DE3122540A1 - In 3-stellung substituierte 2-propenimidamide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
In 3-stellung substituierte 2-propenimidamide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Abstract
1 In 3-Stellung substituierte 2-Propenimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. 3-Furyl-, 3-Thienyl- und 3-Phenyl-2-propenimidamide sind geeignet als Mittel gegen Magengeschwüre. Die neuen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines Iminoäthers, der abgeleitet ist von einem entsprechenden in 3-Stellung substituierten 2-Propennitril, mit einem geeigneten Amin.
Description
Die Erfindung betrifft neue in 3-Stellung substituierte 2-Propenimidamid-Derivate, die auch als in 3-Stellung substituierte 3-Propenamidine bezeichnet werden können, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung N´-Cyano- und N´-Carbamoyl-Derivate von 3-Furyl-, 3-Thienyl- und 3-Phenylpropenimidamiden sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und zur Behandlung von Magengeschwüren geeignet sind.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zu entwickeln, die als Mittel gegen Magengeschwüre geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel:
I
in der
A eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder nieder-Alkoxygruppe;
R[hoch]1 eine =NCN oder =N-CONH[tief]2 und
R[hoch]2 eine -NHR[hoch]3- oder -NHNHCOR[hoch]4-Gruppe ist, wobei R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere-Alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, wobei die Cyclohexylgruppe gegebenenfalls durch nieder-Alkyl substituiert ist, und R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Magensekretion und daher sind Arzneimittel, die zumindest eine Verbindung der Formel I enthalten, zur Behandlung von Magengeschwüren geeignet.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung von Cyanamid mit einem Imidat der Formel
III
in der A die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe ist, unter Bildung eines N´-Cyano-2-propenimidats der Formel
IV
und anschließende Umsetzung des N´-Cyano-2-propenimidats mit einem Amin oder Hydrazid der Formel H[tief]2NR[hoch]3 oder H[tief]2NNHCOR[hoch]4, wobei R[hoch]3 und R[hoch]4 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind N´-Cyano- oder N´-Carbamoyl-3-substituierte-2-propenimidamide, die auch als die entsprechenden 2-Propenamidine
bezeichnet werden können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, die an der Amidogruppe als Substituenten eine niedere Alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl, gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine Alkanoylaminogruppe enthalten können. Bevorzugte Substituenten an der Amidogruppe sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Phen-äthyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Äthylcyclohexyl- und Propionylamidogruppe.
Der Ausdruck "nieder-Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet Alkylgruppen, die 1 bis 6 insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Für jede Verbindung der Formel I existieren zwei Isomere, nämlich das trans-Isomer, das als E bezeichnet wird, und das cis-Isomer, das als Z bezeichnet wird.
Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I fallen ebenfalls unter die Erfindung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Salze von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfurifumarsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure. Diese Säureadditionssalze können bequem aus der entsprechenden Base nach Standard-Verfahren erhalten werden.
Besonders bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen:
( 1) N´-Cyano-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid
( 2) N´-Cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
( 3) N-Methyl-N´-cyano-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid
( 4) N-n-Propyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
( 5) N-Isopropyl-N´-cyano-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid
( 6) N-Äthyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
( 7) N-n-Butyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
( 8) N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
( 9) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
(10) N-Propionylamino-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
(11) N-n-Propyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(12) N-n-Butyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(13) N-Isopropyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(14) N-Äthyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(15) N-Isobutyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(16) N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(17) N-(3-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
(18) N-Phenäthyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
(19) N-Isopropyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
(20) N-Methyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(21) N´-Cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propenimidamid
(22) N-Isopropyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propenimidamid
(23) N-(3-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(24) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(25) N-Methyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
(26) N´-Carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(27) N-n-Propyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(28) N-n-Butyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(29) N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(30) N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(31) N-Methyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(32) N-(3-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(33) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
(34) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(35) N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(36) N-Methyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(37) N-Äthyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(38) N-n-Propyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(39) N-Isobutyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(40) N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(41) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(42) N-Isopropyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(43) N-Äthyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(44) N-Isopropyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(45) N-n-Propyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(46) N-Isobutyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(47) N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(48) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
(49) N-Methyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(50) N-Äthyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(51) N-n-Propyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(52) N-Isobutyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(53) N-Isobutyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(54) N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(55) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
(56) N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(57) N-Methyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(58) N-Äthyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(59) N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(60) N-n-Propyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(61) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(62) N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(63) N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(64) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(65) N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(66) N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
(67) N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid.
