DE60014932T2

DE60014932T2 - Diazocindionderivate und ihre verwendung als tryptase inhibitoren

Info

Publication number: DE60014932T2
Application number: DE60014932T
Authority: DE
Inventors: Thomas Baer; Thomas Martin; Josef Stadlwieser; Andreas Dominik; Daniela Bundschuh; Karl Zech; Christian Sommerhoff; Wolf-Rüdiger Ulrich
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2020-08-10
Also published as: ES2230155T3; AU777026B2; WO2001010848A2; ATE279398T1; EP1208089A2; MXPA02001426A; CA2381919A1; DE60014932D1; BR0013090A; AU7273700A; IL147649A0; PL356170A1; JP2003506442A; SI1208089T1; EP1208089B1; US6673786B1; DK1208089T3; ZA200201112B; WO2001010848A3; CN1378538A

Description

Anwendung der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Tryptase-Inhibitoren, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In den internationalen Anmeldungen WO95/32945, WO96/09297, WO98/04537, WO99/12918 und WO99/24395 werden niedermolekulare Verbindungen als Tryptaseinhibitoren beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -NH-S(O)₂-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH₂- (Methylen),
G -O- (Sauerstoff) oder -CH₂- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- oder eine Bindung bedeuten,
M folgenden Zentralbaustein
darstellt,
K1 -B7-(C(O))_m-B9-X1,-B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(O))_p-B10-X2, -B8-(C(O))_p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1, B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
m 0 oder 1 bedeutet,
p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für einen 4-11C-Heteroaryl- oder 2-7C-Heterocycloalkylrest, enthaltend mindestens einen Ringstickstoff, stehen,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-Cycloalkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten,
wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- [CH₃O-C(O)-] und der Ethoxycarbonylrest [CH₃CH₂O-C(O)-] genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für eine Carbonyloxygruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest [CH₃C(O)-O-] genannt.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-4C-Alkylenreste, beispielsweise den Methylen-(-CH₂-), Ethylen-(-CH₂-CH₂-), Trimethylen-(-CH₂-CH₂-CH₂-), Tetramethylen-(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-Dimethyethylen-[-CH(CH₃)-CH(CH₃)-], 1,1-Dimethylethylen-[-C(CH₃)₂-CH₂-], 2,2-Dimethylethylen-[-CH₂-C(CH₃)₂-], Isopropyliden-[-C(CH₃)₂-] oder den 1-Methylethylenrest [-CH(CH₃)-CH₂-].
Hat m die Bedeutung 0, so steht die Gruppe -(C(O))_m- für eine Bindung.
Hat p die Bedeutung 0, so steht die Gruppe -(C(O))_p für eine Bindung.
4-11C-Heteroaryl steht für einen – gewünschtenfalls substituierten – mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, der 4 bis 11 C-Atome und mindestens ein Ringstickstoffatom enthält; zusätzlich können ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Ringheteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S ersetzt sein. Im Falle von Bicyclen ist mindestens einer der Ringe aromatisch. Beispielhaft genannt seien Pyrid-4-yl, Pyrid-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Imidazol-1-yl und Benzimidazol-5-yl.
2-7C-Heterocycloalkyl steht für einen – gewünschtenfalls substituierten – monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenwasserstoff, der 2 bis 7 C-Atome und mindestens ein Ringstickstoffatom enthält; zusätzlich können ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Ringheteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S ersetzt sein. Beispielhaft genannt seien Piperid-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Imidazolidin-1-yl, Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl und Morpholin-2-yl.
5-12C-Arylen steht für einen – gewünschtenfalls substituierten – divalenten mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der 5 bis 12 C-Atome aufweist, wobei bei den bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffresten mindestens einer der Ringe aromatisch ist. Die freien Valenzen können sich beide am aromatischen, beide am nichtaromatischen oder eine am aromatischen und eine am nichtaromatischen Ring befinden. Beispielhaft genannt seien 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Naphthylen und 2,6-Naphthylen.
5-12C-Heteroarylen steht für einen Arylenrest, wie zuvor definiert, bei dem 1 bis 4 C-Atome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S ersetzt sind. Beispielhaft genannt seien 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-Indolylen, 2,6-Indolylen, 3,5-Indolylen, 3,6-Indolylen, 3,5-Indazolylen, 3,6-Indazolylen, 2,5-Benzofuranylen, 2,6-Chinolinylen und 4,2-Thiazolylen.
