DE2430237C2 - Äthanolaminoderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Äthanolaminoderivate und sie enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
R12
steht, R2, RJ und R12, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
ein Nitro-, Amino- oder Cyanoradlkal oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylradlkal mit jeweils bis zu,
6 Kohlenstoffatomen stehen, X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradlkal steht und Y für eine direkte Bindung
oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradlkal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Imlnoradlkal
(-NH-) oder (außer wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht) ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureaddltlonssalze
davon.
2. l-Phenyl^-U-methyl^-phenylacetamldoäthylamlnoäthanol) sowie Säureadditionssalze davon.
2. l-Phenyl^-U-methyl^-phenylacetamldoäthylamlnoäthanol) sowie Säureadditionssalze davon.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Äthanolamlndcrlvat oder ein Säureaddltlonssalz
nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als aktiven Bestandteil und ein pharmazeutisch zulassiges
Verdünnungsmittel oder Trägermittel.
Die Erfindung bezieht sich auf neue Äthanolamlnoderlvate sowie auf sie enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen, wie sie in den vorstehenden Patentansprüchen definiert sind. Die erfindungsgemäßen
Athanolamlnderlvate besitzen eine /J-adrenergetlsche Blocklerungsaktlvltat, die wesentlich höher liegt als dlejenlgen
der bekannten Verbindung Practolol.
Es 1st ersichtlich, daß die erfindungsgem&ßen Athanolamlnderlvate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
besitzen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe In der Äthanoiamlnseltenkette, und daß sie deshalb
In racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende
Erfindung die racemlsche Form der Äthanolamlnderlvate wie auch jede optisch aktive Form umfaßt, die eine
yj-adrenergetlsche Blocklerungsaktlvltat besitzt. Es Ist allgemein bekannt, wie eine racemlsche Verbindung In
Ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann und wie die /7-adrenergetlsche Blocklerungsaktlvltat dieser
Formen bestimmt werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die /7-adrenergctlsche Blockierungsaktivität
gewöhnlich In derjenigen optisch aktiven Form überwiegt, welche die absolute R-Konflguratlon der genannten
-CHOH-Gruppe aufweist.
A Ist beispielsweise das Äthylen-, Trlmcthylen-, Tetramethylen-, Hexamethylene I-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-
oder U-Dlmcthyläthylenradlkal. A Ist vorzugsweise das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dtmethyläthylenradlkal.
Wenn R1, ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl- oder Cycloalkylradlkal bedeutet. Ist es beispielsweise das
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Allyl-, Trlfluoromethyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylradlkal.
Wenn R2, RJ oder R'2 für ein Halogenatom steht. Ist es selbstverständlich das Fluor-, Chlor-, Brom oder
Jodatom.
Wenn R2, RJ oder R12 für ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylradlkal steht. Ist es beispielsweise das Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Formyl- oder Acetylradlkal.
Wenn Y für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradlkal steht. Ist es beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-,
Äthylenoxy-, Trlmethylenoxy- oder Äthylldenoxyradlkal.
das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z. B. ein Hydrochlorld, Hydrobromld, Phosphat oder Sulfat,
oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, beispielsweise ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat,
«ι Sallcylat, Citrat, Benzoat, /J-Naphthoal, Adipat oder l,l-Methylcn-bls-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder ein Salz,
das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z. B. ein sulfonlertes Polystyrol harz.
Bevorzugt sind Äthanolamlnderlvate In deren Formel A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder I 1-Mcthyläthylenradlkal
steht, R' für ein Alkyl- oder Cycloalkylradlkal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, R2
und RJ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, X für ein Carbonylradlkal steht und Y für eine direkte Bindung
6^ steht, sowie die Säureaddltlonssalze davon.
Welter sind Äthanolamlnderlvate bevorzugt In deren Formel A für ein Äthylen-, I-Methyläthylen- oder 1,1-Dlmethyläthylenradlkal
steht. R' für eine Phenyl-, Chlorphenyl- oder Methoxyphenylradlkal steht, R! und R'
beide für Wasserstoffatome stehen, X für ein Carbonylradlkal steht und Y für ein Mcthylenradlkal steht, sowie
die Säureaddltlonssalze davon.
Besondere srflndungsgemfiüe Äthanolamlnderivate sind In den Beispielen beschrieben. Von diesen sind
aufgrund Ihrer hohen /9-adrenergetlschen Blocklerungsakilvitat die folgenden Verbindungen bevorzugt:
l-Phenyl-2-()}-cyclopentancarbonamldoathyl)amlnoathanol; l-Phenyl-2-(/}-!sobutyramldoäthyl)-amlnoathanol;
1 -Phenyl-2-(^-p-methoxypheny!acetamidoathy I)-amlnoathanol; 1 -Phenyl-2-(/)-propionamldo8thyl)amInoflthanol; S
l-Phenyl-2-(/3-n-butyramldoathyl)amlnoathanol; l-Phenyl-2-(^-phenylacelamldoathyl)amlnoäthanol; l-PhenyI-2-(l-methyl^-p-chlorophenylacetainldoathyDamlnoäthanol;
l-Phenyl^-U-methyl^-phenylacetamldoathyDamlnoathanol;
l-Phenyl-2-(l,l-dlmethyl-2-lsobutyntmldoathyl)amlnoathanol und l-Phenyl-2-(l,l-dlmethyl-2-phenylacetam)doathyl)amlnoäihanol
sowie die Säureaddltlonssalze davon. Die am meisten bevorzugten Verbindungen
davon sind l-Phenyl-2-(l-methyl-2-phenylacetamldoathyl)amtnoathanol, Insbesondere die Isomere (IR)-I-Phenyl-2-[(lR)-I-methyl^-phenylacetamldoathyll-amlnoäthanol
und (lR)-l-Phenyl-2-[(lS)-l-methyl-2-phenyI-acetamidoathyl]arnlnoäthanoi davon, sowie die Säureaddltlonssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Äthanolamlnderivate können durch jedes dafür geeignetes chemisches Verfahren
hergestellt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolamlnderivate besteht darin, daß is
man eine Verbindung der Formel
20
worin R2 und RJ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem AmIn der Formel
25
H2N-A-NH-X-Y-R1
worin A, R1, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Ein zweites und starker bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolamlnderivate
besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
35
worin R2, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' für ein Wasserstoffatom oder ein
Benzylradlkal steht, mit einer Verbindung der Formel
40
Z-X-Y-R1
worin R1, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein Halogenatom, ein Alkoxyradlkal,
wie z. B. ein Methoxy- oder Älhoxyradlkal, oder das Sauerstoffatom einer Anhydridgruppe steht, umsetzt.
Optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Äthanolamlnderivate können erhalten werden durch
herkömmliche Trennung der entsprechenden racemischen erfindungsgemäßen Äthanolamlnderivate.
Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemlsche Äthanolamlnderivat mit
einer optisch aktiven Saure umsetzt, das so erhaltene dlastereolsomere Salzgemlsch aus einem Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, einer fraktionierten Kristallisation unterwirft und schließlich das
optisch aktive Äthanolamlnderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base In Freiheit setzt. Eine geelgnete
optisch aktive Saure Ist beispielsweise (+) oder (-)-0,0,Dl-p-toluoylwelnsäure.
Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Äthanolamlnderivat,
das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des dlastereolsomeren Salzgemlschs in freier Basenform
erhalten worden Ist, mit einem löslich machenden MIttel, wie z. B. einem primären AmIn, beispielsweise
Allylamln, In einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Petrolather,
behandelt.
Alternativ kann eine optisch aktive Form eines Äthanolamlnderivais dadurch erhalten werden, daß man das
Verfahren für die Herstellung des Äthanolamlndcrlvats unter Verwendung eines entsprechenden optisch aktiven
Ausgangsmaterlals durchfuhrt. Dieses Verfahren wird besonders bevorzugt, wenn neben dem -CHOH-Asymmetriezentrum
ein weiteres Asymmetriezentrum Im Alkylenradlkal -A- oder In der Gruppe -Y-R1 vorliegt. <*
/V-CHOH'CHjNH-A-NH;
65
kann zweckmäßig dadurch erhalten werden, daß man Mandelsäure der Formel
CHOH- COOH
die Im Handel sowohl In der (RH-)- als auch der (SH+)-Forrn erhältlich Ist, mit einem Amlnosäureamld der
Formel
H2N-A'-CONH2
worin A' für ein solches Alfcylenradlkal steht, daß -A'-CH2- die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie oben für A
■ο definiert wurde, umsetzt und hierauf die beiden Carbonylradlkale Im so erhaltenen Produkt, welches die Formel
is aufweist, mit Boran reduziert.
Das erfindungsgemäße Äthanolamlnderlvat In der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer Saure
durch herkömmliche Maßnahmen In ein Säurcaddlllonssalz umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Äthanolamlnderlvate sowie deren Säurcaddltlonssalze besitzen eine /J-adrenergetlsche
Blockierungsaktivität. Bei einigen der Äthanolamlnderlvate Ist diese Aktivität kardloselektlv. Die /f-adrenergetl-
-° sehe BlocklerungsakUvltat kann besllmmt werden durch die Umkehr einer durch Isoprenalln Induzierten Tachykardie
bei Ratten oder Kauen, ein Standardtest für die Bestimmung der /J-adrenergetlschen BlocklerungsakUvltat,
und die Kardloselekilvltät kann bestimmt werden durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus einer
durch Isoprenalln Induzierten Vasodllatation bei Katzen oder der Erleichterung, die durch Isoprenalln bei einem
durch Histamin Induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird.
Bevorzugte erfindungsgemäße Äthanolamlnderlvate sind als /J-adrenergctlsche Blocklerungsmittel S- bis
20mal so aktiv wie Practolol. Bei Dosen an erfindungsgemäßen Äthanolamlnderlvaten, die eine wirksame
/J-adrenergetlEche Blockierung bei Ratten oder Katzen ergeben, sind keine Toxizltätssymptome zu erkennen.
Einige der erflndungsgemüißen Äthanolamlnderlvate, und Insbesondere die Verbindung l-Phenyl-2-(l-methyl-2-phenylacetamtdoathyl)aml.noathanol
und ganz besonders die hochaktiven Stereolsomcren davon besitzen eine
partielle 0-Adrenozeptoragonilstaktlvltät wie auch das Vermögen, die Wirkung von exogenen und endogenen
/J-adrenergetlschen Stimulanzien zu blockleren. Diese sekundäre Aktivität ist In einigen Fallen so ausgeprägt,
daß das Äthanolamlnderlvat für die Erleichterung eines Bronchospasmus und für die Dilatation von Blutgefäßen
mit einer begleitenden Verringerung des Blutdrucks verwendet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Äthanolamlnderlvate können an Warmblutler, einschließlich den Menschen, In Form
.'5 von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein
erfindungsgemäßes Äthanolamlnderlvat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch
zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Sie bestehen beispielsweise aus Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,
Injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dlsperglerbaren Pulvern, Sprays oder
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können üblicherweise zusätzlich ein oder
mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedatlva, wie z. B. Phenobarblton, Meprobamai, Chlorpromazln
und den Benzodlazepln-Sedatlva, beispielsweise Chlordlazcpoxld und Dlazepam; Vasodllatoren, wie
z. B. Glyceryltrlnllrat, Pentaerythrlttclranltrat und Isosorblddlnltrat; Dlurektlka, wie z. B. Chlorothiazid; hypotenslven
Mitteln, wie z. B. Reserpin, Bethanldln und Guanethldln; Kardlalmembranstablllslerungsmltteln, wie
z. B. ChInIdIn; Mitteln, die zur Behandlung der Parklnson'schcn Krankheit und anderen Tremors verwendet
werden, wie z. B. Benzhexol; kardlotonlschen Mitteln, wie z. B. Digitalispräparate; ar-adrenergetlschen Blocklerungsmltteln,
wie z. B. Phentolamin; und sympathomlmetlschcn Bronchodllatoren, wie z. B. Isoprenalln, Orclprenalln,
Adrenalin und Ephedrln.
