ES2230155T3 - Derivados de diazocin-diona y su uso como inhibidores de triptasa. - Google Patents
Derivados de diazocin-diona y su uso como inhibidores de triptasa.Info
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- ES2230155T3 ES2230155T3 ES00960418T ES00960418T ES2230155T3 ES 2230155 T3 ES2230155 T3 ES 2230155T3 ES 00960418 T ES00960418 T ES 00960418T ES 00960418 T ES00960418 T ES 00960418T ES 2230155 T3 ES2230155 T3 ES 2230155T3
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que A1 y A2 son idénticos o diferentes, y son ¿C(O)-, -NH-, -O- (oxígeno), -S- (azufre), -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace, A3 y A4 son idénticos o diferentes, y son ¿C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH- C(O)-, o un enlace, en los que, por su parte, cada arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquil(C1- 4)carboniloxi, carboxilo o aminocarboxilo, y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces, las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.
Description
Derivados de diazocin-diona y su
uso como inhibidores de triptasa.
La invención se refiere a nuevos inhibidores de
triptasa que se usan en la industria farmacéutica para preparar
medicamentos.
Las solicitudes internacionales WO95/32945,
WO96/09297, WO98/04537, WO99/12918 y WO99/24395 describen compuestos
de bajo peso molecular para uso como inhibidores de triptasa.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
fórmula I, que se describen con más detalle a continuación, tienen
propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención proporciona compuestos de la fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A1 y A2
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O- (oxígeno), -S- (azufre), -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-NH-, -NH-S(O)_{2}-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace,
- A3 y A4
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o un enlace; o se seleccionan del grupo que consta de
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
- E
- es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}- (metileno),
- G
- es -O- (oxígeno) o -CH_{2}- (metileno), y
- T
- es el grupo -C(O)-, o un enlace,
- A5 y A6
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, o un enlace,
- M
- es el siguiente bloque constructor central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-X1, -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-X2, -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1, B2, B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B7, B8, B9, B10, B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- m
- es 0 ó 1,
- p
- es 0 ó 1,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
en los
que:
- R8
- es alquilo C1-4,
- Y1 e Y2
- son idénticos o diferentes, y son un radical heteroarilo C4-11 o heterocicloalquilo C2-7, que contiene al menos un nitrógeno anular,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son arileno C5-12, heteroarileno C5-12, cicloalquileno C3-8 o heterocicloalquileno C3-8,
en los que, por su parte, cada arileno,
heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o
heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de
hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo
C1-4,
alquil(C1-4)carboniloxi, carboxilo o
aminocarboxilo,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces, preferiblemente 25 a 40
enlaces,
y las sales de estos compuestos, y
los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos,
heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y
sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los
que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9,
B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando
como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
Alquilo C1-4 representa radicales
alquílicos de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
Alcoxi C1-4 representa radicales
que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquílico de
cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los
ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
propoxi, isopropoxi y preferiblemente los radicales etoxi y
metoxi.
Alcoxicarbonilo C1-4 representa
un grupo carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi
C1-4 anteriormente mencionados. Los ejemplos que se
pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo
[CH_{3}-C(O)-O-] y
etoxicarbonilo
[CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Alquilcarboniloxi C1-4 representa
un grupo carboniloxi al que está unido uno de los radicales
alquílicos C1-4 mencionados anteriormente. Un
ejemplo que se puede mencionar es el radical acetoxi
[CH_{3}C(O)-O-].
Para los fines de la invención, halógeno es
bromo, cloro y flúor.
Alquileno C1-4 representa
radicales alquilénicos C1-4 de cadena lineal o
ramificados, por ejemplo los radicales metileno (-CH_{2}),
etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
tetrametileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
1,2-dimetiletileno
[-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-],
1,1-dimetiletileno
[-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-],
2,2-dimetiletileno
[-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-],
isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-] ó
1-metiletileno
[-CH(CH_{3})-CH_{2}-].
Si m es 0, el grupo -(C(O))_{m}- es un
enlace.
Si p es 0, el grupo -(C(O))_{p}- es un
enlace.
Heteroarilo C4-11 representa -si
se desea, sustituido- un hidrocarburo aromático mono- o bicíclico
que contiene 4 a 11 átomos de carbono y al menos un átomo de
nitrógeno anular; además, uno o más de los átomos de carbono se
pueden sustituir por heteroátomos anulares seleccionados del grupo
que consta de O, N y S. En el caso de biciclos, al menos uno de los
anillos es aromático. Los ejemplos que se pueden mencionar son
pirid-4-ilo,
pirid-3-ilo,
pirimidin-5-ilo,
imidazol-1-ilo y
bencimidazol-5-ilo.
Heterocicloalquilo C2-7
representa -si se desea, sustituido- un hidrocarburo monocíclico
saturado o parcialmente saturado que contiene 2 a 7 átomos de
carbono y al menos un átomo de nitrógeno anular; además, uno o más
átomos de carbono se pueden sustituir por heteroátomos anulares
seleccionados del grupo que consta de O, N y S. Los ejemplos que se
pueden mencionar son piperid-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
pirrodilin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
imidazolidin-2-ilo,
imidazolidin-4-ilo y
morfolin-2-ilo.
Arileno C5-12 representa -si se
desea, sustituido- un radical hidrocarbonado aromático mono- o
bicíclico divalente que tiene 5 a 12 átomos de carbono, en el que,
en el caso de radicales hidrocarbonados aromáticos bicíclicos, al
menos uno de los anillos es aromático. Las valencias libres pueden
estar ambas localizadas en el anillo aromático, ambas en el anillo
no aromático, o una en el anillo aromático y la otra en el anillo
no aromático. Los ejemplos que se pueden mencionar son
1,4-fenileno, 1,3-fenileno,
1,4-naftileno y 2,6-naftileno.
Heteroarileno C5-12 representa un
radical arilénico como se define anteriormente, en el que se
sustituyen 1 a 4 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados
del grupo que consta de O, N y S. Los ejemplos que se pueden
mencionar son 2,5-furileno,
2,5-pirrolileno, 4,2-piridileno,
5,2-piridileno, 2,5-indolileno,
2,6-indolileno, 3,5-indolileno,
3,6-indolileno, 3,5-indazolileno,
3,6-indazolileno,
2,5-benzofuranileno,
2,6-quinolinileno y
4,2-tiazolileno.