3-8C-Cycloalkylen steht für einen – gewünschtenfalls substituierten – divalenten monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der 3 bis 8 C-Atome aufweist. Beispielhaft genannt seien der 1,3-Cyclopentylen-, der 1,3-Cyclohexylen- und bevorzugt der 1,4-Cyclohexylenrest.
3-8C-Heterocycloalkylen steht für einen Cycloalkylenrest, wie zuvor definiert, bei dem 1 bis 3 C-Atome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S ersetzt sind. Beispielhaft genannt seien der 1,4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen-, 2,5-Pyrrolidinylen-, 4,2-Imidazolidinylen- und bevorzugt der 4,1-Piperidinylenrest.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppen X1 und X2 sind Amino, Aminocarbonyl, Amidino und Guanidino.
Die Gruppen Z1 bzw. Z2 befinden sich definitionsgemäß zwischen den Gruppen B9 und B11 (-B9-Z1-B11-) bzw. B10 und B12 (-B10-Z2-B12-). Entsprechend steht bei den beispielhaft genannten divalenten Gruppierungen (z.B. 2,6-Indolylen) die erste Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B9 bzw. B10 und die zweite Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B11 bzw. B12.
Die Definitionen von M, A3, A4, X1 und X2 enthalten chemische Formeln, wie zum Beispiel
Einseitig nicht verknüpfte Bindungen bedeuten hierbei, daß der Baustein an dieser Stelle mit dem Rest des Moleküls verbunden ist. Zweiseitig nicht verknüpfte Bindungen bedeuten, daß es an diesem Baustein mehrere Stellen gibt, über die die Verbindung zum Rest des Moleküls erfolgen kann.
Mit dem Begriff terminates Stickstoffatom ist im Rahmen dieser Anmeldung jeweils ein Stickstoffatom in den mit X1, X2, Y1 und Y2 bezeichneten Gruppen gemeint.
Enthalten die Gruppen X1 bzw. X2 nur ein Stickstoffatom, so ist dieses Stickstoffatom das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen X1 bzw. X2 mehrere Stickstoffatome, so ist dasjenige Stickstoffatom, das sich am weitesten von dem Atom befindet, über das die Bindung mit den Gruppen B9 (B11) bzw. B10 (B12) hergestellt wird, das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen Y1 bzw. Y2 nur ein Ringstickstoffatom, so ist dieses Ringstickstoffatom das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen Y1 bzw. Y2 mehrere Ringstickstoffatome, so ist dasjenige Ringstickstoffatom, das sich am weitesten entfernt von dem Atom befindet, über das die Bindung mit den Gruppen B9 bzw. B10 hergestellt wird, das terminale Stickstoffatom.
Erfindungsgemäß wird unter dem direkten Weg zwischen den Stickstoffatomen, die in den als X1 (Y1) oder X2 (Y2) definierten Gruppen als terminale Stickstoffatome fungieren, diejenige Anzahl von Bindungen angesehen, die durch Abzählen der Bindungen, die die kürzest mögliche Verbindungslinie zwischen den terminalen Stickstoffatomen darstellen, erhalten wird.
