DE60212759T2 - Alpha-Aminosäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren (DPP IV) - Google Patents

Alpha-Aminosäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren (DPP IV) Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue α-Aminosäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Inhibitoren der Dipeptidyl-petidase IV (DPP IV).
  • Die Dipeptidyl-peptidase IV ist eine Membran-Serinprotease, welche in einer Vielzahl von menschlichen Geweben vorliegt und bei einer Reihe von Erkrankungen beteiligt ist.
  • Insbesondere konnte gezeigt werden, daß DPP IV für die Inaktivierung von GLP-1 (des Glucagon-artigen Peptids 1) verantwortlich ist. GLP-1 ist ein wichtiger Stimulator der Sekretion von Insulin im Pankreas und entfaltet demzufolge eine direkte günstige Wirkung auf den Blut-Glucosespiegel.
  • Die Inhibierung der DPP IV stellt demzufolge einen extrem interessanten Ansatz dar bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von mit Hyperglykämie verknüpften Erkrankungen, wie beispielsweise dem nicht insulinabhängigen Diabetes (Diabetes Typ II) oder der Fettsucht.
  • In der Literatur wurden bereits Inhibitoren der DPP IV beschrieben, insbesondere Amidderivate in der Patentanmeldung EP 0 490 379 und in den Literaturstellen Current Med. Chem. 6 (4), (1999), 311-327, Arch. Biochem. Biophys. 323 (1), (1995), 148-154, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (22), (1996), 2745-2748 und Adv. Exp. Med. Biol. 421, (1997), 157-160, und Carbamatderivate in der Patentanmeldung DE 198 26 972 .
  • Andererseits wurden in der Patentanmeldung WO 96/27593 zu Arginin analoge α-Aminosäure-Derivate beschrieben als Inhibitoren der NO-Synthase, welche daher nützlich sind zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, pathologischen Dysfunktionen des gastrintestinalen und Harnsystems und Erkrankungen, die mit dem kardiovaskulären oder dem bronchopulmonalen System verknüpft sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten ihrerseits inhibierende Wirkungen auf die Dipeptidyl-peptidase IV, was sie besonders nützlich macht für die Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von mit der Hyperglykämie verknüpften Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der For mel (I)
    Figure 00020001
    in der:
    Figure 00020002
    einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
    • – Ak eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet,
    • – X eine Einfachbindung oder eine Phenylengruppe bedeutet,
    • – R1 und R2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten,
    • – Y NR4 oder CH-NO2 bedeutet, worin
    • • R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
    • – R3:
    • – entweder eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Nitro und Cyano bedeutet, für den Fall, da Y CH-NO2 darstellt,
    • – oder eine Gruppe ausgewählt aus Nitro und Cyano bedeutet, wenn Y NR4 darstellt,
    ihre Tautomeren, falls sie existieren, ihre optischen Isomeren und ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen gleichzeitig
    Figure 00020003
    einen nichtsubstituierten stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern darstellt, Ak die Gruppe -(CH2)3- darstellt, X eine Einfachbindung darstellt, Y NH darstellt und R3 die Nitrogruppe darstellt.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citro nensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc.
  • Unter einem stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern versteht man eine monocyclische gesättigte Gruppe mit 5 Kettengliedern, die eines, zwei oder drei Heteroatome enthält, wobei eines dieser Heteroatome das Stickstoffatom ist und das oder die gegebenenfalls vorhandenen weiteren Heteroatome aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind.
  • Die bevorzugten stickstoffhaltigen Heterocyclen mit 5 Kettengliedern sind die Pyridinyl- und Thiazolidinyl-gruppen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, existieren in zwei tautomeren Formen, welche durch die Formeln (Ia) und (Ib) wiedergegeben werden:
    Figure 00030001
    und die beide integraler Bestandteil der Erfindung sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, existieren in Form von zwei tautomeren Formen, welche durch die Formeln (Ic) und (Id) wiedergegeben werden:
    Figure 00030002
    und die ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung sind.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen
    Figure 00030003
    eine gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituierte 1,3-Thiazolidin-3-yl-gruppe bedeutet.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen die Amidfunktion in der α-Konfiguration (S) vorliegt.
  • Ein vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen
    Ak die Gruppe (CH2)4 darstellt.
  • Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen
    Figure 00040001
    eine durch eine Cyanogruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder durch eine Cyanogruppe substituierte 1,3-Thiazolidin-3-yl-gruppe bedeutet und Ak die Gruppe (CH2)3 darstellt.
  • Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen X eine Einfachbindung bedeutet.
  • Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen Y eine Gruppe NR4 darstellt, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 die Nitrogruppe bedeutet.
  • Als bevorzugte Verbindungen der Erfindung kann man insbesondere nennen:
    • – N-{(4S)-4-Amino-5-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, seine Tautomeren, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    • – N-{(5S)-5-Amino-6-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, seine Tautomeren, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und
    • – N-{(5S)-5-Amino-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, seine Tautomeren, seine optischen Isomeren sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00050001
    in der Ak und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, P1 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt und P2 eine von P1 verschiedene Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt,
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00050002
    in der
    Figure 00050003
    die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    bei den klassischen Bedingungen der Peptidkupplung umsetzt,
    so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00050004
    in der
    Figure 00050005
    Pi, Ak und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man anschließend mit Hilfe klassischer Reaktionen der organischen Chemie, gefolgt von einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen, in die Verbindung der Formel (I) umwandelt,
    welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, die man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre optischen Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Man kann die Verbindungen der Formel (Ie), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00060001
    in der
    Figure 00060002
    R1, Ak und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, ebenfalls erhalten ausgehend von der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00060003
    in der P1, Ak und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man bei den klassischen Bedingungen der Peptidkupplung mit der Verbindung der Formel (III) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (Ie) erhält, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre optischen Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure über führt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, interessante pharmakologische Wirkungen. Sie entfalten inhibierende Wirkungen auf die Dipeptidylpeptidase IV, was sie nützlich macht bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von mit einer Hyperglykämie ver knüpften Erkrankungen, wie Diabetes Typ II oder der Fettsucht.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
  • Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten und eventuellen begleitenden Behandlungen. Diese Dosierung variiert von 0,5 mg bis 2 g im Verlaufe von 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Vefahrensweisen hergestellt.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrometrischen Methoden (Infrarotspektrum, NMR- Spektrum, Massenspektrum) bestimmt.
  • Unter einer Verbindung mit der Konfiguration (2α) oder (2β) versteht man eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den absoluten Konfigurationen (2R) und (2S), wobei es sich versteht, daß, wenn die Verbindung (2α) die Verbindung mit der absoluten Konfiguration (2R) bedeutet, dann die Verbindung (2α) für die Verbindung (2S) steht.
  • BEISPIEL 1: N-{(4S)-4-Amino-5-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Stufe A: N-{(4S)-4-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin
  • Man gibt zu 10 mMol N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N5-[(imino)-(nitroamino)-methyl]-ornithin in Lösung in Dimethylformamid 10 mMol (2S)-2-Cyano-pyrrolidin, 10 mMol 1-Hydroxybenzotriazol und 10 mMol Dicyclohexylcarbodiimid. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab und verdampft das Dimethylformamid. Man reinigt den in dieser Weise erhaltenen Rückstand chroamtographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: N-{(4S)-4-Amino-5-((2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dioxan eine 4N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel, gibt Wasser zu und gefriertrocknet die Lösung unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00080001
  • BEISPIEL 2: N-[(45)-4-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl]-N'-cyanoguanidin, Sesquihydrochlorid
  • Stufe A: 1-((S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithyl]-pyrrolidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-onithin und Pyrrolidin.
  • Stufe B: 1-[(S)-N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-ornithyl]-pyrrolidin
  • Man hydriert 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ver bindung in Lösung in Ethanol in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck während 6 Stunden. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium, dampft ein, setzt Wasser zu, gefriertrocknet und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: N-{(4S)-4-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl}-N'-cyanoguanidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der in Synthesis (1975), 332 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von NaN(CN)2.
  • Stufe D: N-[(4S)-4-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl]-N'-cyanoguanidin, Sesqui hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00080002
  • BEISPIEL 3: N-[(4S)-4-Amino-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)-5-oxopentyl]-N'-cyano guanidin
  • Stufe A: 3-{(S)-N5-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-((9H-fluoren-9-yl-methoxy)-carbonyl]-ornithyl}-1,3-thiazolidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(9H-fluo ren-9-yl-methoxy)-carbonyl]-ornithin und von 1,3-Thiazolidin.