Cicloalquileno C3-8 representa
-si se desea, sustituido- un radical hidrocarbonado monocíclico
divalente saturado o parcialmente saturado que tiene 3 a 8 átomos de
carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
1,3-ciclopentileno,
1,3-ciclohexileno y preferiblemente
1,4-ciclohexileno.
Heterocicloalquileno C3-8
representa un radical cicloalquilénico como se define anteriormente,
en el que se sustituyen 1 a 3 átomos de carbono por heteroátomos
seleccionados del grupo que consta de O, N y S. Los ejemplos que se
pueden mencionar son los radicales
1,4-piperidinileno,
1,4-piperazinileno,
2,5-pirrolidinileno,
4,2-imidazolidinileno y preferiblemente
4,1-piperidinileno.
Los significados preferidos de los grupos X1 y X2
son amino, aminocarbonilo, amidino y guanidino.
Por definición, los grupos Z1 y Z2 están
localizados entre los grupos B9 y B11
(-B9-Z1-B11-) y B10 y B12
(-B10-Z2-B12-), respectivamente. En
consecuencia, en los agrupamientos divalentes mencionados a título
de ejemplo (por ejemplo, 2,6-indolileno), el primer
número indica el punto de unión al grupo B9 y B10, respectivamente,
y el segundo número indica el punto de unión al grupo B11 y B12,
respectivamente.
Las definiciones de M, A3, A4, X1 y X2 contienen
fórmulas químicas tales como, por ejemplo,
Aquí, los enlaces que no están unidos en un lado
significan que el bloque constructor está unido en este sitio al
resto de la molécula. Los enlaces que no están unidos en ambos
lados significan que este bloque constructor tiene una pluralidad de
sitios a través de los cuales el bloque constructor se puede unir
al resto de la molécula.
En el contexto de esta Solicitud, la expresión
"átomo de nitrógeno terminal" significa, en cada caso, un átomo
de nitrógeno en los grupos denominados X1, X2, Y1 e Y2.
Si el grupo X1 o X2 contiene sólo un átomo de
nitrógeno, este átomo de nitrógeno es el átomo de nitrógeno
terminal.
Si el grupo X1 o X2 contiene una pluralidad de
átomos de nitrógeno, el átomo de nitrógeno terminal es el átomo de
nitrógeno que está más alejado del átomo por medio del cual se
establece el enlace al grupo B9 (B11) o B10 (B12).
Si el grupo Y1 o Y2 contiene sólo un átomo de
nitrógeno anular, este átomo de nitrógeno anular es el átomo de
nitrógeno terminal.
Si el grupo Y1 o Y2 contiene una pluralidad de
átomos de nitrógeno anulares, el átomo de nitrógeno terminal es el
átomo de nitrógeno anular que está más alejado del átomo por medio
del cual se establece el enlace al grupo B9 o B10.
Según la invención, se considera que la ruta
directa entre los átomos de nitrógeno que actúan como átomos de
nitrógeno terminales, en los grupos definidos como X1 (Y1) o X2
(Y2), es el número de enlaces que se obtiene contando los enlaces
que representan la conexión más corta posible entre los átomos de
nitrógeno terminales.
El siguiente ejemplo pretende ilustrar la
determinación del número de enlaces en la ruta directa entre dos
átomos de nitrógeno terminales:
Aquí, la ruta directa comprende 34 enlaces.
Las sales adecuadas para compuestos de la
fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de
adición de ácidos o todas las sales con bases. Se puede hacer
mención particular de las sales farmacológicamente aceptables de
ácidos inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Las
adecuadas son, por un lado, sales de adición de ácidos, solubles en
agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
en las que los ácidos se emplean en la preparación de sales -
dependiendo si está implicado un ácido mono- o polibásico, y
dependiendo de qué sal se desee - en una relación equimolar
cuantitativa o en una diferente a ésta.
Por otro lado, también son adecuadas las sales
con bases. Los ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar
son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio,
aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, en las
que, aquí también, las bases se emplean en la preparación de las
sales en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente a
ésta.
Las sales farmacológicamente inaceptables que se
pueden obtener inicialmente como productos del procedimiento, por
ejemplo en la preparación de los compuestos según la invención a
escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente
aceptables mediante procedimientos conocidos por la persona experta
en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos según la invención, y también sus sales, pueden contener
cantidades variables de disolventes, por ejemplo cuando se aíslan en
forma cristalina. Por lo tanto, la invención también abarca todos
los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de
la fórmula I, y también todos los solvatos y en particular todos los
hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I que se han de
enfatizar son aquellos en los que:
- A1 y A2
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace,
- A3 y A4
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o un enlace; o se seleccionan del grupo que consta de
en los
que:
- E
- es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}-(metileno),
- T
- es el grupo -C(O)-, o un enlace,
- A5 y A6
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, o un enlace,
- M
- es el siguiente bloque constructor central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-X1, -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-X2, -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1, B2, B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B7, B8, B9, B10, B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- m
- es 0 ó 1,
- p
- es 0 ó 1,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
en los
que:
- R8
- es alquilo C1-4,
- Y1 e Y2
- son idénticos o diferentes, y son piperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, 2-imidazolin-3-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirid-4-ilo, pirid-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, indol-3-ilo, bencimidazol-4-ilo o bencimidazol-5-ilo,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-naftileno, 2,6-naftileno, 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,3-ciclopentileno, 1,4-piperazinileno, 4,1-piperidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,5-pirrolidinileno, 4,2-imidazolidinileno, 2,5-furileno, 2,5-pirrolileno, 4,2-piridileno, 5,2-piridileno, 2,5-indolileno, 2,6-indolileno, 3,5-indolileno, 3,6-indolileno, 3,5-indazolileno, 3,6-indazolileno, 2,6-quinolinileno, 2,5-benzofuranileno o 4,2-tiazolileno,
en los que, por su parte, cada arileno,
heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o
heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de
hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo
C1-4,
alquil(C1-4)carboniloxi, carboxilo o
aminocarboxilo,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces, preferiblemente 25 a
40,
las sales de estos compuestos, y
los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos,
heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y
sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los
que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9,
B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando
como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
Una realización de los compuestos de la fórmula I
que se han de enfatizar es aquella en la que:
- A1 y A2
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-NH-, -C(O)-, o un enlace,
- A3 y A4
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan del grupo que consta de