Folgendes Beispiel soll die Bestimmung der Anzahl der Bindungen auf dem direkten Weg zwischen zwei terminalen Stickstoffatomen verdeutlichen:
Der direkte Weg beinhaltet hier 34 Bindungen.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH₂- (Methylen) und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- oder eine Bindung bedeuten,

M folgenden Zentralbaustein
darstellt,
K1 -B7-(C(O))_m-B9-X1,-B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(O))_p-B10-X2, -B8-(C(O))_p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1, B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
m 0 oder 1 bedeutet,
p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Imidazolidin-1-yl, Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, 2-Imidazolin-3-yl, 2-Imidazolin-2-yl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, Indol-3-yl, Benzimidazol-4-yl oder Benzimidazol-5-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Naphthylen, 2,6-Naphthylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,3-Cyclohexylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidinylen, 1,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-Imidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-Indolylen, 2,6-Indolylen, 3,5-Indolylen, 3,6-Indolylen, 3,5-Indazolylen, 3,6-Indazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten,
wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann,
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-NH-, -C(O)- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(O)-NHbedeuten,
M folgenden Zentralbaustein
darstellt,
K1 -B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(O))_p B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten,
B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten,
m 0 bedeutet,
p 0 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Y1 und Y2 Imidazol-1-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Eine Ausgestaltung der besonders hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und 1,4-Piperazinylen, 1,4-Piperidinylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,3-Phenylen oder eine Bindung bedeuten,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(O)-NH- bedeuten,
M folgenden Zentralbaustein
darstellt,
K1 -B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(O))_p B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten,
B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten,
m 0 bedeutet,
p 0 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Y1 und Y2 Imidazol-1-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
-B1-A1-B3-A3-B5-A5- und -B2-A2-B4-A4-B6-A6- gleich oder verschieden sind und eine Gruppe ausgewählt aus
bedeuten,
M folgenden Zentralbaustein
darstellt,
K1 -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten,
B11 und B12 Methylen bedeuten,
m 0 bedeutet,
p 0 bedeutet,
X1 und X2 Amino bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
1,5-Bis-{2-[4-[(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
1,5-Bis-{2-[4-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,5-dion
1,5-Bis-{2-[4-(3-(3-aminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
1,5-Bis-{2-[4-(2-(4-aminomethylphenoxy)acetyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
und die Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I setzen sich aus einer Vielzahl divalenter Bausteine (M, A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, Z1 und Z2) zusammen. Ihre Synthese kann grundsätzlich ausgehend von jedem dieser Bausteine erfolgen. Bei weitgehend symmetrisch aufgebauten Verbindungen der Formel I bietet sich der Aufbau beginnend vom Zentralbaustein M an, während bei überwiegend unsymmetrischen Verbindungen der Formel I die Synthese ausgehend von einem der Endgruppen K1 oder K2 vorteilhaft sein kann.
Die Verknüpfung der Bausteine erfolgt dabei immer nach dem gleichen, dem Fachmann an sich bekannten Muster.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel I entweder Baustein für Baustein aufgebaut werden können, oder daß zunächst größere aus mehreren Einzelbausteinen bestehende Fragmente erstellt werden können, die anschließend zum Gesamtmolekül zusammengesetzt werden.
Aufgrund der Bedeutungen, die die einzelnen Bausteine der Verbindungen der Formel I annehmen können, treten in den Verbindungen der Formel I Amino-[-NH-], Ether [-O-], Thioether [-S-], Keto-[-C(O)-], Sulfonyl-[-S(O)₂-], Ester-[-O-C(O)-, -C(O)-O-], Amid-[-C(O)-NH-, -NH-C(O)-], Sulfonamid [-SO₂-NH-, -NH-SO₂-], Carbamat-[-NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-], Carbamid-[-NH-C(O)-NH-] oder Carbonatbrücken [-O-C(O)-O-] auf.
Die Art und Weise, wie solche Brücken hergestellt werden, sind dem Fachmann an sich bekannt, geeignete Methoden und Ausgangsverbindungen zu ihrer Herstellung werden beispielsweise in March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sons beschrieben.
Ether- und Thioetherbrücken können beispielsweise nach der Methode von Williamson hergestellt werden.
Ketobrücken können beispielsweise als Bestandteil größerer Bausteine, wie z. B. dem 1,3-Dichloraceton eingeführt werden.
Sulfonylbrücken können beispielsweise durch Oxidation von Thioetherbrücken erhalten werden.
Für den Aufbau von Esterbrücken ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft genannt sei hier die Umsetzung von Säuren mit Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von H₂SO₄ oder p-Toluolsulfonsäure als Katalysator; oder unter Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie zum Beispiel Molekularsieb oder einem Carbodiimid. Desweiteren kann hier die Umsetzung von Säurechloriden mit Alkoholen genannt werden.
Auch für die Darstellung von Amidbrücken gibt es eine Vielzahl bekannter Methoden. Als Beispiel sei hier die Umsetzung von Säurechloriden mit primären oder sekundären Aminen genannt. Desweiteren sei auch auf all die Methoden verwiesen, die für die Peptidchemie entwickelt wurden. Entsprechend lassen sich aus Sulfonsäurechloriden und primären oder sekundären Aminen Sulfonamidbrücken aufbauen.
Carbamatbrücken können z.B. durch Reaktion von Chlorkohlensäureestern mit Aminen hergestellt werden. Die Chlorkohlensäureester ihrerseits können aus Alkoholen und Phosgen aufgebaut werden. Eine weitere Variante zum Aufbau von Carbamatbrücken stellt die Addition von Alkoholen an Isocyanate dar.