Die oben angegebenen Verbindungen, die von (1) bis (67) durchnumeriert sind, werden im folgenden jeweils als Verbindung 1, Verbindung 2 usw. bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auf folgende Weise hergestellt werden: ein in 3-Stellung substituiertes 2-Propennitril der Formel:
A - CH = CH - CN II
in der A die oben angegebene Bedeutung hat, kann in einen Iminoäther umgewandelt werden der Formel:
III
in der R eine Alkylgruppe bedeutet, mit Hilfe einer Pinner-Reaktion oder durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators nach dem Verfahren wie es angegeben ist in "Journal of Organic Chemistry" 26, S. 412.
Der entstehende Iminoäther der Formel III wird dann umgesetzt mit Cyanamid in Alkohol entsprechend "Gazz. Chem. Ital" 41 II., S. 98, 1911. Die Umsetzung des entstehenden Alkyl-3-substituierten-N-cyanopropenimidats der Formel:
IV
in der A die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe ist, mit einem entsprechenden Amin der Formel H[tief]2NR[hoch]3 oder einem Hydrazid der Formel H[tief]2NNHCOR[hoch]4, wobei R[hoch]3 und R[hoch]4 die oben angegebene Bedeutung haben, ergibt ein N-Cyano-3-substituiertes-2-propenimidamid der Formel nach der Erfindung
V
wobei R[hoch]2 die oben angegebene Bedeutung hat. Diese Reaktion läuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur ab. Wenn es sich als nötig oder günstig erweist, kann das Gemisch jedoch auch während der Umsetzung erwärmt werden.
Durch Behandlung der Verbindung der Formel V mit HCl-Gas in Alkohol oder mit konzentrierter Salzsäure erhält man ein N´-Carbamoylpropenimidamid gemäß der Erfindung der Formel:
VI
wobei R[hoch]2 die oben angegebene Bedeutung hat.
Ein in 3-Stellung substituiertes 2-Propennitril der Formel II kann wirksam durch Destillation, Säulenchromatographie oder Umkristallisieren in die entsprechenden E- und Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die isomere Form der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die oben angegebene Reaktionsfolge erhalten.
Die erfindungsgemäßen in 3-Stellung substituierten 2-Propenimidamide besitzen eine deutliche, die Magensekretion hemmende Aktivität und deren Anwendung als Anti-Magengeschwür-Mittel ist in der Klinik vielversprechend. Die Verbindungen können in pharmazeutischen Zubereitungen mit üblichen Exzipientien zur oralen und parenteralen Verabreichung in der bevorzugten Dosis verabreicht werden.
Die Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt ungefähr 500 bis 1 500 mg täglich für einen Erwachsenen. Die bevorzugte Dosis ist 900 bis 1 200 mg.
Im folgenden ist ein Beispiel für ein typisches, erfindungsgemäßes Mittel zur oralen Verabreichung in einer Dosisform
angegeben.
Bestandteile
Verbindung 9 150 mg
Lactose 20 mg
Stärke 10 mg
Magnesium-stearat 2 mg
Die Bestandteile wurden vermischt und in eine Kapsel gefüllt.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können im wesentlichen alle üblichen Exipientien angewandt werden. Z.B. können Wasser, für Lebensmittel geeignete Öle, Dextrin, kristalline Cellulose, Süßholz, Glukose usw. verwendet werden.
Zum besseren Verständnis der Erfindung sind im folgenden pharmakologische Eigenschaften und Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
Pharmakologische Bestimmungen
Die Bestimmung der Magensekretions-hemmenden Wirksamkeit der Verbindungen wurde durchgeführt an Wistar-Ratten nach dem Verfahren wie es beschrieben ist von "Shay et al" in Gastroenterology 26, 906. 4 h nach Abbinden des Pförtners (Pylorus-Ligation) wurden die Tiere getötet und der Magen entnommen. Das Volumen des Magensaftes (ml) und dessen Azidität wurden bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraduodenal unmittelbar nach Abbinden des Pförtners verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Die Daten geben die Hemmwirkung in Prozent bezogen auf eine Vergleichsgruppe an.
