DE69929669T2 - Zyklische Amidderivate die Cathepsin K hemmen - Google Patents

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Akihiro Chuo-ku Sekine
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein cyclisches Amidderivat und ein pharmazeutisches Mittel, welches das cyclische Amidderivat als wirksamen Bestandteil enthält. Genauer gesagt, betrifft die Erfindung ein cyclisches Amidderivat, welches als ein therapeutisches Arzneimittel oder präventives Arzneimittel gegen Arthritis und Rheumatismus aufgrund der Zunahme an Knochenresorption zusätzliche zu Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, Hyperkalzämie und Paget-Erkrankung ist.
  • Diskussion des Hintergrunds
  • Als Folge des schnellen Fortschritts des Phänomens der Veralterung der Gesellschaft in den letzten Jahren, nahm die Häufigkeit von senilen Erkrankungen aufgrund der Zunahme an älteren Menschen zu, was zu einem ernstzunehmenden sozialen Problem führt. Die Anzahl an Patienten, insbesondere mit Knochenerkrankungen, nimmt in zunehmendem Maße zu; unter diesen befällt die Osteoporose mehr als 200 Millionen Menschen weltweit, und die postmenopausale Osteoporose befällt 150 Millionen Menschen weltweit.
  • Postmenopausale Osteoporose ist ein ernstes Problem, Osteoporose wird bei etwa 13 % der Frauen mit einem Alter von 40 Jahren oder älter und bei etwa 60 % der Frauen mit einem Alter von 60 Jahren oder mehr festgestellt. Die Zunahme an einer Knochenresorption bei menopausalen Frauen aufgrund eines Hormon-Ungleichgewichts oder dem Veraltungsphänomen steht in nahem Zusammenhang mit dem Beginn und dem Fortschritt von Knochenerkrankungen, so dass Knochenresorptions-Inhibitoren im Allgemeinen zur pharmazeutischen Behandlung einer solchen Osteoporose eingesetzt werden. Gleichwohl haben pharmazeutische Mittel, einschließlich eine Calcitonin-Formulierung, Östrogen-Formulierungen, Vitamin-K-Formulierungen und Biphosphonat-Formulierungen, und die eine Wirkung in Bezug auf die Inhibition der Knochenresorption besitzen, Nachteile im Hinblick auf die therapeutischen Effekte, lang andauernden Effekte, Nebeneffekte, der Arzneimittel-Compliance und dergleichen. Somit wird wünschenswerter Weise ein Knochenresorptions-Inhibitor, welcher als ein effektiverer therapeutischer Arzneistoff oder präventiver Arzneistoff der Osteoporose wirkt, entwickelt.
  • Knochen dienen als ein Reservoir einer enormen Menge an Calcium in lebenden Organismen, und das Calcium im Knochen befindet sich im Gleichgewicht mit dem Calcium im Blut; demzufolge wird Calcium beständig vom Knochen in das Blut oder vom Knochen in das Blut transfe riert. Ein solcher Calciumtransfer zwischen Knochen und Blut findet seinen Fortgang im dynamischen Gleichgewicht zwischen der Knochenerzeugung und der Knochenresorption.
  • Bei dem Prozess der Knochenresorption lösen aktivierte Osteoklasten anorganische Knochenmaterialien wie Calcium und bauen gleichzeitig organische Knochenmaterialien wie Collagen ab. Jüngste Forschungsarbeiten zeigen, dass Cysteinprotease, ausgeschieden von Osteoklasten, durch Collagenzersetzung für die Knochenresorption verantwortlich ist.
  • Ein Bericht sagt, dass in dem Lysosom von Osteoklasten Cysteinproteasen wie Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L und Cathepsin S vorliegen, und dass Inhibitoren dieser Cysteinproteasen eine Wirkung darauf ausüben, die Knochenresorption zu inhibieren (Biochem. J., 192, S. 365 (1993); Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, S. 441 (1984); FEBS Lett., 321, S. 247 (1993); JP-A-8-92193; JP-A-8-41043; JP-A-7-101924 ; JP-A-5-155764 ; DE 196 42591 A1 und WO 98/46559).
  • Erst kürzlich wurde menschliches Cathepsin K, welches lokal in Osteoklasten vorliegt, isoliert. Es wurde aufgeklärt, dass die Expression davon in Osteoklasten größer als die Expression von anderen Cathepsinen ist [Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, S. 89 (1995); J. Biol. Chem., 271 S. 12511 (1196)]. Ferner wurde vorgeschlagen, dass Patienten mit Psycnodysostose, welche Abnormalität in der Knochenresorption verursachen, Cathepsin-K-Gen-Mutanten sind [(Science, 273, S. 1236 (1996)]. Wie oben beschrieben wurde, zog Cathepsin-K Aufmerksamkeit auf sich als eine Cysteinprotease, die prinzipiell in der Knochenresorption involviert ist. Somit wurde erwartet, dass ein Cathepsin-K-Inhibitor als ein Knochenresorptionsinhibitor fungieren kann.
  • Als Verbindungen mit Cathepsin-K-Inhibitorwirkung sind Aldehydderivate oder Epoxybernsteinsäurederivate [J. Biol. Chem., 271, S. 2126 (1996); Biol. Pharm. Bull., 19, 1026 (1996)] oder Vinylsulfonderivate [Nature Structural Biology, 4, 105 (1997); J. Med. Chem., 38, 3193 (1995)] berichtet, jedoch ist bekannt, dass diese Derivate so schlecht selektiv sind, dass sie in starkem Maße Cysteinproteasen wie Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Cathepsin S und Calpain, im Gegensatz zu Cathepsin K, inhibieren [J. Enzyme Inhibition, 3, S. 195 (1990); Biochem. Biophys. Res. Commun., 153, S. 1201 (1988); J. Biochem., 87, S. 339 (1980); J. Biochem., 88, S. 1805 (1980)].
  • Obgleich sich die Aufmerksamkeit auf Cathepsin K gerichtet hat, wie es oben beschrieben wurde, wurden ferner aktive Forschungsarbeiten bezüglich der Röntgenstrahlkristallographie von Cathepsin K und Inhibitoren davon durchgeführt [Nature Structural Biology, 4, 105 (1997); Nature Structural Biology, 4, 109 (1997)]. Folglich wurde eine Verbindung mit der Wirkung der selektiven Inhibierung von Cathepsin K bekannt [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14249 (1997); WO 9801133; J. Am. Chem. Soc., 120, 9114 (1998); J. Med. Chem., 41, 3563 (1998)]. Die WO 9716177 beschreibt die aktive Stelle von Cathepsin K und beschreibt das Verfahren zur Inhibierung von Cathepsin K unter Verwendung einer Verbindung, die mit der aktiven Stelle interaktiv ist.
  • Obgleich die Cathepsin K inhibierenden Verbindungen Aufmerksamkeit als Knochenresorptionsinhibitoren auf sich gezogen haben, wie es oben beschrieben wurde, wurde von zahlreichen Derivaten davon berichtet, dass keines davon als ein therapeutisches Arzneimittel für metabolische Knochenerkrankungen praktisch anwendbar war.
  • Charakteristische Eigenschaften, die für solche therapeutischen Arzneistoffe gefordert werden, schließen die therapeutische Wirksamkeit, eine lang andauernde Wirkung, ein Sicherheitsprofil und ob eine orale Dosierung möglich ist oder nicht, ein. Da die Patienten älter sind, so dass therapeutische Arzneistoffe dafür möglicherweise für einen langen Zeitraum verabreicht werden, sollten in signifikanter Weise diese Arzneistoffe klinisch wirksam sein, wenn sie oral dosiert werden.
  • Somit ist es ein Ziel der Erfindung, ein neues Derivat bereitzustellen, welches als ein Knochenresorptionsinhibitor mit starker und selektiver inhibitorischer Wirkung auf Cathepsin K und mit einer Wirksamkeit, wenn es oral dosiert wird, bereitzustellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben Untersuchungen durchgeführt, um eine Verbindung mit einer Wirkung zu entwickeln, um Cathepsin K zu inhibieren, und mit einer klinischen Wirksamkeit, wenn sie oral verabreicht wird. Folglich haben die Erfinder ein cyclisches Amidderivat mit einem nicht-natürlichen Aminosäurerest gefunden, welcher niemals in den herkömmlichen Inhibitoren gefunden wurde, wie durch die folgende allgemeine Formel I dargestellt. Somit wurde die Erfindung erreicht.
  • Das erfindungsgemäße cyclische Amidderivat wir durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert:
    Figure 00030001
    worin R1 für eine substituierte Alkylgruppe, eine substituierte Alkenylgruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine substituierte Alkoxygruppe, eine substituierte Alkylthiogruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte Sulfonamidgruppe oder eine substituierte Amidgruppe steht; der Ring A für eine gesättigte cyclische Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht; R2 für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel R4O- oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R5(R6)N- steht, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet; R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können und jedes für ein Wasserstoffatom, für eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe steht.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Das erfindungsgemäße cyclische Amidderivat, welches durch die allgemeine Formel I dargestellt wird, ist eine Verbindung, die durch das folgende Reaktionsschema hergestellt wird.
    Figure 00040001
    worin A, R1, R2 und R3 das Gleiche sind, wie es oben beschrieben wurde.
  • [Erster Schritt]
  • Der Schritt ist ein Verfahren zur Herstellung eines Alkoholderivats der allgemeinen Formel IV, umfassend das Ermöglichen eines cyclischen Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel II mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III zu reagieren. Das cyclische Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II als ein Rohmaterial des Verfahrens ist eine Verbindung, welche leicht aus im Handel verfügbaren Rohmaterialverbindungen hergestellt wird (siehe das unten stehende Referenzbeispiel). Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel III kann aus dem entsprechenden Aminoaldehydderivat gemäß einem Verfahren hergestellt werden, welches in J. Med. Chem., 37, 2918–2929 (1994) beschrieben ist. Das Aminoaldehydderivat kann mittels eines bekannten Verfahrens hergestellt werden [siehe Tetrahedron Letters, 33, 5029–5032 (1992); Chem. Pharm. Bull., 30, 1921–1924 (1982); Synthesis 1990, 1173–1176; Synthesis 1983, 676–678; Tetrahedron Letters, 33, 1347–1350 (1992); Chem. Rev., 89, 149–164 (1992)].
  • In dem cyclischen Carbonsäurederivat, welches durch die allgemeine Formel II dargestellt ist, steht R1 für eine substituierte Alkylgruppe, eine substituierte Alkenylgruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine substituierte Alkoxylgruppe, eine substituierte Alkylthiogruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte Sulfonamidgruppe oder eine substituierte Amidgruppe; der Ring A steht für eine gesättigte cyclische Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Die Alkylgruppe als R1 ist eine beliebige aus Alkylgruppen mit einem bis 12 Kohlenstoffatomen, linear, verzweigt oder cyclisch, einschließlich zum Beispiel die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, 1-Methylethylgruppe, Cyclopropylgruppe, n-Butylgruppe, 2-Methylpropylgruppe, 1-Methylpropylgruppe, 1,1-Dimethylethylgruppe, Cyclobutylgruppe, n-Pentylgruppe, 3-Methylbutylgruppe, Cyclopentylgruppe, 2,2-Dimethylpropylgruppe, 1-Methylcyclobutylgruppe, Cyclobutylmethylgruppe, n-Hexylgruppe, 4-Methylpentylgruppe, Cyclohexylgruppe, 1-Methylcyclopentylgruppe, Cyclopentylmethylgruppe, (1-Methylcyclobutyl)methylgruppe, n-Heptyl gruppe, 5-Methylhexylgruppe, 4,4-Dimethylpentylgruppe, Cycloheptylgruppe, Cyclohexylmethylgruppe, (1-Methylcyclopentyl)methylgruppe, n-Octylgruppe, 6-Methylheptylgruppe, 5,5-Dimethylhexylgruppe, (1-Methylcyclohexyl)methylgruppe, n-Nonylgruppe, 7-Methyloctylgruppe, 6,6-Dimethylheptylgruppe, n-Decylgruppe, 8-Methylnonylgruppe, 7,7-Dimethyloctylgruppe, n-Indecacylgruppe, 9-Methyldecylgruppe, 8,8-Dimethylnonylgruppe, n-Dodecacylgruppe, 10-Methylundecacylgruppe und 9,9-Dimethyldecacylgruppe.
  • Die Substituenten für eine solche Alkylgruppe schließen zum Beispiel eine Hydroxylgruppe, Oxogruppe, Halogenatome wie Chlor, Brom, Jod und Fluor; lineare, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert oder nicht substituiert; substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppen; substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppen, Nitrogruppe; substituierte oder nicht substituierte Aminogruppen; Trifluormethylgruppe, substituierte oder nicht substituierte Sulfonylgruppen; substituierte Alkoxylgruppen; substituierte Alkyltiogruppen; substituierte Aryloxygruppen; substituierte Arylthiogruppen; Acylgruppen; Alkoxycarbonylgruppen, substituierte Carbamoylgruppe, Mercaptogruppe und Cyanogruppe ein.
  • Hierin schließen die substituierte oder nicht substituierte aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, welche als die Substituenten für die Alkylgruppe veranschaulicht sind, zum Beispiel die Phenylgruppe, Methylphenylgruppe, Methoxyphenylgruppe, Nitrophenylgruppe, Fluorphenylgruppe, Chlorphenylgruppe, Bromphenylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylgruppe und 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ein; die substituierte oder nicht substituierte heterocyclischen Gruppen schließen zum Beispiel die Tetrahydrofuran-2-yl-Gruppe, 1,3-Dioxolan-2-yl-Gruppe, Benzodioxolan-2-yl-Gruppe, 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe und 3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl-Gruppe ein; die substituierten Aminogruppen schließen zum Beispiel die Methylamidgruppe, N,N-Dimethylaminogruppe, Butylaminogruppe, N,N-Dibutylaminogruppe, 2,2-Dimethylethylaminogruppe, Cyclohexylaminogruppe, Phenylaminogruppe, Methylphenylaminogruppe, Fluorphenylaminogruppe, Chlorophenylaminogruppe, Nitrophenylaminogruppe, N,N-Diphenylaminogruppe, Naphthylaminogruppe, 3,4-Dimethoxyphenylaminogruppe, 3,4-Methylendioxyphenylaminogruppe, N-Methyl-N-phenylaminogruppe, N-Methyl-N-naphthylaminogruppe, Pyridylaminogruppe, Furylaminogruppe, Thienylaminogruppe, Chinolylaminogruppe, Isochinolylaminogruppe, Phenylmethylaminogruppe, Fluorphenylmethylaminogroppe, Chlorophenylmethylaminogruppe, Nitrophenylmethylaminogruppe, Naphthylmethylaminogruppe, 3,4-Dimethoxyphenylmethylaminogruppe und 3,4-Methylendioxyphenylmethylaminogruppe; die substituierten Sulfonylgruppen schließen zum Beispiel Methylsulfonylgruppe, Butylsulfonylgruppe, 2,2-Dimethylethylsulfonylgruppe, Cyclohexylsulfonylgruppe, Phenylsulfonylgruppe, Methylphenylsulfonylgruppe, Fluorphenylsulfonylgruppe, Chlorphenylsulfonylgruppe, Nitrophenylsulfonylgruppe, Naphthylsulfonylgruppe, 3,4-Dimethoxylphenylsulfonylgruppe, 3,4-Methylendioxyphenylsulfonylgruppe, Pyridylsulfonylgruppe, Furylsulfonylgruppe, Thienylsulfonylgruppe, Chinolylsulfonylgruppe, Isochinolylsulfonylgruppe, Phenylmethylsulfonylgruppe, Fluorphenylmethylsulfonylgruppe, Chlorphenylmethylsulfonylgruppe, Nitrophenylmethylsulfonylgruppe, Naphthylmethylsulfonylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfonylgruppe und 3,4-Methylendioxy phenylmethylsulfonylgruppe; die substituierten Alkoxygruppen schließen zum Beispiel die Methyloxygruppe, Butyloxygruppe, 2,2-Dimethylethyloxygruppe und Cyclohexyloxygruppe ein; die substituierten Aryloxygruppen schließen die Phenyloxygruppe, Methylphenyloxygruppe, Fluorphenyloxygruppe, Chlorphenyloxygruppe, Nitrophenyloxygruppe, Naphthyloxygruppe, 3,4-Dimethoxylphenyloxygruppe, 3,4-Methylendioxyphenyloxygruppe, Pyridyloxygruppe, Furyloxygruppe, Thienyloxygruppe, Chinolyloxygruppe, Isochinolyloxygruppe, Phenylmethyloxygruppe, Fluorphenylmethyloxygruppe, Chlorphenylmethyloxygruppe, Nitrophenylmethyloxygruppe, Naphthylmethyloxygruppe, 3,4-Dimethoxyphenylmethyloxygruppe und 3,4- Methylendioxyphenylmethyloxygruppe ein; die substituierten Alkylthiogruppen schließen zum Beispiel Methylthiogruppe, Butylthiogruppe, 2,2-Dimethylethylthiogruppe und Cyclohexylthiogruppe ein; die substituierten Arylthiogruppen schließen zum Beispiel Phenylthiogruppe, Methylphenylthiogruppe, Fluorphenylthiogruppe, Chlorphenylthiogruppe, Nitrophenylthiogruppe, Naphthylthiogruppe, 3,4-Dimethoxyphenylthiogruppe, 3,4-Methylenedioxyphenylthiogruppe, Pyridylthiogruppe, Furylthiogruppe, Thienylthiogruppe, Chinolylthiogruppe, Isochinolylthiogruppe, Phenylmethylthiogruppe, Fluorphenylmethylthiogruppe, Chlorphenylmethylthiogruppe, Nitrophenylmethylthiogruppe, Naphthylmethylthiogruppe, 3,4-Dimethoxyphenylmethylthiogruppe und 3,4-Methylendioxyphenylmethylthiogruppe ein; die substituierten Carbamoylgruppen schließen zum Beispiel N-Methylcarbamoylgruppe, N,N-Dimethylcarbamoylgruppe, N-Butylcarbamoylgruppe, N,N-Dibutylcarbamoylgruppe, N-(2,2-Dimethylethyl)carbamoylgruppe, N-Cyclohexylcarbamoylgruppe, N-Phenylcarbamoylgruppe, N-(Methylphenyl)carbamoylgruppe, N-(Fluorphenyl)carbamoylgruppe, N-(Chlorphenyl)carbamoylgruppe, N-(Nitrophenyl)carbamoylgruppe, N,N-Diphenylcarbamoylgruppe, N-Naphthylcarbamoylgruppe, N-(3,4-Dimethoxyphenyl)carbamoylgruppe, N-(3,4-Methylendioxyphenyl)carbamoylgruppe, N-Methyl-N-Phenylcarbamoylgruppe, N-Methyl-N-Naphthylcarbamoylgruppe, N-Pyridylcarbamoylgruppe, N-Furylcarbamoylgruppe, N-Thienylcarbamoylgruppe, N-Chinolylcarbamoylgruppe, N-Isochinolylcarbamoylgruppe, N-(Phenylmethyl)carbamoylgruppe, N-(Fluorphenylmethyl)carbamoylgruppe, N-(Chlorphenylmethyl)carbamoylgruppe, N-(Nitrophenylmethyl)carbamoylgruppe, N-(Naphthylmethyl)carbamoylgruppe, N-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)carbamoylgruppe und N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyl)carbamoylgruppe ein.
  • Die Alkenylgruppe als R1 ist eine beliebige von Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, linear, verzweigt oder cyclisch, welche zum Beispiel 1-Methyl-1-propenylgruppe, 1-Methyl-2-propenylgruppe, 2-Methyl-2-propenylgruppe, Ethenylgruppe, 1-Methylethenylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 2-Pentenylgruppe, 1-Pentenylgruppe, 1,3-Butandienylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 2-Hexenylgruppe, 1,3-Pentadienylgruppe und 1,3-Hexadienylgruppe einschließt.
  • Die Substituenten für die Alkenylgruppe schließen die gleichen Substituenten wie jene für die Alkylgruppe ein.
  • Zusätzlich bedeutet die substituierte Aminogruppe als R1 eine sekundäre Aminogruppe oder tertiäre Aminogruppe, welche mit verschiedenen Substituenten substituiert worden ist, einschließlich substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen, substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen, substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen.
  • Die substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen und die substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen schließen die gleichen Gruppen ein, wie sie für R1 veranschaulicht wurden. Zusätzlich bedeuten die substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, monocyclisch oder polycyclisch, welche eine Bandbreite von einem oder mehreren Substituenten auf den Ringen davon aufweisen können; wobei die substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen zum Beispiel die Phenylgruppe, Methylphenylgruppe, Dimethylphenylgruppe, Methoxyphenylgruppe, 2,3-Dimethoxyphenylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, 3,5-Dimethoxylphenylgruppe, 2,3-Methylendioxyphenylgruppe, 3,4-Methylendioxyphenylgruppe, Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylgruppe, Chlorphenylgruppe, Dichlorphenylgruppe, Bromphenylgruppe, Dibromphenylgruppe, Jodphenylgruppe, Fluorphenylgruppe, 2,3-Difluorphenylgruppe, 3,4-Difluorphenylgruppe, 3,5-Difluorphenylgruppe, Trifluormethylphenylgruppe, 3-Phenoxyphenylgruppe, 4-Phenoxyphenylgruppe, 4-(1-Naphthoxy)phenylgruppe, 4-Acetaminophenylgruppe, 1-Naphthylgruppe und 2-Naphthylgruppe einschließen.
  • Darüber hinaus bedeutend die substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen 5- oder 6-gliedrige Ringe, welche mindestens ein oder mehrere Heteroatome, wie ein Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, als Ring aufbauende Atome enthalten, wobei die Ringe befriedigender Weise mit einem Benzolring kondensiert sein können oder einen oder mehrere Substituenten auf den Ringen aufweisen können. Die heterocyclischen Gruppen schließen zum Beispiel die Pyridylgruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe, Indolylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Benzofuranylgruppe, Benzothienylgruppe, Imidazolylgruppe, Benzimidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Oxazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Dioxanylgruppe, Thiazolidinylgruppe, Imidazolidinylgruppe, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl-Gruppe, Benzothiazolyl-Gruppe, Chinazolyl-Gruppe, Hexahydro-2-azepinon-3-yl-Gruppe, Morpholinogruppe, Thiamorpholinogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Piperazinogruppe, Perhydro-Azepin-1-yl-Gruppe, Perhydro-4-azaazepin-1-yl-Gruppe, 4-Acetylpiperazinogruppe, 4-Propionylpiperazinogruppe, 4-Isobutytylpiperazinogruppe, 4-Methoxycarbonylpiperazinogruppe, 4-Ethoxycarbonylpiperazinogruppe, 4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazinogruppe, 4-Methylsulfonylpiperazinogruppe, 4-Methoxypiperidinogruppe, 4-Ethoxycarbonylpiperidinogruppe, 4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)pipendinogruppe und 1-Benzoyl-piperidin-4-yl-Gruppe ein.
