と組み合わせて使用され、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、貼布剤、乳
化剤、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形態において、活性化合物の含有量は有利に０
.１〜９５％である。

【０１３３】 当業者はその知識から、所望の製薬学的配合物に好適な助剤をよく理解してい
る。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基質および他の活性化合物賦形剤に加えて、例えば
抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透助剤を使用してもよい
。

【０１３４】 気道の疾患の治療のために、本発明の化合物もまた、有利に吸入により投与さ
れる。この目的のために、粉末（有利には超微粉砕形）として直接投与するかま
たはこれを含有する溶液または懸濁液を噴霧することにより投与する。製造およ
び投与形に関して、例えばヨーロッパ特許第１６３９６５号の詳細を参照する。

【０１３５】 皮膚病の治療のためには、本発明の化合物を特に局所塗布に好適な医薬品の形
で使用する。製品の製造において、本発明の化合物（＝活性化合物）を有利に好
適な製薬学的助剤と混合し、さらに好適な製薬学的配合物へと加工する。好適な
製薬学的配合物は、例えば粉剤、乳化剤、懸濁剤、噴霧剤、油、軟膏、油脂性軟
膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶剤である。

【０１３６】 本発明の医薬品は、自体公知の方法で製造される。全身性の治療（経口または
静脈投与）の場合の活性化合物の用量は、１日に１ｋｇあたり０.１〜１０ｍｇ
である。

【０１３７】 生物学的調査 肥満細胞トリプターゼについて記載される病態生理学的効果は、プロテアーゼ
の酵素活性により直接誘起される。従って、トリプターゼの酵素活性を阻害する
インヒビターにより減少または遮断される。標的プロテアーゼに対する可逆的イ
ンヒビターの親和性の好ましい尺度は、酵素−インヒビター複合体の平衡解離定
数Ｋｉである。Ｋｉ値は合成ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質または蛍光源ペ
プチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導性の開裂におけるイン
ヒビターの効果により決定できる。

【０１３８】 方法 トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は、バイスの一般的試案（Biet
h JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease
inhibitors, Bull. Europ. Phsiopath. Resp. 16: 183〜195, 1980）およびゾ
ンメルホフ等の方法（Sommerhoff CP et al., A Kazal - type inhibitor of hu
man mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicina
lis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe - Seyler
375: 685〜694, 1994）による平衡条件下に測定される。

【０１３９】 ヒトトリプターゼは肺組織から単離されるかまたは組み換え製造される；粉砕
により測定されるトリプターゼの特定の活性は、理論値の８５％を上回る。プロ
テアーゼを安定化するヘパリン（０.１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在下に、インヒ
ビターの量を増加させながら、一定量のトリプターゼをインキュベートする。反
応パートナー間で平衡が達せられてから、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ｔ
ｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加後の残留酵素活性を測定し、後者
の分解を４０５ｎｍで３ｍｉｎモニターする。また、残留酵素活性は、蛍光基質
を用いて測定することもできる。その後、見かけの解離定数Ｋｉａｐｐ（すなわ
ち基質の存在）を、非線形回帰を利用して、可逆的インヒビターの一般式に酵素
割合を調節することにより測定する（Morrison JF, Kinetics of the reversibl
e inhibition of enzyme - catalyzed reactions by tight - binding inhibito
rs, Biochim. Biophys. Acta 185, 269〜286，1969）： Ｖ_１／Ｖ_０＝１−｛Ｅ_ｔ＋Ｉ_ｔ＋Ｋ_ｉａｐｐ−[（Ｅ_ｔ＋Ｉ_ｔ＋Ｋ_ｉａｐｐ）^２
−４Ｅ_ｔＩ_ｔ] ^１／２｝／２Ｅ_ｔ Ｖ1およびＶ0は、それぞれインヒビターの存在および不在の割合であり、Ｅtお
よびＩtはそれぞれトリプターゼおよびインヒビターの濃度である。

【０１４０】 本発明の化合物について測定された見かけの解離定数を、表Ａに示す。ここで
化合物の番号は、実施例の化合物の番号に一致する。

【０１４１】 表Ａ ヒトトリプターゼの阻害

【０１４２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス マルティン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ザンク ト−マルティンス−ヴェーク 13 (72)発明者 ヨーゼフ シュタードルヴィーザー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ イム アプフェルガルテン ３ (72)発明者 アンドレアス ドミニク ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ エン ゲルベルト−ヴェルティン−ヴェーク １ (72)発明者 ダニエラ ブントシュー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ライン グートシュトラーセ 17 (72)発明者 カール ツェッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アム グッケンビュール 17 (72)発明者 クリスチャン ゾンマーホフ ドイツ連邦共和国 ミュンヘン トーマス シュトラーセ ７ Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 BC57 GA07 MA02 MA05 NA14 ZA59