en los
que:
- T
- es el grupo -C(O)-, o un enlace,
- A5 y A6
- son idénticos o diferentes, y son -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o -NH-C(O)-NH-,
- M
- es el siguiente bloque constructor central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1 y B2
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-3,
- B7, B8, B9, y B10
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- m
- es 0,
- p
- es 0,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
- Y1 e Y2
- son imidazol-1-ilo,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son 5,2-piridinileno, 6-metil-5,2-piridinileno, 4,1-piperidinileno, 3,6-indazolileno, 3,6-indolileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,3-ciclohexileno, o 1,4-ciclohexileno,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces, preferiblemente 25 a
40,
las sales de estos compuestos, y
los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y
heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los
que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de
las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12
pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el
enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
Otra realización de los compuestos de la fórmula
I que se han de enfatizar es aquella en la que:
A1 y A2 son idénticos o diferentes,
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-C(O)-O-, o un
enlace,
A3 y A4 son idénticos o diferentes,
y son 1,4-piperazinileno,
1,4-piperidinileno,
1,4-ciclohexileno, 1,3-fenileno, o
un
enlace,
A5 y A6 son idénticos o diferentes,
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-, o
-NH-C(O)-NH-,
M es el siguiente bloque
constructor
central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1 y B2
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-3,
- B7, B8, B9, y B10
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- m
- es 0,
- p
- es 0,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
Y1 e Y2 son
imidazol-1-ilo,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes,
y son 5,2-piridinileno,
6-metil-5,2-piridinileno,
4,1-piperidinileno,
3,6-indazolileno, 3,6-indolileno,
1,3-fenileno, 1,4-fenileno,
1,3-ciclohexileno, o
1,4-ciclohexileno,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces, preferiblemente 25 a
40,
las sales de estos compuestos, y
los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y
heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los
que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de
las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12
pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el
enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que
-B1-A1-B3-A3-B5-A5-
\hskip0,1cmy
\hskip0,1cm-B2-A2-B4-A4-B6-A6- son idénticos o diferentes, y son un grupo seleccionado de
M es el siguiente bloque
constructor
central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B7, B8, B9, y B10
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- B11 y B12
- son metileno,
- m
- es 0,
- p
- es 0,
- X1 y X2
- son amino,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes,
y son 1,3-fenileno o
1,4-fenileno,
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula particularmente
preferidos son
1,5-bis-{2-[4-(4-aminometilbencilaminocarbonil)piperazin-1-il)-2-oxietil}-perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
1,5-bis-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
1,5-bis-{2-[4-(3-(3-aminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
1,5-bis-{2-[4-(2-(4-aminometil)fenoxi)acetil))piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I se construyen a
partir de un gran número de bloques constructores divalentes (M, A1,
A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11,
B12, Z1 y Z2). En principio, se pueden sintetizar partiendo de
cualquiera de estos bloques constructores. Si los compuestos de la
fórmula I se construyen de forma muy simétrica, es favorable
comenzar la síntesis con el bloque constructor central M, mientras
que, en el caso de compuestos predominantemente asimétricos de la
fórmula I, puede ser ventajosa una síntesis que comienza con uno de
los grupos extremos K1 o K2.
Aquí, los bloques constructores se unen usando
siempre el mismo patrón, conocido per se por la persona experta en
la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar construyendo un
bloque mediante un bloque constructor, o inicialmente construyendo
fragmentos relativamente grandes que constan de varios bloques
constructores individuales, que entonces se pueden unir para dar la
molécula completa.
Debido a los significados que pueden adoptar los
bloques constructores individuales de los compuestos de la fórmula
I, existen puentes de amino [-NH-], éter [-O-], tioéter [-S-], ceto
[-C(O)-], sulfonilo [-S(O)_{2}-], éster
[-O-C(O)-, -C(O)-O-],
amida [-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-], sulfonamida [-SO_{2}NH-,
-NH-SO_{2}-], carbamato
[-NH-C(O)-O-,
-O-C(O)-NH-], carbamida
[-NH-C(O)-NH-] o carbonato
[-O-C(O)-O-] en los
compuestos de la fórmula I.
La persona experta en la técnica sabe per se cómo
preparar tales puentes. Los métodos y materiales de partida
adecuados para su preparación se describen, por ejemplo, en March,
Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure,
Tercera Edición, 1985, John Wiley & sons.
Los puentes de tipo éter y tioéter se pueden
preparar, por ejemplo, mediante el método de Williamson.
Los puentes ceto se pueden introducir, por
ejemplo, como un componente de bloques constructores relativamente
grandes, tales como, por ejemplo,
1,3-dicloroacetona.
Los puentes sulfonilo se pueden obtener, por
ejemplo, por oxidación de puentes tioéter.
Hay un gran número de métodos conocidos para
preparar puentes de tipo éster. Un ejemplo que se puede mencionar
aquí es la reacción de ácidos con alcoholes, preferiblemente usando
H_{2}SO_{4} o ácido p-toluenosulfónico como
catalizador; o con adición de un agente deshidratante, tal como, por
ejemplo, un tamiz molecular o una carbodiimida. Además, se puede
mencionar aquí la reacción de cloruros de acilo con alcoholes.
También hay un gran número de métodos conocidos
para preparar puentes de tipo amida. Un ejemplo que se puede
mencionar aquí es la reacción de cloruros de acilo con aminas
primarias o secundarias. Además, también se hace referencia a todos
los métodos que se han desarrollado para la química de péptidos. En
consecuencia, es posible construir puentes de sulfonamida a partir
de cloruros de sulfonilo y aminas primarias o secundarias.
Los puentes de tipo carbamato se pueden preparar,
por ejemplo, haciendo reaccionar cloroformiatos con aminas. Por su
parte, los cloroformiatos se pueden sintetizar a partir de alcoholes
y fosgeno. Una variante adicional para construir puentes de tipo
carbamato es la adición de alcoholes a isocianatos.
De forma similar a los puentes de carbamato, es
posible preparar puentes de carbonato partiendo de cloroformiatos,
mediante reacción con alcoholes (en lugar de aminas).
Los puentes de carbamida se pueden preparar, por
ejemplo, haciendo reaccionar isocianatos con aminas.
La preparación de los compuestos de la fórmula I
se puede mostrar de manera ejemplar usando los esquemas de reacción
a continuación. Otros compuestos de la fórmula I se pueden preparar
de forma análoga, o usando los métodos anteriormente mencionados
conocidos per se por la persona experta en la técnica.