w Wenn sie für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina pectorls und Kardlalarrhythmle, oder für die
Behandlung von Bronchospasmus, Hypertension oder AngstzuslUnden bei Menschen verwendet werden, dann
werden die erfindungsgemäßen Äthanolamlnderlvate In einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 mg und
600 mg täglich in Einzeldosen in Abständen von 6 bis 8 st, oder In einer Intravenösen Dosis zwischen I mg und
20 mg verabreicht. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und
100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 40 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte Intravenöse
Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Äthanolamlnderlvats oder eines nlcht-glftlgen Säureaddltlonssalzes
davon, die zwischen 0,05 und 1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil und Insbesondere 0,1% (G/V)
von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Ein Gemisch aus 2,24 g N-(/J-Amlnoathyl)benzol-sulfonaniklhydrochlorld, 1,2 ml Styroloxld, 50 ml Isopropanol,
0,4 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser wird 5 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Das Gemisch wird
unter vermindertem Druck ;:ur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird In 20 ml Äthylacetat aufgelöst.
Diese Lösung wird zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure In 20 ml Äthylaceial zugegeben. Das Gemisch wird
filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-(/}-BenzolsulfonamldoäthylamlnoM-phenyläthanol-hydrogenoxulat,
Fp 228 bis 230" C (unter Zersetzung, erhalten.
M e I s ρ I e I 2
KIn Gemisch aus 2,32 g N-f/f-AmlnoälhyDcyclopcnian-carboxamld-oxalat, 1,2 ml Slyroloxld, 50 ml Isopropanol,
0,8 g Natriumhydroxid und 4 ml Wasser wird 4 h unter RückMußbedlngungen erhitzt. Das Gemisch wird
filtriert, das Flltral wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus
Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-(/i-Cyclopeniancarbonamldoathylamlno)-l-phenyläthanol, Fp
106 bis 1080C, erhallen.
Auf die gleiche Welse jedoch aus den entsprechenden N-(/?-Aminoäthyl)amlden anstelle des N-(/?-Amlnoäthyl)cyclopentancarboxam!ds
werden die In der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten, die alle
aus Äthylacetat kristallisiert wurden:
-CHOH CH2NH-CH2CH2NHCo-K
| R | Fp CC) |
| Methyl | 106-108 |
| Isopropyl | 100-101 |
| n-Butylamlno | 102-104 |
| p-Methoxybenzyl | 114-115 |
| p-Chlorbenzyl | 117-120 |
| p-Chlorophenoxymethyl | 104-106 |
20
25
Das In Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß entsprechende N-(/?-Aminoäthyl)amlde
als Ausgangsmaterial anstelle von N-^-AmlnoäthyOcyclopentancarboxamld verwendet werden. Auf diese Weise
werden die In den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:
-CHOHCH2NH-CH2Ch2-NHCO-R
| R | Fp ("C) | Krlsialllsatlons- |
| lösungsmlltel | ||
| Äthyl | 91-92 | Äthylacetat |
| n-Pentyl | 87-88 | Äthylacetat |
| Cyclohexyl | Hydrochlorld | isopropano! |
| 217-218 | ||
| Methoxymethyl | 94-96 | Älhylacetat |
| Phenyl | 122-124 | Äthylacetat |
| Benzyl | i13-114 | Äthylacetat |
| Anilin | 125-126 | Äthylacetat |
| Allylamlno | 102-104 | Dläihyläther |
35 40 45
-CHOHCH2NH-CH2Ch2-NHSO2-R
50
| R | Fp ro | Krlslalllsaiions- |
| lösungsmlitel | ||
| n-Propyl | Oxalat | Äthanol |
| 180-182 | ||
| o-Nitrophenyl | Hydrogen- | wäßriges |
| oxalat | Äthanol | |
| 208-209 | ||
| Benzyl | 100-102 | Äthylacetat |
55
60
Ein Gemisch aus 1,92 g N-i/J-AmlnopropyOphenylacetamid, 1,2 ml Slyroloxld und 40 ml Isopropanol wird
18 h unter RQckflußbedlngungen erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
ROckstand wird In 25 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Losung wird dann zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure
65
In 25 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der Teste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert.
Auf diese Welse wird 2-(l-Methyl-2-phcnylacetamldoäthylamlno)-l-phenylälhanol-hydrogenoxalat, Fp 160
bis 1610C, erhalten.