  • Die Alkoxylgruppen als R1 stehen für Oxygruppen, welche mit einem Alkylrest mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und sie schließen zum Beispiel die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe 1-Methylethoxygruppe, n-Butoxygruppe, 2-Methylpropoxygruppe, 1-Methylpropoxygruppe, 2-Methyl-2-propoxygruppe, n-Pentyloxygruppe, 3-Methylbutoxygruppe, n-Hexyloxygruppe und 4-Methylpentoxygruppe ein.
  • Ferner schließen die substituierten Alkoxylgruppen die Alkoxylgruppen ein, welche zusätzlich mit verschiedenen Substituenten, wie den gleichen Substituenten wie für die Alkylgruppe, substituiert sind.
  • Die Alkylthiogruppen stehen für Thiogruppen, welche mit einem Alkylrest mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und sie schließen zum Beispiel die Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, n-Propylthiogruppe, 1-Methylethylthiogruppe, n-Butylthiogruppe, 2-Methylpropylthiogruppe, 1-Methylpropylthiogruppe, 2-Methyl-2-propylthiogruppe, n-Pentylthiogruppe, 3-Methylbutylthiogruppe, n-Hexylthiogruppe und 4-Methylpentylthiogruppe ein.
  • Die substituierten Alkylthiogruppen als R1 stehen für Alkylthiogruppen, welche mit verschiedenen Substituenten substituiert sind, einschließlich den gleichen Gruppen wie den Substituenten für die Alkylgruppe.
  • Die substituierten Carbamoylgruppen als R1 schließen Gruppen ein, in denen verschiedene Substituenten sich in Substitution an dem Stickstoffatom in der Carbamoyl bindenden Gruppe befinden, und die Gruppen werden durch die Formel R7-NHCO- repräsentiert, wobei der Substituent R7 die substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen, die die substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen, die substituierten oder nicht substituierten Aminogruppen, die substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen und die substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen einschließt.
  • Die substituierten Sulfonamidgruppen als R1 schließen Gruppen ein, in denen verschiedene Substituenten sich in Substitution an dem Schwefelatom in der Sulfonamid bindenden Gruppe befinden, und die Gruppen werden durch die Formel R8-SO2-NH- angegeben. Der Substituent R8 in Substitution an dem Schwefelatom schließt die substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen, die substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen, die substituierten oder nicht substituierten Aminogruppen, die substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen und die substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen ein.
  • Die substituierten Amidgruppen als R1 schließen Gruppen ein, in denen verschiedene Substituenten sich in Substitution an dem Kohlenstoffatom in der Amid bindenden Gruppe befinden, und die Gruppen werden durch die Formel R9-CO-NH- angegeben. Der Substituent R9 in Substitution an dem Kohlenstoffatom schließt eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppen, eine substituierte Alkoxylgruppe, Phenoxygruppe, 1-Naphthyloxygruppe, 2-Naphthyloxygruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Alkenylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe, wie oben definiert, ein.
  • Ferner repräsentiert der Ring A eine gesättigte cyclische Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die gesättigte cyclische Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt zum Beispiel Gruppen ein, die sich von Cyclopentan, Cyclohexan und Cycloheptan ableiten.
  • Das cyclische Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II schließt die folgenden Verbindungen ein.
    1-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(Phenyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(2-Methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-[1-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure
    1-Phenylsulfonylmethylcyclohexancarbonsäure
    1-[N-[4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-[4-(Methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(Phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(Piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(Morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(Piperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Phenylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Phenylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Methoxyphenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Nitrophenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    1-[N-(4-Acetaminophenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-(Pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-(Chinolin-5-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-(4-Dimethylaminophenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-(5-Acetaminonaphthyl-2-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-(5-Dimethylaminonaphthyl-2-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[(Morpholin-4-sulfonyl)methyl]cyclohexancarbonsäure,
    1-[4-(Acetylpiperazin-1-sulfonyl)methyl]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[4-(Ethoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[4-(Isobutyryl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[(4-Thiamorpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[4-(Ethoxycarbonyl)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[4-(Acetyl)perhydro-4-azaazepin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-(4-Methoxypiperidin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[N,N-Bis(2-Methoxyethyl)amino-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure,
    1-[N-[[N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl]amino-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure.
  • In dem Aminoalkoholderivat der allgemeinen Formel III steht R2 für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aroma tische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe; R3 steht für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel R4O- oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R5(R6)N- worin R4 für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe besteht; R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe steht. Die Alkylgruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und heterocyclische Gruppe in dem Aminoalkoholderivat sind die gleichen Gruppen, wie sie für das Carboxylatderivat der allgemeinen Formel II veranschaulicht wurden.
  • Das Aminoalkoholderivat, welches durch die allgemeinen Formel III angegeben wird, schließt zum Beispiel die folgenden Verbindungen ein.
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxybutanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid
    (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid
    (2RS, 3S)-N-(1-Methyl-cyclopentylmethyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid
    (2RS, 3S)-N-2,2,-Dimethylpropyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclobutyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclohexyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid
    (2RS, 3S)-N-(1-Methyl-cyclopentylmethyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid
    (2RS, 3S)-N-2,2-Dimethylpropyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid
    (2RS, 3S)-N-(1-Methyl-cyclopentylmethyl)-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid
    (2RS, 3S)-N-2,2-Dimethylpropyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclobutyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclohexyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-5-methyalhexanamid
    (2RS, 3S)-N-(1-Methylcyclopentylmethyl)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    (2RS, 3S)-N-2,2-Dimethylpropyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclobutyl-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclohexyl-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamid
    (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamid
    (2RS, 3S)-N-(1-Methylcyclopentylmethyl)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamid
    (2RS, 3s)-N-2,2-Dimethylpropyl-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamid.
  • Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion des Aminoalkolderivats, welches durch die allgemeine Formel III angegeben ist, mit dem cyclischen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt; als Kondensationsmittel können Carbodiimidreagenzien Anwendung finden, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und Isopropylcarbodiimid. Bei dem Verfahren wird das Kondensationsmittel mit 1 bis 3 Äquivalenten zu dem cyclischen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II oder dem Aminoalkoholderivat der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in 1,5 bis 2 Äquivalenten dazu, zur Herstellung in höherer Ausbeute verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in inaktiven Lösungsmitteln, einzeln oder in Kombination, durchgeführt, einschließlich zum Beispiel halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol; Ethern wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amiden wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid und Acetonitril. Die Reaktion läuft im Allgemeinen bei atmosphärischen Druck und 50 °C bis Rückflusstemperatur ab, jedoch wird für eine höhere Ausbeute die Reaktion bei –10 °C bis 30 °C ausgeführt. Hierin kann die Carboxylgruppe des cyclischen Carboxylsäurederivats der allgemeinen Formel II bei dem Prozess zu einer Bandbreite von reaktiven Derivaten umgewandelt werden, welche dann dieser Reaktion unterzogen werden.
  • [Zweiter Schritt]
  • Bei dem vorliegenden Schritt kann das Alkoholderivat der allgemeinen Formel IV mittels der Reaktion des Hydroxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel V mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Das Hydroxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel V als eine Rohmaterialverbindung bei diesem Schritt ist eine Verbindung, die leicht aus im Handel verfügbaren Rohmaterialverbindungen hergestellt wird (siehe das folgende Referenzbeispiel). Die Verbindung, welche durch die allgemeine Formel VI repräsentiert wird, als das weitere Rohmaterial ist eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel R4-OH oder R5(R6)NH repräsentiert wird (worin R4, R5 und R6 das Gleiche wie oben beschrieben sind). Diese Alkoholverbindungen, Phenolverbindungen und Aminverbindungen sind leicht verfügbare Verbindungen.
  • Der Schritt entspricht einer Kondensationsreaktion und kann durch die Verwendung des gleichen Kondensationsmittels wie im ersten Schritt in den gleichen Reaktionslösungsmitteln unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt.
  • [Dritter Schritt]
  • Bei diesem Schritt kann das cyclische Amidderivat der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem das Alkoholderivat der allgemeinen Formel IV, wie es im ersten oder zweiten Schritt erzeugt wird, oxidiert wird. Als Oxidationsreaktion bei diesem Schritt kann zum Beispiel der Oxidationsprozess mit aktivem Dimethylsulfoxid zur Anwendung kommen. Als Oxidationsmittel wird Dimethylsulfoxid in Kombination mit aktivierenden Mitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Phosphorpentaoxid, Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, Oxalyloxid, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure, verwendet. Aktivierte Mittel werden in einer Menge von einem bis 12 Äquivalenten zum Alkoholderivat der allgemeinen Formel IV verwendet. Zusätzlich wird die Reaktion vorzugsweise in Lösungsmitteln ausgeführt, einschließlich halogenierten Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan. Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel kann in einer Überschussmenge verwendet werden, um Dimethylsulfoxid zu ermöglichen, als ein Lösungsmittel zu dienen. Die Reaktion wird bei –78 °C bis 30 °C ausgeführt.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, wie sie im dritten Schritt gewonnen wird, wobei R31 eine Alkoxylgruppe ist, kann ferner hydrolysiert werden, um ein Carbonsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel Ib herzustellen, um anschließend verschiedene cyclische Amidderivatverbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen. Das Reaktionsschema ist unten gezeigt.
    Figure 00120001
    worin R1, R2 und A das Gleiche wie oben beschrieben sind; und R31 eine Alkoxylgruppe ist. Das cyclische Amidderivat der allgemeinen Formel I, welches mittels der oben beschriebenen Verfahren hergestellt wird, kann als bekannte Säureadditionssalze oder basische Salze zum Beispiel zur Verabreichung als pharmazeutische Mittel für Menschen hergestellt werden. Die Säureadditionssalze schließen anorganische Salze (zum Beispiel mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) oder organische Säuresalze (zum Beispiel mit Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure) ein; und basische Salze schließen pharmazeutisch annehmbare Salze wie das Natriumsalz, Kaliumsalz und Ammoniumsalz ein.
  • [Funktion]
  • Das erfindungsgemäße cyclische Amidderivat der allgemeinen Formel I übte eine starke inhibitorische Wirkung bei einem Test zur Bestimmung der Aktivität in Bezug auf die Inhibition von Cathepsin K aus und zeigte sich als hochwirksam, wenn es oral dosiert wurde. Die wirksamen Dosen der Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche als pharmazeutische Mittel Menschen verabreicht werden, variieren in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Wirksamkeitsaktivitäten und dem Alter und der zu behandelnden Erkrankung eines Patienten, jedoch liegen die Dosen bei 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise bei 0,1 bis 50 mg, pro 1 kg Körpergewicht des Menschen pro Tag.
  • Zur Dosierung des cyclischen Amidderivats der allgemeinen Formel I für einen therapeutischen Zweck wird das cyclische Amidderivat oder ein Salz davon als wirksamer Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern wie organischen oder anorganischen Vehikeln im Feststoff oder in Flüssigkeit, die nicht nur zur oralen Dosierung, jedoch auch zur parenteralen Dosierung oder externen Anwendung oder Inhalation geeignet sind, vermischt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Kapsel, Tablette, mit Zucker beschichte Tablette, Körnchen, Flüssigkeit, Suspension oder Emulsion oder dergleichen formuliert werden. Sofern erforderlich, können Hilfsmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Emulgiermittel, Puffer oder andere routinemäßige Zusatzstoffe zu der resultierenden Formulierung hinzu gegeben werden.
  • [Beispiele]
  • Die Erfindung wird nun detaillierter in den folgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Testbeispielen beschrieben.
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von 1-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00130001
  • 28,6 g (0,2 Mol) 1-Aminocyclohexancarbonsäure wurden in wässriger 2N-Natriumhydroxidlösung (110 ml) gelöst, und unter Rühren unter Eis gekühlter Bedingung wurden eine wässrige 2N-Natriumhydroxidlösung (120 ml) und 41 g (0,24 Mol) Chlorcarbonatphenylmethyl langsam tropfenweise zu der oben hergestellten Mischung hinzugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit Ethylacetat gewaschen, so dass überschüssiges Chlorkohlensäurephenylmethyl daraus entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eis gekühlter Bedingung sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Extraktionsschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann wurde sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise wurde der erhaltene Kristall mit Ether gewaschen und 37,2 g der aufgefangenen 1-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure wurde in einer Ausbeute von 67 % erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23–1.39 (7H, m), 1.39–1.51 (2H, m),
    1.57–1.70 (3H, m), 1.79–1.97 (2H, m),
    1,98–2.13 (2H, m), 5.01 (1H, s), 5.2 (2H, s)
    7.26–7.39 (5H, m)
  • Referenzbeispiel 2
  • Synthese von 1-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00130002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, mit Ausnahme von 3,29 g 1-Aminocyclohexancarbonsäure und 3,62 g Chlorkohlensäurephenylmethyl, verwendet im Referenzbeispiel 1, durch Chlorkohlensäurephenyl ersetzt wurde, wobei 2,2 g der aufgefangenen 1-[N-(Phenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 36 % erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.40 (1H, m), 1.40–1.60 (2H, m),
    1.60–1.80 (3H, m), 1.90–2.00 (2H, m),
    210–2.20 (2H, m), 5.20 (1H, br-s),
    7.00–7.40 (5H, m)
  • Referenzbeispiel 3
  • Synthese von 1-[N-(2-Methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00140001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme von 3,93 g 1-Aminocyclohexanacarbonsäure und Chlorkohlensäurephenylmethyl, verwendet im Referenzbeispiel 1, wurde durch 3,73 g Chlorkohlensäure-2-Methylpropyl ersetzt, wodurch man 3,37 g der aufgefangenen 1-[N-(2-Methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure wurden in einer Ausbeute von 50 % erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (6H, d, J = 5Hz), 1.20–1.40 (1H, m),
    1.40–1.55 (2H, m), 1.60–1.70 (3H, m),
    1.80–2.00 (3H, m), 2,00–2.10 (2H, m),
    3.85 (2H, d, J = 7Hz), 5.90 (1H, br-s)
  • Referenzbeispiel 4
  • Synthese von 1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00140002
  • 2,74 g (16,5 mMol) an 3,4-Methylendioxybenzoesäure wurden in wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann mit Eis gekühlt. 4,62 ml (33,0 mMol) Triethylamin, 2,53 g (16,5 mMol) von 1-Hydroxbenzotriazolhydrat, 3,57 g (17,3 mMol) von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 3,20 g (16,5 mMol) von Ethyl-1-Aminocyclohexancarboxylathydrochlorid wurden der Reihe nach zu der obigen Reaktionsmischung hinzugesetzt und 18 Stunden gerührt, wobei allmählich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und in Ethylacetat gelöst, und die unlöslichen Komponenten wurden daraus mittels Filtration entfernt. Nachdem die Ethylacetatlösung der Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Salzlösung, wässriger Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättig ter Salzlösung gewaschen worden war, wurde die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 5,21 g Ethyl-1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxylat erhielt.
  • Anschließend werden 5,21 g Ethyl-1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxylat, oben synthetisiert, in Ethanol gelöst, und dann wurden 16 ml wässrige Lösung an 1N Natriumhydroxid tropfenweise hinzugesetzt. Nachdem 18 Stunden ein Wärmerückfluss erfolgt war, wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Nachdem die resultierende Wasserschicht durch Zugabe von 4-Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht worden war (pH = 2), wurde die Schicht mit Ethylacetat extrahiert und mit 1N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter (Koch)-Salzlösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 3,18 g der aufgefangenen 1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 68 % erhielt.
    1H-NMR (δ, CD3OD): 1.30–1.7 (6H, m), 1.85–1,98 (2H, m),
    2.14–2.25 (2H, m), 6.02 (2H, s),
    6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 2Hz),
    7.40 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz)
  • Referenzbeispiel 5
  • Synthese von 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00150001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur, wie sie in Referenzbeispiel 4 zur Anwendung kam, wurde wiederholt, in dem 4,36 g (21 mMol) Ethyl-1-Aminocyclohexancarboxylathydrochlorid und 3,15 g (21 mMol) Morpholincarbonylchlorid verwendet wurden, wodurch man 1,8 g der aufgefangenen 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 33 % erhielt.
    1H-NMR (δ , CDCl3): 1.30–1.50 (3H, m), 1.60–1.80 (3H, m),
    1.90–2.15 (4H, m), 3.26–3.50 (4H, m),
    3.60–3.80 (4H, m), 4,49 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 6
  • Synthese von 1-[N-[1-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00150002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 4 wurde wiederholt, außer dass 3,4-Methylendioxidbenzoesäure, verwendet im Referenzbeispiel 4, durch 6,87 g 1-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure ersetzt wurde, wodurch man 3,8 g der aufgefangenen 1-[N-[1-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 70 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.40 (3H, m), 1.50 (9H, m),
    1.55–1.88 (5H, m), 1.80–2.00 (4H, m),
    2.00–2.10 (2H, m), 2.36 (1H, n, J = 11.3Hz),
    2.60–2.80 (2H, m), 4.00–4.30 (2H, m),
    5.60 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 7
  • Synthese 1-Phenylsulfonylmethylcyclohexancarbonsäure
    Figure 00160001
  • Unter einem Luftstrom aus Stickstoff wurde eine wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 1,85 ml (13,2 mMol) Diisopropylamin in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt, und danach wurden 7,23 ml (12 mMol) Hexanlösung von n-Butyllithium tropfenweise hinzugesetzt. Nach Beendigung des Eintropfens wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erhöht, und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt und danach erneut im Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und dann wurde wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 1,56 g (10,0 mMol) Cyclohexancarbonsäurethyl tropfenweise hinzugesetzt. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 1,34 ml (10 mMol) Chlormethylphenylsulfid tropfenweise zu der obigen Reaktionsmischung hinzugesetzt und 18 Stunden lang gerührt, wobei allmählich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässrige Lösung von gesättigtem Ammoniumchlorid gegeben und mit Ethylacetat extrudiert.
  • Ferner wurde die Ethylacetatschicht der Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Salzlösung, wässriger Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1,79 g Ethyl-1-Phenylsulfonylmethylcyclohexancarboxylat erhielt.
  • Anschließend wurden 1,28 g (4,60 mMol) Ethyl-1-Phenylsulfonylmethylcyclohexancarboxylat in 3 ml Essigsäure gegeben, und 1,78 ml 30%iges Wasserstoffperoxidwasser wurden langsam hinzugetropft. Nach einem 30-minütigem Wärmereflux wurde die Reaktionsmischung in eisgekühltes Wasser gegeben und mit Ether extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1,43 g Ethyl-1-phenylsulfonyl-methylcyclohexancarboxylat erhielt.
  • Ferner wurden 1,43 g (4,6 mMol) Ethyl-1-Phenylsulfonylmethylcyclohexancarboxylat und 1,52 g (23,0 mMol) Kaliumhydroxid in einer wässrigen Lösung von 90 % Ethanol gelöst. Nach 18-stündigem Wärmereflux wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Die resultierende Wasserschicht wurde durch Zugabe von 4N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht (pH = 2) und dann mit Ethylacetat extrahiert und mit 1N Chlorwasserstoffsäure gesättigter Salzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1,22 g aufgefangene 1-Phenylsulfonylmethylcyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 60 % erhielt.
    1H-NMR (δ, CD3): 1.35–1.68 (4H, m), 1.68–1.80 (2H, m),
    2.02–2.15 (2H, m), 3.56 (2H, s),
    7.52–7.70 (3H m), 7.90–8.00 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 8
  • Synthese von 1-[N-[4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00170001
  • Es erfolgte die gleiche Reaktionsprozedur, die in der Referenz vom Tetrahedron Letters, Band 35, 839–842, 1994, angewandt wurde. 15,78 g (84,7 mMol) 1-(t-Butoxycarbonylamino)piperazin, 6,85 ml (84,7 mMol) Pyridin und 15,1 ml (84,7 mMol) Diisopropylethylamin wurden in 200 ml wasserfreiem Toluol gelöst, und dann wurde Kohlensäuregas 1 Stunde lang unter –10 °C eingeleitet. Die Reaktionslösung wurde zu 80 ml Toluollösung von 10,6 ml (84,7 mMol) Thionylchlorid gegeben, wobei unter –10 °C gekühlt wurde und 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde zu 0,1 N Chlorwasserstoffsäure gegeben, und die Toluolschicht wurde abgetrennt. Die Reaktionsmischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Hexan gewaschen, wobei 13,7 g 4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonylchlorid erhalten wurden.
  • Anschließend wurden 6,39 g (25,71 mMol) 4-(t-Butoxycarboxylamino)piperazin-carbonylchlorid, im oben stehenden Abschnitt synthetisiert, 5 g (21,43 mMol) Benzylaminocyclohexancarboxylat und 3,58 g (25,71 Mol) Triethylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 18 Stunden unter 50 °C gerührt. Nach der Konzentrierung der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 1 N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung gelöst, und dann wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt. Nach Beendigung des Trocknens über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie abgetrennt, wodurch man 7 g Phenylmethyl-1-[N-[4-(2-Methylpropyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxylat erhalten wurden.
  • Ferner wurden 4,3 g (9,65 mMol) des obigen Phenylmethyl-1-[N-[4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxylat in 200 ml Ethanol gelöst, und 400 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff wurden darin suspendiert und unter einem Luftstrom von Wasserstoff 15 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Komponenten wurden aus der Reaktionsmischung mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 3,25 g der aufgefangenen 1-[N-[4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 45 % erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, δ): 1.30–1.40 (1H, m), 1.46 (9H, s),
    1.50–1.70 (6H, m), 1.75–1.90 (2H, m),
    2.00–2.10 (2H, m), 3.3–3.5 (8H, m)
  • Referenzbeispiel 9
  • Synthese von 1-[N-[4-(Methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00180001
  • 2,5 g (5,6 mMol) Phenylmethyl-1-[N-[4-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxylat synthetisiert im Referenzbeispiel 8, wurden in Ethylacetat gelöst, und 14 ml (56 mMol) 4 N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung (56 mMol) wurden der oben hergestellten Mischung bei 0 °C gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Konzentrierung der Reaktionslösung wurde die Reaktionslösung in 1 N Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 gebracht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1,7 g Phenylmethyl-1-[N-(piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxylat erhielt.