\newpage
Esquema de reacción
1
El esquema de reacción 1 muestra un ejemplo de la
síntesis de un compuesto de la fórmula I.
También es posible convertir los compuestos de
fórmula I por derivatización en otros compuestos de la fórmula I. De
este modo, por ejemplo, los compuestos de fórmula I, que tienen un
bloque constructor heteroarílico, heteroarilénico,
heterocicloalquílico o heterocicloalquilénico, que contiene
nitrógeno, se puede convertir, por oxidación, en los N-óxidos
correspondientes.
La N-oxidación se lleva a cabo de
manera que es igualmente conocida por la persona experta en la
técnica, por ejemplo usando peróxido de hidrógeno en metanol, o
ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a
temperatura ambiente. Dado su conocimiento experto, la persona
experta en la técnica sabe qué condiciones de reacción son las
necesarias en el caso particular de la realización del
procedimiento.
Además, la persona experta en la técnica sabe que
si hay un número de centros reactivos en un material de partida o
intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más
centros reactivos mediante grupos protectores a fin de permitir que
la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción
deseado. En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 1991, por ejemplo, se encuentra una
descripción detallada del uso de un gran número de grupos
protectores sobradamente conocidos.
El aislamiento y purificación de las sustancias
según la invención se lleva a cabo de manera conocida per se, por
ejemplo separando el disolvente mediante destilación a presión
reducida y recristalizando el residuo resultante en un disolvente
adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación
habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre
un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como
acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como
éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de
bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol), que contiene el
ácido o base deseados, o al que entonces se añaden el ácido o base
deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando,
precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o
evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir,
mediante alcalinización o mediante acidificación, en los compuestos
libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta manera,
las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en
sales farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos a continuación sirven para ilustrar
la invención con más detalle, sin restringirla. Igualmente, otros
compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe
explícitamente, se pueden preparar de manera análoga o de manera
familiar per se para la persona experta en la técnica, usando
técnicas de procedimiento habituales.
En los ejemplos a continuación, la abreviatura RT
representa temperatura ambiente, h representa horas, min. representa
minutos, DMF representa dimetilformamida, y HBTU representa
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los compuestos mencionados en los ejemplos, y sus sales, son el
objeto preferido de la invención.
Se suspendieron 0,2 g de
1,5-bis-{2-[4-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilbencilaminocarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida A1) en 2 ml de diclorometano y entonces se
mezclaron con 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a
RT toda la noche, y entonces se añadieron 2 ml de una disolución de
HCl en dioxano. La mezcla se concentró a sequedad usando un
evaporador giratorio. El residuo se trituró dos veces con éter, y
el disolvente se separó por decantación. El residuo se secó entonces
a alto vacío. Esto da 0,17 g del compuesto del título de p.f. desde
90ºC (descomposición). El espectro de masas muestra el pico
molecular MH^{+} a 719 Da.
El compuesto del título se prepara por analogía
al ejemplo 1 a partir de 0,08 g de
1,5-bis-{2-[4-(3-(4-terc-butoxicarbonilaminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida B1) en 2 ml de diclorometano/2 ml de ácido
trifluoroacético. Rendimiento: 0,055 g; el espectro de masas
muestra el pico molecular MH^{+} a 717 Da.
El compuesto del título se prepara a partir de
0,083 g de
1,5-bis-{2-[4-(3-(3-terc-butoxicarbonilaminometilfenil)-propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida C1) como se describe en el ejemplo 1.
Rendimiento: 0,063 g; espectro de masas: MH^{+} = 717 Da.
El compuesto del título se prepara a partir de
0,142 g de
1,5-bis-{2-[4-(2-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenoxi)acetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida D1) como se describe en el ejemplo 1.
Rendimiento: 0,115 g; espectro de masas: MH^{+} = 721 Da.
Una mezcla de 0,538 ml de trietilamina en 10 ml
de DMF se mezcló sucesivamente con 0,4 g de ácido
(5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acético
(material de partida A2) y con 1,23 g de HBTU, con agitación.
Después de una hora, se añadieron 1,13 g de
1-[4-terc-butiloxi-carbonilaminometil)bencilaminocarbonil]piperazina
(material de partida A4), y la mezcla se agitó toda la noche. La
mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después de
la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución 1 N
de ácido clorhídrico, con disolución 1 N acuosa de hidróxido sódico
y con agua. La fase orgánica se concentró, y el residuo se concentró
con acetona/acetato de etilo, se separó por filtración con succión
y se recristalizó en metanol/éter. El secado a presión reducida da
0,75 g del compuesto del título de p.f. 156-160ºC.
El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 919
Da.
Se disolvieron 1,4 g de
(5-terc-butoxicarbonilmetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acetato
de terc-butilo (material de partida A3) en 6 ml de
diclorometano, y se mezcló con 6 ml de ácido trifluoroacético. La
mezcla se agitó toda la noche y entonces se concentró usando un
evaporador giratorio, y el residuo se trituró con acetato de
etilo/éter de petróleo (1:1). El residuo se separó por filtración
con succión y se secó a presión reducida. Esto da 0,89 g del
compuesto del título de p.f. desde 250ºC (descomposición). El
espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y
MNH_{4}^{+} a 259 y 276 Da.
Se suspendieron 3,3 g de
perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona
en 30 ml de DMF absoluta, y entonces se añadieron 732 mg de hidruro
sódico (80%). La mezcla se agitó a RT durante 15 min., y entonces
se enfrió a 0ºC, y seguidamente se añadieron 3,76 ml de
bromoacetato de terc-butilo. La mezcla se agitó a
0ºC durante 15 min., y a RT durante 30 min., y entonces una vez más
se enfrió a 0ºC, y se añadieron otros 732 mg de hidruro sódico
(80%). Después de 15 min., se añadieron 3,76 ml de bromoacetato de
terc-butilo usando una pipeta, el baño de hielo se
retiró después de 15 min., y la mezcla se agitó a RT toda la noche.
La mezcla se diluyó entonces con diclorometano, se añadió agua, y
las fases se separaron entonces, y la fase orgánica se lavó dos
veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró, y el residuo se secó a alto vacío y se recristalizó en
n-hexano. Esto da 2,5 g del compuesto del título de
p.f. 180ºC. El espectro de masas muestra los picos moleculares
MH^{+} y MNH_{4}^{+} a 371 y 388 Da.