Auf die gleiche Welse werdep aus entsprechenden N-Amlnoalkylamlden als Ausgangsmaterlal anstelle von
N-(ß-Amlnopropyl)phenylacetamld die In der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
-CHOH CH2NH-A — NHCO —R
| A | R | Fp CC) | Krlstulllsatlons- |
| lOsungsmlttcl | |||
| -CH(CH1)CH2- | Cyclohexyl | Oxalal | Äthylacetat/ |
| 174-175 | Isopropanol | ||
| -CH(CH1)CH2- | o-Chlorobenzyl | 130-131 | Äthylacctal |
| -C(CHO2CH2- | Isopropyl | Hydrogcnoxalat | Äthanol |
| 197-198 | |||
| -C(CHO2CH2- | Benzyl | Hydrogenfumarat | Äthanol |
| 159-160 | |||
| -(CH2),- | Isopropyl | 108-109 | Äthylacetat |
Ein Gemisch aus 4,6 g 2-Bromo-2-(o-chlorophenyl)äthanol, 3,6 g N-(0-Amlnoälhyl)phenylacetamid und 50 ml
Äthanol wird 3 Tage auf 40°C erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml
Acetonitril trlturlert, das Gemisch wird filtriert, und das Flltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit 200 ml wäßriger 4n Bromwasserstoffsäure gerührt, und das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml
Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird mit wäßriger Hn Natriumhydroxidlösung auf pH 12 alkalisch
gemacht, und das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacelat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird In 50 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 2,3 g Fumarsäure
In 50 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit 50 ml Acetonitril
trlturlert. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Welse
wird !-(o-ChlorophenyD^-i/J-phenylacetamldoäthylamlnoJäthanol-hydrogenfumarat, Fp 16ObIs 162° C, erhalten.
Auf die gleiche Welse wird aus 4,2 g 2-Bromo-l-(3,4-dlchlorophenyl)äthanol und 2,2 g N-(/S-AmlnoäthyDtsobutyramid
das l-(3,4-Dlchlorophenyl)-2-(^-lsobutyramldoäthylamlno)äthanol-hydrochlorld, Fp 194 bis
196° C nach Kristallisation aus Acetonitril, erhalten.
2,5 g p-Bromophenacylbromld werden zu einem Gemisch aus 3,9 g N-(/J-Amlnoäthyl)lsobutyramld und 50 ml
Methanol, welches bei 100C gerührt wird, zugegeben, und das Gemisch wird dann weitere 20 min gerührt.
1,88 ml einer 48%lgen wäßrigen B rom wasserstoffsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird wieder auf
100C abgekühlt. Dann werden 0,48 g Natrlumborohydrid zugegeben, worauf das Gemisch l'/2h gerührt, mit
wäßriger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand
wird In 150 ml Wasser gerührt, und das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die
wäßrige Phase wird mit Hn wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit jeweils 75 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfelem Magnesiumsulfat getrock-;
net und unter vermindertem Drück zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert
wird. Auf diese Welse wird 2-(/f-Isobutyramldoäthyl)-amlno-l-p-bromophenyläthanol mit einem Fp von
138 bis 140° C erhalten.
Auf die gleiche Welse wird aus 2,3 g p-Methoxyphenacylbromld als Ausgangsmaterlal 2-(/Msobutyramldoäthyl)amlno-l-p-methoxyphenyläthanol
mit einem Fp von 112 bis 113° C erhalten.
Auf die gleiche Welse wird aus p-Methylphenacylbromld und N-Gß-Arnlnoäthyl)proplonamld das 2-(/>-Proplonamldoäthyl)amlno-l-p-tolyläthanol,
Fp 106 bis 107° C (kristallisiert aus Äthylacetat), erhalten.
Ein Gemisch aus 3,30 g N-(/?-N-Benzylamlnoäthyl)lsobutyramld, 300 ml Methanol und 18,2 g p-Nltrophenacylbromld
wird 30 min bei 10° C gerührt. Dann werden 8,5 g Natrlumborohydrid portionsweise zugegeben, und
das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 10° C gerührt und dann mit wäßriger 1 In Salzsäure auf pH 2 angesäuert
Das Gemisch wird filtriert, und das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mit 100 ml wäßriger 2n Natriumhydroxidlösung und 100 ml Chloroform gerührt, und die Chloroformphase
wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Äther gerührt, und das Gemisch wird abgekühlt und
filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (Vol.-Vcrhallnls 1 :4)
kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-(N-Benzyl-N-/Msobutyramldoälhylamlno)-l-(4-nltrophenyl)äthanol, Fp 117
bis 118° C, erhalten.
Eine Lösung von 2,7 g Hydrazlnhydrat In 20 ml Äthanol wird tropfenweise während 30 min zu einem
Gemisch aus 7,0 g des obigen Materials, 100 ml Äthanol und 2 g Raney-Nlckel zugegeben. Das Gemisch wird
filtriert, und das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Auf diese Welse wird l-(4-Amlnophenyl)-2-(N-benzyl-N-/J-lsobutyramldoäthylamlno)äthanol
als öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird, erhalten.
Ein Gemisch aus 0,8 g der obigen Verbindung, 30 ml Äthanol und 0,2 g eines 30%lgen Palladlum-auf-Holzkohle-Katalysators
wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur unter atmosphärischem Druck geschüttelt, bis
95 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Flltrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Welse wird
l-(4-Amlnophenyl)-2-(/?-lsobutyramldoathylamlno)-äthanol mit einem Fp von 141 bis 1420C erhalten.
Die als Ausgangsmaterialien In den Beispielen 1 bis 7 verwendeten verschiedenen N-Amlnoalkylamide und
N-Benzylamlnoalkylamlde wurden ausführlich In der DE-OS 23 62 568 beschrieben. Diejenigen, die neu sind,
können durch ein ähnliches Verfahren, wie es dort beschrieben ist, erhalten werden. Die folgenden neuen
Zwischenprodukte wurden charakterisiert:
N-i/i-AmlnopropyDcyclohexancarboxamld-oxalat, Fp 188 bis 190° C (unter Zersetzung);
N-(/?-Amlnoäthyl)benzylsulfonamld-hydrochlorld, Fp 192 bis 1940C.