  • Stufe B: 3-{(S)-N2-((9H-Fluoren-9-yl-methoxy)-carbonyl]-ornithyl}-1,3-thiazolidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe C: N-[(4S)-4-Amino-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)-5-oxopentyl]-N'-cyanoguanidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Synthesis (1975), 332 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von NaN(CN)2.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00090001
  • BEISPIEL 4: N-[(5S)-5-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-oxohexyl]-N'-cyanoguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Ersatz von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)- ornithin durch (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin.
  • BEISPIEL 5: N1-[(4S)-4-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl]-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, Dihydrochlorid
  • Stufe A: 1-((S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithyl]-pyrrolidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithin und von Pyrrolidin.
  • Stufe B: 1-((S)-N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-ornithyl]-pyrrolidin
  • Man hydriert 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck während 6 Stunden. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium, dampft ein und gefriertrocknet das Material nach der Zugabe von Wasser unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Stufe C: NI-{(4S)-4-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl}-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der in Bioorg. Med. Chem. 7(23) (1997), 3045-3048 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethylendiamin.
  • Stufe D: N1-[(4S)-4-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl]-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00100001
  • BEISPIEL 6: N-[(4S)-4-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl]-N''-cyano-N'-methylguanidin, Hydrochlorid
  • Stufe A: 1-((S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithyl]-pyrrolidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithin und von Pyrrolidin.
  • Stufe B: 1-((S)-N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-ornithyl]-pyrrolidin
  • Man hydriert 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck während 6 Stunden. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium, dampft ein, gibt Wasser zu, gefriertrocknet und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: N-{(4S)-4-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl}-N''-cyano-N'-methylguanidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Chem. Pharm. Bull. 45(1) (1997), 53-61 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, von N-Cyanoimido-S,S-dimethyldithiocarbonat und Methylamin.
  • Stufe D: N-((4S)-4-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-oxopentyl]-N''-cyano-N'-methylguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Massenspektrum: (M + H]+ = 267; (M + Cl]+ = 301 ; (M – H]– = 265.
  • BEISPIEL 7: N-{(4S)-4-Amino-5-[(4R)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin durch (4R)-4-Cyano-1,3-thiazolidin.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00110001
  • BEISPIEL 8: N-{(4S)-4-Amino-5-[(2a)-2-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Stufe A: N-{(4S)-4-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-(2-carbamoyl-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des (2S)-2-Cyano-pyrrolidins durch (±)-1,3-Thiazolidin-2-carboxamid.
  • Stufe B: N-{(4S)-4-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-((2a)-2-carbamoyl-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man trennt die in der vorhergehenden Stufe A erhaltene Mischung der Diastereoisomeren durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/NH4OH 90/10/0,5).
  • Das erwartete Produkt ist das erste in dieser Weise abgetrennt Diastereoisomere.
  • Stufe C: N-{(4S)-4-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-5-((2a)-2-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Pyridin 20 mMol Imidazol, kühlt die Reaktionsmischung auf –30 °C ab und gibt tropfenweise 40 mMol POCl3 zu. Anschließend bringt man die Temperatur im Verlaufe von 1 Stunde auf –20 °C, verdampft dann das Pyridin und löst den Rückstand in Ethylacetat. Man wäscht die Lösung, trocknet sie, dampft sie ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/NH4OH 95/5/0,5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe D: N-{(4S)-4-Amino-5-((2a)-2-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe C erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00110002
  • BEISPIEL 9: N-{(4S)-4-Amino-5-((2β)-2-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten Diastereoisomeren, das man in der Stufe B des Beispiels 8 abgetrennt hat.
    Massenspektrum: LC/ESI/HR und MS/MS: (M + H]+ = 316.
  • BEISPIEL 10: N-[(5S)-5-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-oxohexyl]-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N6-[(imino)-(nitroamino)-methyl]-lysin und von Pyrrolidin.
  • BEISPIEL 11: N-{(5S)-5-Amino-6-[(25)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N6-[(imino)-(nitroamino)-methyl]-lysin und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00120001
  • BEISPIEL 12: N-[(5S)-5-Amino-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-6-oxohexyl]-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N6-[(imino)-(nitroamino)-methyl]-lysin und von 1,3-Thiazolidin.