Ähnlich wie bei den Carbamatbrücken können ausgehend von Chlorkohlensäureestern durch Umsetzung mit Alkoholen (anstatt Aminen) Carbonatbrücken hergestellt werden.
Carbamidbrücken lassen sich z.B. durch die Reaktion von Isocyanaten mit Aminen herstellen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I sei exemplarisch an Hand des nachfolgenden Reaktionsschemas aufgezeigt. Weitere Verbindungen der Formel I können analog oder unter Anwendung der oben aufgeführten, dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
Das Reaktionsschema 1 zeigt beispielhaft die Synthese einer Verbindung der Formel I.
Verbindungen der Formel I können auch durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, die einen ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryl-, Heteroarylen-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylenbaustein aufwiesen durch Oxidation in die entsprechenden N-Oxide übergeführt werden.
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z.B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Wel che Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahren im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen steht die Abkürzung RT für Raumtemperatur, h für Stunden, Min. für Minuten, DMF für Dimethylformamid und HBTU für O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat. Die beispielhaft genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele Endverbindungen 1. 1,5-Bis-{2-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion-dihydrochlorid
0,2 g 1,5-Bis-{2-[4-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung A1) werden in 2 ml Dichlormethan suspendiert und dann mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt und dann 2 ml einer Lösung von HCl in Dioxan zugegeben. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird jeweils zweimal mit Ether verrieben und das Lösungsmittel abdekantiert. Dann wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0,17 g der Titelverbindung mit Schmp. ab 90°C (Zersetzung). Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 719 Da.
2. 1,5-Bis-{2-[4-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethvl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus 0,08 g 1,5-Bis-{2-[4-(3-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung B1) in 2 ml Dichlormethan/2 ml Trifluoressigsäure dargestellt. Ausbeute: 0,055 g; das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 717 Da.
3. 1,5-Bis-{2-[4-(3-(3-aminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-diondihydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus 0,083 g 1,5-Bis-{2-[4-(3-(3-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung C1) wie in Beispiel 1 beschrieben dargestellt. Ausbeute: 0,063 g; Massenspektrum: MH⁺ = 717 Da.
4. 1,5-Bis-{2-[4-(2-(4-aminomethylphenoxy)acetyl)piperazin-1-y1]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus 0,142 g 1,5-Bis-{2-[4-(2-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenoxy)acetyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung D1) wie in Beispiel 1 beschrieben dargestellt. Ausbeute 0,115 g; Massenspektrum: MH⁺ = 721 Da.
Ausgangsverbindungen
A1. 1,5-Bis-{2-[4-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl]piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
Zu einer Lösung von 0,538 ml Triethylamin in 10 ml DMF werden nacheinander 0,4 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung A2) und 1,23 g HBTU unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde werden 1,13 g 4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin (Ausgangsverbindung A4) zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wird mit 1N Salzsäurelösung, 1N Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Einengen wird mit Aceton/Ethylacetat angerieben, abgesaugt und aus Methanol/Ether umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 0,75 g der Titelverbindung mit Schmp. 156–160°C. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 919 Da.
A2. (5-Carboxymethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure
1,4 g (5-tert-Butoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A3) werden in 6 ml Dichlormethan gelöst und mit 6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rühren über Nacht wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/Petrolether (1:1) ausgerührt. Es wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,89 g der Titelverbindung mit Schmp. ab 250°C (Zersetzung). Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH⁺ und MNH₄ ⁺ bei 259 und 276 Da.
A3. (5-tert-Butoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure-tert-butylester
3,3 g Perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion werden in 30 ml absolutem DMF suspendiert und dann 732 mg Natriumhydrid (80%) zugegeben. Nach 15 Min. Rühren bei RT wird auf 0°C abgekühlt und dann 3,76 ml Bromessigsäure-tert-butylester zugegeben. Es wird 15 Min. bei 0°C und 30 Min. bei RT gerührt, dann wird wieder auf 0°C abgekühlt und nochmals 732 mg Natriumhydrid (80%) zugegeben. Nach 15 Min. werden weitere 3,76 ml Bromessigsäure-tert-butylester zupipettiert, nach 15 Min. das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, nach Zugabe von Wasser die Phasen getrennt und die organische Phase noch zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,5 g der Titelverbindung mit Schmp. 180°C. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH⁺ und MNH₄ ⁺ bei 371 und 388 Da.