  • Anschließend wurden 0,98 ml (2,83 mMol) des Phenylmethyl-1-[N-(Piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxylat und 0,39 ml (2,83 mMol) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und dann wurden 0,21 ml (2,83 mMol) Chlormethylcarbonat zu der oben hergestellten Mischung hinzugesetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Reihe nach mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1,12 g Phenylmethyl-1-[N-[4-(methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxylat erhielt.
  • Ferner wurde die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 8 wiederholt unter Verwendung von 1,12 g (2,77 mMol) des Phenylmethyl-1-[N-[4-(methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxylats, wobei man 0,8 g der aufgefangenen 1-[N-[4-(Methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 78 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.50 (3H, m), 1.60–1.70 (3H, m),
    1.80–1.90 (2H, m), 2.00–2.10 (2H, m),
    3.40–3.50 (4H, m), 3.50–3.60 (4H, m),
    3.75 (3H, s), 5.15 (2H, s)
  • Referenzbeispiel 10
  • Synthese von 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-carbonal)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00190001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 9 wurde wiederholt, außer dass die im Referenzbeispiel 9 verwendete Chlorkohlensäuremethyl durch 1,32 g Essigsäureanhydrid ersetzt wurde, wodurch man 2,3 g der aufgefangenen 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 59 % erhielt.
    1H-NMR (CD3SOCD3, δ): 1.10–1.20 (1H, m), 1.40–1.70 (7H, m),
    1.90–2.10 (5H, m), 3.20–3.50 (8H, m),
    6.37 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 11
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid
    Figure 00190002
  • 40 g (200 mMol) (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]hexanol wurden in 300 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, 34 g (400 mMol) Acetoncyanhydrin und 12,1 g (120 mMol) Triethylamin wurden zu der oben hergestellten Reaktionslösung hinzugesetzt, gefolgt von Rühren über Nacht.
  • Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 300 ml Ether in Ergänzung zu destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel Säulenchromatographie abgetrennt, wodurch man 38,7 g (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl]amino]heptannitril erhielt.
  • Anschließend wurden zu 260 ml Dioxanlösung von 38,7 g (160 mMol) (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl]amino]heptannitril 133 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und unter Rückflussbedingungen gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. 100 ml destilliertes Wasser und 100 ml Dioxan wurden dem Rückstand hinzugesetzt. 100 ml Dioxan von 70 g (319 mMol) Di-tert-butylcarboxylat wurden tropfenweise zu der oben hergestellten Reaktionsmischung bei 0 °C hinzugesetzt. Nach Beendigung des Eintropfens wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ether in Ergänzung zu destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wässriger Lösung von 1 N Natriumhydroxid extrahiert und die so erhaltene Wasserschicht wurde mit der im Voraus erhaltenen Wasserschicht gemischt. Die gemischten Wasserschichten wurden so eingestellt, dass sie sauer waren (pH-Wert von 2), und zwar unter Zugabe von Kaliumhydrogensulfat, und sie wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 50%iger Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 36,2 g (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]heptancarbonsäure erhielt.
  • Ferner wurden 1,32 g (5 mMol) der aufgefangenen (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]heptancarbonsäure, 0,37 g (5 mMol) tert-Butylamin und 0,81 g (6 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 50 Mol wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und dann unter einem Luftstrom von Stickstoff wurden 1,15 g (6 mMol) 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid bei 0 °C zugesetzt. Danach wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit Wasser, 10%iger wässriger Lösung von Kaliumhydrogensulfat, wässriger Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie abgetrennt, wodurch man 0,74 g (2RS, 3S)-N-(2-methyl-2-propyl)-2-hydroxy-3-[N-(2-methyl-2propyloxycarbonyl)amino]heptanamid in einer Ausbeute von 47 % erhielt.
  • Ferner wurden 0,74 g (2,33 mMol) (2RS, 3S)-N-2-Methyl-2-propyl)-2-hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]heptanamid in 50 ml 4N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung gelöst und stehen gelassen. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ether unter Zugabe von 100 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wurde auf einen pH-Wert von 9 unter Zugabe von Kaliumcarbonat eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 0,27 g des aufgefangenen (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamids in einer Ausbeute von 15 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89–0,92 (3H, m), 1.21–1.44 (4H, m),
    1.37 (9H, s), 1.58–1.63 (2H, m),
    3.05 (1/2H, s), 3.31–3.34 (1/2H, m),
    3.70 (1/2H, d, J = 3Hz), 3.76 (1/2H, d, J = 5Hz),
    7.06 (1/2H, s), 7.35 (1/2H, s)
  • Referenzbeispiel 12
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid
    Figure 00210001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer dass im Referenzbeispiel 11 angewandtes t-Butylamin durch 2,70 g des Cyclopentylamins ersetzt wurden, wodurch man 6,22 g des aufgefangenen (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid in einer Ausbeute von 55 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3/2H, t, J = 7Hz), 0.91 (3/2H, t, J = 7Hz),
    1.22–1.48 (7H, m), 1.53–1.74 (5H, m),
    1.92–2.03 (2H, m), 3.04–313 (1/2H, m),
    3.30–3.35 (1/2H, m), 3.78 (1/2H, d, J = 3Hz),
    3.88 (1/2H, d, J = 5Hz), 4.16–4.25 (1H, m),
    7.11 (1/2H, d, J = 7Hz), 7.42 (1/2, d, J = 7Hz)
  • Referenzbeispiel 13
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid
    Figure 00210002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 12 wurde wiederholt, außer dass (S)-2-(N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino)hexanol verwendet im Referenzbeispiel 12, durch 7,53 g (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonal)amino]-4-(methylthio)butanol ersetzt wurde, wodurch man 3,22 g des aufgefangenen (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamids in einer Ausbeute von 42 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34–1.47 (2H, m), 1.54–1.75 (5H, m),
    1.91–2.05 (3H, m), 2.10 (3/2H, s), 2.11 (3/2H, s),
    2.52–2.69 (2H, m), 3.13–3.20 (1/2H, m),
    3.40–3.46 (1/2H, m), 3.81 (1/2H, d, J = 3Hz),
    3.83 (1/2H, d, J = 5Hz), 4.16–4.26 (1H, m),
    7,09 (1/2H, d, J = 7Hz), 7.43 (1/2H, d, J = 7Hz)
  • Referenzbeispiel 14
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxybutanamid
    Figure 00220001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 12 wurde wiederholt, außer dass (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]hexanol, verwendet im Referenzbeispiel 12, durch 14,33 g (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]propanol ersetzt wurde, wodurch man 6,95 g des aufgefangenen (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxybutanamid in einer Ausbeute von 45 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05 (3/2H, d, J = 7Hz), 1.15 (3/2H, d, J = 7Hz),
    1.35–1.50 (2H, m), 1.55–1.76 (4H, m),
    1.90–2.10 (2H, m), 3.31–3.41 (1/2H, m),
    3.48–3.52 (1/2H, m), 3.74 (1/2H, d, J = 3Hz),
    3.87 (1/2H, d, J = 5Hz), 4.13–4.29 (1H, m),
    7.18 (1/2H, d, J = 8Hz), 7.25 (1/2H, d, J = 8Hz)
  • Referenzbeispiel 15
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydrox-4-methylpentanamid
    Figure 00220002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer dass (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]hexanal verwendet im Referenzbeispiel 11, durch 20,13 g (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]-4-methylbutanal ersetzt wurde, wodurch man 4,71 g des aufgefangenen (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid in einer Ausbeute von 22 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, d, J = 7Hz), 0.94 (3H, d, J = 7Hz),
    1.34–2.10 (7H, m), 2.12–2.28 (1/2H, m),
    2.60–2.67 (1/2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 7Hz, 2Hz),
    3.70 (1/2H, d, J = 8Hz), 3.91 (1H, d, J = 2Hz),
    4.15–4.28 (3/2H, m), 6.87 (1/2H, br-s),
    8.37 (1/2H, br-s)
  • Referenzbeispiel 16
  • Synthese von (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamid
    Figure 00230001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer dass (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]hexanal verwendet im Referenzbeispiel 11, durch 27,4 g (S)-2-[N-(2-Phenylmethoxycarbonal)amino]hexanal ersetzt wurde, wodurch man 27,7 g (2RS, 3S)-[3-(N-Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2-hydroxyheptannitril erhielt.
  • Anschließend wurden 20,1 g (72,9 mMol) (2RS, 3S)-[3-(N-Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2-hydroxyheptannitril in einem gemischten Lösungsmittel, das Dimethylsulfoxid und Ethanol enthielt, gelöst, und dann wurden 73,6 ml einer wässrigen Lösung von 1N-Natriumhydroxid und 15 ml wässrige Lösung von 30%igem Wasserstoffperoxid der Reihe nach tropfenweise unter eisgekühlten Bedingungen hinzu gegeben und eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Ethylacetat geschüttet und der Reihe nach mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhaltene Kristalle wurden mit einem gemischten Lösungsmittel, das Ether-Hexan enthielt, gewaschen, wodurch man 17,57 g (2RS, 3S)-[3-(N-Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2-hydroxyheptanamid erhielt.
  • Ferner wurden 17,6 g (59,7 mMol) des (2RS, 3S)-[3-(N-Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2-hydroxyheptanamid in Methanol gelöst und wurde bei 40 °C zwei Tage lang unter einem Luftstrom von Wasserstoff unter Zugabe von 1,7 g 10 % Palladium-Aktivkohle gerührt. Die 10 % Palladium-Aktivkohle wurde mittels der Cellite-Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 7,82 g des aufgefangenen (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamid in einer Ausbeute von 67 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.91 (3H, t, J = 5Hz), 1.10–1.82 (6H, m)
    2.96–3.08 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 6Hz),
    5.62 (1H, br-s), 7.50 (1H, br-s)
  • Referenzbeispiel 17
  • Synthese von (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]heptansäure
    Figure 00230002
  • Zu 13,1 g (50 mMol) (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]-heptansäure, synthetisiert gemäß dem im Referenzbeispiel 11 beschriebenen Verfahren, und 100 ml einer Suspension aus Dimethylformamid mit 6,3 g (75 mMol) Natriumhydrogencarbonat wurden 20 ml einer Dimethylformamidlösung von 9,4 g (55 mMol) Benzylbromid gegeben und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser zweimal gewaschen und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen.
  • Die resultierende organische extrahierende Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man das rohe Produkt von Phenylmethyl-(2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)-amino]heptanoat erhielt. Zu dem erhaltenen Phenylmethyl-(2RS, 3S)-2-hydroxy-3-[N-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]heptanoat wurden 100 ml 4N Chlorwasserstoff-Ethylacetat gegeben, und dies wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen, und anschließend wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether zweimal gewaschen, und die Wasserschicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gemacht und wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man 9,3 g Phenylmethyl-(2RS, 3S)-3-amino-2-hydroxyheptanoat erhielt.
  • Anschließend wurden unter eisgekühlten Bedingungen 9,3 g (37 mMol) Phenylmethyl-(2RS, 3S)-3-amino-2-hydroxyheptanoat, 9,5 g (37 mMol) 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure synthetisiert im Referenzbeispiel 5, und 6,0 g (45 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml Dichlormethan 6,5 g (45 mMol) 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Reihe nach mit Wasser, wässriger Lösung von 10 % Kaliumhydrogensulfat, wässriger Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung in Ergänzung zu Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 16,8 g Phenylmethyl-(2RS, 3S)-2-hydroxy-3-[N-[1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]-amino]heptanoat erhielt.
  • Ferner wurde zu 100 ml einer Methanollösung von 16,8 g (34 mMol) des obigen Phenylmethyl-(2RS, 3S)-2-hydroxy-3-[N-[1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]-amino]heptanoats 1,5 g 10 % Palladium-Kohlenstoff unter Wasserstoffatmosphäre gegeben und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem unlösliche Komponenten der Reaktionslösung mittels Filtration entfernt worden waren, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 13,6 g der aufgefangnen (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]amino]heptansäure in einer Ausbeute von 68 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.16–1.43 (8H, m),
    1.51–2.19 (8H, m), 3.33–3.45 (4H, m),
    3.64–3.74 (4H, m), 4.11–4.29 (1H, m),
    4.30–4.40 (1H, m) 4.88 (1/2, br-s),
    5.07 (1/2H, br-s), 6.65 (1/2H, d, J = 7Hz),
    7.31 (1/2H, d, J = 7Hz)
  • Referenzbeispiel 18
  • Synthese von Methyl-(2RS, 3S)-3-amino-2-hydroxyheptanoat
    Figure 00250001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur zur Synthese von Phenylmethyl-(2RS, 3S)-3-amino-2-hydroxyheptanoat wie in Referenzbeispiel 17 wurde wiederholt, außer dass im Referenzbeispiel 17 verwendetes Benzylbromid durch 579 mg Methyljodid ersetzt wurde, woraufhin 683 mg des aufgefangenen Methyl-(2RS, 3S)-3-amino-2-hydroxyheptanoat in einer Ausbeute von 91 % erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85–0.96 (3H, m), 1.24–1.50 (6H, m),
    3.01–3.09 (1H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H, s),
    4.09 (1/2H, d, J = 2Hz), 4.17 (1/2H, d, J = 4Hz)
  • Referenzbeispiel 19
  • Synthese von 1-[N-(Phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00250002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Referenzbeispiel 5 wurde wiederholt, außer dass das im Referenzbeispiel 5 verwendete 4-Morpholincarbonylchlorid durch 3,52 g Benzolsulfonylchlorid ersetzt wurde, wodurch man 3,04 g aufgefangene 1-[N-(Phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 54 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,09–1.49 (6H, m), 1.81–1.96 (4H, m),
    4.97 (1H, s), 7.40–7.61 (3H, m),
    7.90 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz)
  • Beispiel 1
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-(2-methyl-2-propyl)amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00260001
  • 0,26 g (1,26 mMol) 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure (1,26 mMol), 0,27 g (1,26 mMol (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid und 0,24 g (1,5 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und dann wurde unter einem Luftstrom von Stickstoff 0,29 g (1,5 mMol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid bei 0 °C hinzugesetzt. Danach wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht rühren gelassen. Die Reaktionslösung wurde unter reduzierter Bedingung konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit Wasser, wässriger Lösung von 10 % Kaliumhydrogensulfat, wässriger Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels der Silicagel Säulenchromatographie abgetrennt, wodurch man 0,35 g N-[(2RS, 3S)-2-Hydroxy-1-[N-(2-methyl-2-propyl)amino]-1-oxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0.89 (3H, m), 1.24–1.31 (6H, m), 1.35 (9H, s),
    1.50–2.11 (10H, m), 3.31–3.41 (4H, m),
    3.69–3.71(4H, m), 3.92–3.99 (1H, m),
    4.09–4.16 (1H, m), 4.67 (1/2H, s), 4.79 (1/2H, s),
    5.12 (1/2H, d, J = 6Hz), 5.27 (1/2H, s), 6,67 (1/2H, s),
    6.82 (1H, s), 7.16 (1/2H, d, J = 7Hz)
  • Anschließend wurden zu 0,35 g (0,78 mMol) N-[(2RS, 3S)-2-Hydroxy-1-[N-(2-methyl-2-propyl)amino]-1-oxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid 5 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid, 0,47 g (4,68 mMol) Triethylamin und 5 ml wasserfreies Methylenchlorid gegeben, und dann wurden unter einem Stickstoffluftstrom 3 ml wasserfreie Dimethylsulfoxidlösung (3 ml) von 0,75 g (4,6 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexsalz tropfenweise bei 0 °C hinzugegeben. Nach Beendigung des Eintropfens wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Zwei Stunden später wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat unter Zugabe von Eiswasser extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit einer wässrigen 10%igen Lösung von Zitronensäure, einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde unter Zugabe von Ether gerührt. 3 Stunden später wurden die Kristalle aus der Reaktionsmischung mittels Filtration abgetrennt, wodurch man 0,17 g des aufgefangenen N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-(2-methyl-2-propyl)amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamids in einer Ausbeute von 29 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.26–1.42 (15H, m),
    1.61–1.65 (5H, m), 1.86–2.13 (5H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.45 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J = 4Hz, 7Hz, 9Hz),
    6.73 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3328, 2931, 1662, 1641, 1517
    Rf-Werte: Eine Analyse der Dünnschichtchromatographie wurde unter den unten erwähnten Bedingungen durchgeführt: Ferner wurden Rf-Werte, die den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind, unter den gleichen Bedingungen gemessen.
    Verwendete TLC-Platten: HPTLC-Platten RP-18F254s von der Merck Company.
    Verwendetes Entwicklungslösungsmittel: Acetonitril : Wasser = 7 : 3
    RF: 0,52
  • Beispiel 2
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00270001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid die im Beispiel 1 verwendet wurde, durch 0,45 g (2RS, 35)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid, synthetisiert im Referenzbeispiel 12, ersetzt wurde, wodurch man 0,54 g des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 58 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.55 (9H, m),
    1.55–1.80 (8H, m), 1.80–2.08 (5H, m),
    2.08–2,18 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.10–4.21 (1H, m),
    4.46 (1H, s), 5.15–5.25 (1H, m),
    6.81 (1H, d, J = 7Hz), 7.92 (1H, d, J = 7Hz)
    IR(ν, KBr, cm–1): 3340, 2864, 1840, 1812, 1364
    Rf: 0.56
  • Beispiel 3
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(phenylmethoxycarbonylamino)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00280001
  • Die gleiche Prozedur wie in Referenzbeispiel 2 wurde wiederholt, außer dass 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure verwendet wie Referenzbeispiel 2, durch 555 mg (1-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure ersetzt wurde, wodurch man 721 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(phenylmethoxycarbonylamino)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 74 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.22-1.51 (9H, m),
    1.52–1.76 (9H, m) 1.82–2.10 (6H, m),
    4.10–4.22 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.11 (2H, s),
    5.16–5.24 (1H, m), 6.79 (1H, br-s), 7.23–7.42 (6H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3344, 1648
    Rf: 0.26
  • Beispiel 4
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00280002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, verwendet in Beispiel 2, durch 583 mg 1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, gezeigt im Referenzbeispiel 4, ersetzt wurde, wodurch man 489 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino)cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.54 (9H, m),
    1.56–1.74 (9H, m), 1.92–2.05 (4H, m),
    2.21–2.30 (2H, m), 4.08–4.17 (1H, m),
    5.18–5.24 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.04 (2H, s),
    6.79 (1H, d, J = 8Hz), 6.85 (1H, d, J = 8Hz),
    7.26 (1H, d, J = 2Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz),
    7.82 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 1652
    Rf: 0.38
  • Beispiel 5
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00290001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 1 verwendete 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 244 mg 1-[N-[4-(Methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert im Referenzbeispiel 9, ersetzt wurde, wodurch man 168 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 32 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.52 (8H, m),
    1.52–1.80 (10H, m), 1.80–2.10 (6H, m),
    3.30–3.45 (4H, m), 3.53 (4H, br-s), 3.73 (3H, s)
    4.10–4.20 (1H, m), 4.49 (1H, s), 5.16–5.20 (1H, m),
    6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.86 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3684, 3300, 1656, 1374
    Rf: 0.55
  • Beispiel 6
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00300001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 2 verwendete 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 0,32 g 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure synthetisiert im Referenzbeispiel 10, ersetzt wurde, wodurch man 0,26 g des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 50 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.10 (24H, m), 2.12 (3H, s),
    3.35–3.45 (2H, m), 3.45–3.60 (4H, m),
    3.62–3.72 (2H, m), 4.10–4.20 (1H, m), 4.50 (1H, s),
    5.15–5.21 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 7Hz),
    7.78 (1H, d, J = 7Hz)
    Rf: 0.63
  • Beispiel 7
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-(methylthio)-3-pentyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00300002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie im Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 5 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyhetpanamid durch 384 mg des (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid, welches im Referenzbeispiel 13 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 166 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-(methylthio)-3-pentyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 21 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.25–1.50 (6H, m), 1.55–1.78 (6H, m),
    1.84–2.18 (7H, m), 2.04 (3H, s), 2.30–2.42 (1H, m),
    2.50–2.60 (2H, m), 3.32–3.42 (4H, m),
    3.53 (4H, br-s), 3.73 (3H, s), 4.10–4.21 (1H, m),
    4.50 (1H, s), 5.20–5.28 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8Hz),
    7.93 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3356, 2332, 1870, 1472, 1374
    Rf: 0.60
  • Beispiel 8
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-(methylthio)-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00310001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 2 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxpentanamid durch 370 mg (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid, synthetisiert im Referenzbeispiel 13, ersetzt wurde, wodurch man 360 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cylopentylamino)-1,2-dioxo-5-(methylthio)-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 50 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.25–1.55 (6H, m), 1.55–1.82 (6H, m),
    1.82–2.20 (7H, m), 2.05 (3H, s),
    2.31–2.42 (1H, m), 2.52–2.61 (2H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.10–4.22 (1H, m), 4.52 (1H, s)
    5.20–5.28 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8Hz),
    7.97 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3728, 2332, 1730, 1338, 1224
    Rf: 0.67
  • Beispiel 9
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00320001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 7 verwendete 1-[N-[4-(Methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure durch 832 mg 1-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, die im Referenzbeispiel 1 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 200 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(phenylmethoxycarbonyl)-amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 29 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31–1.48 (5H, m), 1:61–1.72 (7H, m),
    1.86–2.10 (10H, m), 2.30–2.41 (1H, m),
    2.51 (2H, s), 4.12–4.19 (1H, m),
    4.96 (1H, s), 5.11 (2H, s), 5.24 (1H, d, J = 5Hz),
    6.78 (1H, d, J = 6Hz), 7.33–7.45 (6H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3326, 1693, 1660, 1517
    Rf: 0.36
  • Beispiel 10
  • Synthese of N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00320002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, außer dass das im Beispiel 4 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 246 mg (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-(methylthio)pentanamid synthetisiert in Referenzbeispiel 13, ersetzt wurde, wodurch man 118 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl]thio-3-pentyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 23 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31–1.76 (12H, m), 1.91–2.17 (5H, m),
    2.03 (3H, s), 2.20–2.41 (3H, m),
    2.56 (2H, t, J = 7Hz), 4.09–4.19 (1H, m),
    5.24–5.31 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.05 (2H, s),
    6.79 (1H, d, J = 7Hz), 6.85 (1H, d, J = 8Hz),
    7.26 (1H, d, J = 2Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz),
    7.90 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 1660
    Rf: 0.49
  • Beispiel 11
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(Cyclopentyl)amino]-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(phenyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00330001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 7 verwendete 1-[N-[4-(Methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure durch 263 mg 1-[N-(Pheyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert in Referenzbeispiel 2, ersetzt wurde, wodurch man 160 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-[N-(Cyclopentyl)amino]-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(phenyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 34 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34–1.70 (12H, m), 1.89–2.16 (10H, m),
    2.35–2.39 (1H, m), 2.53 (2H, t, J = 7Hz),
    4.12–4.17 (1H, m), 5.24–5.27 (2H, m),
    6.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.14–7.22 (3H, m),
    7.34–7.38 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 6Hz) IR (ν, KBr, cm–1): 3305, 2937, 1727, 1658, 1530, 1490, 1454, 1251, 1201, 1162
    Rf: 0.38
  • Beispiel 12
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(2-methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00330002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 10 verwendete 1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 243 mg 1-[N-(2-Methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert im Referenzbeispiel 3, ersetzt wurde, wodurch man 133 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(2-methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamide in einer Ausbeute von 28 % erhielt.