N-(/?-Amlnoäthyl)benzylsulfonamld-hydrochlorld, Fp 192 bis 1940C.
Ein Gemisch aus 5,76 g N-(/J-Aminopropyl)phenylacetamld, 50 ml Äthanol und 4,56 g Phenylglyoxal wird 1 h
bei Labortemperatur gerührt. Dann werden 1,04 g Natriumborohydrld portionsweise während 10 min zugegeben,
worauf das Gemisch 1 st gerührt, mit Essigsäure angesäuert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 30 ml Äther
geschüttelt wird. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und 3mal mit
jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol
kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-(l-Methyl-2-phenylacetamldoäthylamlno)-I-phenyläthanol-hydrogenoxalat,
Fp 160 bis 161° C erhalten.
Ein Gemisch aus 0,685 g 2-Amlno-l-phenyläthanol, 0,955 g N-(2-Oxopropyl)phenylacetamld, 2,0 g Molekularsieb
der Type 4 A (B.D.H.) und 15 ml Äthanol wird 2 h auf Rückflußbedingungen erhitzt. Dann werden weitere
10 g Molekularsieb zugegeben, worauf das Gemisch 18 h auf Rückflußbedingungen erhitzt wird. Dann werden
nochmals 8 g Molekularsieb zugesetzt, und das Gemisch wird dann 20 h auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das
Gemisch wird filtriert, ein Natrlumborohydrld-Überschuß wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 st gerührt
und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird In Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben. Das
Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-(l-Methyl^-phenylacetamidoäthylamlnoJ-l-phenyläihanol-hydrogenoxalat-hernlhydrat,
Fp 160 bis 161° C, erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Oxopropyl)-phenylacetam!d kann wie folgt erhalten werden:
230 ml Jones-Reagenz (2,67n Chromtrioxid In wäßriger Schwefelsäure) werden während 30 min zu einer gerührten Lösung von 146,7 g l-PhenyIacetamldopropan-2-ol in 750 ml Chloroform, welche unter 20° C gehalten wird, zugegeben. Weitere 100 ml des Jones-Reagenzes werden während weiterer 30 min zugegeben, und das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, vorauf die Chloroformschicht abgetrennt wird. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äthylacetai gerührt, und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Welse wird als festes Produkt N-(2-OxopropyDphenylacetamld, Fp 126° C, erhalten.
230 ml Jones-Reagenz (2,67n Chromtrioxid In wäßriger Schwefelsäure) werden während 30 min zu einer gerührten Lösung von 146,7 g l-PhenyIacetamldopropan-2-ol in 750 ml Chloroform, welche unter 20° C gehalten wird, zugegeben. Weitere 100 ml des Jones-Reagenzes werden während weiterer 30 min zugegeben, und das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, vorauf die Chloroformschicht abgetrennt wird. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äthylacetai gerührt, und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Welse wird als festes Produkt N-(2-OxopropyDphenylacetamld, Fp 126° C, erhalten.
: Beispiel 10
Ein Gemisch aus 0,9 g 2-(/i-Aminoäthylamlno)-l-phenyläthanol und 0,9 g Athylphenoxyacetat wird 18 h auf
. 90° C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese
! Welse wird 2-(0-PhenoxyacetamIdoathyl)-amino-l-phenyläthanol, Fp 97 bis 98° C, erhalten.
Auf die gleiche Weise werden aus entsprechenden Athylestern die In der folgenden Tabelle beschriebenen
Verbindungen erhalten:
. ..
-CHOH-CH2NH-CH2CH2-NHCOCh2R
| 24 | κ | 30 237 | Krlstalllsntlons- |
| Pp ("C) | lösungsmlltcl | ||
| p-Acetylphcnoxy | Acetonitril | ||
| :I,4-Dlmelhoxyphenyl | 124-125 | Äthylacetat | |
| p-Cyanophcnoxy | 111-112 | wäßriges | |
| 62-63 | Äthanol | ||
| p-Amlnophcnyl | Äthanol | ||
| Hydroxy | 132-133 | Äthanol | |
| Oxalat | |||
| 160-161 | |||
Das oben beschriebene Verfahren wird mit Äthyltrlfluoroacctat anstelle von Älhylphenoxyacetat wiederholt,
und daß das Produkt wird als Oxalatsalz Isoliert und aus einem Gemisch von Acetonitril und Äthanol krlstalllslert.
Auf diese Welse wird 2-(/?-Trinuoroacetamldoälhyl)-amlno-l-phenyläthanoloxalat. Fp 186 bis 187°C,
erhalten.
Beispiel 11
2« Ein Gemisch aus 2,7 g 2-('N-/?-Amlnoäthyl-N-benzylamlno)-l-phenylälhanol, 30 ml Toluol, 5 ml Chloroform,
1,5 ml Trläthylamln und l.S8g Buttersäureanhydrid wird gerührt und 3 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt
und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird In 30 ml Essigsäure aufgelöst, und die Lösung wird In
Gegenwart von 0,5 g eines 30%lgen Palladlum-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur und atmosphärischem
Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 235 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird
filtriert, das Flltrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mn 100 ml Wasser gerührt. Das
Gemisch wird mit wäßriger lln Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die wäßrige Lösung wird mit
Natriumchlorid gesättigt. Djls Gemisch wird 4mal mit jeweils 75 ml Äthylacetal extrahiert, und die vereinigten
Äthylacetatextrakte werden Liber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-i/i-ButyramldoathylamlnoH-phenyläthanol,
Fp 90 bis 91°C, erhalten.