A4. 1-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin
41,7 g 4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A5) in 1,0 l Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 4 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 30,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A5. 4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 22,4 g (111 mmol) Chlorameisensäure-4-nitro-phenylester in 200 ml Dichlormethan werden bei 0°C 25,0 g (106 mmol) 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamin in 150 ml Dichlormethan zugetropft und 10 Min. nachgerührt. Danach werden 15,6 ml (111 mmol) Triethylamin zugetropft und 1,5 h bei RT nachgerührt. Anschließend werden bei 0°C erst 24,5 g (111 mmol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester in 80 ml Dichlormethan und dann 15,6 ml (111 mmol) Triethylamin zugetropft. Das Gemisch wird 16 h bei RT gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Ethylacetat = 1:1 ). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 41,7 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 108–112°C.
B1. 1,5-Bis-{2-[4-(3-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
Eine Mischung von 0,3 ml Ethyldiisopropylamin in 4 ml DMF wird nacheinander unter Rühren mit 0,15 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxoperhydro-1,5-diazocin-1-yl)essigsäure (Ausgangsverbindung A2) und 0,463 g HBTU gemischt. Nach 10 min werden 0,404 g 1-[3-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)piperazin (Ausgangsverbindung B2) zugesetzt, und die Mischung wird 3 h gerührt. Die Mischung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser vermischt. Nach der Trennung der Phasen wird die organische Phase mit 1N Salzsäurelösung, 1N Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 9:1) chromatographiert. Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen im Vakuum liefert 0,29 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH⁺ und MNa⁺ bei 917 und 939 Da.
B2. 1-[3-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)piperazin
3,64 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]piperazin (Ausgangsverbindung B3), gelöst in 100 ml Methanol, werden über Palladium/Aktivkohle (10%) 3 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, wodurch man 2,55 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 348 Da.
B3. 1-Benzyloxycarbonyl-4-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]piperazin
Eine Mischung von 11,4 ml Ethyldiisoipropylamin in 20 ml DMF wird unter Rühren nacheinander mit 3,11 g 3-(4-tert.-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure (Ausgangsverbindung B4) und 4,64 g HBTU gemischt. Nach 10 Minuten werden 2,45 g 1-Benzyloxycarbonypiperazin zugesetzt, und die Mischung wird 5 h bei RT gerührt. Die Mischung wird mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase mit 1N Salzsäurelösung, 1N Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester/- Aceton 4:5:1). Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen im Vakuum liefert 3,91 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 481,8 Da.
B4. 3-(4-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure
4,65 g 3-(4-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-hydrochlorid (Ausgangsverbindung B5) und 6,17 ml Triethylamin werden in 20 ml Dichlormethan gemischt. Diese Mischung wird bei 0°C unter Rühren langsam mit einer Lösung von 4,62 g Dicarbonsäure-di-tert.-butylester in 10 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 1 h bei 0°C und 3 h bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird dann zweimal mit 1N Salzsäurelösung, mit Natronhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand (5,6 g) in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. 13,4 ml 2N Natronlauge werden zugesetzt, die Mischung wird über Nacht gerührt und mit 6,7 ml einer 4N Salzsäurelösung neutralisiert und das organische Lösungsmittel wird abdestilliert. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,65 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 297 Da.
B5. 3-(4-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-hydrochlorid
5,6 g 4-(Hydroxyiminomethyl)zimtsäuremethylester (Ausgangsverbindung B6) werden in einer Mischung von 170 ml Methanol und 50 ml Essigsäure gelöst und 4 Stunden lang über 0,5 g Palladium/-Aktivkohle (10%) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösungsmittel werden entfernt. Der Rückstand wird mit Ether gerührt und dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4,65 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 194 Da.
B6. 4-(Hydroxyiminomethyl)zimtsäuremethylester
4,0 g 4-Formylzimtsäuremethylester werden in 40 ml Methanol gelöst und dann mit 1,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,9 g Natriumacetat versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann mit 300 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert. Hierdurch erhält man 3,56 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 206 Da.