    1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93 (6H, d, J = 7Hz),1,13–1.51 (5H, m)
    1.55–1.76 (7H, m), 1.81–2.17 (8H, m),
    2.05 (3H, s), 2.31–2.42 (1H, m), 2,54 (2H, t, J = 7Hz),
    3.85 (2H, d, J = 7Hz), 4.12–4.23 (1H, m), 4.85 (1H, s),
    5.23–5.30 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 7Hz), 7.52 (1H, br-s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3344, 1658
    Rf : 0.31
  • Beispiel 13
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-butyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)aminocyclohexancarboxamid
    Figure 00340001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 2 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 373 mg (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxybutanamid synthetisiert im Referenzbeispiel 14, ersetzt wurde, wodurch man 163 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-butyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 39 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.14–1.50 (3H, m) 1.44 (3H, d, J = 7Hz)
    1.45–1.80 (10H, m), 1.80–2.15 (5H, m),
    3.33–3.42 (4H, m), 3.62–3.80 (4H, m),
    4.07–4.23 (1H, m), 4.44 (4H, s),
    5.16–5.27 (1H, m) 6.81 (1H, d, J = 8Hz)
    7.81 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3756, 3356, 2364, 1740, 1336
    Rf : 0.76
  • Beispiel 14
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-butyl]-1-[N-(3,4-methylendioxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00350001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 4 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 373 mg (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxybutanamid synthetisiert im Referenzbeispiel 14, ersetzt wurde, wodurch man 97 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-butyl]-1-[N-(3,4-methylendioxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 21 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.24–1.52 (4H, m) 1.45 (3H, d, J = 7Hz)
    1.53–1.78 (8H, m), 1.90–2.05 (4H, m),
    2.20–2.30 (2H, m), 4.09–4.02 (1H, m),
    5.20–5.30 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.05 (2H, s),
    7.28 (1H, d, J = 2Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz),
    7.76 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3756, 3076, 2356, 1730, 1358
    Rf : 0.60
  • Beispiel 15
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00350002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 1 verwendete (2RS-35)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 268 mg (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid synthetisiert in Referenzbeispiel 15, ersetzt wurde, wodurch man 253 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 56 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,84 (3H, d, J = 7Hz), 1.01 (3H, d, J = 7Hz),
    1.28–1.50 (5H, m), 1.55–1.76 (7H, m),
    1.86–2.18 (6H, m), 2.35–2.48 (1H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (5H, t, J = 5Hz),
    4.10–4.22 (1H, m), 4.45 (1H, s),
    5.15 (1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 6.82 (1H, d, J = 8Hz),
    8.03 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3808, 2860, 1730, 1454, 1394, 1338, 1300
    Rf: 0.56
  • Beispiel 16
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00360001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 4 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 268 mg des in Referenzbeispiel 15 synthetisierten (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid ersetzt wurde, wodurch man 82 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl)-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 17 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 1.01 (3H, d, J = 7Hz),
    1.30–1.52 (5H, m), 1,52–1.77 (7H, m),
    1.90–2.05 (4H, m), 2.22–2.31 (2H, m),
    2.38–2.48 (1H, m), 4.07–4.16 (1H, m),
    5.18 (1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 5.94 (1H, s), 6.05 (2H, s),
    6.80 (1H, d, J = 8Hz), 6.86 (1H, d, J = 8Hz),
    7.27 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz),
    7.92 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3404, 2872, 2248, 1726, 1608, 1392, 1360
    Rf: 0.37
  • Beispiel 17
  • Synthese of N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00370001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 5 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-anmino-2-hydroxyheptanamid durch 268 mg im Referenzbeispiel 15 synthetisierten (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid ersetzt wurde, wodurch man 279 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 55 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 1.01 (3H, d, J = 7Hz),
    1.25–1.48 (5H, m), 1.45–1.76 (7H, m), 1.87–2.20 (6H, m),
    2.34–2.45 (1H, m), 3.34–3.47 (4H, m), 3.53 (4H, br-s),
    3.73 (3H, s) 4.10–4.20 (1H, m), 4.46 (1H, s),
    5.15 (1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 6.81 (1H, d, J = 8Hz),
    7.96 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3804, 3420, 2868, 1408, 1374, 1288, 1192
    Rf: 0.53
  • Beispiel 18
  • Synthese of N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-4-methyl-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carboxyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00370002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 1 verwendete (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 0,77 g des in Referenzbeispiel 16 synthetisierten (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamids ersetzt wurde, wodurch man 279 mg N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-4-methyl-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 51 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.45 (7H, m),
    1.57–1.80 (4H, m), 1.80–2.00 (3H, m),
    2.02–2.18 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.49 (1H, s), 5,10–5.18 (1H, m),
    5.54 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3356, 2936, 1696, 1670, 1650, 1524, 1258
    Rf: 0.87
  • Beispiel 19
  • Synthese von N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00380001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 3 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 3 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 0,64 g an im Referenzbeispiel 16 synthetisierten (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamid ersetzt wurde, wodurch man 0,7 g N-[(S) N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(phenylmetoxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 66 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.50 (7H, m),
    1.50–1.70 (4H, m), 1.80–1.98 (3H, m),
    1.98– 2.12 (2H, m), 4.95 (1H, s), 5.11 (2H, s),
    5.11–5.22 (1H, m) 5.45 (1H, s), 6.71 (1H, s),
    7.20–7.45 (6H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3448, 3304, 2936, 1722, 1678, 1530, 1248
    Rf: 0.57
  • Beispiel 20
  • Synthese von N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00380002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 4 verwendete (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 0,64 g an im Referenzbeispiel 16 synthetisierten (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamid ersetzt wurde, wodurch man 0,7 g N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 45 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.55 (7H, m),
    1.60–1.80 (4H, m), 1.85–2.10 (3H, m),
    2.18–2.35 (2H, m), 5.12–5.22 (1H, m), 5.42 (1H, s),
    5.96 (1H, s), 6.05 (2H, s), 6.72 (1H, s),
    6.85 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, s),
    7.30 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.89 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2936, 1658, 1486, 1260, 1038
    Rf: 0.70
  • Beispiel 21
  • Synthese von N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-(phenylsulfonylmethyl)cyclohexancarboxamid
    Figure 00390001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 18 wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 18 verwendete 1-[N-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 1,12 g 1-(Phenylsulfonylmethyl)cyclohexancarbonsäure, welche im Referenzbeispiel 7 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 1,05 g N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-(phenylsulfonylmethyl)cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 62 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.70 (10H, m),
    7.62 (1H, t, J = 7Hz), 7.89 (2H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3352, 2936, 1698, 1520, 1308, 1150, 600
    Rf: 0.64
  • Beispiel 22
  • Synthese von N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperadin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00400001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 1 verwendete 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 1,06 g 1-[N-[1-[(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl]piperidin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure ersetzt wurde und (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid, verwendet in Beispiel 1, durch 0,48 g (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyhepanamid, synthetisiert in Beispiel 16, ersetzt wurde, wodurch man 0,73 g N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt.
  • Beispiel 23
  • Synthese von N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[4-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperadin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00400002
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass die in Beispiel 1 verwendete 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 1,06 g 1-[N-[4-(3-Methyl-2-propyloxycarbonyl)piperadin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure ersetzt wurde, und dass in Beispiel 1 verwendete (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyhepanamid durch 0,43 g in Referenzbeispiel 16 synthetisiertes (2RS, 3S)-3-Amino-2-hydroxyheptanamid ersetzt wurde, wodurch 0,92 g N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperadin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 63 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.50 (6H, m), 1.47 (9H, s),
    1.58–1.70 (5H, m), 1.80–2.00 (3H, m),
    2.00–2.20 (2H, m), 3.30–3.40 (4H, m),
    3.40–3.60 (4H, m), 4.49 (1H, s), 5.09–5.14 (1H, m),
    5.48 (1H, br-s), 6.75 (1H, br-s), 7.97 (1H, d, J = 5Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3330, 2936, 1686, 1522, 1464, 1254, 1234, 1170
    Rf: 0.36
  • Beispiel 24
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-methoxy-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00410001
  • Die gleiche Reaktionsprozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 1 verwendete (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 1,02 g Methyl-(2RS, 3S)-3-amino-2-hydroxyheptanoat, synthetisiert im Referenzbeispiel 18, ersetzt wurde, wodurch 0,83 g N-[(S)-1,2-Dioxo-1-methoxy-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 35 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82–0.98 (3H, m), 1.20–1.45 (7H, m),
    1.50–1.70 (4H, m), 1.80–2.00 (3H, m),
    2.00–2.18, (2H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.88 (3H, s), 4.44 (1H, s),
    4.95–5.04 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3312, 2928, 1736, 1650, 1630, 1536, 1260
  • Beispiel 25
  • Synthese von N-[(S)-1-Oxo-1-carboxy-2-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00410002
  • 0,4ml 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zu einer Methanollösung, die 77 mg (0,19 mMol) von im Beispiel 24 synthetisierten N-[(S)-1,2-Dioxo-1-methoxy-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)cyclohexancarboxamid enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert. Eine 1N Chlorwasserstoffsäure wurde dem so erhaltenen Rest hinzugesetzt. Die resultierende Wasserschicht wurde neutral gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Extraktionsschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule zur Reinigung chromatographiert, wodurch man 52 mg N-[(S)-1-Oxo-1-car boxy-2-hexyl]-1-[N-(morpholin- 4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 70 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80–0.98 (3H, m), 1.20–1.50 (7H, m),
    1.50–1.80 (4H, m), 1.80–2.00 (3H, m),
    2.00–2.20 (2H, m), 3.40 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.00–5.00 (1H, br-s), 4.65 (1H, s),
    4.85–5.00 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3388, 2932, 1644, 1528, 1260
  • Beispiel 26
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-pyrazolyl)amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00420001
  • Unter eisgekühlten Bedingungen wurden 460 mg (2,4 mMol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid zu 20 ml von einer Dichlormethanlösung, die 795 mg (2 mMol) an in Beispiel 25 synthetisierten N-[(S)-1-Carboxy-1-oxo-2-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid, 166 mg (2 mMol) 3-Aminopyrazol und 324 mg (2,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die resultierende organische Extraktionsschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule zur Reinigung chromatographiert, wodurch man 218 mg des aufgefangenen N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-pyrazolyl)amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 26 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.78 (10H, m),
    1.82–2.17 (6H, m), 3.32–3.44 (4H, m),
    3.62–3.76 (4H, m), 4.55–4.64 (1H, m), 4,75 (1H, s),
    6.31 (1H, br-s), 6.64 (1H, br-s), 7.41 (1H, d, J = 2Hz),
    10.20 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3296, 1652
    Rf: 0.78
  • Beispiel 27
  • Synthese von N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00430001
  • 190 mg (1 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu 5 ml einer Methanollösung, die 0,45 g (0,9 mMol) N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-amino-3-heptyl]-1-[[4-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid, synthetisiert in Beispiel 23, enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 °C 4 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung konzentriert worden war, wurde der Rückstand in 1N Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die resultierende Wasserschicht wurde durch Zugabe von Kaliumcarbonat sauer gemacht (pH = 10) und dann mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 0,088 g des aufgefangenen N-[(S)-1-Aminio-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 24 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (16H, m),
    2.80–3.00 (4H, m), 3.30–3.40 (4H, m),
    4.60–4.70 (1H, m), 4.76 (1H, s), 5.33 (1H, br-s),
    5.56 (1H, br-s), 8.30 (1H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3396, 2936, 1680, 1654, 1539, 1260
  • Beispiel 28
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(3-Chlorophenylmethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid.
    Figure 00430002
  • Unter gekühlten Bedingungen wurden 460 mg (2,4 mMol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid zu 20 ml einer Dichlormethanlösung, die 799 mg (2 mMol) (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino] cyclohexancarbonyl]amino]heptansäure, erhalten im Referenzbeispiel 17, 283 mg (2 mMol) 3-Chlorbenzylamin und 324 mg (2,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat enthielt, gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit Wasser, 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salz lösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule zur Reinigung chromatographiert, wodurch man 876 mg N-[(2RS, 3S)-1-[N-(3-Chlorophenylmethyl)amino]-2-hydroxy-1-oxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–2.05 (16H, m),
    3.28–3.38 (4H, m), 3.64–3.71 (4H, m),
    3.92–4.01 (1/2H, m) 4.10–4.20 1H, m),
    4.33 – 4.49 (5/2H, m), 4.59 (1/2H, s), 4.66 (1/2H, s)
    5.09 (1/2H, d, J = 6Hz), 5.23 (1/2H, d, J = 6Hz),
    6.61 (1/2H, d, J = 8Hz), 6,75 (1/2H, d, J = 8Hz),
    7.14–7.29 (4H, m), 7.33 (1/2H, t, J = 7Hz),
    7.61 (1/2H, t, J = 7Hz)
  • Anschließend wurden unter gekühlten Bedingungen 5 ml Dimethylsulfoxidlösung, die 1,61 g (1,68 mMol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexsalz enthielt, der Mischung aus 876 mg (1,68 mMol) N-[(2RS,3S)-2-Hydroxyl-[N-(3-chlorphenylmethyl)amino]-1-oxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid, 1,02 g (10,1 mMol) Triethylamin in 10 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Dichlormethan gegeben, und dann wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Eiswasser hinzugesetzt, und dann wurde Ethylacetat hinzu gegeben. Die erhaltene Mischung wurde der Reihe nach gewaschen, zweimal mit Wasser, 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung. Die so erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule zur Reinigung chromatographiert, wodurch man 546 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-[N-(3-Chlorphenylmethyl)amino]-1,2-dioxo-3heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 52 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.21–1.42 (6H, m),
    1.54–1,74 (5H, m), 1.82–2.18 (5H, m),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.65–3.74 (4H, m), 4.43 (1H, s),
    4.45 (2H, d, J = 6Hz), 5.11–5.16 (1H, m),
    7.13–7.30 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3328, 1660
    Rf: 0.56
  • Beispiel 29
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-fluorphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)aminio]cyclohexancarboxamid
    Figure 00450001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 250 mg 3-Fluorbenzylamin ersetzt wurde, wodurch man 597 mg des aufgefangenen N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-fluorphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]-cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 59 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.42 (6H, m),
    1.57–1.74 (5H, m), 1.82–2.13 (5H, m),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.65–3.73 (4H, m), 4.43 (1H, s),
    4,47 (2H, d, J = 6Hz), 5.09–5.16 (1H, m),
    6.94–7.03 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7Hz),
    7.21 (1H, t, J = 6Hz), 7.25–7.34 (1H, m), 8.02 (1H, 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 1658
    Rf: 0.62
  • Beispiel 30
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-nitrophenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00450002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass 377 mg des 3-Chlorbenzylamins durch 3-Nitrobenzylamin ersetzt wurden, wodurch man 571 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-nitrophenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 54 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.42 (6H, m),
    1.55–1.72 (5H, m), 1.82–2.13 (5H, m)
    3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.64–3.73 (4H, m), 4.46 (1H, s),
    4.58 (2H, d, J = 6Hz), 5.05–5.14 (1H, m),
    7.38 (1H, t, J = 6Hz), 7.53 (1H, t, J = 8Hz,)
    7.64 (1H, d, J = 8Hz), 8.05 (1H, d, J = 6Hz),
    8.12–8.18 (2H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3340, 1658
    Rf: 0.63
  • Beispiel 31
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Methylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)-amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00460001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass 0,06 g des 3-Chlorbenzylamins durch Methylamin ersetzt wurde, wodurch man 0,28 g des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Methylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamids in einer Ausbeute von 38 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.45 (7Hz, m),
    1.55–1.80 (4H, m), 1.80–2.02 (3H, m),
    2.02–2.18 (2H, m), 2.88 (3H, d, J = 5Hz),
    3.38 (3H, d, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.46 (1H, s),
    5.12–5,22 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 4Hz),
    7.95 (1H, d, J = 7Hz),
    IR (ν, KBr, cm–1): 3352, 2936, 1664, 1532, 1258, 1116
    Rf: 0.71
  • Beispiel 32
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-2-Propylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)-amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00470001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 95 mg Isopropylamin ersetzt wurde, wodurch man 220 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-2-Propylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino] cyclohexancarboxamids in einer Ausbeute von 50 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20 (6H, d, J = 7Hz),
    1.24–1.45 (6H, m), 1.58–1.70 (5H, m),
    1.85–2.02 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.88–3.98 (4H, m), 3.98–4.10 (1H, m), 4.47 (1H, s),
    5.17–5.22 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8Hz),
    7.91 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3760, 2324, 2232, 1730, 1336
    Rf: 0.66
  • Beispiel 33
  • Synthese von N-[(S)-1-(n-Cyclohexylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00470002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 157 mg Cyclohexylamin ersetzt wurde, wodurch man 199 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclohexylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 42 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.11–1.44 (12H, m),
    1.56–1.78 (7H, m), 1.85–2.03 (5H, m),
    2.06–2.16 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.66–3.80 (5H, m), 4.44 (1H, s), 5.19–5.23 (1H, m),
    6.75 (1H, d, J = 8Hz), 7.91 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3672, 3344, 1996, 1732, 1374
    Rf: 0.51
  • Beispiel 34
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Phenylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)-amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00480001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 0,17 g Anilin ersetzt wurde, wodurch man 0,33 g an angefangenem N-[(S)-1-(N-Phenyl-amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 37 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82–0.98 (3H, m), 1,23–1.45 (7H, m),
    1.50–1.80 (4H, m), 1.80–2.18 (5H, m),
    3.36 (4H, t, J = 5Hz), 3.70 (4H, t, J = 5Hz), 4.44 (1H, s),
    5.20–5.30 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8Hz),
    7.36 (2H, td, J = 7Hz, 2Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8Hz, 1Hz),
    8.07 (1H, d, J = 6Hz), 8.64 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2932, 1684, 1648, 1628, 1536, 1448, 1260, 1116, 760
    Rf: 0.54
  • Beispiel 35
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Morpholin-4-amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00480002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass 3-Chlorbenzylamin durch 163 mg N-Aminomorpholin ersetzt wurde, wodurch man 82 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Morpholin-4-amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 17 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.21–1.43 (7H, m),
    1.51–1.70 (4H, m), 1.84–2.15 (5H, m),
    2.80–2.92 (4H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.81 (4H, t, J = 5Hz),
    4.43 (1H, s), 5.08–5.18 (1H, m), 7.61 (1H, s),
    7.95 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3340, 2364, 1730, 1454, 1306, 1172
    Rf: 0.77
  • Beispiel 36
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-methoxyphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00490001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 1,1 g 3-Methoxyphenylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 735 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-methoxyphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)-amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 36 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.26–1.40 (7H, m),
    1.65–1.71 (4H, m), 1.85–2.11 (5H, m),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 370 (4H, t, J = 5Hz), 3.80 (3H, s),
    4.45 (1H, s), 4.45 (2H, d, J = 6Hz),
    5.14 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.42–6.87 (3H, m),
    7.15 (1H, t, J = 6Hz), 7.22–7.25 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3322, 2931, 1685, 1648, 1529, 1454, 1257, 1112
    Rf: 0.61
  • Beispiel 37
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-thiazolyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00490002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das in Beispiel 28 verwendete 3-Chlorbenzylamin durch 0,7 g 2-Aminothiazol ersetzt wurde, wodurch man 0,18 g an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-thiazolyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 13 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 6Hz), 1.20–2.00 (16H, m),
    3.30–3.50 (4H, m), 3.70–3.80 (4H, m), 4.40 (1H, s),
    5.15–5.20 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 3Hz),
    7.55 (1H, d, J = 3Hz), 8.22 (1H, d, J = 5Hz),
    10.20–10.40 (1H, br-s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3356, 2936, 2864, 1650, 1536, 1258, 1112
    Rf: 0.64
  • Beispiel 38
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00500001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 536 mg Phenylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 900 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 38 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87–0.91 (3H, m), 1.24–1.42 (5H, m),
    1.63–1.71 (7H, m), 1.85–2.17 (4H, m),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.70 (4H, t, J = 5Hz),
    4.44(1H, s), 4.46 (2H, dd, J = 3Hz, 6Hz),
    5.16 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz), 7.16–7.20 (1H,
    7.27–7.36 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3317, 2929, 2857, 1658, 1513, 1454, 1253
    Rf: 0.58
  • Beispiel 39
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(tetrahydro-2-furylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00510001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 202 mg Tetrahydrofurfurylamin ersetzt wurde, wodurch man 510 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(tetrahydro-2-furylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 53 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.44 (7H, m),
    1.47–1,70 (5H, m), 1.83–2.06 (8H, m),
    3.21–3.28 (1H, m), 3.34–3.43 (4H, m),
    3.49–3.58 (1H, m), 3.66–3.79 (5H, m),
    3.83–3.90 (1H, m), 3.93–4.03 (1H, m), 4.46 (1H, s),
    5.18–5.25 (1H, m), 7.17 (1H, br-s), 7.93 (1H, t, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3324,1670
    Rf: 0.67
  • Beispiel 40
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxotetrahydro-3-furyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00510002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 364 mg α-Amino-γ-Butyrolacton ersetzt wurde, wodurch man 341 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxotetrahydro-3-furyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 36 % erhielt
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.46 (6H, m),
    1.53–1.67 (4H, m), 1.77–1.98 (4H, m),
    2.03–2.39 (3H, m), 2.71–2.83 (1H, m),
    3.32–3.42 (4H, m), 3.66–3.74 (4H, m),
    4.26–4.35 (1H, m), 4.42–4.63 (3H, m),
    4.88–5.04 (1H, m), 7.23–7.33 (1H, m),