    Massenspektrum: M + H]+ = 305, M – H]– = 303
  • BEISPIEL 13: N-{(5S)-5-Amino-6-[(4R)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N6-[(imino)-(nitroamino)-methyl]-lysin und von (4R)-4-Cyano-1,3-thiazolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00120002
  • BEISPIEL 14: N-{(5S)-5-Amino-6-[(2a)-2-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Stufe A: N-{(5S)-5-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-6-]2-carbamoyl-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von N2-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N6-[(imino)-(nitroamino)-methyl]-lysin und von (±)-1,3-Thiazolidin-2-carboxamid.
  • Stufe B: N-{(5S)-5-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-6-((2a)-2-carbamoyl-l3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man trennt die in der obigen Stufe A erhaltene Mischung der Diastereoisomeren durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/NH4OH 90/10/0,5). Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise abgetrennten Diastereoisomeren.
  • Stufe C: N-{(5S)-5-Amino-6-[(2a)-2-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl}-N'-nitro guanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 15: N-{(5S)-5-Amino-6-[(2β)-2-cyano-l,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxo hexyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 14 getrennten Diastereoisomeren.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00130002
  • BEISPIEL 16: N-{(45)-4-Amino-5-[(25)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N'- cyanoguanidin, Sesquihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithin und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 17: N-{(5S)-5-Amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-6-oxohexyl}-N'-cyanoguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ly sin und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
    Massenspektrum: M + H]+ = 292, M – H]– = 290
  • BEISPIEL 18: N-[(5S)-5-Amino-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-6-oxohexyl]-N'-cyanoguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin und von 1,3-Thiazoldin.
  • BEISPIEL 19: N1-[(4S)-4-Amino-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)-5-oxopentyl]-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen 1 Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithin und von 1,3-Thiazolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 20: N1-[(5S)-5-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-oxohexyl]-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin und von Pyrrolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00140003
  • BEISPIEL 21: N1-{(5S)-5-Amino-6-[(25)-2-cyano-pyrrolidinyl]-6-oxohexyl}-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
    Massenspektrum: ESI/FIA/HR und MS/MS: [M + H]+ = 325 ; [M + Na]+ = 347.
  • BEISPIEL 22: N1-[(5S)-5-Amino-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-6-oxohexyl]-N2-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin und von 1,3-Thiazolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 23: N-{(4S)-4-Amino-5-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N''-cyano-N'-methylguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithin und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
  • BEISPIEL 24: N-[(4S)-4-Amino-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)-5-oxopentyl]-N''-cyano- N'-methylguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N5-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-ornithin und von 1,3-Thiazolidin.
  • BEISPIEL 25: N-[(5S)-5-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-oxohexyl]-N''-cyano-N'-me thylguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin und von Pyrrolidin.
  • BEISPIEL 26: N-{(5S)-5-Amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-6-oxohexyl}-N''-cyano-N'-methylguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-lysin und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
  • BEISPIEL 27: N-[(5S)-5-Amino-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-6-oxohexyl]-N''-cyano-N'- methylguanidia, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-N6-(Benzyloxycarbonyl)-N2-(tert.-butyloxycabonyl)-lysin und von 1,3-Thiazolidin.
  • BEISPIEL 28: N-{4-((2S)-2-Amino-3-((2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl)-3-oxopropyl]-phenyl}-N''-cyano-N'-methylguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von (S)-4-((Benzyloxycarbonyl)-amino]-N2-(tert.-butyloxycarbonyl)-phenyl-alanin und von (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
  • BEISPIEL 29: N-{4-[(2S)-2-Amino-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-phenyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Stufe A: 4-((2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-anilin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(4-aminophenyl)-propansäure und von Pyrrolidin.
  • Stufe B: N-{4-[(2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-phenyl}-N'-nitroguanidin
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit N-Methyl-N'-2-dioxohydrazincarboximidohydrazid-2-oxid nach dem in J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 1968-1970 beschriebenen Verfahren.