TABELLE 1
___________________________________________________________________
Verbindung Dosis (mg/kg) Hemmung %
Nr. Volumen des Gesamt-
Magensaftes säure
___________________________________________________________________
4 50 69,2 77,2
7 50 69,7 71,5
8 50 60,6 63,3
10 50 33,6 39,5
26 50 57,6 73,2
16 50 70,8 82,5
34 50 76,0 95,4
38 50 48,2 61,4
51 50 44,0 46,8
52 50 30,0 30,1
57 50 70,2 74,2
58 50 64,9 59,0
62 50 70,6 61,0
64 50 33,3 31,5
___________________________________________________________________
BEISPIEL 1
Verbindung 1: N´-Cyano-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid
2,16 g Äthyl-3-(2-thienyl)-2-propenimidat x HCl wurden zu 4 ml kaltem Wasser gegeben und diese Lösung mit K[tief]2CO[tief]3 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde eingedampft und der Rückstand in 1 ml Äthanol gelöst. Dann wurden 0,42 g Cyanamid zu der Äthanollösung gegeben, die über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden aus Äthanol : Äther (1 : 1) umkristallisiert.
Die erhaltene Verbindung
besaß die folgenden Charakteristika:
Fp: 178 °C
IR: 3320, 3160, 2160, 1640, 1610, 1540 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 177 (M[hoch]+)
BEISPIEL 2
Verbindung 2: N´-Cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
Bei Verwendung von Äthyl-3-(2-furyl)-2-propenimidat x HCl bei dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man die Verbindung
Fp: 198 °C
IR: 3340, 3180, 2170, 1660, 1550 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 161 (M[hoch]+)
BEISPIEL 3
Verbindung 3: N-Methyl-N´-cyano-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid
Stufe A - Zu einer Lösung von 1,34 g Äthyl-3-(2-thienyl)-2-propenimidat x HCl in 3 ml Äthanol wurden 0,6 g Triäthylamin und 0,252 g Cyanamid nach und nach zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser gegeben. Die Äthylacetatschicht wurde in üblicher Weise aufgearbeitet.
Stufe B - Der Rückstand der Äthylacetatschicht aus Stufe A wurde in Methanol gelöst durch Erwärmen und nach Zugabe von 12 ml Methylaminlösung (40 % in Methanol) wurde das Gemisch über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol/Äther (1 : 1) umkristallisiert. Man erhielt eine Verbindung der Formel:
mit den folgenden Charakteristika:
Fp: 182 - 184 °C
IR: 3400, 3220, 2150, 1620, 1580, 1400 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 191 (M[hoch]+)
BEISPIEL 4
Verbindung 4: N-n-Propyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
1,34 g Äthyl-3-(2-furyl)-2-propenimidat x HCl wurden in 3 ml Äthanol gelöst und dann eine äquimolare Menge Triäthylamin zu der entstehenden in Eis gekühlten Lösung gegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,25 g Cyanamid gegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels von dem Gemisch wurde der entstandene Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit MgSO[tief]4 getrocknet. Zu dem Rückstand wurden nach Entfernung von Äthylacetat 3 ml Methanol und 1,1 g n-Butylamin unter leichtem Erwärmen gegeben und 1 h weiter gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der entstandene Rückstand der Säulenchromatographie (Kieselgel 40
: Äthylacetat als Eluens) unterworfen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt eine Verbindung der Formel:
zu den folgenden Charakteristika:
Fp: 188 - 189 °C
IR: 3320, 3150, 2150, 1640, 1450 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 217 (M[hoch]+)
BEISPIEL 5
Verbindung 35: N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid x HCl.
HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 0,05 g der Verbindung 5, d.h. von N-Isopropyl-N´-cyano-3-(2-thienyl)-2-propenimidamid in 7 ml Methanol 1 h unter Rühren geleitet. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte des Volumens abgedampft. Durch Zugabe von Äther zu dem Gemisch entstand ein Niederschlag der Formel:
Fp: 161 - 3 °C
IR: 3400, 3150, 1710, 1640, 1600, 1570, 1270 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 237 (M[hoch]+ - HCl)
BEISPIEL 6
Wenn bei dem Verfahren des Beispiels 3 in Stufe A eine der folgenden Verbindungen
Äthyl-3-(2-thienyl)-2-propenimidat x HCl,
Äthyl-3-(2-furyl)-2-propenimidat x HCl oder
Äthyl-3-phenyl-2-propenimidat x HCl
mit Cyanamid umgesetzt wurde und dann einem entsprechenden Amin bei dem Verfahren nach Beispiel 3, Stufe B erhielt man Verbindungen der folgenden Struktur mit den jeweiligen Charakteristika:
Fp: 137 - 8 °C
IR: 3240, 3100, 2930-80, 2170, 1640, 1590, 1570, 1530, 1300, 1210 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 189 (M[hoch]+)
Verbindung 10: N-Propionylamino-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
Fp: 97 - 102 °C
IR: 3320, 3170, 2150, 1660, 1620, 1580, 1530, 1375 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 216 (M[hoch]+)
Verbindung 11: N-n-Propyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 135-6°
IR: 3230, 3100, 2950, 2160, 1640, 1580, 1540 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 213 (M[hoch]+)
Verbindung 12: N-n-Butyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 176-8°
IR: 3325, 3250, 3160, 2960, 2160, 1660, 1640, 1585 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 227 (M[hoch]+)
Verbindung 13: N-Isopropyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 197-200°
IR: 3250, 3100, 2960, 2160, 1640, 1590, 1540 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 213 (M[hoch]+)
Verbindung 14: N-Äthyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 142-5°
IR: 3240, 3100, 2960, 2160, 1640, 1590 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 199 (M[hoch]+)
Verbindung 15: N-Isobutyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 143-6°
IR: 3240, 3100, 2940, 2150, 1635, 1580 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 227 (M[hoch]+)
Verbindung 16: N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 163-6 °C
IR: 3230, 2820, 2160, 1660, 1640, 1580, 1540 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 254 (M[hoch]+)
Verbindung 17: N-(3-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
Fp: 184-8 °C
IR: 3340, 3170, 2160, 1660, 1535, 1450, 1385, 1260 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 257 (M[hoch]+)
Verbindung 18: N-Phenäthyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2-propenimidamid
Fp: 124-7°
IR: 3210, 3170, 3140, 2910, 2160, 1640, 1560, 1520, 1460 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 265 (M[hoch]+)
Verbindung 19: N-Isopropyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propenimidamid
Fp: 135-7°
IR: 3320, 3160, 2950, 2150, 1640, 1560 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 203 (M[hoch]+)
Verbindung 20: N-Methyl-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 175-9°
IR: 3230, 3100, 2160, 1640, 1595, 1540 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 185 (M[hoch]+)
Verbindung 21: N´-Cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propenimidamid
Fp: 192-4 °C
IR: 3320, 3170, 2160, 1655, 1530 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 177 (M[hoch]+)
Verbindung 22: N-Isopropyl-N´-cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propenimidamid
Fp: 122-4 °C
IR: 3240, 3080, 2950, 2150, 1630, 1540, 1520 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 203 (M[hoch]+)
Verbindung 23: N-(3-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 135-8 °C
IR: 3210, 3075, 2900, 2150, 1660, 1630, 1575 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 267 (M[hoch]+)
Verbindung 24: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-phenyl-2-propenimidamid
Fp: 157-9 °C
IR: 3200, 2150, 1660, 1640, 1570, 1535 cm[hoch]-1
M.S.: m/3 267 (M[hoch]+)
BEISPIEL 7
Bei Verwendung der Verbindungen 2, 11, 12, 13, 16, 20, 23, 24 bzw. 9 als Ausgangssubstanzen erhielt man nach Beispiel 5 die folgenden Verbindungen:
Verbindung 26: N´-Carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 192-4 °C
IR: 3240, 3150, 2920, 1725, 1660, 1630, 1520, 1470, 1380, 1320 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 179 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 27: N-n-Propyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 175-8 °C
IR: 3230, 3110, 2950, 1720, 1650, 1610, 1570 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 231 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 28: N-n-Butyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 171-4 °C
IR: 3210, 2950, 1715, 1650, 1600, 1560 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 245 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 29: N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 165-6 °C
IR: 3250, 3150, 1710, 1640, 1600, 1560 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 231 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 30: N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 180-3 °C
IR: 3250, 3120, 2900, 1720, 1640, 1600, 1560 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 271 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 31: N-Methyl-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid x HCl
Fp: 175-8 °C
IR: 3250, 3130, 1780, 1660, 1610 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 203 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 32: N-(3-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 169 - 172 °C
IR: 3280, 3100, 2910, 2850, 1730, 1650, 1600, 1460 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 285 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 33: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-phenyl-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 157 - 9°
IR: 3200, 2150, 1660, 1640, 1570, 1535 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 285 (M[hoch]+ - HCl)
Verbindung 34: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 185 - 192 °C
IR: 3380, 3270, 1720, 1640 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 275 (M[hoch]+ - HCl)
BEISPIEL 8
Verbindung 38: N-n-Propyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Stufe A - Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidathydrochlorid.