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ａ1およびＡ2は、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
   −（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、−ＮＨ
   −Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または結合であり、 Ａ3およびＡ4は、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−
   、−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ
   −Ｃ（Ｏ）−または結合であるか、あるいは以下の基から選択され、 【化２】 ここで、 Ｅは、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、または−ＣＨ_２−（メチレン）であり
   、 Ｇは、−Ｏ−（酸素）または−ＣＨ_２−（メチレン）であり、および Ｔは、基−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ5およびＡ6は、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
   −、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−
   Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または結合であり、 Ｍは、以下に示す中心部構成要素であり、 【化３】 Ｋ1は、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｘ1、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1
   または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2は、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｘ2、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ
   2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6は、同一または異なっていてよく、結合また
   は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11およびＢ12は、同一または異なっていてよく、結合
   または１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍは、０または１であり、 ｐは、０または１であり、 Ｘ1およびＸ2は、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、 【化４】 ここで、 Ｒ8は、１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ1およびＹ2は、同一または異なっていてよく、少なくとも１つの環窒素を含有
   する４〜１１Ｃ−ヘテロアリールまたは２〜７Ｃ−ヘテロシクロアルキル基であ
   り、 Ｚ1およびＺ2は、同一または異なっていてよく、５〜１２Ｃ−アリーレン、５〜
   １２Ｃ−ヘテロアリーレン、３〜８Ｃ−シクロアルキレンまたは３〜８Ｃ−ヘテ
   ロシクロアルキレンであり、 各アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン
   、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
   トロ、シアノ、アミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ
   −アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル
   またはアミノカルボニルから選択される１個、２個または３個の置換基で付加的
   に置換されていてよく、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０結合の存在が必要である]の化合物
   、化合物の塩、窒素−含有ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリ
   ーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、およびその塩であり、た
   だし記号Ｂ1，Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11またはＢ1
   2の１つ以上が、２個の複素原子または２個のカルボニル基の直接結合を生じる
   結合を意味する全ての化合物は除外される。
2. 【請求項２】 Ａ1およびＡ2が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）
   −、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（
   Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または結合であり、 Ａ3およびＡ4が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ
   −、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ −Ｃ（Ｏ）−または結合であるか、以下の基から選択され、 【化５】 ここで、 Ｅが、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）または−ＣＨ_２−（メチレン）であり、 Ｔが、基−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ5およびＡ6が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ
   −、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
   −Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または結合であり、 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、 【化６】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｘ1、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1
   または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｘ2、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ
   2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））p−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が、同一または異なっていてよく、結合また
   は１〜４Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11およびＢ12が、同一または異なっていてよく、結合
   または１〜４Ｃ−アルキレンであり、 ｍが、０または１であり、 ｐが、０または１であり、 Ｘ1およびＸ2が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、 【化７】 ここで、 Ｒ8が、１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｙ1およびＹ2が、同一または異なっていてよく、ピペリド−４−イル、ピペリド
   −３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−
   イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イ
   ル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、２−イミダゾリン
   −３−イル、２−イミダゾリン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾ
   ール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イ
   ル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、イ
   ンドール−３−イル、ベンズイミダゾール−４−イルまたはベンズイミダゾール
   −５−イルであり、 Ｚ1およびＺ2は、同一または異なっていてよく、１,４−フェニレン、１,３−フ
   ェニレン、１,４−ナフチレン、２,６−ナフチレン、１,４−シクロヘキシレン
   、１,３−シクロヘキシレン、１,３−シクロペンチレン、１,４−ピペラジニレ
   ン、４,１−ピペリジニレン、１,４−ピペリジニレン、２,５−ピロリジニレン
   、４,２−イミダゾリジニレン、２,５−フリレン、２,５−ピロリレン、４,２−
   ピリジレン、５,２−ピリジレン、２,５−インドリレン、２,６−インドリレン
   、３,５−インドリレン、３,６−インドリレン、３,５−インダゾリレン、３,６
   −インダゾリレン、２,６−キノリニレン、２,５−ベンゾフラニレンまたは４,
   ２−チアゾリレンであり、 各アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン
   、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
   トロ、シアノ、アミノ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ
   −アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル
   またはアミノカルボニルからなる群より選択される置換基の１個、２個または３
   個で置換されていてよく、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０個の結合が必要であることを特徴と