  • Stufe C: N-{4-((2S)-2-Amino-3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-phenyl}-N'-nitroguanidin, 1 Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 30: N-[(6S)-6-Amino-7-(1,3-thiazolidin-3-yl)-7-oxoheptyl]-N'-nitroguanidin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-7-amino-heptansäure und von 1,3-Thiazolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00160002
  • BEISPIEL 31: N-[(6S)-6-Amino-7-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-7-oxoheptyl]-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-7-amino-heptansäure und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 32: N-{4-[(2S)-2-Amino-3-oxo-3-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-propyl]-phenyl}-N'-nitroguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(4-aminophenyl) propansäure und von (2S)-2-Cyano-pyrrolidin.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • BEISPIEL 33: Inhibierung der Dipeptidyl-peptidase IV in vitro
  • Man bewertet die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die enzymatische Wirkung der DPPIV in vitro wie folgt. Man bestimmt das Nierenenzym von Schweinen mit Hilfe eines chromogenen Substrats, nämlich 1,4 mM Glycyl-Propyl-p-Nitroanilid, das unter Freisetzung von p-Nitroanilin hydrolysiert wird, welches bei 405 nm absorbiert. Man bestimmt die Enzymaktivität durch Absorption in Gegenwart von variablen Konzentrationen der zu bewertenden Verbindung (meistens 10–4 bis 10–9 M). Die erhaltenen Zahlenwerte ermöglichen die Bestimmung der wirksamen Dosis zur Inhibierung der Kontrollaktivität um 50 % (IC50). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen IC50-Wert zwischen 1 nM und 10 μM.
  • BEISPIEL 34: Pharmazeutische Zubereitung Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10mg
    Figure 00170002

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00180001
    in der:
    Figure 00180002
    einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituiert ist, – Ak eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, – X eine Einfachbindung oder eine Phenylengruppe bedeutet, – R1 und R2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, – NR4 oder CH-NO2 bedeutet, worin • R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, – R3: – entweder eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Nitro und Cyano bedeutet, für den Fall, da Y CH-NO2 darstellt, – oder eine Gruppe ausgewählt aus Nitro und Cyano bedeutet, wenn Y NR4 darstellt, ihre Tautomeren, falls sie existieren, ihre optischen Isomeren und ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen gleichzeitig
    Figure 00180003
    einen nichtsubstituierten stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern darstellt, Ak die Gruppe -(CH2)3- darstellt, X eine Einfachbindung darstellt, Y NH darstellt und R3 die Nitrogruppe darstellt, wobei es sich versteht, daß man unter einem stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern eine monocyclische gesättigte Gruppe mit 5 Kettengliedern versteht, die eines, zwei oder drei Heteroatome enthält, wobei eines dieser Heteroatome das Stickstoffatom ist und das oder die gegebenenfalls vorhandenen weiteren Heteroatome aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
    Figure 00190001
    eine gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituierte 1,3-Thiazolidin-3-ylgruppe bedeutet.
  3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Konfiguration in der α-Stellung zu der Amidfunktion die (S)-Konfiguration ist.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ak die Gruppe (CH2)4 bedeutet.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
    Figure 00190002
    eine durch eine Cyanogruppe substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe oder durch eine Cyanogruppe substituierte 1,3-Thiazolidin-3-yl-gruppe bedeutet und Ak die Gruppe (CH2)3 darstellt.
  6. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X eine Einfachbindung bedeutet.
  7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y eine Gruppe NR4 bedeutet, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt.
  8. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 die Nitrogruppe bedeutet.
  9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-{(4S)-4-Amino-5-[(2S)-2-cyano-1-pyrrolidinyl]-5-oxopentyl}-N'-nitroguanidin sowie dessen optische Isome re, dessen Tautomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmba-ren Säure.
  10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-{(5S)-5-Amino-6-[(2S) 2-cycano-1-pyrrolidinyl]-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin und dessen optische Isomere, dessen Tautomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-{(5S)-5-Amino-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-6-oxohexyl}-N'-nitroguanidin sowie dessen optische Isomere, dessen Tautomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  12. Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00200001
    in der Ak und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, P1 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt und P2 eine von P1 verschiedene Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00200002
    in der
    Figure 00200003
    die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, bei den klassischen Bedingungen der Peptidkupplung umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00210001
    in der
    Figure 00210002
    P1, Ak und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend mit Hilfe klassischer Reaktionen der organischen Chemie, gefolgt von einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen, in die Verbindung der Formel (I) umwandelt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, die man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre optischen Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  13. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit einem oder mehreren iner-ten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, nützlich als Arzneimittel mit inhibierender Wirkung auf die Dipeptidyl-peptidase IV, nützlich bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit, von Erkrankungen, die mit einer Hyperglykämie verknüpft sind, wie Diabetes Typ II oder Fettsucht.
  15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 14, nützlich als antidiabetisches Arzneimittel.