Se hidrogenaron 41,7 g de
4-[4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilaminocarbonil]piperazin-1-
carboxilato de bencilo (material de partida A5) en 1,0 l de metanol
sobre paladio/carbón (5%) durante 4 h. El catalizador se separó por
filtración y se eliminó el disolvente, dando 30,3 g del compuesto
del título como un aceite incoloro.
Se añadieron gota a gota, a 0ºC, 25,0 g (106
mmoles) de
4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilamina
en 150 ml de diclorometano a una disolución de 22,4 g (111 mmoles)
de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 200 ml de
diclorometano, y la mezcla se agitó durante 10 min. Entonces se
añadió gota a gota 15,6 ml (111 mmoles) de trietilamina, y la
mezcla se agitó a RT durante 1,5 h. Se añadieron gota a gota, a
0ºC, inicialmente 24,5 g (111 mmoles) de
piperazin-1-carboxilato de bencilo
en 80 ml de diclorometano, y después 15,6 ml (111 mmoles) de
trietilamina. La mezcla se agitó a RT durante 16 h. El disolvente
se eliminó de la mezcla de reacción, y el producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo = 1:1).
La cristalización en éter diisopropílico da 41,7 g del compuesto
del título como un sólido incoloro de p.f.
108-112ºC.
Una mezcla de 0,3 ml de etildiisopropilamina en 4
ml de DMF se mezcló sucesivamente con 0,15 g de ácido
(5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acético
(material de partida A2) y con 0,463 g de HBTU, con agitación.
Después de 10 min., se añadieron 0,404 g
1-[3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propionil)piperazina
(material de partida B2), y la mezcla se agitó durante 3 h. La
mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después de
la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución de
ácido clorhídrico 1 N, con disolución acuosa 1 N de hidróxido
sódico y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la
disolución orgánica se concentró y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 9:1). La concentración
de las fracciones puras y el secado a vacío dan 0,29 g del
compuesto del título como un polvo incoloro. El espectro de masas
muestra los picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 917 y 939
Da.
Se hidrogenaron 3,64 g de
1-benciloxicarbonil-4-[3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propionil]piperazina
(material de partida B3), disuelta en 100 ml de metanol, sobre
paladio/carbón (10%) durante 3 h. El catalizador se separó por
filtración, y el disolvente se eliminó a vacío, dando 2,55 g del
compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico
molecular MH^{+} a 348 Da.
Una mezcla de 11,4 ml de etildiisopropilamina en
20 ml de DMF se mezcló sucesivamente con 3,11 g de ácido
3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propiónico
(material de partida B4) y con 4,64 g de HBTU, con agitación.
Después de diez minutos, se añadieron 2,45 g de
1-benciloxicarbonilpiperazina, y la mezcla se agitó
a RT durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con
agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó
con disolución de ácido clorhídrico 1 N, con disolución acuosa 1 N
de hidróxido sódico y con agua. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, la disolución orgánica se concentró y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de
etilo/acetona, 4:5:1). La concentración de las fracciones puras y
el secado a vacío dan 3,91 g del compuesto del título como un polvo
amarillento. El espectro de masas muestra el pico molecular
MH^{+} a 481,8 Da.
Se mezclaron 4,65 g de hidrocloruro de
3-(4-aminometilfenil)propionato de metilo
(material de partida B5) y 6,17 ml de trietilamina en 20 ml de
diclorometano. A esta mezcla se le añadió lentamente, a 0ºC con
agitación, una disolución de 4,62 g de bicarbonato de
di-terc-butilo en 10 ml de
diclorometano. La agitación se continuó 1 h a 0ºC y 3 h a RT.
Entonces la mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución 1 N
de ácido clorhídrico, con disolución de hidrogenocarbonato de sodio
y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se eliminó, y el residuo (5,6 g) se disolvió en 50 ml de
tetrahidrofurano. Se añadieron 13,4 ml de disolución acuosa 2 N de
hidróxido sódico, y la mezcla se agitó toda la noche, se neutralizó
con 6,7 ml de disolución 4 N de ácido clorhídrico, y el disolvente
orgánico se separó por destilación. El precipitado blanco se filtró
por succión, se lavó con agua y se secó para dar 4,65 g del
compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico
molecular MNH_{4}^{+} a 297 Da.
Se disolvieron 5,6 g de
4-(hidroxiimino-metil)cinamato de metilo
(material de partida B6) en una mezcla de 170 ml de metanol y 50 ml
de ácido acético, y se hidrogenó sobre 0,5 g de paladio/carbón
(10%) durante cuatro horas. El catalizador se separó por
filtración, y se eliminaron los disolventes. El residuo se agitó con
éter, y entonces se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno
en éter. El precipitado blanco se filtró por succión, se lavó con
éter y se secó a vacío para dar 4,65 g del compuesto del título. El
espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 194 Da.
Se disolvieron 4,0 g de
4-formilcinamato de metilo en 40 ml de metanol, y
después se añadieron 1,6 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 1,9 g
de acetato de sodio. La mezcla se agitó toda la noche y después se
diluyó con 300 ml de agua. El precipitado se filtró por succión, se
secó a vacío y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo.
Esto da 3,56 g del compuesto del título. El espectro de masas
muestra el pico molecular MH^{+} a 206 Da.
Se disolvieron sucesivamente 0,358 g de ácido
3-(3-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propiónico
(material de partida C2), 0,445 ml de trietilamina y 0,485 mg de
HBTU en 3 ml de DMF. Después de agitar durante diez minutos, se
añadieron 0,3 g de dihidrocloruro de
1,5-bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida C5), y la mezcla se agitó durante 24 h a RT.
La mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después
de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución 1
N de ácido clorhídrico, con disolución acuosa 1 N de hidróxido
sódico y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la
disolución orgánica se concentró, y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 98:2). La concentración
de las fracciones puras y el secado a vacío dan 0,1 g del compuesto
del título como un polvo incoloro. El espectro de masas muestra los
picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 917 y 939 Da.
Se añadieron 14,8 ml de disolución acuosa 1 N de
hidróxido sódico a 3,6 g de
3-(3-terc-butiloxicarbonil-aminometilfenil)propionato
de metilo (C3) en 36 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a
RT durante 2 días. Después de la neutralización con 14,8 ml de
disolución 1 N de ácido clorhídrico y de la dilución con agua, la
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el
disolvente se eliminó a vacío para dar 3,5 g del compuesto del
título como un aceite parduzco que solidifica al dejar reposar en un
refrigerador. El espectro de masas muestra el pico molecular
MNH_{4}^{+} a 297 Da.