C1. 1 5-Bis-{2-[4-(3-(3-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
0,358 g 3-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure (Ausgangsverbindung C2), 0,445 ml Triethylamin und 0,485 mg HBTU werden nacheinander in 3 ml DMF gelöst. Nach zehn Minuten Rühren werden 0,3 g 1,5-Bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-yl)ethyl]perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion dihydrochlorid (Ausgangsverbindung C5) zugesetzt, und die Mischung wird 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser vermischt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase mit 1N Salzsäurelösung, 1N Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol = 98:2). Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen im Vakuum liefert 0,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH⁺ und MNa⁺ bei 917 und 939 Da.
C2. 3-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure
3,6 g 3-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäuremethylester (C3) in 36 ml Tetrahydrofuran werden mit 14,8 ml 1N Natronlauge versetzt und die Mischung wird 2 Tage lang bei RT gerührt. Nach Neutralisieren mit 14,8 ml 1N Salzsäurelösung und Verdünnen mit Wasser wird die Mischung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt, wodurch man 3,5 g der Titelverbindung als bräunliches Öl erhält, das sich beim Stehenlassen im Kühlschrank verfestigt. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 297 Da.
C3. 3-(3-tert.-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäuremethylester
6,9 g 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-hydroacetat (Ausgangsverbindung C4) und 9,46 ml Triethylamin werden in 75 ml Dichlormethan gemischt. Diese Mischung wird unter Rühren portionsweise mit 5,94 g Dikohlensäure-di-tert.-butylester versetzt. Es wird 5 h bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird dann zweimal mit 1N Salzsäurelösung, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester = 7:3). Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen im Vakuum liefert 3,93 g der Titelverbindung als ein Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 311 Da.
C4. 3-(3-Aminomethylphenyl)propionsäuremethylester-hydroacetat
8,22 g 3-(3-Cyanophenyl)acrylsäuremethylester werden in einer Mischung von 80 ml Methanol und 5 ml Essigsäure 20 h über 0,8 g Palladium/Aktivkohle (10%) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird dreimal zusammen mit Toluol eingedampft und im Vakuum getrocknet, wodurch man 7,5 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 194 Da.
C5. 1,5-Bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-yl)ethyl)perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion-dihydrochlorid
2,95 g 1,5-Bis-[2-oxo-2-(4-tert-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)ethyl]perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung C6) in 10 ml Dichlormethan werden unter Rühren mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach vier Tagen wird die Mischung mit Ether verdünnnt, und die Titelverbindung wird durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 2,2 g erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 395 Da.
C6. 1,5-Bis-[2-oxo-2-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)ethyl]perhydro-1,5-diazocin-2.6-dion
2,5 ml Ethyldiisopropylamin und 4,62 g HBTU werden nacheinander unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxoperhydro-1,5-diazocin-1-yl)essigsäure (Ausgangsverbindung A2) in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 15 min werden 2,27 g 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester und Wasser wird die organische Phase abgetrennt und zweimal mit 1N Natronlauge und 1N Salzsäurelösung und schließlich mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wodurch man 3,1 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH⁺ und MNa⁺ bei 595 und 617 Da.
D1. 1,5-Bis-{2-[4-(2-(4-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenoxy)acetyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
0,5 ml Triethylamin und 0,485 g HBTU werden nacheinander unter Rühren zu einer Lösung von 0,36 g 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenoxy)essigsäure (Ausgangsverbindung D2) in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 15 min werden 0,3 g 1,5-Bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-yl)ethyl]perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion-dihydrochlorid (Ausgangsverbindung C5) zugesetzt, und die Mischung wird 48 h bei RT gerührt. Die Mischung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser vermischt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase zweimal mit 1N Natronlauge und 1N Salzsäurelösung und schließlich mit Natronhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol = 88:12). Einengen der reinen Fraktionen und Trocknen im Vakuum liefert 0,175 g der Titelverbindung als ein Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH⁺ und MNa⁺ bei 921 und 943 Da.
D2. 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenoxy)essigsäure
1 g 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenoxy)essigsäuremethylester (Ausgangsverbindung D3) wird mit 4,1 ml 1N Natronlauge in 10 ml Tetrahydrofuran wie für Ausgangsverbindung C2 beschrieben verseift. Ausbeute: 0,7 g; das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNa⁺ bei 304 Da.
D3. 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenoxy)essigsäuremethylester
21,1 g Triethylamin werden unter Rühren zu einer Suspension von 14,1 g 2-(4-Aminomethylphenoxy)essigsäuremethylester-hydrochlorid (Ausgangsverbindung D4) in 150 ml Dichlormethan gegeben, dann wird eine Lösung von 13,93 g Dikohlensäure-di-tert.-butylester in 30 ml Dichlormethan zugetropft und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit 1 N Natronlauge und 1N Salzsäurelösung und schließlich mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wodurch man 16,7 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH₄ ⁺ bei 313 Da.