Auf die gleiche Weise wird aus 1,86 g Isovaleriansäureanhydrld das 2-(/i-Isovaleramldoäthylamlno)-l-phenyläthanol
erhalten, welches als sein Hydrogenoxalatsalz, Fp 163 bis 1650C nach Kristallisation aus Acetonitril,
charakterisiert wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-/J-Amlnoäthyl-N-benzylamlno)-l-phenyläthanol kann wie folgt
erhalten werden:
Eine Lösung von 6 g Styroloxld In 50 ml n-Propanol wird zu einem gerührten Gemisch aus 12,8 g N-Benzyl-N-/?-isobutyramldoäthylamln,
100 ml n-Propanol, 4,2 g Natrlumblcarbonat und 10 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 18 h auf 90° C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird 4 h mit einem Gemisch aus 100 ml wäßriger 11 η Salzsäure und 100 ml Wasser auf 90° C erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt und mit 200 ml Äther extrahiert, und die wäßrige saure Phase wird mit wäßriger
lln Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3ma! mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird In 20 ml Acetonitril aufgelöst und zu einer Lösung von 12,6 g Oxalsäure in
100 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol krlstalllslert.
Auf diese Welse wird 2-(N-/3-Amlnoäthyl-N-benzylamlno)-l-phcnyläihanol-blsoxalai, Fp 175 bis 1770C,
erhalten.
Die freie Base wird aus dem Bisoxalatsalz durch herkömmliche Behandlung mit wäßriger Base und Extraktion
In Chloroform Isoliert und !»sitzt einen Fp von 142 bis 146° C.
5" Beispiel 12
4 g Triäthylamin werden j:u einer gerührten Lösung von 3,69 g ar-Phenoxyproplonylchlorld und 50 ml Toluol
zugegeben, und eine Lösung von 5,4g 2-(N-^-Aminoäthyl-N-benzylamlno)-l-phenyläthanol In 40mi Toluol
wird dann zugesetzt. Das Gemisch wird 4 h bei Labortemperaturen gerührt und dann aufeinanderfolgend mit
30 ml Wasser, 20 ml wäßriger 3n Natrlumblcarbonatlösung und 20 ml Wasser geschüttelt. Die Toluolphase wird
abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Ein Gemisch aus 8,3 g des Rückstands, 40 ml Essigsäure und 0,2 g eines 30%lgcn Palladlum-auf-Holzkohle-Katalysators
wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur und almospha;1schem Druck geschüttelt, bis 430 ml
M Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Flltrat wird unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands In 30 ml Äthylacetat wird zu einer Lösung von 2,52 g
Oxalsäure In 20 ml Äthylacetat zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äther
trlturlert und dann aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-/Mar-Phcnoxyproplonanildo)-äthylamlno-l-phenyläihano!oxalat,
Fp 107 bis 108° C, erhalten.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 1.7g 2-(N-/?-Amlnopropyl-N-benzylamlno)-l-phenylälhanol, 50 ml Toluol, ImI Trläthyl-
amln und 0,98 g Phenylacetylchlorid wird 30 min bei Labortemperatur geführt. Das Gemisch wird dann aufeinanderfolgend
mit 20 ml wäßriger η Natriumhydroxidlösung und 20 mi Wasser gewaschen, und die Toluolhase
wird abgetrennt. Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Eine Losung des Rückstands In 30 ml Äthanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,2 g eines
30%lgen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysaiors bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, s
bis 190 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird flitriert, und das Flltrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Äther triturlert und aus Äthylacetat
kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-/?-Pheny!acetamldopropylamlno-l-phenyläthanoI. Fp 136 bis 137° C, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-/)-Amlnopropyl-N-benzylamino)-l-phenyläthanol kann wie folgt
erhalten werden:
Ein Gemisch aus 11,3Sg 2-Benzylamlno-l-phenylathanol, 100 m! Acetonitril, 100 mg Kaliumiodid und 2,32 g
Chloraceton wird I1Z2 st auf Rückfluß erhitzt und dann nitriert. Das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft.
Ein Gemisch aus 6,0 g des Rückstands, bei dem es sich um 2-(N-Benzyl-N-2-oxopropylamlno)-l-phenyläthanol
handelt, 3,0 g Hydroxylamin-hydrochlorld, 7,9 g Kallumarbonat, 50 ml Äthanoi und 10 ml Wasser wird 2 h
auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit 100 ml Wasser verdünnt und 3mal mit Jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetaiextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermlndeitem Druck zur
Trockene eingedampft.
28,9 ml einer 70%lgen (G/V) Lösung von Nairlum-bls(2-rnethoxyäthoxy)alurnlnlumhydrld In Benzol werden
während 20 min zu einer gerührten Lösung von 7,0 g des Rückstands, bei den es sich um 2-(N-Benzyl-N-2-hydroxylmlnopropylamlno)-l-phenylathanol
handelt. In 100ml Toluol zugegebri, und die Lösung wird 18 h bei
Labortemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit wäßriger 2n Salzsaure auf einen pH von 2 eingestellt, und die
Toluolphase wird abgetrennt und mit 100 ml wäßriger 2n Salzsaure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen sauren
Lösungen werden mit wäßriger Hn Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit jeweils 150 ml
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird In 50 ml Äther aufgelöst,
und dann wird ätherische Salzsäure zugegeben. Die ätherslche Phase wird abdekantlert, und der Rückstand wird
aus 15 ml eines Gemlschs aus Methanol und Acetonitril (Vol.-Verhältnis 5 :95) kristallisiert. Auf diese Weise »
wird 2-<N-0-Amlnnpropyl-N-benzylamlno)-l-phenyläthanol-dlhydrochlorld, Fp 197 bis 1980C, erhalten. Die freie
Base wird aus dem Dihydrochlorld durch übliche Maßnahmen vor der Verwendung gewonnen.