   する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、および窒素−含有ヘテロアリー
   ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの
   Ｎ−オキシド、およびその塩であり、ただし、記号Ｂ1、Ｂ2，Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、
   Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11またはＢ12の１つ以上が、２個の複素原子また
   はカルボニル基の直接結合を生じる結合を意味する全ての化合物を除外する。
3. 【請求項３】 Ａ1およびＡ2が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）
   −ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ3およびＡ4が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、 【化８】 Ｔが、基−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、 Ａ5およびＡ6が、同一または異なっていてよく、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
   Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、 【化９】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−
   Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10
   −Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1およびＢ2が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が、同一または異なっていてよく、結合または１〜３Ｃ
   −アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9およびＢ10が、同一または異なっていてよく、結合または１〜４
   Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ11およびＢ12が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 ｍが、０であり、 ｐが、０であり、 Ｘ1およびＸ2が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、 【化１０】 Ｙ1およびＹ2が、イミダゾール−１−イルであり、 Ｚ1およびＺ2が、同一または異なっていてよく、５,２−ピリジニレン、６−メ
   チル−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インダゾリレン
   、３,６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シク
   ロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０個の結合が必要であることを特徴と
   する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、および窒素−含有ヘテロアリー
   ル、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシドおよびその
   塩、ただし、記号Ｂ1、Ｂ2，Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10、Ｂ11
   またはＢ12の１個以上が、２個の複素原子またはカルボニル基の直接結合を生じ
   る結合を意味する全ての化合物は除外される。
4. 【請求項４】 Ａ1およびＡ2が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）
   −、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または結合であり、 Ａ3およびＡ4が、同一または異なっていてよく、１,４−ピペラジニレン、１,４
   −ピペリジニレン、１,４−シクロヘキシレン、１,３−フェニレンまたは結合で
   あり、 Ａ5およびＡ6が、同一または異なっていてよく、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
   Ｈ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、 【化１１】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｙ1または−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−
   Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｙ2または−Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−
   Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ1およびＢ2が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5およびＢ6が、同一または異なっていてよく、結合または１〜３Ｃ
   −アルキレンであり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9およびＢ10が、同一または異なっていてよく、結合または１〜４
   Ｃ−アルキレンであり、 Ｂ11およびＢ12が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレンであり、 ｍが、０であり、 ｐが、０であり、 Ｘ1およびＸ2が、同一または異なっていてよく、以下の基から選択され、 【化１２】 Ｙ1およびＹ2が、イミダゾール−１−イルであり、 Ｚ1およびＺ2が、同一または異なっていてよく、５,２−ピリジニレン、６−メ
   チル−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インダゾリレン
   、３,６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シク
   ロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、 末端窒素原子間の直接ルートには２０〜４０個の結合が必要であることを特徴と
   する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、該化合物の塩、および窒素−含有ヘテロ
   アリール、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、お
   よびその塩であり、ただし、記号Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ
   9、Ｂ10、Ｂ11またはＢ12の１個以上が、２個の複素原子またはカルボニル基の
   結合により得られる結合を意味する全ての化合物を除外する。
5. 【請求項５】 −Ｂ1−Ａ1−Ｂ3−Ａ3−Ｂ5−Ａ5−および−Ｂ2−Ａ2−Ｂ4
   −Ａ4−Ｂ6−Ａ6−が、同一または異なっていてよく、以下から選択される基で
   あり、 【化１３】 Ｍが、以下の中心部構成要素であり、 【化１４】 Ｋ1が、−Ｂ7−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−Ｂ9−Ｚ1−Ｂ11−Ｘ1であり、 Ｋ2が、Ｂ8−（Ｃ（Ｏ））_ｐ−Ｂ10−Ｚ2−Ｂ12−Ｘ2であり、 Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9およびＢ10が、同一または異なっていてよく、結合またはメチレ
   ンであり、 Ｂ11およびＢ12が、メチレンであり、 ｍが、０であり、 ｐが、０であり、 Ｘ1およびＸ2が、アミノであり、 Ｚ1およびＺ2が、同一または異なっていてよく、１,３−フェニレンまたは１,４
   −フェニレンであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物および該
   化合物の塩。
6. 【請求項６】 末端窒素原子間の直接ルートには２５〜４０個の結合が必要
   であることを特徴とする、請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の式
   Ｉの化合物。
7. 【請求項７】 １,５−ビス−｛２−[４−[（４−アミノメチルベンジルア
   ミノカルボニル）ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝−ペルヒドロ−
   １,５−ジアゾシン−２,６−ジオン； １,５−ビス−｛２−[４−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）
   ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−
   ２,５−ジオン； １,５−ビス−｛２−[４−（３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオニル）
   ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−
   ２,６−ジオン； １,５−ビス−｛２−[４−（２−（４−アミノメチルフェノキシ）アセチル）ピ
   ペラジン−１−イル]−２−オキソエチル｝ペルヒドロ−１,５−ジアゾシン−２
   ,６−ジオン； から成る群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 疾患を治療するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
9. 【請求項９】 常用の製薬学的助剤および／または賦形剤と組み合わせるこ
   とを特徴とする、請求項１に記載の１種類以上の式Ｉの化合物を含有する医薬品
   。
10. 【請求項１０】 気道障害治療用の医薬品を製造するための、請求項１に記
    載の式Ｉの化合物の使用。