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US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ATE443043T1 (de) * 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1625122A1 (de) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (de) * 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-hemmer
EP1697342A2 (de) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitoren
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
CN1905876B (zh) 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
WO2005058849A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
EP2165703A3 (de) 2004-01-20 2012-03-28 Novartis Pharma AG Direktkomprimierte Formulierung und Verfahren
CN101262851A (zh) * 2004-01-20 2008-09-10 诺瓦提斯公司 直接压片配方和方法
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
UA85871C2 (uk) * 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
EP1732904B1 (de) 2004-03-29 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazole als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1
EP2305352A1 (de) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-Reduktaseinhibitoren zur Behandlung von Stoffwechsel- und anthropometrischen Störungen
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2574418A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1799639B1 (de) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Neue dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verfahren zu deren herstellung
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CA2600570C (en) * 2005-03-14 2011-12-06 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
CA2599419A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5154927B2 (ja) 2005-05-30 2013-02-27 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
KR20100114944A (ko) * 2005-08-11 2010-10-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
EP1921065B1 (de) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CN102908350B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
WO2007035629A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
EP1801098A1 (de) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylharnstoff Derivative als selektive 11B-HSD1 Inhibitoren
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1999108A1 (de) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Herstellung von (r)-3-aminopiperidin-dihydrochlorid
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1971862B1 (de) 2006-04-11 2010-11-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur verwendung des gpr119-rezeptors zur identifizierung von verbindungen zur erhöhung der knochenmasse bei einer person
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
EP2946778A1 (de) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Behandlungsverfahren mit verwendung von fettsäuresyntheseinhibitoren
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
EP1935420A1 (de) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-Butyramid Derivate als selektive 11Beta-HSD1 Inhibitoren
KR100848491B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
EP2155187B1 (de) 2007-05-07 2016-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Behandlungsverfahren unter verwendung fusionierter aromatischer verbindungen mit antidiabetischer wirkung
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2264026A4 (de) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk Alkylaminopyridinderivate
CA2717384A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2146210A1 (de) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines AG-Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid-YY (PPY)-Sekretagogen sowie Verbindungen zur Behandlung durch PYY modulierter Leiden
EP2110374A1 (de) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofuran, Benzothiophen, Benzothiazolderivate als FXR-Modulatoren
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102838589B (zh) * 2008-09-23 2014-03-26 成都地奥制药集团有限公司 经甲磺酰化的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
BRPI0919876A8 (pt) 2008-10-30 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para intensificar a qualidade do sono, para tratar insônia, e para tratar ou controlar obesidade em um paciente mamífero que necessita do mesmo.
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EA022007B1 (ru) 2009-09-11 2015-10-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
AU2010317842A1 (en) 2009-11-16 2012-07-12 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
JP5540454B2 (ja) 2009-12-30 2014-07-02 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP2538784B1 (de) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazolderivate als antidiabetika
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
KR101790806B1 (ko) 2010-03-10 2017-11-20 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제
EP2556056A1 (de) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulatoren des gpr119-rezeptors und behandlung von damit assoziierten erkrankungen
EP2560953B1 (de) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Hemmer der glutaminylzyklase
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
EP2677869B1 (de) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue cyclische azabenzimidazolderivate als antidiabetika
CN103764672A (zh) 2011-03-01 2014-04-30 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN113699125A (zh) 2015-02-20 2021-11-26 艾德克斯实验室公司 带有对背景信号的补偿的均相免疫测定
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
EP3551176A4 (de) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetische heterocyclische verbindungen
EP3558298A4 (de) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetische spirochromanverbindungen
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
TWI831753B (zh) 2017-10-19 2024-02-11 美商英代斯實驗公司 對稱性二甲基精胺酸之檢測
JP2022507805A (ja) 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
EP3924058A1 (de) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl-pyrrolidinorexinrezeptor-agonisten
EP4010314B1 (de) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl-pyrrolidin- und piperidinorexinrezeptor-agonisten
KR20230053639A (ko) 2020-08-18 2023-04-21 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 비시클로헵탄 피롤리딘 오렉신 수용체 효능제

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0764151A2 (de) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Reinigung von serine-protease und dessen synthetischen inhibitoren
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022285L (no) 2002-11-18
KR100460782B1 (ko) 2004-12-09
AR033735A1 (es) 2004-01-07
ZA200203867B (en) 2003-01-02
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