Se mezclaron 6,9 g de hidroacetato de
3-(3-aminometilfenil)propionato de metilo
(material de partida C4) y 9,46 ml de trietilamina en 75 ml de
diclorometano. A esta mezcla se añadieron 5,94 g de dicarbonato de
di-terc-butilo, en porciones, con
agitación. La agitación se continuó durante 5 h a RT. Después, la
mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución 1 N de ácido
clorhídrico, con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con
agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se eliminó el
disolvente y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (éter
de petróleo/acetato de etilo = 7:3). La concentración de las
fracciones puras y el secado a vacío dan 3,93 g del compuesto del
título como un aceite. El espectro de masas muestra el pico
molecular MNH_{4}^{+} a 311 Da.
Se hidrogenaron 8,22 g de
3-(3-cianofenil)acrilato de metilo en una
mezcla de 80 ml de metanol y 5 ml de ácido acético sobre 0,8 g de
paladio/carbón (10%) durante 20 h. El catalizador se separó por
filtración y se eliminó el disolvente. El residuo se coevaporó tres
veces con tolueno y se secó a vacío para dar 7,5 g del compuesto del
título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a
194 Da.
Se añadieron con agitación 10 ml de ácido
trifluoroacético a 2,95 g de
1,5-bis-[2-oxo-2-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida C6) en 10 ml de diclorometano. Después de
cuatro días, la mezcla se diluyó con éter, y el compuesto del
título se precipitó por adición de una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter. El precipitado se filtró por succión, se lavó con
éter y se secó a vacío para dar 2,2 g. El espectro de masas muestra
el pico molecular MH^{+} a 395 Da.
Se añadieron sucesivamente 2,5 ml de
etildiisopropilamina y 4,62 g de HBTU a una disolución de 1,5 g de
ácido
(5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)-acético
(material de partida A2) en 10 ml de dimetilformamida, con
agitación. Después de 15 minutos, se añadieron 2,27 g de
1-terc-butoxicarbonilpiperazina, y
la mezcla se agitó toda la noche a RT. Después de la dilución con
acetato de etilo y con agua, la fase orgánica se separó y se lavó
dos veces con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con
disolución 1 N de ácido clorhídrico, y finalmente con disolución de
hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera. Después de secar sobre
sulfato de magnesio y de filtrar, el disolvente se eliminó y el
residuo se secó a presión reducida para dar 3,1 g del compuesto del
título. El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+}
y MNa^{+} a 595 y 617 Da.
Se añadieron sucesivamente 0,5 ml de trietilamina
y 0,485 g de HBTU a una disolución de 0,36 g de ácido
2-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenoxi)acético
(material de partida D2) en 3 ml de dimetilformamida, con
agitación. Después de 15 min., se añadieron 0,3 g de dihidrocloruro
de
1,5-bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)-etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona
(material de partida C5), y la mezcla se agitó durante 48 h a RT.
La mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después
de la separación de fases, la fase orgánica se lavó dos veces con
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con disolución 1 N de
ácido clorhídrico, y finalmente con disolución de hidrogenocarbonato
de sodio y con salmuera. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, la disolución orgánica se concentró y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 88:12).
La concentración de las fracciones puras y el secado a vacío dan
0,175 g del compuesto del título como un polvo. El espectro de masas
muestra los picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 921 y 943
Da.
Se saponificó 1 g de
2-(4-terc-butoxicarbonilamino-metil-fenoxi)acetato
de metilo (material de partida D3) con 4,1 ml de disolución acuosa
1 N de hidróxido sódico en 10 ml de tetrahidrofurano como se
describe para el material de partida C2. Rendimiento: 0,7 g; el
espectro de masas muestra el pico molecular MNa^{+} a 304 Da.
Se añadieron 21,1 ml de trietilamina a una
suspensión de 14,1 g de hidrocloruro de
2-(4-aminometil-fenoxi)acetato
de metilo (material de partida D4) en 150 ml de diclorometano, con
agitación, y después se añadió gota a gota una disolución de 13,93
g de dicarbonato de di-terc-butilo
en 30 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó toda la noche a RT.
La mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución acuosa 1 N de
hidróxido sódico y con disolución 1 N de ácido clorhídrico, y
finalmente con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con
salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de filtrar,
el disolvente se eliminó y el residuo se secó a presión reducida
para dar 16,7 g del compuesto del título. El espectro de masas
muestra el pico molecular MNH_{4}^{+} a 313 DA.
Se hidrogenó una disolución de 18,3 g de
2-(4-hidroxiiminometil-fenoxi)acetato
de metilo (material de partida D5) y 45 ml de ácido acético en 150
ml de metanol sobre 2 g de paladio/carbón (10%) durante 5 h. El
catalizador se separó por filtración, y se eliminó el disolvente.
El residuo se coevaporó tres veces con tolueno, y después se
trituró con una disolución de cloruro de hidrógeno en éter. El
precipitado formado se filtró por succión, se lavó varias veces con
éter y se secó a presión reducida para dar 15,9 g del compuesto del
título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a
196 Da.
Se disolvieron 24,4 g de
2-(4-formilfenoxi)acetato de metilo en 300 ml
de metanol, y después se añadieron 9,6 g de hidrocloruro de
hidroxilamina y 11,33 g de acetato de sodio. La mezcla se agitó
toda la noche, después se diluyó con 1,2 l de agua, y se enfrió. El
precipitado se separó por filtración mediante succión, se lavó con
agua fría y se secó a presión reducida. Esto da 18,43 g del
producto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular
MH^{+} a 210 Da.
Como inhibidores de triptasa, los compuestos
según la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los
hacen comercialmente utilizables. La triptasa humana es una serina
proteasa que es la proteína principal en mastocitos humanos. La
triptasa comprende ocho enzimas estrechamente relacionadas
(\alpha1, \alpha2, \beta1a, \beta1b, \beta2, \beta3,
mMCP-7 tipo 1, mMCP-7 tipo 2; 85 a
99% de identidad de secuencia) (véase Miller et al., J. Clin.
Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller et al.,
J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice
et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990)
3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem.