    8.21 (1/2H, d, J = 7Hz), 8.31 (1/2H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3360, 1666
    Rf: 0.80
  • Beispiel 41
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(Cyclopentylmethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00520001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 399 mg Cyclopentylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 190 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(Cyclopentylmethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 20 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 5Hz), 1.17–1.42 (10H, m),
    1.50–2.80 (8H, m), 1.86–2.12 (7H, m),
    3.22 (2H, dd, J = 6Hz, 7Hz), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.45 (1H, s),
    5.17 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.91 (1H, br-s),
    7.92 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3328, 2953, 1656, 1525
    Rf: 0.46
  • Beispiel 42
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(1-Methylcyclopentyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00520002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 452,8 mg 1-Methylcyclopentylamin ersetzt wurde, wodurch man 228 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(1-Methylcyclopentyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 23 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 5Hz), 1.26–1.41 (9H, m), 1.42 (3H, s),
    1.60–1.72, (9H, s), 1.80–2.12 (6H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.46 (1H, s),
    5.17 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.79 (1H, s),
    7.89 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3313, 2958, 2933, 1656, 1521, 1255
    Rf: 0.42
  • Beispiel 43
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-indanyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00530001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 533 mg 1-Aminoindan ersetzt wurde, wodurch man 556 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-indanyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 28 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88–0.92 (3H, m) 1.21–1.42 (7H, m),
    1.62–1.73 (5H, m), 1.84–2.09 (5H, m),
    2.56–2.05 (1H, m), 2.86–3.00 (1H, m),
    3.01–3.06 (1H, m), 3.37–3.40 (4H, m),
    3.68–3.72 (4H, m), 4.46 (1H, s), 5.22–5.29 (1H, m),
    5.39–5.47 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8Hz), 7.19–7.31 (4H, m), 7.94 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3317, 2929, 1654, 1525, 1255
    Rf: 0.46
  • Beispiel 44
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-indanyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00540001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 533 mg 2-Aminoindan ersetzt wurde, wodurch man 650 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-indanyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 33 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.25–1.66 (11H, m),
    1.85–2.21 (5H, m), 2.85 (2H, dt, J = 5Hz, 16Hz),
    3.29–3.39 (6H, m), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.44 (1H, s),
    4.68–4.72 (1H, m), 5.18 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 9Hz),
    7.07 (1H, d, J = 9Hz), 7.16–7.23 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3311, 2933, 1652
    Rf: 0.47
  • Beispiel 45
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(Cyclobutyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00540002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass 3-Chlorbenzylamin durch 284 mg Cyclobutylamin ersetzt wurde, wodurch man 440 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(Cyclobutyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 24 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.21–1.54 (7H, m),
    1.62–1.81 (7H, m), 1.86–2.11 (6H, m),
    2.31–2.39 (2H, m), 3.37–3,42 (4H, m),
    3.21–3.73 (4H, m), 4.30–4.39 (1H, m), 4.45 (1H, s),
    5.14 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz), 7.00 (1H, d, J = 7Hz),
    7.91 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3330, 2933, 1649, 1527, 1257
    Rf: 0.60
  • Beispiel 46
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-pyridyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00550001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 376 mg 3-Aminopyridin ersetzt wurde, wodurch man 30 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-pyridyl)amino]-3-heptyl)-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 2 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.24–1.30 (5H, m),
    1.32-1.74 (6H, m), 1.85–2.11 (5H, m),
    3.36-3.38 (4H, m), 3.69–3.72 (4H, m),
    4.51 (1H, s), 5.17 (1H, ddd, J = 5Hz, 6Hz, 9Hz),
    7.32 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8.15 (1H, d, J = 6Hz),
    8.21 (1H, ddd, J = 1Hz, 3Hz, 8Hz),
    8.41 (1H, dd, J = 1Hz, 3Hz), 8.72 (1H, d, J = 3Hz),
    8.79 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3052, 2300, 1674, 1628, 1276
    Rf: 0.67
  • Beispiel 47
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(furylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00550002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 389 mg Furylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 375 mg an aufgefangenem N-[(S)- 1,2-Dioxo-1-[N-(furylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 20 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0:90 (3H, m), 1.24–1.42 (6H, m),
    1.63–1.71 (3H, m), 1.83–2.11 (7H, m),
    3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz),
    4.46 (2H, dd, J = 1Hz, 6Hz), 4.52 (1H, s),
    5.15 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 9Hz),
    6.26 (1H, dd, J = 1Hz, 3Hz), 6.32 (1H, dd, J = 2Hz, 3Hz),
    7.20 (1H, t, J = 6Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1Hz, 2Hz),
    7.93 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3376, 1658
    Rf: 0.67
  • Beispiel 48
  • Synthese von N-[(S)-1-(N,N-dimethylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00560001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 0,009 g Dimethylamin ersetzt wurde, wodurch man 0,33 g an aufgefangenem N-[(S)-1-(N,N-dimethylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 39 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.25–1.45 (7H, m),
    1.59–1.73 (3H, m), 1.73-1.95 (3H, m),
    1.98–2.15 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00 (3H, s),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.48 (1H, s),
    4.50–4.58 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 2932, 1666, 1642, 1522, 1260, 1124
    Rf: 0.69
  • Beispiel 49
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-methylcyclopentylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00570001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 453 mg 1-Methylcyclopentylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 430 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-methylcyclopentylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 22 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0.90 (3H, m), 0.98 (3H, s), 1.31–1.45 (12H, m),
    1.59–1.70, (7H, m), 1.86–1.97 (3H, m),
    2.09–2.12 (2H, m), 3.19 (2H, dd, J = 5Hz, 6Hz),
    3.34 (4H, t, J = 5Hz), 4.45 (1H, s),
    3.34 (4H, t, J = 5Hz), 4.45 (1H, s),
    5.18 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.94 (1H, br-s),
    7.94 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3368, 2932, 1676, 1662, 1612, 1538
    Rf: 0.35
  • Beispiel 50
  • Synthese von N-(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamide
    Figure 00570002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederhohlt, außer dass die 1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 567 mg an im Referenzbeispiel 19 erhaltener 1-[N-(Phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure ersetzt wurde, wodurch man 786 mg an aufgefangenem N-(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamide in einer Ausbeute von 80 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.09–1.53 (12H, m),
    1.57–1.77 (5H, m), 1.78–2.05 (7H, m),
    4.13–4.23 (1H, m), 5.10 (1H, dt, J = 8Hz, 5Hz),
    5.17 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 7.06 (1H, d, J = 7Hz),
    7.45–7.58 (3H, m), 7.88 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3360, 1666
    Rf: 0.32
  • Referenzbeispiel 20
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    Figure 00580001
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer dass das (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]hexanal durch 18,64 g (S)-2-[N-(2-Methyl-2-propyloxycarbonyl)amino]-4-methylpentanal ersetzt wurde, wodurch man 6,72 g an aufgefangenem (2RS, 35)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid einer Ausbeute von 34 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (1.5H, d, J = 7Hz), 0.93 (4H, d, J = 7Hz),
    0.96 (0.5H, d, J = 7Hz), 1.20–1.48 (4H, m),
    1.65–1.73 (5H, m), 1.93–2.04 (2H, m),
    3.19–3.25 (0.4H, m), 3.22–3.29 (0.6H, m),
    3.76 (0.6H, d, J = 3Hz), 3.93 (0.4H, d, J = 5Hz),
    4.16–4.25 (1H, m), 7.11 (0.6H, d, J = 8Hz),
    7.29 (0.4H, d, J = 8Hz)
  • Referenzbeispiel 21
  • Synthese von 1-[N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00580002
  • 8,1 g (20 mMol) Phenylmethyl-1-aminocyclohexancarboxylat·p-Toluolsulfonat wurde zu 50 ml Wasser gegeben, und dann wurden 4,1 g (20 mMol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid und 50 ml Ethylacetat der Mischung unter Rühren hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegeben, und die Wasserschicht wurde davon entfernt. Anschließend wurde die organische Schicht der Reihe nach mit einer 10%igen Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die erhaltenen Kristalle wurden über Nacht in Ether gerührt, wodurch man 4,36 g Phenylmethyl-1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxylate erhielt.
  • Anschließend wurde die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 4 wiederholt, außer dass das Ehtyl-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxylat durch 1,0 g (2,5 mMol) Phenylmethyl-1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxylat ersetzt wurde, wodurch man 450 mg an aufgefangener 1-[N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 26 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.26–1.89 (10H, m), 3.88 (3H, s), 4.78 (1H, s),
    6.95–7.00 (2H, m), 7.82–7.89 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 22
  • Synthese von 1-[N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00590001
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 21 wurde wiederholt, außer dass das 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid durch 4,4 g 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid ersetzt wurde, wodurch man 6,1 g an aufgefangener 1-[N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 72,9 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23–1.35 (4H, m), 1.47–1.49 (2H, m),
    1.80–2.05 (4H, m), 8.06–8.08 (2H, m),
    8.32–8.36 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 23
  • Synthese von (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid
    Figure 00590002
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 20 wurde wiederholt, außer dass das Cyclopentylamin durch 496 mg Cyclopentylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 603 mg an aufgefangenem (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid in einer Ausbeute von 58 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89–0.96 (6H, m), 1.15–1.37 (3H, m),
    1.49–1.79 (8H, m), 2.00-2.07 (1H, m),
    3.10–3.32 (2H, m), 3.84 (1H, br-s), 4.06–4.81 (1/2H, m),
    4.15–4.18 (1/2H, m), 5.16 (1/2H, d, J = 6Hz),
    5.23 (1/2H, br-s), 6.89 (1/2H, br-s), 6.95 (1/2H, br-s)
  • Referenzbeispiel 24
  • Synthese von 1-[N-(Chinolin-8-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00600001
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 21 wurde wiederholt, außer dass das 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid durch 4,5 g Chinolin-8-Sulfonylchlorid ersetzt wurde, wodurch man 4,9 g an aufgefangener 1-[N-(Chinolin-8-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 57,7 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.08–1.24 (4H, m), 1.33–1.37 (2H, m),
    1.85–1.86 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz),
    7.69 (1H, d, J = 8Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),
    8.26 (1H, dd, J = 1Hz, 8Hz), 8.31 (1H, dd, J = 1Hz, 8Hz),
    9.01 (1H, dd, J = 2Hz, 4Hz)
  • Referenzbeispiel 25
  • Synthese von 1-[N-(Morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00600002
  • Unter Bedingungen mit Eiskühlung wurde zu einer 12 ml (0,15 Mol) Sulfurylchlorid enthaltende gekühlte Dichlormethanlösung eine Dichlormethanlösung, die 21 ml (0,15 Mol) Triethylamin und 13 ml (0,15 Mol) Morpholin enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gekühlter 0,1N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule zur Reinigung chromatographiert, wodurch 20,54 g Morpholin-4-sulfonylchlorid erhielt.
  • Anschließend wurde die gleiche Prozedur wie in Referenzbeispiel 8 wiederholt, außer dass das 4-(t-Butoxycarbonylamino)piperazin-1-carbonchlorid durch 3,65 g Morpholin-4-Sulfonylchlorid ersetzt wurde, wodurch man 0,98 g an aufgefangener 1-[N-(Morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 16 % erhielt.
    1H-NMR(CDCl3, δ): 1.30–1:42 (1H, m), 1.51–1.62 (5H, m)
    1.902.00 (4H, m), 3.23 (4H, t, J = 5Hz),
    3.73 (4H, t, J = 5Hz), 4.62 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 26
  • Synthese von 1-[N-[(4-Acetylpiperazin-1-sulfonyl)]amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00610001
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 25 wurde wiederholt, außer dass das Morpholin durch 5,53 g 1-Acetylpiperazinsulfunolychlorid ersetzt wurde, wodurch man 1,99 g an aufgefangener 1-[N-[(4-Acetylpiperazin-1-sulfonyl)]amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 23 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.40 (1H, m), 1.48–1.70 (5H, m),
    1:80-2.00 (4H, m), 2.10 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 7Hz),
    3:23 (2H, t, J = 7Hz), 3.52 (2H, t, J = 7Hz),
    3.66 (2H, t, J = 7Hz), 6.14 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 27
  • Synthese von 1-[N-(Pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00610002
  • Die gleiche Prozedur wie in Referenzbeispiel 21 wurde wiederholt, außer dass das 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid durch 2,74 g Pyridin-3-Sulfonylchlorid ersetzt wurde, wodurch man 1,60 g an aufgefangener 1-[N-(Pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 28 % erhielt.
    1H-NMR (DM5O-dδ, δ: 1.18–1.40 (4H, m), 1.44–1.54 (2H, m),
    1.70–1.72 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
    8.16 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 8.75 (1H, dd, J = 1Hz, 5Hz),
    8.94 (1H, d, 3 = 2Hz)
  • Referenzbeispiel 28
  • Synthese von (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]amino]heptansäure
    Figure 00620001
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 17 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 595 mg 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure synthetisiert im Referenzbeispiel 10, ersetzt wurde, wodurch man 1,0 g an aufgefangener (2RS, 3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]amino]heptansäure in einer Ausbeute von 99 % erhalten wurden.
    1H-NMR (d-DMSO, δ): 0.80–0.89 (3H, m), 1.18–1.72 (16H, m),
    1.92–2.03 (3H, s), 3.29–47.19 (11H, m),
    6.29(1/2H, s), 6.31 (1/2H, s), 7.15–7.50 (1H, m),
  • Referenzbeispiel 29
  • Synthese von 1-[N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure
    Figure 00620002
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 21 wurde wiederholt, außer dass das 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid durch 11,7 g 4-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid ersetzt wurde, wodurch man 11,5 g Phenylmethyl-1-[N-(4-acetylaminobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxylat synthetisierte.
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8 wurde wiederholt, außer dass das Phenyl-methyl-1-[N-[4-(2-methyl)-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxylat durch 11,5 g des Phenylmethyl-1-[N-(4-acetylaminobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxylat ersetzt wurde, wodurch man 8,7 g an aufgefangener 1-[N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure in einer Ausbeute von 97 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1.13–1.31 (6H, m), 1.61–1.66 (2H, m),
    1.76–1.80 (2H, m), 2.08 (3H, s), 7.68–7.73 (5H, m),
    10.29 (1H, s)
  • Beispiel 51
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00630001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass das (2RS, 3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 571 mg an (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid synthetisiert im Referenzbeispiel 20, ersetzt wurde, wodurch man 689 mg aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 59 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J = 7Hz), 0.99 (3H, d, J = 7Hz),
    1.28–1.80 (14H, m), 1.86–2.15 (7H, m),
    3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.10–4.21 (1H, m), 4.42 (1H, s), 5.19–5.25 (1H, m)
    6.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.90 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3840, 2360, 1732, 1334, 1150, 1072, 1016
    Rf: 0.54
  • Beispiel 52
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00630002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 5 wurde wiederholt, außer dass das (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 343 mg von (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexaflamid, synthetisiert im Referenzbeispiel 20, ersetzt wurde, wodurch man 416 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexan]-1-[N-(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 53 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, d, J = 7Hz), 0.99 (3H, d, J = 7Hz),
    1.23–1.50 (6H, m), 1.55–1.78 (8H, m), 1.83–2.14 (7H, m),
    3.37–3.45 (4H, m), 3.53 (4H, br-s), 3.73 (3H, s)
    4.10–4.21 (1H, m), 4.44 (1H, s), 5.19–5.25 (1H, m),
    6.80 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3392, 2872, 1372, 1286, 1192, 1172, 1118
    Rf: 0.54
  • Beispiel 53
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00640001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 450 mg 1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert in Referenzbeispiel 21, ersetzt wurde, wodurch man 407 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 56 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87–0.92 (3H, m), 1.24–1.52 (13H, m)
    1.65–1.76 (4H, m), 1.85–2.05 (7H, m),
    4.23 (3H, m), 4.98 (1H, s), 4.16–4.21 (1H, m)
    5.08 (1H, ddd, J = 5Hz, 8Hz, 13Hz), 6.85 (1H, d, J = 8Hz),
    6.93 (2H, dd, J = 2Hz, 7Hz), 7.04 (1H, d, J = 7Hz),
    7.80 (2H, dd, J = 2Hz, 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3330, 2954, 1664, 1498, 1455, 1328, 1259, 1149
    Rf: 0.34
  • Beispiel 54
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00640002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 53 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 463 mg an 1-[N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert im Referenzbeispiel 22, ersetzt wurde, wodurch man 266 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 30 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.39 (6H, m),
    1.44–1.51 (5H, m), 1.62–1.72 (5H, m),
    1.85–2.05 (8H, m), 4.15–4.24 (1H, m),
    5.11 (1H, ddd, J = 5Hz, 8Hz, 13Hz), 6.10 (1H, s),
    6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.13 (1H, d, J = 8Hz),
    8.10 (2H, d, J = 9Hz), 8.33 (2H, d, J = 9Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3347, 2954, 1664, 1531, 1349, 1168
    Rf: 0.34
  • Beispiel 55
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00650001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass das (2RS, 3S)-N-cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 321 mg durch im Referenzbeispiel 15 synthetisierten (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-4-methylpentanamid ersetzt wurde, wodurch man einen 190 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 26 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.84 (3H, d, J = 7Hz), 1.01 (3H, d, J = 7Hz),
    1.28–1.50 (6H, m), 1.66–1.75 (5H, m),
    1.86–2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.35–2.45 (1H, m),
    3.37–3.51 (2H, m), 3.47–3.53 (4H, m),
    3.65–3.71 (2H, m), 4.08–4.20 (1H, m), 4.51 (1H, s),
    5.15 (1H, dd, J = 8Hz, 8Hz), 6.82 (1H, d, J = 8Hz),
    7.90 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3856, 3760, 2108, 1730, 1468, 1374, 1200
    Rf: 0.67
  • Beispiel 56
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylmethylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00660001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass das (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 343 mg an (2RS, 3S)-N-Cyclopentylmethyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid, synthetisiert in Referenzbeispiel 23, ersetzt wurde, wodurch man 304 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylmethylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 47 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, d, J = 6Hz, 0.98 (3H, d, J = 6Hz),
    1.15–1.43 (6H, m), 1.52–1.77 (10H, m),
    1.84–1.92 (2H, m), 2.02–2.10 (3H, m), 2.13 (3H, s),
    3.10–3.16 (1H, m), 3.20–3.24 (2H, m), 3.38–3.40 (2H, m),
    3.50 (4H, d, J = 2Hz), 3.67–3.70 (2H, m), 4.53 (1H, s),
    5.14–5.24 (1H, m), 6.93 (1H, t, J = 5Hz),
    7.78 (1H, d, J = 7Hz)
    IR ( ν, KBr, cm–1): 3343, 2950, 1654, 1631, 1251
    Rf: 0.56
  • Beispiel 57
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(Chinolin-8-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00660002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 53 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 669 mg 1-[N-(Chinolin-8-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert Referenzbeispiel 24, ersetzt wurde, wodurch man 520 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(Chinolin-8-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 48 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.91 (3H, t, J = 7Hz), 1.24–1.49 (9H, m),
    1.58–1.74 (7H, m), 1.86–2.08 (8H, m), 4.17–4.22 (1H, m),
    5.24–5.30 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8Hz), 7.09 (1H, s),
    7.32 (1H, d, J = 7Hz), 7.59–7.66 (2H, m),
    8.05 (1H, d, J = 7Hz), 8.31–8.36 (2H, m),
    9.09 (1H, dd, J = 2Hz, 4Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3340, 3266, 2954, 2935, 2857, 1679, 1644, 1508, 1324,
    1170, 1143
    Rf: 0.53
  • Beispiel 58
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00670001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 6 wurde wiederholt, außer dass das (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 343 mg an (2RS, 3S)-N-Cyclopentyl-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid synthetisiert in Referenzbeispiel 20, ersetzt wurde, wodurch man 345 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 44 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J = 7Hz), 0.97 (3H, d, J = 7Hz),
    1.25–1.57 (6H, m), 1.58–1.80 (8H, m),
    1.85–2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 3.37–3.41 (2H, m),
    3.47–3.51 (4H, m), 3.66–3.70 (2H, m),
    4.10–4.20 (1H, m), 4.52 (1H, s), 5.19–5.25 (1H, m),
    6.82 (1H, d, J = 8Hz), 7.78 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3904, 1730, 1370, 1286, 1202, 1172, 1104
    Rf: 0.62
  • Beispiel 59
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00680001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-[4-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 0,49 g 1-[N-(Morpholin)-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, welche im Referenzbeispiel 25 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 0,64 g von dem aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 76 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, j = 7H), 1.20–1.50 (8H, m),
    1.58–1.80 (9H, m), 1.90–2.10 (7H, m),
    3.22 (4H, t, j = 4Hz), 3.72 (4H, t, J = 4Hz),
    4.14–4.20 (1H, m), 4.54 (1H, s), 5.21–5.26 (1H, m),
    6.82 (1H, d, J = 8Hz, 6.93 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3336, 3270, 2956, 2931, 2861, 1725, 1671, 1521, 1454
    Rf: 0.47
  • Beispiel 60
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00680002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 51 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 0,49 g 1-[N-(Morphalin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert im Referenzbeispiel 25, ersetzt wurde, wodurch man 0,63 g an dem aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 74 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (3H, d, J = 6H), 1.01 (3H, d, J = 6H),,
    1.20–1.80 (15H, m), 1.90– 2.10 (6H, m),
    3.22 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.10–4.20 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.20–5.30 (1H, m),
    6.82 (1H, d, J = 7Hz), 6.86 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3394, 3340, 3261, 2958, 2865, 1725, 1671, 1523, 1454
    Rf: 0.48
  • Beispiel 61
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl)-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00690001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 59 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 0,5 g 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert im Referenzbeispiel 26, ersetzt wurde, wodurch man 0,35 g an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J =7H), 1.31–1.80 (17H, m),
    1.88–2.10 (7H, m), 2.11 (3H, s), 3.20–3.30 (4H, m),
    3.50–3.57 (2H, m), 3.60–3.70 (2H, m), 4.10–4.20 (1H, m),
    4.70 (1H, s), 5.20– 5.25 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8Hz),
    6.91 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3334, 3266, 2956, 2933, 2861, 1727, 1668, 1646, 1525, 1450
    Rf: 0.60
  • Beispiel 62
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-[4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00690002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 60 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-[4-(Morpholin-4-sulfonyl)]amino]cyclohexancarbonsäure durch 0,5 g 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, welche im Referenzbeispiel 26 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 0,4 g an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 50 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ) 9.95 (3H, d, J = 6H), 1.00 (3H, d, J = 6H),
    1.30– 2.10 (21H, m), 2.11 (3H, s), 3.20–3.30 (4H, m),
    3.50–3.57 (2H, m), 3.60–3.70 (2H, m),4.10–5.20 (1H, m),
    4.51 (1H, s), 5.20–5.30 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8Hz),
    6.87 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3340, 3266, 2956, 2868, 1727, 1671, 1641, 1521, 1430
    Rf: 0.61
  • Beispiel 63