10,47 g 3-(o-Chlorphenyl)-2-propennitril wurden in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 5 ml Äther gelöst. Nach Einleiten von 2,34 g HCl-Gas in die Lösung bei 0 bis 3 °C wurde die Lösung eine Woche bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde Äther zugegeben und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Man erhielt 7,44 g des gewünschten Imidat x HCl.
Stufe B - Zu der Lösung von 2,416 g Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidathydrochlorid in 9 ml Äthanol wurden 0,01 g Triäthylamin und 0,42 g Cyanamid nach und nach zugegeben. Nach 1 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 10 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 ml n-Propylamin zugegeben und das entstandene Gemisch über Nacht stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt mit Äthylacetat - n-Hexan (1 : 1) gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man die Verbindung 38 der Formel:
Fp: 134 - 6 °C
IR: (KBr) 3250, 2160, 1640, 1580, 1560, 1540 cm[hoch]-1
M.S.: m/e 247 (M[hoch]+)
BEISPIEL 9
Verbindung 57: N-Methyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidat-hydrochlorid, das entsprechend Beispiel 8, Stufe A erhalten worden war, wurde mit Methylamin entsprechend Beispiel 8, Stufe B umgesetzt. 1,59 g des erhaltenen N-Methyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamids wurden zu 15 ml Äthanol gegeben.
Dann wurde trockenes HCl-Gas bei 0 bis 5 °C 1 h durch die Lösung geleitet. Die entstandene Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Äthanols wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,30 g der gewünschten Verbindung der Formel:
Fp: 223 - 8 °C
IR (KBr): 3350, 3200, 3100, 2830, 1710, 1650, 1620 cm[hoch]-1
M.S.: m/s 237 (M[hoch]+-HCl)
BEISPIEL 10
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 8 oder 9 angegeben, erhalten.
Verbindung 36: N-Methyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 200-201 °C
M.S.: m/e 219 (M[hoch]+)
Verbindung 37: N-Äthyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 186 - 7 °C
M.S.: m/e 233 (M[hoch]+)
Verbindung 39: N-Isobutyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 134 - 6 °C
M.S.: m/e 261 (M[hoch]+)
Verbindung 40: N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 166 - 8 °C
M.S.: m/e 288 (M[hoch]+)
Verbindung 41: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 164 - 6 °C
M.S.: m/e 301 (M[hoch]+)
Verbindung 42: N-Isopropyl-N´-cyano-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 144 - 6 °C
M.S.: m/e 247 (M[hoch]+)
Verbindung 43: N-Äthyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 180 - 4 °C
M.S.: m/e 233 (M[hoch]+)
Verbindung 44: N-Isopropyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 177 - 181 °C
M.S.: m/e 247 (M[hoch]+)
Verbindung 45: N-n-Propyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp:. 161 - 4 °C
M.S.: m/e 247 (M[hoch]+)
Verbindung 46: N-Isobutyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 180 - 5 °C
M.S.: m/e 261 (M[hoch]+)
Verbindung 47: N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 210 - 2 °C
M.S.: m/e 287 (M[hoch]+)
Verbindung 48: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 218-220 °C
M.S.: m/e 301 (M[hoch]+)
Verbindung 49: N-Methyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 198 - 200 °C
M.S.: m/e 215 (M[hoch]+)
Verbindung 50: N-Äthyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 156 - 160 °C
M.S.: m/e 299 (M[hoch]+)
Verbindung 51: N-n-Propyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 134 - 140 °C
M.S.: m/e 243 (M[hoch]+)
Verbindung 52: N-Isopropyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 138 - 143 °C
M.S.: m/e 243 (M[hoch]+)
Verbindung 53: N-Isobutyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 140 - 144
M.S.: m/e 257 (M[hoch]+)
Verbindung 54: N-Cyclohexyl-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid
Fp: 140 - 146 °C
M.S.: m/e 283 (M[hoch]+)
Verbindung 55: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-cyano-3-(p-methoxyphenyl)-propenimidamid
Fp: 158 - 160 °C
M.S.: m/e 297 (M[hoch]+)
Verbindung 56: N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 177 - 8 °C
M.S.: m/e 265 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 58: N-Äthyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 175 - 178 °C
M.S.: 251 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 59: N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 277 - 9 °C
M.S.: m/e 306 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 60: N-n-Propyl-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 165-9 °C