Beispiel 14
1,20 ml Phenylacetylchlorid werden tropfenweise zu einer gekühlten gerührten Lösung von 1,74 g 2-(2-Amlnol-methylathyl)-amlno-l-phenylathanoi
(Beispiel 18a oder b) In 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das
Gemisch wird 10 min gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird zwischen 50 ml Äther und 50 ml wäßriger 2n Salzsäure verteilt, und die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt
und mit Kaliumcarbonat auf pH 10 gebracht. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 25 ml Chloroform
extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands
In 20 ml heißem Äthylacetat wird zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure-dlhydrat In 15 ml heißem Äthanol
zugegeben, und das Gemisch wird 18 h auf-20° C abgekühlt und dann filtriert. Ein gebildeter fester Rückstand
wird verworfen, und das Flltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol krlstaltlslert.
Auf diese Welse wird 2-(l-Methyl-2-phenylacelamldoäthyl)amlno-l-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp
16ObIs 16Γ C, erhalten.
Beispiel 15
Die Verbindung 2-(l-Methyl-2-phenylacetamldoäthyl)amlno-l-phcnyläthanol besitzt zwei asymmetrische
Zentren. Bei der Herstellung durch das In Beispiel 4, 8, 9 oder 14 beschriebene Verfahren wird ein Gemisch aus
zwei racemlschen dlastereolsomeren Formen erhalten. Diese Formen können voneinander wie folgt getrennt
werden:
Ein Gemisch aus 3,8g 2-(l-Methyl-?.-phenylai:etamldoäthyl)-amlno-l-phenyläthanol-hydrogenoxalat (Fp 160
bis 1610C; Beispiel 4) wird mit 50 ml einer IO%lgen wäßrigen Kallumcarbonatlösung und 50 ml Äthylacetat
gerührt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 4mal aus jeweils 20 ml Toluol kristallisiert.
Auf diese Weise wird ein spezifisches Dlastereolsomer (Isomer A) von 2-(l-Methyl-2-phenylacetamldoäthyl)amlno-l-phenyläthanol,
Fp 100 bis 101° C, erhalten. «>
Die Mutterlauge aus der ersten Toluolkrlslalllsatlon werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
und der Rückstand wird 2mal aus 20 ml eines Gemlschs aus Äthylacetat und Cyclohexan (VoI.-Verhältnis
1 :3) kristallisiert. Auf diese Welse wird ein zweites spezifisches Dlastereolsomer (Isomer B) von
2-(l-Methyl-2-phenylacetamldoüthyl)amlno-l-phcny!äthanol, Fp 96 bis 98° C, erhalten.
Das Isomer A wird durch das magnetische Protonenresonanzspektrum des kohlenstoffgebundenen Protons der
-CHOH-Gruppe charakterisiert. Es ergibt ein Triplet mil <5 = annähernd 4,5. Diese Verbindung Ist ein racemlsches
Gemisch des Enantiomers, bei dem beide asymmetrische Zentren die (R)-Konflguratlon aufweisen, und
des Enantiomers, bei dem beide asymmetrische Zentren die (S)-Konflguratlon aufweisen.
Das Isomer B wird In ähnlicher Weise durch das Spektrum des an Kohlenstoff gebundenen Protons der
-CHOH-Gruppc charakterisiert, wobei ein Quartet mit δ = annähernd 4,5 erhalten wird. Diese Verbindung 1st
ein racemisches Gemlsca der Enantlomeren, In denen die beiden asymmetrischen Zentren entgegengesetzte
absolute Konfigurationen aufweisen, d. I. ein Gemisch aus den (R)1(S)- und (S),(R)-Formen.
Beispiel 16
l-Methyl^-phenylacetamldoät'nyllamlno-l-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp 138 bis 1400C, Ia]0 =-18,5°C
(C = 2, wäßrige η Salzsaure), erhalten. Das magnetische Protonenresonanzspektrum zeigt ein Quartet bei
δ = annährend 4,5.
Beispiel 17
methyläthyl]amlno-l-phenyläthanol (Beispiel 18d) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Welse wird
(lR^-KlRM-Metbyl^-phenyiacetamldoathyllamlno-l-phenyläthanol-hydrogenoxalat. Fp 155 bis 159° C,
[arlo = -33,2°C (C = 2, wäßrige η Salzsäure), erhalten. Das magnetische Protonenresonanzspektrum zeigt ein
Beispiel 18
Die neue Verbindung 2-{2-Amlno-l-methyläthyl)amlno-l-phcnylä>.hanol, die als Zwischenprodukt In Beispiel
15 verwendet wird, kann auf verschiedenen Wegen wie folgt erhalten werden:
(a) Eine Lösung von 12,5g 1-Nltropropan-2-on In 100ml Äthanol wird zu einer Lösung von 13,7g 2-Amlno-1-phenyläthanol
in 100 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird bei Labortemperatur 1 h gerührt und dann
filtriert. Das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird In
einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (Vol.-Verhältnis 1 :3) aufgelöst und durch eine Slllcagelchromatograflekolonne
hindurchgeführt, die mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmlttelgemlschs elulert wird.
Das Eluat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert. Auf diese
Welse wird 2-(l-Methyl-2-nltrovlnyl)amlno-l-phenylathanol, Fp 124 bis 1250C, erhalten.