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00700001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 15 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-[4(Morpholin-4-carbonyl)]amino]cyclohexancarbonsäure durch 0,5 g 1-[N-(4-Acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, welche im Referenzbeispiel 26 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 0,41 g an dem aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 50 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J = 7H), 1.01 (3H, d, J = 7H),
    1.30–1.80 (12H, m), 1.90–2.06 (6H, m), 2.11 (3H, s),
    2.36–2.43 (1H, m), 3.20–3.25 (4H, m),
    3.46–3.51 (2H, m), 3.60–3.70 (2H, m),
    4.13–4.18 (1H, m), 4.64 (1H, s), 5.12–5.15 (1H, m),
    6.86 (1H, d, J = 8Hz), 7.00 (1H, d, 8Hz),
    IR (ν, KBr, cm–1): 3384, 3261, 2958, 2868, 1737, 1670, 1633, 1536, 1508, 1450
    Rf: 0.63
  • Beispiel 64
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(2,2-Dimethylpropyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00710001
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 174 mg Neopentylamin ersetzt wurde, wodurch man 367 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(2,2-Dimethyl-propyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 38 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88-090(3H, m), 0,92(9H, s), 1.01-1.42(7H, m),
    1.65–1,71 (4H, m), 1.86–1.99 (3H, m), 2.00–2.12 (2H, m);
    3.04–3.15 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.46 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J = 5Hz, 7Hz, 8Hz),
    6.96 (1H, t, J = 6Hz), 7.95 (1H, d, J = 7Hz)
    IR(ν KBR), cm–1): 3340, 2958, 2929, 1677, 1608, 1531, 1261, 1116
    Rf: 0.48
  • Beispiel 65
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00710002
  • Die gleiche Prozedur wie in Beispiel 53 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(4 Methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 1,1 g 1-[N-(Pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, welche im Referenzbeispiel 27 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 248 mg an aufgefangenem N-[(S]-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 13 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0.93 (3H, m), 1.26–1.36 (7H, m), 1.47–151 (5H, m),
    1.60–1.72 (5H, m), 1.84–2.06 (7H, m), 4.19–4.23 (1H, m)
    4.98–5.04 (1H, m), 5.50 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz),
    7.01 (1H, dt, J = 2Hz, 8hz), 7.43 (1H, ddd, J = 1Hz, 5Hz, 8Hz),
    8.15 (1H, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8.75 (1H, dt, J = 2Hz, 5Hz),
    9.06 (1H, d, J = 2Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3355, 2956, 1668, 1525, 1170
    Rf: 0.48
  • Beispiel 66
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylmethylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00720001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass die (2RS,3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]amino]heptansäure durch 881 mg (2RS,3S)-2-Hydroxy-3-[N-[1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarbonyl]amino]heptansäure, welche im Referenzbeispiel 28 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, und das 3-Chlorbenzylamin durch 496 mg Cyclopentylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 64 mg an dem aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylmethylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[(N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 11 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0.90, (3H, m), 1.17–1.44 (9H, m), 1.53–1.77 (8H, m),
    1.86–2.14 (10H, m), 3.22 (2H, dd, J = 6Hz, 7Hz),
    3.34–3.41 (2H, m), 3.45–3.51 (5H, m), 3.67–3.70 (2H, m),
    4,52 (1H, s), 5.17–5.22 (1H, m), 6.90 (1H, t, J = 6Hz),
    7.79 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3353, 2952, 1629, 1529, 1444, 1250
    Rf: 0.51
  • Beispiel 67
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetylaminobenzol-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00730001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 53 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 511 mg an 1-[N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, welche im Referenzbeispiel 29 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 526 mg an dem aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetylaminobenzol-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 63 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.856–0.87, (3H, m), 1.24–1.35 (7H, m), 1.46–1.60 (5H, m),
    1.63–2.05 (12H, m), 2.23 (3H, s), 4.11–4.21 (1H, m)
    4.90–4.95 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8Hz),
    7,08 (1H, d, J = 8Hz), 7.55(1H, s), 7.61 (2H, d, J = 9Hz),
    7.78 (2H, dd, J = 2Hz, 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3334, 2952, 1656, 1592, 1402, 1151, 1095
    Rf: 0.58
  • Beispiel 68
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-hydroxycyclohexylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00730002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 258 mg an 1-Hydroxycyclohexylmethylamin ersetzt, wodurch man 140 mg des aufgefangenen N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-hydroxycyclohexylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 18 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88(3H, t, J = 7Hz), 1.26–1.44 (11H, m),
    1.52–1.71 (9H, m), 1.84–1.97 (3H, m),
    2.04–2.11 (3H, m), 3.30 (2H, d, J = 6Hz),
    3,38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.48(1H, s),
    5.06–5.11 (1H, m), 7.18 (1H, bs), 7.90 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 2931, 1664, 1631, 1529
    Rf: 0.65
  • Beispiel 69
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-ethoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00740001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 982 mg an 1-[N-[(4-Ethoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8, ersetzt wurde, wodurch man 767 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-ethoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 48 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88(3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.51 (12H, m),
    1.55–1.73 (8H, m), 1.82–2.04 (5H, m), 2.05–2.14 (2H, m),
    3.37–3.42 (4H, m), 3.51–3.53 (4H, m) 4.13–4.19 (3H, m),
    4.48 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz, 5Hz),
    6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.88 (1H, d, J = 7Hz) IR (ν, KBr, cm–1): 3299, 2931, 1650, 1523
    Rf: 0.49
  • Beispiel 70
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00740002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 667 mg 1-[N-[(4-Methylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, welche durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 791 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 73 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.50 (8H, m), 1.58–1.80 (9H, m),
    1.83–2.18 (7H, m), 3.10 (3H, s), 3.26 (4H, t, J = 5Hz),
    3.54 (4H, t, J = 5Hz), 4.11–4.21 (1H, m), 4.54 (1H, s),
    5.19 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.80 (1H, d, J = 8Hz),
    7.71 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3318, 2954, 2933, 1654, 1529
    Rf: 0.62
  • Beispiel 71
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-isobutyryl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00750001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 416 mg 1-[N-[(4-Isobutyryl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, welche durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 349 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-isobutyryl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 51 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.14 (6H, d, J = 9Hz),
    1.21–2.18 (24H, m), 2.78–2.82 (1H, m),
    3.30–3.70 (8H, m), 4.10–4.20 (1H, m), 4.48 (1H, s),
    5.18 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.79 (1H, d, J = 8Hz),
    7.81 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 3266, 2960, 2861, 1733, 1666, 1614
    Rf: 0.54
  • Beispiel 72
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(thiamorpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexanarboxamid
    Figure 00760001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 348 mg 1-[N-(Thiamorpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure, welche durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 5 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 333 mg des aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(thiamorpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 53 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (24H, m),
    2.60–2.70 (4H, m), 3.65–3.80 (4H, m), 4.05–4.10 (1H, m),
    4.42 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz),
    6.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.94 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2952, 2933, 2856, 1727, 1648, 1623, 1517
    Rf: 0.41
  • Beispiel 73
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00760002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancaxbonsäure durch 979 mg 1-[N-[(4-Ethoxycarbonyl)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, welche durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8 synthetisiert worden war, ersetzt wurde, wodurch man 815 mg vom aufgefangenen N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 50 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.26 (3H, t, J = 7Hz),
    1.21–2.18 (28H, m), 2.50 (1H, n, J = 10Hz, 4Hz),
    2.90–3.05 (2H, m), 3.80–3.95 (2H, m), 4.05–4.12 (3H, m),
    4.44 (1H, s), 5.19 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz),
    6.85 (1H, d, J = 9Hz), 8.04 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3372, 2954, 2859, 1731, 1656, 1544
    Rf: 0.38
  • Beispiel 74
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00770001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 257 mg an 2-Aminoacetophenonhydrochlorid und 304 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 364 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 47 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.26–1.43 (6H, m) 1.57–1.71 (5H, m),
    1.85–2.18 (5H, m), 3.36–3.42 (4H, m), 3.68–3.74 (4H, m),
    4.46 (1H, s), 4.73 (1H, dd, J = 16Hz, 5Hz),
    4.84 (1H, dd, J = 16Hz, 5Hz), 5.22–5.28 (1H, m),
    7.52 (2H, t, J = 8Hz), 7.64 (1H, t, J = 8Hz), 7.87 (1H, t, J = 5Hz),
    7.97 (2H, d, J = 8Hz), 7.98 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3288, 2929, 2857, 1677, 1629
    Rf: 0.61
  • Beispiel 75
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2-methyl-l,3-benzodioxolan-2-yl)methyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00770002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 248 mg 1-(2-Methyl-1,3-benzodioxolan-2-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 464 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-(N-[(2-methyl-1,3-benzodioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 57 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.42 (6H, m), 1.56–1.68 (5H, m),
    1.65 (3H, s), 1.61–1.94 (3H, m), 2.03–2.13 (2H, m),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.64 (1H, dd, J = 12Hz, 6Hz),
    3.71 (4H, t, J = 5Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12Hz, 6Hz),
    4.41 (1H, s), 5.15–5.22 (1H, m), 6.73–6.82 (4H, m),
    7.54 (1H, t, J = 5Hz), 7.94 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3315, 2931, 2857, 1666, 1639
    Rf: 4.50
  • Beispiel 76
  • Synthese von N-[(S]-1,2-Dioxo-1-[N-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00780001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 269 mg 1-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 553 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 66 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.21–1.42 (6H, m), 1.55–1.71 (5H, m),
    1.83–1.97 (3H, m), 2.04–2.15 (2H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.61 (1H, dd, J = 14Hz, 6Hz), 3.70 (1H, dd, J = 14Hz, 6Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.79–3.89 (2H, m), 4.00–4.10 (2H, m),
    4.44 (1H, s), 5.12–5.18 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 5Hz),
    7.31–7.38 (3H, m), 7.45–7.56 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3313, 2954, 2931, 1689, 1650
    Rf: 0.50
  • Beispiel 77
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00790001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 158 mg 2,2-Dimethoxyethanamin ersetzt wurde, wodurch man 391 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 54 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.42 (6H, m), 1.57–1.69 (5H, m),
    1.83–2.15 (5H, m), 3.35–3.51 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.40 (6H, s), 3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.40 (1H, t, J = 6Hz),
    4.44 (1H, s), 5.16–5.24 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 5Hz),
    7.94 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2931, 2857, 1675, 1631
    Rf: 0.74
  • Beispiel 78
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00790002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 155 mg 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 352 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt. 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.44 (6H, m), 1.57–1.69 (5H, m),
    1.82–2.15 (5H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.52 (2H, dd, J = 6Hz, 4Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    3.85–4.04 (4H, m), 4.45 (1H, s), 5.00 (1H, t, J = 4Hz),
    5.13–5.20 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 6Hz), 7.95 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2931, 2857, 1677, 1648
    Rf: 0.71
  • Beispiel 79
  • Synthese von N-[(S)1-[N-[(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00800001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 179 mg 1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 447 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 60 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.42 (6H, m), 1.33 (3(H, s),
    1.50–1.71 (5H, m), 1.82–2.15 (5H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.39–3.49 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.93–4.02 (4H, m),
    4.43 (1H, s), 5.15–5.22 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 5 Hz),
    7.96 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3428, 2929, 2857, 1660
    Rf: 0.72
  • Beispiel 80
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(S)-(1-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00800002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 164 mg an (S)-1-Phenylethylamin ersetzt wurde, wodurch man 601 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(S)-(1-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute 80 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.24–1.45 (8H, m),
    1.53 (3H, d, J = 7Hz), 1.58–1.70 (4H, m),
    1.80–1.91 (2H, m), 2.02–2.14 (2H, m), 3.22–3.38 (4H, m),
    3.68–3.72 (4H, m), 4.47 (1H, s), 5.03–5.07 (1H, m),
    5.12 (1H, ddd, J = 12Hz, 8Hz, 5Hz), 7.10 (1H, d, J = 8Hz),
    7.27–7.35 (5H, m), 7.95 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3376, 2931, 1654, 1546, 1511
    Rf: 0.54
  • Beispiel 81
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(R)-(1-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00810001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 164 mg (R)-1-Phenylethylamin ersetzt wurde, wodurch man 587 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(R)-(1-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 78 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86 (3H, t, J = 7Hz), 1.13–1.45 (8H, m)
    1.53 (3H, d, J = 7Hz), 1.55 (4H, m), 1.80–2.00 (2H, m),
    2.02–2.18 (2H, m), 3.35–3.38 (4H, m),
    3.68–3.72 (4H, m), 4.47 (1H, s), 5.04–5.08 (1H, m),
    5.12 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz),
    7.2–7.37 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3367, 3307, 1650, 1550, 1511
    Rf: 0.54
  • Beispiel 82
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-3-pentylamino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00810002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 131 mg 3-Pentylamin ersetzt wurde, wodurch man 330 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-3-pentylamino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 46 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0.91 (9H, m), 1.20–1.57 (13H, m)
    1.64–1.74 (2H, m), 1.80–2.02 (3H, m), 2.16–2.17 (2H, m),
    3.34 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.45 (1H, m),
    5.19–5.24 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 9Hz),
    7.93 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3316, 1654, 1513
    Rf: 0.51
  • Beispiel 83
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-methylphenyl)amino)-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00820001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 161 mg 2-Methylanilin ersetzt wurde, wodurch man 445 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-methylphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 59 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.30–1.42 (6H, m),
    1.62–1.76 (6H, m), 1.87–2.17 (5H, m), 2.32 (3H, s),
    3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.69 (4H, t, J = 5Hz),
    5.24–5.29 (1H, m), 7.10 (1H, dt, J = 7Hz, 1Hz),
    7.20 (1H, d, J = 7Hz), 7.23 (1H, d, J = 8Hz),
    8,07 (2H, d, J = 8Hz), 8.64 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3386, 2929, 1685, 1643, 1527, 1457, 1255
    Rf: 0.52
  • Beispiel 84
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-acetyl)perhydro-4-azaazepin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00820002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 622 mg 1-[N-[(4-Acetyl)perhydro-4-azaazepin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8, ersetzt wurde, wodurch man 502 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-acetyl)perhydro-4-azaazepin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 47 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (29H, m)
    3.40–3.80 (8H, m), 4.10–4.20 (1H, m), 4.44 (1H, s),
    5.18–5.23 (1H, m), 6.85 (1/2H, d, J = 8Hz),
    6.88 (1/2H, d, J = 8Hz), 7.86 (1/2H, d, J = 7Hz),
    7.95 (1/2H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3397, 3363, 2954, 2935, 1664, 1629, 1527
    Rf: 0.62
  • Beispiel 85
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methoxy)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00830001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 568 mg 1-[N-[(4-Methoxy)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 8, ersetzt wurde, wodurch man 512 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methoxy)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 51 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.18 (28H, m),
    3.10–3.25 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.34–3.42 (1H, m),
    3.60–3.70 (2H, m), 4.10–4.20 (1H, m), 4.45 (1H, s),
    5.18 (1H, ddd, J = 11Hz, 7Hz, 4Hz), 6.80 (1H, d, J = 7Hz),
    8.10 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr cm–1): 3330, 2935, 1658, 1625, 1517
    Rf: 0.47
  • Beispiel 86
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[N,N-bis(2-methoxyethyl)aminocarbonyl]amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00840001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 604 mg an 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 1-[N-[N,N-bis(2-methoxyethyl)aminocarbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert durch die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 5, ersetzt wurden, wodurch man 456 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[N,N-bis(2-methoxyethyl)aminocarbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.10 (24H, m), 3.63 (3H, s),
    3.69 (3H, s), 3.50–3.60 (8H, m), 4.10–4.20 (1H, m),
    5.19 (1H, ddd, J = 11Hz, 7Hz, 4Hz), 6.23 (1H, s),
    6.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3361, 3257, 2952, 2859, 1724, 1646, 1517
    Rf: 0.36
  • Beispiel 87
  • Synthese von N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]aminocarbonyl]amino)cyclohexancarboxamid
    Figure 00840002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass die 1-[N-(Morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarbonsäure durch 516 mg an 1-[N-[[N-2-Methoxyethyl-N-methyl]aminocarbonyl]amino]cyclohexancarbonsäure, synthetisiert durch die gleiche Prozedur wie im Beispiel, wurde wiederholt, außer dass im Referenzbeispiel 5, ersetzt wurde, wodurch man 496 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]aminocarbonyl]amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 52 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (24H, m), 2.93 (3H, s),
    3.40 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 4Hz), 3.56 (2H, t, J = 4Hz),
    4.10–4.20 (1H, m), 5.17 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 4Hz),
    5.72 (3H, br-s), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 7Hz)
    1R (ν, KBr, cm–1): 3347, 3257, 2952, 2857, 1725, 1646, 1523
    Rf: 0.43
  • Beispiel 88
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1-oxo-1-methoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00850001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 251 mg L-Valinmethylesterhydrochlorid und 304 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 325 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1-oxo-1-methoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.92 (3H, d, J = 7Hz),
    0.94 (3H, d, J = 7Hz), 1.23–1.43 (6H, m),
    1.56–1.69 (5H, m), 1.84–2.27 (6H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.76 (3H, s), 4.43 (1H, s),
    4.49 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 5.18–5.24 (1H, m),
    7.33 (1H, d, J = 9Hz), 8.00 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2958, 2933, 1685, 1648
    Rf: 0.57
  • Beispiel 89
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00850002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 170 mg 1-(3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 256 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl)methyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 29 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.44 (6H, m), 1.54–1.70 (5H, m),
    1.75–2.15 (9H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    3.80 (2H, d, J = 5Hz), 4.00 (2H, t, J = 5Hz), 4.43 (1H, s),
    4.72 (1H, t, J = 4Hz), 5.14–5.21 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 5Hz),
    7.94 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3318, 2931, 2856, 1668
  • Beispiel 90
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(2-Cyclohexyl-2-oxo)ethyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00860001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 215 mg an 2-Amino-1-cyclohexylethanol ersetzt wurde, wodurch man 470 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(2-Cyclohexyl-2-oxo)ethyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 60 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.08–1.45 (12H, m),
    1.54–1.71 (5H, m), 1.74–1.98 (7H, m), 2.02–2.17 (2H, m),
    2.37–2.46 (1H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.16 (1H, dd, J = 20Hz, 5Hz), 4.24 (1H, dd, J = 20Hz, 5Hz),
    4.27 (1H, s), 5.18–5.25 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 5Hz),
    7.96 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2931, 2856, 1685, 1648
    Rf: 0.49
  • Beispiel 91
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-methoxycyclohexylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00860002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 340 mg 1-Methoxycyclohexylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 310 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-methoxycyclohexylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 39 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 8.07 (3H, t, J = 7H), 1.24–1.34 (16H, m),
    1.48–1.55 (3H, m), 1.64–1.67 (5H, m), 1.89–1.97 (2H, m),
    2.04–2.13 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.42 (1H, s),5.22–5.27 (1H, m),
    7.03 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J = 7Hz),
    IR (ν, KBr, cm–1): 3413, 2933, 1675, 1629, 1523
    Rf: 0.68
  • Beispiel 92
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-(N-[(RS)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00870001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 173 mg an trans-2-Aminocyclohexanol ersetzt wurde, wodurch man 508 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(RS)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 69 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.47 (8H, m),
    1.55–2.00 (10H, m), 2.03–2.20 (3H, m),
    2.35–2.70 (3H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, L = 5Hz),
    4.63–4.47 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.20–5.29 (1H, m),
    7.69 (1/2H, d, J = 7Hz), 7.76 (1/2H, d, J = 6Hz),
    7.89 (1/2H, d, J = 7Hz), 7.93 (1/2H, d, J = 7Hz),
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2931, 2859, 1675, 1643
    Rf: 0.68
  • Beispiel 93
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[[(RS)-4-methyl-1-oxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-2-pentyl]amino]-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00870002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 330 mg DL-N-Benzyl-leucinamid ersetzt wurde, wodurch man 503 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N[[(RS)-4-methyl-1-oxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-2-pentyl]amino-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 56 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.92 (3/3H, d, J = 6Hz),
    0.94 (3/2H, d, J = 6Hz), 1.21–1.42 (8H, m),
    1.53–1.97 (9H, m), 1.98–2.16 (2H, m), 3.36 (4H, t, J = 5Hz),
    3.69 (4H, t, J = 5Hz), 4.20–4.51 (1H, m),
    4.42 (2H, d, J = 6Hz), 4.61 (1/2H, s), 4.66 (1/2H, s),
    5.00–5.03 (1H, m), 5.92–6.10 (1H, m),
    7.10 (1/2H, dd, J = 6Hz), 7.12 (1/2H, dd, J = 6Hz, 6Hz),
    7.87 (1/2H, d, J = 6Hz), 8.07 (1/2H, d, J = 6Hz),
    IR (ν, KBr, cm–1): 3315, 2956, 2933, 1654, 1527
    Rf: 0.53
  • Beispiel 94
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(RS)-1-phenylsulfonyl-5-methylthio-1-penten-3-yl]-amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00880001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 407 mg (2RS)-1-Phenylsulfonyl-3-amino-5-methylthio-3-penten ersetzt wurde, wodurch man 478 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(RS)-1-phenylsulfonyl-5-methylthio-1-penten-3-yl]amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3/2H, t, J = 7Hz), 0.90 (3/2H, t, J = 7Hz),
    1.22 -1.51 (9H, m), 1.52–1.78 (6H, m), 1.80–2.28 (3H, m),
    2.05 (3/2H, s), 2.09 (3/2H, s), 2.43–2.60 (2H, m),
    3,41 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4,62–4.69 (1H, m),
    4.73–4.85 (1H, m), 4.78 (1H, s), 6.48 (1/2H, d, J = 15Hz),
    6.59 (1/2H, d, J = 15Hz), 6.89–6.98 (2H, m),
    7.52–7.70 (3H, m), 7.59 (1/2H, d, J = 8Hz),
    7,85 (1/2H, d, J = 8Hz),7.86 (1H, d, J = 8Hz),