M.S.: m/e 265 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 61: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(o-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 210 - 220 °C
M.S.: m/e 319 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 62: N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 135 - 7 °C
M.S.: m/e 302 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 63: N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 144-6 °C
M.S.: m/e 342 (M[hoch]+-HCl)
Verbindung 64: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 127 - 9 °C
M.S.: m/e 319 (M[hoch]+ -HCl)
Verbindung 65: N-Isopropyl-N´-carbamoyl-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 160 - 175 °C
M.S.: m/e 261 (M[hoch]+ -HCl)
Verbindung 66: N-Cyclohexyl-N´-carbamoyl-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 130 - 135
M.S.: m/e 301 (M[hoch]+ -HCl)
Verbindung 67: N-(4-Methylcyclohexyl)-N´-carbamoyl-3-(p-methoxyphenyl)-2-propenimidamid-hydrochlorid
Fp: 175 - 180
M.S.: m/e 315 (M[hoch]+ -HCl)
Claims (7)
1. In 3-Stellung substituierte 2-Propenimidamide der Formel:
in der
A eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder niedere Alkoxyphenylgruppe;
R[hoch]1 =NCN oder =NCONH[tief]2 und
R[hoch]2 -NHR[hoch]3 oder -NHNHCOR[hoch]4 bedeutet, wobei R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Phenylalkyl- oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, und R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder Methoxyphenylgruppe
R[hoch]1 =NCN oder =NCONH[tief]2 und
R[hoch]2 -NHR[hoch]3 oder -NHNHCOC[tief]2H[tief]5 bedeutet, wobei R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthylgruppe oder eine, gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte, Cyclohexylgruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der A eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder niedere Alkoxyphenylgruppe, R[hoch]2 -NHR[hoch]3 oder -NHNHCOR[hoch]4 bedeutet, wobei R[hoch]3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine niedere Phenylalkyl- oder eine, gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte, Cyclohexylgruppe und R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Iminoäther der Formel:
in der R eine Alkylgruppe ist und A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit Cyanamid und das entstandene in 3-Stellung substituierte N-Cyano-2-propenimidat der Formel:
in der R eine Alkylgruppe ist und A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einem Amin der Formel H[tief]2NR[hoch]3 oder einem Hydrazid der Formel H[tief]2NNHCOR[hoch]4, wobei R[hoch]3 und R[hoch]4 die oben angegebene Bedeutung haben.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Iminoäther herstellt durch Behandeln eines entsprechenden Nitrils der Formel
A - CH = CH - CN,
in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit Alkohol in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
in der A eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder niedere Alkoxyphenyl-gruppe, R[hoch]3 -NHR[hoch]3 oder -NHNHCOR[hoch]4
bedeutet, wobei R[hoch]3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine niedere Phenylalkyl- oder eine, gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte, Cyclohexylgruppe und R[hoch]4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N´-Cyano-2-propenimidamid der Formel
in der A und R[hoch]2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Salzsäure in Alkohol oder Wasser umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das N´-Cyano-2-propenimidamid herstellt durch Umsetzung von Cyanamid mit einem Iminoäther der Formel
in der R eine Alkylgruppe bedeutet und A die oben angegebene Bedeutung hat, und das entstandene in 3-Stellung substituierte N-Cyano-2-propenimidat der Formel
in der R und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Amin der Formel H[tief]2NR[hoch]3 oder einem Hydrazid der Formel H[tief]2NNHCOR[hoch]4, wobei R[hoch]3 und R[hoch]4 die oben angegebene Bedeutung haben.
7. Arzneimittel zur Hemmung der Magensaftsekretion, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer wirksamen Menge, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln, enthält.
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| "Gazz. Chem. Ital" 41 II., S. 98, 1911 |
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| "Shay et al" in Gastroenterology 26, 906 |
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