D4. 2-(4-Aminomethylphenoxy)essigsäuremethylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 18,3 g 2-(4-Hydroxyiminomethylphenoxy)essigsäuremethylester (Ausgangsverbindung D5) und 45 ml Essigsäure in 150 ml Methanol wird über 2 g Palladium/Aktivkohle (10%) 5 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird dreimal zusammen mit Toluol eingedampft und dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether verrieben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 15,9 g der Titelverbindung erhält. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 196 Da.
D5. 2-(4-Hydroxyiminomethylphenoxy)essigsäuremethylester
24,4 g 2-(4-Formylphenoxy)essigsäuremethylester werden in 300 ml Methanol gelöst und dann mit 9,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 11,33 g Natriumacetat versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann mit 1,2 l Wasser verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dies liefert 18,43 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH⁺ bei 210 Da.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen als Inhibitoren der Tryptase wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Humane Tryptase ist eine Serinprotease, die in humanen Mastzellen das überwiegend vorliegende Protein darstellt. Tryptase umfaßt acht eng verwandte Enzyme (α1, α2, β1a, β1b, β2, β3, mMCP-7-like-1, mMCP-7-like-2; 85 bis 99 % Sequenzidentität) (vgl. Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188–1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864–870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811–3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355–3362). Nur die β-Tryptasen (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702–2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988–995) werden jedoch intrazellulär aktiviert und in katalytisch aktiver Form in Sekretgranulen gelagert. Tryptase weist im Vergleich zu anderen bekannten Serinproteasen, wie zum Beispiel Trypsin oder Chymotrypsin, einige besondere Eigenschaften auf (Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88–100; G. H. Caughey, „Mast cell proteases in immunology and biology". Marcel Dekker, Inc., New York, 1995). Tryptase aus humanen Gewebe weist eine nicht kovalent verknüpfte tetramere Struktur auf, die durch Heparin oder andere Proteoglycane stabilisiert werden muß, um proteolytisch aktiv zu sein. Tryptase wird zusammen mit anderen Entzündungsmediatoren, wie z.B. Histamin und Proteoglycanen, freigesetzt, wenn humane Mastzellen aktiviert werden. Man vermutet deshalb, daß Tryptase bei einer Reihe von Erkrankungen, insbesondere bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, zum einen aufgrund der Bedeutung der Mastzellen bei solchen Erkrankungen und zum anderen, da bei einer Reihe derartiger Erkrankungen ein erhöhter Tryptase-Gehalt festgestellt wurde. So wird Tryptase u. a. mit folgenden Krankheiten in Zusammenhang gebracht: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergen induzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (z.B. Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); interstitielle Lungenerkrankungen; Erkrankungen, die auf allergischen Reaktionen der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (z. B. Nasennebenhöhlen, Augenbindehäute) beruhen, wie beispielsweise allergische Konjunktivitis und allergische Rhinitis; Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (z.B. rheumatische Arthritis); Autoimmun-Erkrankungen wie Multiple Sklerose; desweiteren Periodontitis, Anaphylaxis, interstitiale Cystitis, Dermatitis, Psoriasis, Sklerodermie/systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Inflammatory Bowel Disease) und andere. Tryptase scheint insbesondere direkt mit der Pathogenese von Asthma in Zusammenhang zu stehen (Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621–628; R. Tanaka, „The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Kapitel 3.3.1–3.3.23).
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe bei systemischer Therapie. (p. o. oder i. v) liegt zwischen 0,1 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.
Biologische Untersuchungen
Die dokumentierten pathophysiologischen Effekte der Mastzell-Tryptase werden direkt durch die enzymatische Aktivität der Protease bewirkt. Dementsprechend werden sie durch Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität der Tryptase hemmen, reduziert bzw. blockiert. Ein geeignetes Maß für die Affinität eines reversiblen Inhibitors zur Zielprotease ist die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K_i des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dieser K_i-Wert kann über den Einfluß des Inhibitors auf die Tryptaseindizierte Spaltung eines chromogenen Peptid-p-Nitroanilid-Substrates oder eines fluorogenen Peptid-Aminomethylcumarin-Substrates bestimmt werden.