    8.38 (12/2H, d, J = 6Hz), 8.54 (1/2H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3384, 2954, 1671, 1634, 1523
    Rf: 0.57
  • Beispiel 95
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[[(RS)-4-methyl-1-oxo-1-(phenylmethyl)oxy-2-pentyl]amino]-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00890001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 332 mg DL-Leucinbenzylester ersetzt wurde, wodurch man 550 mg an aufgefangenem N-[(S)1,2-Dioxo-1-N-[[(RS)-4-methyl-1-oxo-1-(phenylmethyl)oxy-2-pentyl]amino-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 61 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 6Hz),
    0,92 (3H, d, J = 6Hz), 1.21–1.42 (8H, m),
    1.52–1.72 (6H, m) 1.83–2.00 (3H, m), 2.02–2.18 (2H, m),
    3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.43 (1H, s),
    4.60–4.68 (1H, m), 5.14–5.22 (1H, m), 5.17 (2H, s),
    7.21 (1/2H, d, J = 9Hz), 7.23 (1/2H, d, 7 = 9Hz),
    7.31–7.40(5H, m), 7.96 (1/2H, d, J = 6Hz),
    7.97(1/2H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3357, 2958, 1675, 1631, 1523
    RF: 0.34
  • Beispiel 96
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(2-Methyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00890002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 197 mg an 1-(2-Methyl-1,3-dioxan-2-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 450 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(2-Methyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 59 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.41 (6H, m), 1.43–1.70(6H, m),
    1.83–2.16 (6H, m) 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.44 (2H, d, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    3.83–3.99 (4H, m), 4.44 (1H, s), 5.20–5.25 (1H, m),
    7.15 (1H, t, J = 6Hz), 7.94 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3351, 2933, 2861, 1677
    Rf: 0.74
  • Beispiel 97
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-Dimethylethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00900001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 239 mg an 1-[2-(1,1-Dimethylethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanamin ersetzt wurde, wodurch man 603 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-Dimethylethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 75 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz),0.98 (9H, s), 1.23–1.42 (6H, m),
    1.56–1.70 (5H, m), 1.83–2.17 (5H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.53 (1H, dd, J = 14Hz, 6Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14Hz, 6Hz),
    3.71 (4H, t, J = 5Hz) 3.94–4.04 (4H, m), 4.43 (1H, s),
    5.12–5.19 (1H, m), 7.00(1H, t, J = 5Hz), 7.97 (1Hz, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3311, 2952, 2933, 1660
    Rf: 0.45
  • Beispiel 98
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-Trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino] cyclohexancarboxamid
    Figure 00900002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 251 mg an 1-(2,5,5-Trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methanamin ersetzt wurde, wodurch man 546 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-Trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]amino]-1,2- dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 68 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.43 (6H, m),
    1.38 (3H, s), 1.57–1.70 (5H, m), 1.83–2.16 (5H, m),
    3.36–3.51 (4H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.61 (2H, d, J = 11Hz), 3.72 (4H, t, J = 7Hz), 4.45 (1H, s),
    5.21–5.27 (1H, m), 7.21(1H, t, J = 5Hz), 7.91 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3347, 2954, 2857, 1677
    Rf: 0.51
  • Beispiel 99
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-phenoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00910001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 277 mg an 4-Phenoxyanilin ersetzt wurde, wodurch man 170 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-phenoxyphenyl)amino)-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 19 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (16H, m),
    3.35–3.42(4H, m), 3.60–3.80 (4H, m), 4.43 (1H, s),
    5.25 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.95–7.05 (4H, m),
    7.06–7.15 (1H, m), 7.30–7.40 (2H, m), 7.55–7.65 (2H, m),
    8.07 (1H, d, J = 7Hz), 8.64 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3318, 3264, 2929, 2856, 1666, 1637, 1508
    Rf: 0.31
  • Beispiel 100
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-benzoyl-piperidin-4-yl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00910002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 306 mg an 4-Amino-1-benzoylpiperidin ersetzt wurde, wodurch man 356 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-benzoyl-piperidin-4-yl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 40 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (20H, m),
    2.90–3.30 (2H, m), 3.30–3.42 (4H, m), 3.60–3.90 (5H, m),
    3.95–4.05 (1H, m), 4.44 (1H, s) 4.50–4.80 (1H, m),
    5.18 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.85 (1H, d, J = 8Hz),
    7.30–7.42 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3355, 2929, 2857, 1670, 1619, 1527
    Rf: 0.66
  • Beispiel 101
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-oxo-1-cyclohexyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00920001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 230 mg an 4-Aminocyclohexanol ersetzt wurde, wodurch man 101 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-oxo-1-cyclohexyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 13 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85–1.00 (3H, m), 1.30–1.42 (7H, m),
    1.60–2.00 (10H, m), 2.00–2.30 (3H, m),
    2.40–2.55 (4H, m), 3.30–3.45 (4H, m),
    3.65–3.80 (4H, m), 4.10–4.20 (1H, m),
    4.47 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz),
    6.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.99 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2934, 2857, 1718, 1662, 1629, 1529
    Rf: 0.75
  • Beispiel 102
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00920002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 176 mg an 1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanol ersetzt wurde, wodurch man 422 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 57 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.21 (9H, s), 1.22–1.43 (6H, m),
    1.55–1.69 (5H, m), 1.82–2.15 (5H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.26 (1H, dd, J = 16Hz, 5Hz), 4.35 (1H, dd, J = 16Hz, 5Hz),
    4.45 (1H, s), 5.21–5.27 (1H, m), 7.62 (1H, t, J = 5Hz),
    7.95 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3374, 2933, 2857, 1683, 1643
    Rf: 0.60
  • Beispiel 103
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00930001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 278 mg an 2-(Phenylsulfonyl)ethanamin ersetzt wurde, wodurch man 256 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 30 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.21–1.43 (7H, m),
    1.53–1.69 (4H, m), 1.83–2.16 (5H, m), 3.29–3.41 (6H, m),
    3.69–3.77 (6H, m), 4.44 (1H, s), 5.11–5.17 (1H, m),
    7.45 (1H, t, J = 5Hz), 7.60 (2H, t, J = 8Hz),
    7.69 (1H, t, J = 8Hz), 7.89–7.97 (3H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3394, 2929, 2857, 1675, 1643
    Rf: 0.68
  • Beispiel 104
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00930002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 454 mg an (2RS)-2-Hydroxy-3-phenylpropylamin ersetzt wurde, wodurch man 200 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 25 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,87 (3H, t, J = 7Hz), 1.24–1.38 (7H, m), 1.60–1.64 (4H, m),
    1.83–1.93 (3H, m), 2.05–2.12 (2H, m),
    3.36 (4H, t, J = 5Hz), 3.69 (4H, t, J = 5Hz), 3.76 (2H, s),
    4.17 (2H, ddd, J = 5Hz, 20Hz, 25Hz), 4.43 (1H, s),
    5.12–5.18 (1H, m), 7.21–7.32 (5H, m),
    7.49 (1H, t, J = 5Hz), 7.79 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3318, 2931, 1685, 1644, 1529
    Rf: 0.63
  • Beispiel 105
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-4-phenylbutyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00940001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 496 mg an (2RS)-2-Hydroxy-4-phenylbutylamin ersetzt wurde, wodurch man 235 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-4-phenylbutyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 29 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,87 (3H, t, J = 7Hz), 1.29–1.45 (8H, m), 1.60–1.65 (3H, m),
    1.86–1.94 (3H, m), 2.03–2.13 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7),
    2.95 (2H, t, J = 7Hz), 3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz),
    4.07 (2H, ddd, J = 5Hz, 20Hz, 35Hz), 4.43 (1H, s),
    5.16–5.21 (1H, m), 7.16–7.29 (5H, m), 7.52 (1H, t, J = 5Hz),
    7.97 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3382, 2927, 1675, 1527
    Rf: 0.59
  • Beispiel 106
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-methyl-2-phenoxypropyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00950001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 600 mg 2-Methyl-2-phenoxypropylamin ersetzt wurde, wodurch man 241 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-(N-(2-methyl-2-phenoxypropyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 22 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86 (3H, t, J = 7Hz), 1.26 (6H, d, J = 2Hz),
    1.30–1.43 (7H, m), 1.64–1.72 (4H, m), 1.86–2.01 (3H, m),
    2.09–2.11 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.49 (2H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.44 (1H, s),
    5.23–5.28 (1H, m), 6.94–6.96 (2H, m), 7.09–7.12 (1H, s),
    7.27–7.30 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 6Hz), 7.97 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3330, 2931, 1689, 1648, 1527
    Rf: 0,44
  • Beispiel 107
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00950002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 173 mg an (1R,2R)-2-Aminocyclohexanol ersetzt wurde, wodurch man 280 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 38 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.22–1.47 (8H, m),
    1.55–1.99 (10H, m), 2.03–2.20 (3H, m),
    2.35–2.69 (3H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.40–4.46 (1H, m), 4.46 (1H s), 5.22–5.29 (1H, m),
    7.69 (1H, d, J = 7Hz), 7.89 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3392, 2931, 2859, 1675, 1629
    Rf: 0.68
  • Beispiel 108
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00960001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 173 mg an (1S,2S)-2-Aminocyclohexanol ersetzt wurde, wodurch man 236 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 32 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.46 (8H, m),
    1.56–2.00 (10H, m), 2.03–2.20 (3H, m),
    2.36–2.70 (3H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.36–4.47 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.20–5.25 (1H, m),
    7.76 (1H, d, J = 6Hz), 7.93 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3380, 2931, 2859, 1675, 1629
    Rf: 0.66
  • Beispiel 109
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-2-oxo-1-cyclohexyl]amino]-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00960002
  • Die gleiche Prozedur wie im Referenzbeispiel 20 wurde wiederholt, außer dass das Cyclopentylamin durch 3,7 g (1R2R,1S2S)-2-Aminocyclohexanol ersetzt wurde, wodurch man 910 mg an (2RS,3S)-N-[(1R2R,1S2S)-2-Hydroxycyclohexyl]-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid in einer Ausbeute von 7 % erhielt. Als nächstes wurde die gleiche Prozedur wie im Beispiel 1 wiederholt, außer dass das (3S)-N-(2-Methyl-2-propyl)-3-amino-2-hydroxyheptanamid durch 910 mg an dem (2RS,3S)-N-[(1R2R,1S2S)-2-Hydroxycyclohexyl]-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanamid ersetzt wurde, wodurch man 395 mg an aufgefangenem N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-2-oxo-1-cyclohexyl]amino]-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 22 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (3H, t, J = 8Hz), 0.98 (3H, t, J = 8Hz),
    1.20–2.20 (19H, m), 2.30–2.45 (1H, m),
    2.50–2.70 (1H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz),
    4.19–4.30 (2H, m), 5.20–5.35 (1H, m),
    7.69 (1/2H, d, J = 6Hz), 7.76 (1/2H, d, J = 6Hz),
    7.90 (1/2H, d, J = 7Hz), 7.94 (1/2H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3378, 2937, 2861, 1725, 1675, 1648, 1523
    Rf: 0.68
  • Beispiel 110
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-(phenylmethoxy)-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00970001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 223 mg an L-Valinbenzylester ersetzt wurde, wodurch man 217 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-(phenylmethoxy)-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 34 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.88 (6H, dd, J = 14Hz, 7Hz),
    1.30–1.41 (8H, m), 1.52–1.67 (4H, m), 1.82–2.00 (3H, m),
    2.04–2.13 (2H, m), 2.14–2.26 (1H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.43 (1H, s), 4.52 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
    5.14–5.24 (3H, m), 7.32–7.39 (6H, m), 7.98 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2960, 2931, 1741, 1675, 1629, 1523
    Rf: 0.39
  • Beispiel 111
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-1-methoxy-3-methyl-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00980001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 262 mg an D-Valinmethylester ersetzt wurde, wodurch man 472 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-1-methoxy-3-methyl-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 46 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 0.90–0.96 (6H, m), 1.21–1.39 (7H, m),
    1.57–1.65 (5H, m), 1.89–1.97 (2H, m), 2.11–2.16 (2H, m),
    2.17–2.24 (1H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    3.76 (3H, s), 4.44 (1H, s), 4.49 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
    5.18–5.23 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 10Hz),
    7.96 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3355, 2960, 2933, 1745, 1677, 1643, 1517, 1257
    Rf: 0.60
  • Beispiel 112
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00980002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 323 mg an D-Phenylglycinmethylester ersetzt wurde, wodurch man 490 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 45 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 8Hz), 1.30–1.38 (7H, m), 1.61–1.66 (3H, m),
    1.81–2.09 (6H, m), 3.36 (4H, t, J = 5Hz),
    3.70 (4H, t, J = 5Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (1H, s),
    5.08–5.15 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 8Hz),
    7.34–7.36 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 7Hz),
    7.97 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3430, 3293, 2954, 2931, 1735, 1666, 1525
    Rf: 0.60
  • Beispiel 113
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-oxocyclopentyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)aminolcyclohexancarboxamid
    Figure 00990001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 152 mg an (1R,2R)-2-Aminocyclopentanol ersetzt wurde, wodurch man 266 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-oxocyclopentyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 37 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.45 (7H, m), 1.58–1.72 (5H, m),
    1.82–1.99 (4H, m), 2.03–2.31 (4H, m), 2.39–2.49 (1H, m),
    2.60–2.68 (1H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz),
    4.12–4.21 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.12–5.17 (1H, m),
    7.14 (1H, d, J = 7Hz), 8.02 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2929, 2857, 1675, 1648
    Rf: 0.71
  • Beispiel 114
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-oxocyclopentyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 00990002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 152 mg an (1S,2S)-2-Aminocyclopentanol ersetzt wurde, wodurch man 230 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-oxocyclopentyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 32 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.46 (7H, m), 1.54–1.99 (9H, m),
    2.03–2.33 (4H, m), 2.40–2.49 (1H, m), 2.57–2.64 (1H, m),
    3.89 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.01–4.09 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.08–5.15 (1H, m),
    7.18 (1H, d, J = 7Hz), 8.05 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3316, 2931, 2857, 1677, 1648
    Rf: 0.70
  • Beispiel 115
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01000001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 128 mg an N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 45 % ersetzt wurde.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 0.94 (6H, dd, J = 19Hz, 7Hz),
    1.24–1.33 (7H, m) 1.60–1.80 (5H, m), 1.81–2.11 (4H, m),
    2.42 (1H, dt, J = 19Hz, 7Hz), 3.36 (4H, t, J = 5Hz),
    3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 4.38 (1H, s),
    4.43 (2H, d, J = 6Hz), 5.06–5.11 (1H, m), 6.73 (1H, t, J = 6Hz),
    7.22–7.35 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3399, 1648, 1529
    Rf: 0.57
  • Beispiel 116
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-[N-(1,1-dimethylethyl)amino]-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01000002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 143 mg L-N-tert-Butylvalinamid ersetzt wurde, wodurch man 154 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-[N-(1,1-dimethylethyl)amino]-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 34% erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.92 (6H, dd, J = 12Hz, 7Hz),
    1.24–1.34 (7H, m), 1.35 (9H, s), 158–1.70 (3H, m),
    1.87–2.00 (3H, m), 2.04–2.22 (3H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.02 (1H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 4.43 (1H, s), 5.20–5.26 (1H, m),
    5.61 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 9Hz), 7.94 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3322, 2962, 2933, 1677, 1643, 1531, 1255
    Rf: 0.55
  • Beispiel 117
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[4-(ethoxycarbonylmethylen)cyclohexan-1-yl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01010001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 361 mg an 4-(Ethoxycarbonylmethylen)cyclohexylamin ersetzt wurde, wodurch man 250 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[4-(ethoxycarbonylmethylen)cyclohexan-1-yl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 22 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.27 (3H, t, J = 7Hz),
    1.20–2.40 (21H, m), 3.38 (4H, t, J = 5Hz),
    3.71 (4H, t, j = 5Hz), 3.90–4.10 (1H, m),
    4.15 (2H, qd, J = 12Hz, 7Hz), 4.43 (1H, s),
    5.19 (1H, ddd, J = 13Hz, 9Hz, 4Hz), 5.66 (1H, s),
    6.18 (1H, d, J = 8Hz), 7.95 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3328, 2935, 2856, 1712, 1681, 1646, 1527
    Rf: 0.51
  • Beispiel 118
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)amino]3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01020001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 314 mg an 8-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]decan ersetzt wurde, wodurch man 360 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 33 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.20 (24H, m),
    3.38 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 3.94 (4H, s),
    4.45 (1H, s), 5.20 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 4Hz),
    6.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.92 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3345, 2937, 2857, 1729, 1685, 1648, 1525
    Rf: 0.68
  • Beispiel 119
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(S)-Hexahydro-2-azepinon-3-yl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01020002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 192 mg an (S)-3-Aminohexahydro-2-azepinon ersetzt wurde, wodurch man 88 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(S)-Hexahydro-2-azepinon-3-yl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 12 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.73 (13H, m),
    1.75–2.18 (1H, m), 3.20–3.31 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 4.43–4.50 (1H, m), 4.48 (1H, s),
    5.24–5.31 (1H, m), 6.02 (1H t, J = 5Hz),
    7.86 (1H, d, J = 7Hz), 8.16 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3355, 2931, 2857, 1658
    Rf: 0.76
  • Beispiel 120
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2S,3S)-1-methoxy-3-methyl-1-oxo-2-hexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01030001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 363 mg an L-Isoleucinmethylesterhydrochlorid und 403 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 377 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2S,3S)-1-methoxy-3-methyl-1-oxo-2-hexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 36 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz),
    0.92 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–1.50 (9H, m) 1.62–1.70 (3H, m),
    1.85–2.00 (4H, m), 2.07–2.13 (3H, m), 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.75 (3H, s), 4.44 (1H, s),
    4.52 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 5.18–5.23 (1H, m),
    7.33 (1H, d, J = 9Hz), 7.99 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2958, 2931, 1743, 1648, 1525
    Rf: 0.55
  • Beispiel 121
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01030002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 330 mg L-Phenylglycinmethylester ersetzt wurde, wodurch man 531 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-(N-[(S)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.84 (3H, t, J = 7Hz), 1.21–1.42 (8H, m), 1.50–1.68 (3H, m),
    1.85–1.95 (3H, m), 2.01–2.16 (2H, m), 3.35 (4H, t, J = 5Hz),
    3.70 (4H, t, J = 5Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (1H, s),
    5.07–5.15 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 7Hz),
    7.34–7.38 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 8Hz),
    7.96 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3380, 1654, 1511
    Rf: 0.61
  • Beispiel 122
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3,3-dimethyl-1-methoxy-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01040001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 400 mg an L-tert-Leucinmethylester ersetzt wurde, wodurch man 445 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(S)-3,3-Dimethyl-1-methoxy-1-oxo-2-butyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.98 (9H, s), 1.22–1.42 (7H, m),
    1.62–1.69 (4H, m), 1.86–1.95 (3H, m), 2.06–2.10 (2H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5 Hz), 3.74 (3H, s),
    4.40 (1H, d, J = 10Hz), 4.44 (1H, s), 5.20–5.25 (1H, m),
    7.39 (1H, d, J = 10Hz), 8.00 (1H, d, J = 7 Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2956, 2933, 1741, 1691, 1648, 1521
    Rf: 0.55
  • Beispiel 123
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(S)-3-Methyl-1-oxo-1-phenyl-2-butyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01040002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 269 mg an (1RS,2S)-2-Amino-3-methyl-1-phenyl-1-butanol ersetzt wurde, wodurch man 400 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(S)-3-Methyl-1-oxo-1-phenyl-2-butyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 48 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.79 (3H, d, J = 7Hz), 0.88 (3H, t, J = 7Hz),
    1.01 (3H, d, J = 7Hz, 1.23–1.44 (6H, m),
    1.54–1.73 (5H, m), 1.83–2.30 (6H, m) 3.39 (4H, t, J = 5Hz),
    3.73 (4H, t, J = 5Hz), 4.43 (1H, s), 5.23–5.30 (1H, m),
    5.51 (1H, dd, J = 9Hz, 4Hz), 7.49 (2H, t, J = 8Hz),
    7.62 (1H, t, J = 8Hz), 7.69 (1H, d, J = 8Hz), 7.95–8.03 (3H, m)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2931, 2857, 1675, 1648
    Rf: 0.43
  • Beispiel 124
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[[2-(2-propyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01050001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 194 mg 1-[2-(2-Propyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanamin ersetzt wurde, wodurch man 368 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[[2-(2-propyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 47 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.95 (6H, d, J = 7Hz),
    1.24–1.42 (6H, m), 1.53–1.70 (5H, m), 1.83–2.15 (6H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.41–3.53 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    3.94–4.03 (4H, m), 4.43 (1H, s), 5.14–5.21 (1H, m),
    6.99 (1H, t, J = 5Hz), 7.95 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2952, 2857, 1658
    Rf: 0.57
  • Beispiel 125
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(S)-4-Methyl-2-oxo-3-pentyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01060001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 176 mg an (2RS,3S)-3-Amino-4-methyl-2-pentanol ersetzt wurde, wodurch man 448 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(S)-4-Methyl-2-oxo-3-pentyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 62 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 0.87 (3H, t, J = 7Hz),
    0.99 (3H, d, J = 7Hz), 1.21–1.43 (6H, m),
    1.50–1.72 (5H, m), 1.82–2.33 (6H, m),
    2.23 (3H, s), 3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.45 (1H, s), 4.56 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 5.19–5.24 (1H, m),
    7.42 (1H, d, J = 9Hz), 7.99 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3336, 2932, 1668
    Rf: 0.64
  • Beispiel 126
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-[(S)-2-Methyl-1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01060002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 239 mg an (S)-2-Methyl-1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propanamin ersetzt wurde, wodurch man 478 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-[(S)-2-Methyl-1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 59 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83–0.96 (9H, m), 1.22–1.43 (6H, m), 1.32 (3H, s),
    1.56–1.75 (5H, m), 1.82–2.17 (6H, m), 3.38 (4H, t, J = 5HZ),
    3.72 (4H, t, J = 5Hz), 3.84–4.07 (5H, m), 4.44 (1H, s),
    5.17–5.26 (1H, m) 6.97 (1H, d, J = 6Hz),
    7.96 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3424, 2936, 2864, 1664
    Rf: 0.51
  • Beispiel 127
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-methoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01070001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 369 mg an 4-Methoxyanilin ersetzt wurde, wodurch man 493 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-methoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt.