274 (1999) 3355-3362). Sin embargo, sólo las
\beta-triptasas (Schwartz et al., J. Clin.
Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai et al., J.
Clin. Invest. 97 (1996) 988-995) se activan
intracelularmente y se almacenan en forma catalíticamente activa en
gránulos secretores. Comparada con otras serina proteasas conocidas,
tales como, por ejemplo, tripsina o quimiotripsina, la triptasa
tiene algunas propiedades especiales (Schwartz et al.,
Methods Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey,
"Mast cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker
Inc., Nueva York, 1995). La triptasa procedente de tejido humano
tiene una estructura tetrámera enlazada no covalentemente que se ha
de estabilizar mediante heparina u otros proteoglicanos para que sea
proteolíticamente activa. Junto con otros mediadores inflamatorios,
tales como, por ejemplo, la histamina y proteoglicanos, la triptasa
se libera cuando se activan los mastocitos humanos. Debido a esto,
se piensa que la triptasa desempeña un papel en un gran número de
trastornos, en particular en trastornos alérgicos e inflamatorios,
primeramente debido a la importancia de los mastocitos en tales
trastornos y, en segundo lugar, puesto que se observó un aumento de
la concentración de triptasa en un gran número de trastornos de este
tipo. De este modo, la triptasa está asociada, entre otras, con las
siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos (en particular
inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías respiratorias
de diverso origen (por ejemplo, bronquitis, bronquitis alérgica,
asma bronquial, COPD); trastornos pulmonares intersticiales;
trastornos a base de reacciones alérgicas de las vías respiratorias
superiores (faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (por
ejemplo, senos paranasales, conjuntivas), tales como, por ejemplo,
conjuntivitis alérgica y rinitis alérgica; trastornos del tipo
artrítico (por ejemplo, artritis reumatoide); trastornos
autoinmunitarios, tales como esclerosis múltiple; y además
periodontitis, anafilaxia, cistitis intersticial, dermatitis,
psoriasis, esclerodermia/esclerosis sistémica, trastornos
inflamatorios intestinales (enfermedad de Crohn, enfermedad
inflamatoria del intestino), y otros. En particular, parece que la
triptasa está conectada directamente con la patogénesis del asma
(Caughey, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 16 (1997),
621-628; R. Tanaka, "The role of tryptase in
allergic inflammation" en: Protease Inhibitors, IBC Library
Series, 1979, Capítulo 3.3.1-3.3.23).
Un objeto adicional de la invención se refiere a
los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere igualmente al uso de los
compuestos según la invención para preparar medicamentos que se
emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas.
Además, es un objeto adicional de la invención
los medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las
enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos
según la invención.
Los medicamentos se preparan mediante
procedimientos que son conocidos per se y son familiares para la
persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos
según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o
preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos
adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensión,
geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo
ventajosamente entre 0,1 y 95%.
La persona experta en la técnica está
familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los
excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases
para ungüentos y otros vehículos para el compuesto activo, es
posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la
permeación.
Para el tratamiento de trastornos del aparato
respiratorio, los compuestos según la invención también se
administran preferentemente mediante inhalación. Para este fin, se
administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma
micronizada) o mediante nebulización de disoluciones o suspensiones
que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de
administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en
la Patente Europea 163.965.
Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos
según la invención se usan en particular en forma de aquellos
medicamentos que son adecuados para la administración tópica. Para
la preparación de los medicamentos, los compuestos según la
invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con
excipientes farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente
para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones
farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo,
polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites,
ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
disoluciones.
Los medicamentos según la invención se preparan
mediante procedimientos conocidos per se. La dosis de los compuestos
activos, en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.), está entre
0,1 y 10 mg por kilogramo por día.
Los efectos patofisiológicos documentados de la
triptasa de mastocitos están provocados directamente por la
actividad enzimática de la proteasa. En consecuencia, los efectos se
ven reducidos o bloqueados por inhibidores que inhiban la actividad
enzimática de la triptasa. Una medida adecuada para la afinidad de
un inhibidor reversible para la proteasa diana es la constante de
disociación en el equilibrio K_{i} del complejo
enzima-inhibidor. Este valor de K_{i} se puede
determinar vía el efecto del inhibidor sobre la ruptura inducida por
triptasa de un sustrato cromogénico de
péptido-p-nitroanilida o de un
sustrato fluorogénico de
péptido-aminometilcumarina.
Las constantes de disociación para los complejos
de triptasa-inhibidor se determinan en condiciones
de equilibrio según las propuestas generales de Bieth (Bieth JG,
Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease
inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp.
16:183-195, 1980) y los métodos de Sommerhoff et
al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type
inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical
leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis,
Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375:
685-694, 1994).
La triptasa humana se aísla del tejido pulmonar,
o se prepara de forma recombinante; la actividad específica de la
proteasa, determinada mediante titulación, habitualmente es mayor
que 85% del valor teórico. En presencia de heparina
(0,1-50 \mug/ml) para estabilizar la proteasa, se
incuban cantidades constantes de la triptasa con cantidades
crecientes de los inhibidores. Después de que se ha alcanzado un
equilibrio entre las parejas de reacción, se determina la actividad
enzimática que queda después de la adición del sustrato de
péptido-p-nitroanilida,
tos-Gly-Pro-arg-pNA,
y se monitoriza la ruptura de este último a 405 nm durante 3
minutos. Como alternativa, la actividad enzimática que queda también
se puede determinar usando sustratos fluorogénicos. Las constantes
de disociación aparentes K_{iap} (es decir, en presencia de
sustrato) se determinan subsiguientemente adaptando las proporciones
de enzima a la ecuación general para inhibidores reversibles
(Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of
enzyme-catalyzed reactions by
tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta
185, 269-286, 1969) usando regresión no lineal:
V_{i}/V_{0} =
1
-\{E_{t}+I_{t}+K_{iap}-[(E_{t}+I_{t}+K_{iap})^{2}-4E_{t}I_{t}]^{1/2}\}/2E_{t}
V_{i} y V_{0} son las cantidades en presencia
y ausencia, respectivamente, del inhibidor, y E_{t} e I_{t} son
las concentraciones de triptasa y de inhibidor, respectivamente.