Methodik
Die Dissoziationskonstanten für die Tryptase-Inhibitor-Komplexe werden unter Gleichgewichtsbedingungen entsprechend den allgemeinen Vorschlägen von Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183–195, 1980) und den Methoden von Sommerhoff et al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994) bestimmt.
Menschliche Tryptase wird aus Lungengewebe rein dargestellt oder rekombinant hergestellt; die mittels Titration bestimmte spezifische Aktivität der Protease beträgt üblicherweise größer 85 % des theoretischen Wertes. Konstante Mengen der Tryptase werden in Gegenwart von Heparin (0,1–50 μg/ml) zur Stabilisierung der Protease mit aufsteigenden Mengen der Inhibitoren inkubiert. Nach Gleichgewichtseinstellung zwischen den Reaktionspartnern wird die verbleibende Enzymaktivität nach Zugabe des Peptid-p-Nitroanilid-Substrates tos-Gly-Pro-Arg-pNA bestimmt, dessen Spaltung über 3 min bei 405 nm verfolgt wird. Alternativ kann die enzymatische Restaktivität auch mit fluorogenen Substraten bestimmt werden. Die apparenten Dissoziationskonstanten K_iapp (d.h. in der Gegenwart von Substrat) werden anschließend durch Anpassung der Enzymgeschwindigkeiten an die allgemeine Gleichung für reversible Inhibitoren (Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269–286, 1969) mittels nicht linearer Regression ermittelt:
Dabei sind V_I und V₀ die Geschwindigkeiten in der Gegenwart bzw. Abwesenheit des Inhibitors und E_t und I_t die Konzentrationen der Tryptase bzw. des Inhibitors.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten apparenten Dissoziationskonstanten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
Tabelle A Hemmung der humanen Tryptase

Claims

Verbindungen der Formel I
worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -NH-S(O)₂-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH₂- (Methylen), G -O- (Sauerstoff) oder -CH₂- (Methylen), und T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet, A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M folgenden Zentralbaustein
K1 -B7-(C(O))_m-B9-X1, -B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, darstellt K2 -B8-(C(O))_p-B10-X2, -B8-(C(O))_p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1, B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für einen 4-11C-Heteroaryl- oder 2-7C-Heterocycloalkylrest, enthaltend mindestens einen Ringstickstoff, stehen, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-Cycloalkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH₂- (Methylen) und T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet, A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M folgenden Zentralbaustein
darstellt, K1 -B7-(C(O))_m-B9-X1, -B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m -B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))_p-B10-X2, -B8-(C(O))_p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1, B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Imidazolidin-1-yl, Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, 2-Imidazolin-3-yl, 2-Imidazolin-2-yl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, Indol-3-yl, Benzimidazol-4-yl oder Benzimidazol-5-yl bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Naphthylen, 2,6-Naphthylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,3-Cyclohexylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidinylen, 1,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-Imidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-Indolylen, 2,6-Indolylen, 3,5-Indolylen, 3,6-Indolylen, 3,5-Indazolylen, 3,6-Indazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-NH-, -C(O)- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet, A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(O)-NHbedeuten, M folgenden Zentralbaustein
darstellt, K1 -B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))_p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, m 0 bedeutet, p 0 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Y1 und Y2 Imidazol-1-yl bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenlen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und 1,4-Piperazinylen, 1,4-Piperidinylen, 1,4-Cyclohexylen, 1,3-Phenylen oder eine Bindung bedeuten, A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(O)-NH- bedeuten, M folgenden Zentralbaustein
darstellt, K1 -B7-(C(O))_m-B9-Y1 oder -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))_p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, m 0 bedeutet, M folgenden Zentralbaustein p 0 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Y1 und Y2 Imidazol-1-yl bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin -B1-A1-B3-A3-B5-A5 und -B2-A2-B4-A4-B6-A6 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
M folgenden Zentralbaustein
darstellt, K1 -B7-(C(O))_m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))_p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B11 und B12 Methylen bedeuten, m 0 bedeutet, p 0 bedeutet, X1 und X2 Amino bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: 1,5-Bis-{2-[4-[(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion; 1,5-Bis-{2-[4-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,5-dion; 1,5-Bis-{2-[4-(3-(3-aminomethylphenyl)propionyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion; 1,5-Bis-{2-[4-(2-(4-aminomethylphenoxy)acetyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion; oder ein Salz davon.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.