2,22 g der obigen Verbindung werden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension eines
Nlckelborid-Katalysators (hergestellt gemäß Journal of Organic Chemistry, 1971, 36, 2018 aus 1,18 g Nlckelchlorid
und 0,19 g Natrlumborohydrld) In 95*lgem (Vol.-1*,) wäßrigen Äthanol, die durch Abkühlen auf Labortemperatur
gehalten wird, zugegeben, und dann werden portionsweise wahrend 30 min 0,76 g Natriumborohydrid
zugegeben. Der Katalysator wird durch Zentrifugieren entfernt, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird 2mal mit jeweils 75 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
besteht aus 2-(2-Amlno-l-Methylathyl)amlno-1-phenyläthanol.
(b) 10,65 g Acetaldehydcyanohydrln werden zu einer Lösung von 13,7 g 2-Anilno-l-phenylälhanol In 100 ml
Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird 18 h auf Labortemperatur gehalten und dann unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-jz-Cyanoäthylamlno-1-phenyläthanol,
Fp 96 bis 98° C, erhalten. Eine Lösung von 4,75 g der obigen Verbindung
In 40 ml Tetrahydrofuran wird wahrend I st unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von
0,95 g Llthlum-alumlnlum-hydrld In 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere
Stunde gerührt. Dann werden ImI Wasser, ImI einer wäßrigen 15%lgen Kallumhydroxldlösung und 3 ml
Wasser aufeinanderfolgend und vorsichtig zugegeben, worauf das Gemisch dann filtriert wird. Der Feststoff
wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkelten werden über Natrl-
5n umsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-(2-Amlno-l-methyläthyDamlno-l-phenylathanol.
(c) 7,4 g 1-Hydroxybenzotrlazol, 5,1 g (SM+)-Alanlnamld und 11,3 g Dlcyclohexylcarbodllmld werden aufeinanderfolgend
zu einer gerührten Lösung von 7,6 g (RM-)-Mandclsäure In 150 ml Ν,Ν-Dlmethylformamld zugegeben,
und das Gemisch wird dann 17 st bei Labortemperatur gerührt. Dann werden 3 ml Eisessig zugesetzt,
worauf das Gemisch filtriert wird und der Feststoff mit Ν,Ν-Dlmethylformamld gewaschen wird. Die vereinigten
Filtrate und Waschllüsslgkelten werden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als
45° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird In 800 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Losung wird
4mal mit jeweils 75 ml eines Gemlschs aus gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter wäßriger Natrlumblcarbonatlösung
(Vol.-Verhältnis 1:1) gewaschen und dann getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene
Eine molare Lösung von 182 ml Boran/Tctrahydrofuran-Komplcx In Tetrahydrofuran wird sorgfältig zu einer
Lösung von 8,6 g des Rückstands In 80 ml Tetrahydrofuran, die auf 5° C gehalten wird, zugegeben, und das
Gemisch wird dann 18 h auf Labortcmpcralur gehalten. Dann wird Wasser sorgfältig tropfenweise zugesetzt, bis
der DlboranUberschuß zerstört Ist, worauf dann das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene elngc-
^ dampft wird. Der Rückstand wird In 100 ml wäßriger 2n Salzsäure aufgelöst, und die Losung wird 3mal mit
jeweils 100 ml Äther gewaschen, mit wäßriger Natriumhydroxidlosung alkalisch gemacht und mit Natfiumkallum-tartrat
gesättigt. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 100 ml eines Gemlschs aus Methylenchlorid und
Äther (Vol.-Verhältnis 9:1) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermlndcr-
tem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird In 40 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und die oben beschriebene Boran/Tetrahydrofuran-RedukUon
wird unter Verwendung von 93 ml eines molaren Reagenzes wiederholt. Der Ruckstand, der wie
oben beschrieben Isoliert worden Ist, wird In 60 ml 6n Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird 10 min auf
90° C erhitzt, mit 20 ml Wasser verdannt und abgekühlt und dann mit Äther gewaschen und alkalisch gemacht. i
worauf dann das Produkt wie oben beschrieben In Methylenchlorld/Äther extrahiert wird. Auf diese Welse wird
als blaßgelbes öl (lR)-2[(!S)-2-Amlno-l-meihyläthyl]-am!no-l-phenyläihanol erhalten.
(d) Das oben im Teil (c) beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer das (RH-)-Alanlnamld anstelle von
(SH+)-Alanlnamld verwendet wird. Auf diese Welse wird In ähnlicher Welse wiederum als biaßgelbes öl (IR)-2-[(lR)-2-Amlno-l-methylathyl]amlno-l-phenylälhanoI
erhalten. io
Beispiel 19
Ein Gemisch aus 1,0g 2-^-Amlnoäthylamlno-l-phenyläthanoI, 1,09g Äthylchloroformlat, 1,38 g Kaliumcarbonat
und 40 ml Äthanol wird 30 min auf Ruckflußbedingungen erhitzt, abgekehlt und zur Trockene eingedampft, is
Der Rückstand wird in 30 ml wäßriger η Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird daun mit Äthylacetat gewaschen
und mit Natriumblcarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert, und
die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60 bis 80° C) kristallisiert. Auf diese Welse wird 2-OJ-Äthoxycarbonamldoathyl)amlno-l-phenyiathanol,
Fp 90 bis 91° C, erhalten. 20
Il
Claims (1)
1. Athanolamlnderlvate der Formel
R2
R2
V-CHOH-CH2NH-A-Nh-X-Y-R1
worin A für ein Alkylenradlkal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R1 far ein Wasserstoffatom oder ein
Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl- oder Cycloalkylradlkal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein
Arylradikal der Formel
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