En la Tabla A, a continuación, se muestran las
constantes de disociación aparentes determinadas para los compuestos
según la invención, en la que los números de los compuestos
corresponden a los números de los compuestos en los ejemplos.
| Inhibición de triptasa humana | |
| Compuesto | K_{iap} (\muM) |
| 1 | 0,0026 |
| 2 | 0,0012 |
| 3 | 0,0033 |
| 4 | 0,0008 |
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
- A1 y A2
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O- (oxígeno), -S- (azufre), -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-NH-, -NH-S(O)_{2}-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace,
- A3 y A4
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o un enlace; o se seleccionan del grupo que consta de
en los
que:
- E
- es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}-(metileno),
- G
- es -O- (oxígeno) o -CH_{2}- (metileno), y
- T
- es el grupo -C(O)-, o un enlace,
- A5 y A6
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, o un enlace,
- M
- es el siguiente bloque constructor central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-X1, -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-X2, -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1, B2, B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B7, B8, B9, B10, B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- m
- es 0 ó 1,
- p
- es 0 ó 1,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
en los
que:
- R8
- es alquilo C1-4,
- Y1 e Y2
- son idénticos o diferentes, y son un radical heteroarilo C4-11 o heterocicloalquilo C2-7, que contiene al menos un nitrógeno anular,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son arileno C5-12, heteroarileno C5-12, cicloalquileno C3-8 o heterocicloalquileno C3-8,
en los que, por su parte, cada arileno,
heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o
heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de
hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo
C1-4,
alquil(C1-4)carboniloxi, carboxilo o
aminocarboxilo,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces, las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los
heteroarilos, heterocicloalquilos, heteroarilenos y
heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los
que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de
las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12
pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el
enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- A1 y A2
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace,
- A3 y A4
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o un enlace; o se seleccionan del grupo que consta de
en los
que:
- E
- es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}-(metileno), y
- T
- es el grupo -C(O)-, o un enlace,
- A5 y A6
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, o un enlace,
- M
- es el siguiente bloque constructor central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-X1, -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-X2, -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1, B2, B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B7, B8, B9, B10, B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- m
- es 0 ó 1,
- p
- es 0 ó 1,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
en los
que:
- R8
- es alquilo C1-4,
- Y1 e Y2
- son idénticos o diferentes, y son piperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, 2-imidazolin-3-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirid-4-ilo, pirid-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, indol-3-ilo, bencimidazol-4-ilo o bencimidazol-5-ilo,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-naftileno, 2,6-naftileno, 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,3-ciclopentileno, 1,4-piperazinileno, 4,1-piperidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,5-pirrolidinileno, 4,2-imidazolidinileno, 2,5-furileno, 2,5-pirrolileno, 4,2-piridileno, 5,2-piridileno, 2,5-indolileno, 2,6-indolileno, 3,5-indolileno, 3,6-indolileno, 3,5-indazolileno, 3,6-indazolileno, 2,6-quinolinileno, 2,5-benzofuranileno o 4,2-tiazolileno,
en los que, por su parte, cada arileno,
heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o
heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de
hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo
C1-4,
alquil(C1-4)carboniloxi, carboxilo o
aminocarboxilo,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces,
las sales de estos compuestos, y
los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos,
heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y
sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los
que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9,
B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando
como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- A1 y A2
- son idénticos o diferentes, y son -C(O)-NH-, -C(O)-, o un enlace,
- A3 y A4
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan del grupo que consta de
en los
que:
- T
- es el grupo -C(O)-, o un enlace,
- A5 y A6
- son idénticos o diferentes, y son -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o -NH-C(O)-NH-,
- M
- es el siguiente bloque constructor central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1 y B2
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-3,
- B7, B8, B9, y B10
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- m
- es 0,
- p
- es 0,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
- Y1 e Y2
- son imidazol-1-ilo,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son 5,2-piridinileno, 6-metil-5,2-piridinileno, 4,1-piperidinileno, 3,6-indazolileno, 3,6-indolileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,3-ciclohexileno, o 1,4-ciclohexileno,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces,
las sales de estos compuestos, y
los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y
heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los
que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de
las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12
pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el
enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que:
A1 y A2 son idénticos o diferentes,
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-C(O)-O-, o un
enlace,
A3 y A4 son idénticos o diferentes,
y son 1,4-piperazinileno,
1,4-piperidinileno,
1,4-ciclohexileno, 1,3-fenileno, o
un
enlace,
A5 y A6 son idénticos o diferentes,
y son -C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-, o
-NH-C(O)-NH-,
M es el siguiente bloque
constructor
central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B1 y B2
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- B3, B4, B5 y B6
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-3,
- B7, B8, B9, y B10
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,
- B11 y B12
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- m
- es 0,
- p
- es 0,
- X1 y X2
- son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos
Y1 e Y2 son
imidazol-1-ilo,
Z1 y Z2 son idénticos o diferentes,
y son 5,2-piridinileno,
6-metil-5,2-piridinileno,
4,1-piperidinileno,
3,6-indazolileno, 3,6-indolileno,
1,3-fenileno, 1,4-fenileno,
1,3-ciclohexileno, o
1,4-ciclohexileno,
y en la que tiene que haber, en la
ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40
enlaces, las sales de estos compuestos, y también los N-óxidos de
los heteroarilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que
contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos
aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2,
B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el
significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de
dos heteroátomos o dos grupos
carbonilo.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que:
-B1-A1-B3-A3-B5-A5-
y
-B2-A2-B4-A4-B6-A6-
son idénticos o diferentes, y son un grupo seleccionado
de
M es el siguiente bloque
constructor
central
- K1
- es -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,
- K2
- es -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,
- B7, B8, B9, y B10
- son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,
- B11 y B12
- son metileno,
- m
- es 0,
- p
- es 0,
- X1 y X2
- son amino,
- Z1 y Z2
- son idénticos o diferentes, y son 1,3-fenileno o 1,4-fenileno,
y las sales de estos
compuestos.
6. Compuestos de la fórmula I según una de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizados porque tiene que
haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales,
25 a 40 enlaces.
7. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, seleccionado del grupo
1,5-bis-{2-[4-(4-aminometilbencilaminocarbonil)piperazin-1-il)-2-oxietil}-perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
1,5-bis-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
1,5-bis-{2-[4-(3-(3-aminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
1,5-bis-{2-[4-(2-(4-aminometil)fenoxi)acetil))piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;
y una sal de los mismos.
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades.
9. Un medicamento que comprende uno o más
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, junto con
auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.
10. Uso de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el
tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.
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