    1H-NMR(CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (16H, m),
    3.35–3.40 (4H, m) 3.70–3.80 (4H, m), 3.80 (3H, s),
    4.44 (1H, s), 5.25 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz),
    6.89 (2H, ddd, J = 9Hz, 6Hz, 3Hz),
    7.53 (2H, ddd, J = 9Hz, 6 Hz, 3Hz), 8.04 (1H, d, J = 7Hz),
    8.57 (1H, s).
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2936, 2860, 1728, 1666, 1642, 1514
    Rf: 0.59
  • Beispiel 128
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(4-Fluorphenyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01070002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 167 mg an 4-Fluoranilin ersetzt wurde, wodurch man 363 mg an aufgefangenem N-[(S)-1- [N-(4-Fluorphenyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 49 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.25–1.44 (6H, m), 1.53–1.77 (5H, m),
    1.83–2.15 (5H, m), 3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.70 (4H, t, J = 5Hz),
    4.43 (1H, s), 5.19–5.26 (1H, m), 7.01–7.08 (2H, m),
    7.56–7.64 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 6Hz), 8.64 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3332, 2936, 2864, 1668, 1644
    Rf: 0.53
  • Beispiel 129
  • Synthese von N-[(S)-1-[N-(3,5-Difluorphenyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01080001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 194 mg an 3,5-Difluoranilin ersetzt wurde, wodurch man 328 mg an aufgefangenem N-[(S)-1-[N-(3,5-Difluorphenyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, t, J = 7Hz), 1.28–1.44 (6H, m), 1.58–1.78 (5H, m),
    1.83–2.17 (5H, m), 3.37 (4H, t, J = 5Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz),
    4.42 (1H, s), 5.12–5.19 (1H, m), 6.58–6.66 (1H, m),
    7.21–7.30 (2H, m) 8.17 (1H, d, J = 6Hz), 8.73 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3336, 2932, 2864, 1678, 1642
    Rf: 0.44
  • Beispiel 130
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-methyl-1-oxo-1-(N-phenylamino)-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino)cyclohexancarboxamid
    Figure 01080002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 461 mg an L-N-Phenyl-valinamid ersetzt wurde, wodurch man 291 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-methyl-1-oxo-1-(N-phenylamino)-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 25 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.01 (6H, dd, J = 16Hz, 7Hz),
    1.06–1.35 (7H, m), 1.58–1.75 (4H, m), 1.78–2.10 (4H, m),
    2.48 (1H, q, J = 6Hz), 3.34 (4H, t, J = 5Hz),
    3.67 (4H, t, J = 5Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 4.41 (1H, s),
    4.98–5.03 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 8Hz), 7.25–7.28 (5H, m),
    7.57 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, d, J = 6Hz), 8.14 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3320, 2936, 1644, 1448
    Rf: 0.53
  • Beispiel 131
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01090001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 1,13 g 3,4-Methylendioxyphenylmethylamin ersetzt wurde, wodurch man 1,1 g an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 42 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.23–1.42 (7H, m), 1.58–1.75 (4H, m),
    1.81–2.06 (3H, m), 2.08–2.11 (2H, m), 3.37 (4H, t, J = 5Hz),
    3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.36 (2H, d, J = 6Hz), 4.44 (1H, s),
    5.13–5.21 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.74–6.76 (3H, m),
    7.11 (1H, bs), 7.99 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3076, 2860, 1724, 1516, 1494
    Rf: 0.63
  • Beispiel 132
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1-methylamino-2-methyl-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01090002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 867 mg an L-N-Methyl-valinamidhydrochlorid und 607 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 158 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1-methylamino-2-methyl-1- oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 10 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 0,91 (3H, d, J = 7Hz),
    0.95 (3H, d, J = 7Hz), 1.34–1.38 (7H, m),
    1.64–1.73 (6H, m), 1.80–1.93 (3H, m), 2.04–2.15 (2H, m),
    2.39 (1H, dq, J = 7Hz, 6Hz), 2.78–2.84 (1H, m),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz),
    4.24 (1H, dd, J = 10Hz, 6Hz), 4.54 (1H, s),
    5.08 (1H, dt, J = 8Hz, 6Hz), 6.49 (1H, d, J = 5Hz),
    7.25 (1H, d, J = 10Hz), 8.06 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3311, 2960, 2931, 1654, 1517,
    Rf: 0.78
  • Beispiel 133
  • Synthese von N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-1-methoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01100001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 569 mg an (1RS)-1-(Methoxymethyl)-2-methylpropyl]amin ersetzt wurde, wodurch man 314 mg an aufgefangenem N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-1-methoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 33 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80–1.10 (9H, m), 1.20–2.20 (17H, m),
    3.15–3.25 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30–3.50 (4H, m),
    3.50–3.60 (1H, m), 3.70–3.85 (5H, m), 4.49 (1H, s),
    5.18–5.22 (1/2H, m), 5.23–5.28 (1/2H, m),
    7.01 (1/2H, d, J = 6Hz), 7.04 (1/2H, d, J = 6Hz),
    7.91 (1/2H, d, J = 7Hz), 7.94 (1/2H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3328, 2964, 2864, 1728, 1664, 1532
    Rf: 0.56
  • Beispiel 134
  • Synthese von N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-1-phenoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01110001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 520 mg an (1RS)-1-(Phenoxymethyl)-2-methylpropyl]amin ersetzt wurde, wodurch man 368 mg an aufgefangenem N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-1-phenoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 27 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80–1.00 (9H, m), 1.20–2.20 (17H, m),
    3.36–3.40 (4H, m), 3.70 (4H, t, J = 4Hz), 3.90–4.05 (2H, m),
    4.05–4.15 (1H, m), 4.18 (1/2H, s), 4.29 (1/2H, s),
    5.19–5.27 (1H, m), 6.88 (2H, t, J = 6Hz), 6.89 (1H, t, J = 7Hz),
    7.15 (1/2H, d, J = 9Hz), 7.17 (1/2H, d, J = 9Hz),
    7.29 (2H, d, J = 7Hz), 7.94 (1/2H, d, J = 7Hz),
    7.96 (1/2H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3316, 2960, 2864, 1726, 1658, 1602, 1588
    Rf: 0.36
  • Beispiel 135
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-methylendioxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01110002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 548 mg an 3,4-Methylendioxyanilin ersetzt wurde, wodurch man 447 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-methylendioxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (16H, m),
    3.30–3.40 (4H, m), 3.7 (4H, t, J = 5Hz), 4.44 (1H, s),
    5.22 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 5.97 (2H, s),
    6.77 (1H, d, J = 8Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz),
    7.34 (1H, d, J = 2Hz), 8.06 (1H, d, J = 6Hz), 8.56 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3324, 2932, 2864, 1728, 1668, 1644, 1506
    Rf: 0.60
  • Beispiel 136
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-benzothiazolyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01120001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 600 mg an 2-Aminobenzothiazol ersetzt, wodurch man 192 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-benzothiazolyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 18 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82 (3H, t, J = 7Hz), 1.10–2.20 (16H, m),
    3.20–3.40 (4H, m), 3.50–3.80 (4H, m), 4.75 (1/2H, s)
    4.82 (1/2H, s), 5.05–5.25 (1/2H, m), 6.10–6.20 (1/2H, m)
    7.20–7.42 (2H, m), 7.70–7.80 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3388, 2936, 2860, 1642, 1604, 1536
    Rf: 0.53
  • Beispiel 137
  • Synthese von N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1S)-1-oxo-1-methoxy-3-phenyl-2-propyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01120002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 862 mg an L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid und 404 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 513 mg an aufgefangenem N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1S)-1-oxo-1-methoxy-3-phenyl-2-propyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 46 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80–0.95 (3H, m), 1.20–2.10 (16H, m),
    3.08 (1H, dd, J = 14Hz, 7Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14 Hz, 6Hz),
    3.37 (4H, t, J = 4Hz), 3.70 (4H, t, J = 4Hz), 3.73 (3H, s),
    4.42 (1H, s), 4.80–4.86 (1H, m) 5.16–5.20 (1H, m)
    7.08 (1H, d, J = 8Hz), 7.20–7.35 (5H, m)
    7.96 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3400, 2936, 2860, 1748, 1672, 1530
    Rf: 0.53
  • Beispiel 138
  • Synthese von N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-(N-[(R)-1-oxo-1-methoxy-3-methylthio-2-propyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01130001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 742 mg an L,S-Methylcysteinmethylesterhydrochlorid und 404 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 378 mg an aufgefangenem N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-1-oxo-1-methoxy-3-methylthio-2-propyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 35 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.20–2.20 (16H, m), 2.11 (3H, s),
    2.94 (1H, dd, J = 14Hz, 6Hz) 3.02 (1H, dd, J = 14Hz, 5Hz),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.72 (4H, t, J = 5Hz) 3.79 (3H, s),
    4.43 (1H, s), 4.75–4.79 (1H, m), 5.19–5.24 (1H, m),
    7.56 (1H, d, J = 8Hz) 7.99 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3352, 2932, 2864, 1748, 1662, 1524
    Rf: 0.66
  • Beispiel 139
  • Synthese von N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1,4-doxo-1,4-dimethoxy-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01130002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 988 mg L-Asparaginsäuredimethylesterhydrochlorid und 505 mg Triethylamin ersetzt wurde, wodurch man 469 mg an aufgefangenem N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1,4-doxo-1,4-dimethoxy-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 43 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.80–0.90 (3H, m) 1.20–2.20 (16H, m),
    2.87 (1H, dd, J = 17Hz, 5Hz) 3.06 (1H, dd, J = 17Hz, 5Hz),
    3.39 (4H, t, J = 5Hz), 3.65–3.80 (4H, m) 3.69 (3H, s),
    3.77 (3H, s), 4.84 (1H, s) 4.75–4.92 (1H, m),
    5.15–5.26 (1H, m) 7.72 (1H, d, J = 8Hz)
    7.99 (1H, d, J = 6Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3380, 2965, 2859, 1741, 1675, 1629, 1523
    Rf: 0.73
  • Beispiel 140
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01140001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 660 mg an 3,4-Methylendioxyphenylethylamin ersetzt wurde, wodurch man 469 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 46 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t, J = 7Hz) 1.20–2.20 (16H, m),
    2.75 (2H, td, J = 7Hz, 2Hz), 3.37 (4H, t, J = 5Hz)
    3.42–3.60 (2H, m) 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 4.42 (1H, s),
    5.17 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz), 5.93 (2H, s),
    6.63 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J = 2Hz),
    6.74 (1H, d, J = 2Hz), 6.89 (1H, t, J = 6Hz),
    1.44 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3392, 2931, 2859, 1708, 1654, 1621, 1533
    Rf: 0.56
  • Beispiel 141
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-dimethoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01150001
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 612 mg 3,4-Dimethoxyanilin ersetzt wurde, wodurch man 270 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-dimethoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 25 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87–0.92 (3H, m), 1.20–2.20 (16H, m),
    3.36–3.83 (4H, m) 3.70 (4H, t, J = 4Hz), 3.87 (3H, s),
    3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 5.26 (1H, ddd, J = 12Hz, 7Hz, 5Hz),
    6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8Hz, 3Hz),
    7.42 (1H, d, 3Hz), 8.07 (1H, d, J = 7Hz), 8.60 (1H, s)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3374, 2931, 2857, 1725, 1662, 1608, 1515
    Rf: 0.63
  • Beispiel 142
  • Synthese von N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid
    Figure 01150002
  • Die gleiche Prozedur wie im Beispiel 28 wurde wiederholt, außer dass das 3-Chlorbenzylamin durch 905 mg 3,4-Dimethoxyphenylethylamin ersetzt wurde, wodurch man 609 mg an aufgefangenem N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid in einer Ausbeute von 53 % erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86–0.89 (3H, m), 1.20–2.20 (16H, m),
    2.78 (2H, td, J = 7Hz, 2Hz), 3.37 (4H, t, J = 5Hz),
    3.53 (2H, td, J = 7Hz, 6Hz), 3.71 (4H, t, J = 5Hz), 3.86 (3H, s),
    3.87 (3H, s), 4.42 (1H, s), 5.17 (1H, ddd, J = 11Hz, 7Hz, 5Hz),
    6.70 (1H, d, J = 2Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz),
    6.81 (1H, d, J = 2Hz), 6.92 (1H, t, J = 6Hz),
    7.95 (1H, d, J = 7Hz)
    IR (ν, KBr, cm–1): 3328, 2929, 2857, 1725, 1664, 1617, 1517
    Rf: 0.66
  • Testbeispiel 1
  • Assay der Cathepsin K-Inhibitionsaktivität
  • Cathepsin K wurde als ein sezerniertes Proenzym unter Verwendung von Baculovirus-infizierten Sf 21-Insektenzellen in einem Zellkulturmedium exprimiert; und dann wurde das Proenzym bei 40 °C 2 Stunden lang inkubiert, um es als Enzym vom aktiven Typ zu modifizieren [Tezuka et al., J. Biol. Chem., 269, 1106–1109 (1994)]. Gemäß dem Verfahren von Aibe et al. [Biol. Pharm. Bull., 1026–1031 (1996)] wurde die Aktivität von Cathepsin K auf der Basis eines fluorogenen Substrates Cbz-Gly-Pro-Arg-MCA bestimmt. Genauer gesagt, wurde die Zersetzung von 20 μM Cbz-Gly-Pro-Arg-MCA in 100 mM Kaliumnatriumphosphat, 1 mM EDTA, 8 mM Cystein, pH 6,0, mit Cathepsin K bestimmt. Die Reaktion wurde bei 37 °C 30 Minuten lang ablaufen gelassen, welche dann durch mit 2 × 10–5 M hinzugesetztem Calpeptin beendet wurde; und dann wurde die Fluoreszenzintensität bei einer Anregungswellenlänge von 370 nm und einer Assay-Wellenlänge von 460 nm gemessen. Unter Verwendung des oben beschriebenen Reaktionssystems wurden die Verbindungen der Beispiele bezüglich der Cathepsin K-Inhibitionsaktivität untersucht. Die Tabelle 1 zeigt die Cathepsin K-Inhibitionsaktivitäten dieser Verbindungen.
  • Tabelle 1: Cathepsin K-Inhibitionsaktivität
    Figure 01170001
  • Testbeispiel 2
  • Assay der Knochenresorptions-Inhibitionswirkung
  • 7 Tage lang wurden männliche Mäuse (mit einem Gewicht von 23 bis 25 g) mit einer Diät mit niedrigem Calciumgehalt (0,1 % Calcium-Diät) gefüttert. Nach dem Fasten über Nacht wurden die Verbindungen der Beispiele, wie sie in der Tabelle 2 gezeigt sind, oral in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht diesen Tieren verabreicht; 4 Stunden nach der Verabreichung wurde die Calciumserumkonzentration mittels des Methylxylenol-Blau (MXB)-Verfahrens bestimmt [siehe zum Beispiel Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 44147 (1984); FEBS 321, 247–250 (1993)]. Das Abnahmeverhältnis des Calciumserums in der Experimentalgruppe im Vergleich zu Kontrollgruppen wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 01180001
  • Test 3
  • Osteoporose-Modell-Test
  • Das Rattenmodell mit herausgeschnittenen Eierstöcken dient als Experimentalmodell der menopausalen Osteoporose. Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Modell untersucht. Weibliche Ratten (mit einem Alter von 24 Wochen) wurden ihre unilateralen Eierstöcke herausgeschnitten; gleich am nächsten Tag wurden die Verbindungen der Beispiele, wie in der Tabelle 3 gezeigt, oral in einer Dosis von 100 mg/kg zwei Mal am Tag 12 Wochen lang verabreicht. Der Urin wurde kontinuierlich 24 Stunden lang in einem metabolischen Käfig gesammelt. Nach der letzten Verabreichung wurde der linke Oberschenkelknochen herausgeschnitten; Muskeln und verbindende Gewebe wurden aus dem Oberschenkelknochen entfernt; das Volumen des resultierenden Oberschenkelknochens wurde gemessen. Dann wurde der Oberschenkelknochen bei 180 °C 4 Stunden lang getrocknet; und das Trockengewicht wurde gemessen. Die Mineral dichte wurde berechnet und auf der Basis des Trockengewichts und des Volumens bestimmt. Die Stärke des Oberschenkelknochenhalses des rechten Oberschenkelknochens, der in gleicher Weise herausgeschnitten worden war, wurde mit einem Knochenstärkemessgerät gemessen (TK-252C; hergestellt von Muromachi Kikai, Co.). Zusätzlich wurde das Urin-Desoxypyridinolin (Dpy) mittels des HPLC-Fluoreszenzverfahrens gemäß dem Verfahren von Ruud, A. et al. [J. Chromatogra. B. 703, 37–44 (1997)] bestimmt. Der resultierende Wert wurde auf einer Urin-Creatinin(Cre)-Konzentrationsbasis korrigiert. Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich jedes Testpunktes wurden bei den Tieren, welchen die Verbindungen verabreicht wurden, mit jenen Tieren, welche eine solche Verabreichung nicht bekamen, verglichen. Ferner wurden normale Gruppen zusätzlich präpariert.
  • Die resultierenden Wirkungen der Verbindungen auf die Mineraliendichte, Knochenfestigkeit und Knochenresorptionsmarker sind in der Tabelle 3 gezeigt. Die Verbindungen der Beispiele vermindern den Knochenresorptionsmarker Urin-Dpy der mittels der Eierstockresektion erhöht war, wodurch die Abnahme der Mineraldichte und Knochenfestigkeit unterdrückt wurde. Auf diese Weise sind die Verbindungen der Beispiele für die Osteoporose brauchbar.
  • Tabelle 3:
    Figure 01190001
    • Der Durchschnittswert ± Standardfehler

Claims (6)

  1. Cyclische Amidverbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 01200001
    worin – R1 Folgendes bedeutet: • eine substituierte C1-C12-Alkylgruppe; • eine substituierte C2-C6-Alkenylgruppe; • eine Aminogruppe, substituiert mit substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen, substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen, substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen; • eine substituierte C1-C6-Alkoxygruppe, • eine substituierte C1-C6-Alkylthiogruppe; • eine Carbamoylgruppe, substituiert mit substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen, substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen, substituierten oder nicht substituierten Aminogruppen, substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder einer substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppe; • eine Sulfonamidgruppe, substituiert mit einer substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppe, substituiert oder nicht substituierten Alkenylgruppen, substituierten oder nicht substituierten Aminogruppen, substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen; • oder eine Amidgruppe, substituiert mit substituierten oder nicht substituierten Alkylgruppen, substituierten Alkoxygruppen, Phenoxygruppe, 1-Naphthyloxygruppe, 2-Naphthyloxygruppe, substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen, substituierten oder nicht substituierten Aminogruppen, substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppen; – der Ring A für eine gesättigte cyclische Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht; – R2 für ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe; eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe; oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe steht; – R3 für ein Wasserstoffatom; eine Gruppe, repräsentiert durch die allgemeine Formel R4O-; oder eine Gruppe, repräsentiert durch die allgemeine Formel R5(R6)N-, worin R4 für ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe; eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe; oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe steht; R5 und R6 gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe; eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe; oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe stehen, steht, worin die Substituenten der oben erwähnten Alkylgruppen aus der Gruppe gewählt werden, die aus Hydroxylgruppe; Oxogruppe; Halogenatomen; linearen, verzweigten oder cyclischen substituierten oder nicht substituierten Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; substituierten oder nicht substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen; einer substituierten oder nicht substituierten heterocyclischen Gruppe; Nitrogruppe; einer substituierten oder nicht substituierten Aminogruppe; Trifluormethylgruppe; einer substituierten oder nicht substituierten Sulfonylgruppe; einer substituierten Alkoxygruppe; einer substituierten Alkylthiogruppe; einer substituierten Aryloxygruppe; einer substituierten Arylthiogruppe; einer Acylgruppe; einer Alkoxycarbonylgruppe; einer substituierten Carbamoylgruppe; Mercaptogruppe und Cyanogruppe besteht; und wobei die Substituenten der obigen Alkenylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen die gleichen sind wie für jene für die Alkylgruppen.
  2. Cyclische Amidverbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine substituierte Amidgruppe ist.
  3. Cyclische Amidverbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe ist.
  4. Cyclische Amidverbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel R5(R6)N- ist, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe stehen.
  5. Cyclische Amidverbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, welche eine der folgenden Verbindungen ist: N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-(2-methyl-2-propyl)amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(phenylmethoxycarbonylamino)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-(methylthio)-3-pentyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-(methylthio)-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(phenylmethoxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(Cyclopentyl)amino]-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-(N-(phenyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methylthio-3-pentyl]-1-[N-(2-methylpropyloxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-((S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-butyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-butyl]-1-[N-(3,4-methylendioxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancaxboxamid; N-((S)-1-Amino-1,2-dioxo-4-methyl-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl)-1-[N-(phenylmetoxycarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-((S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-(N-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-(phenylsulfonylmethyl)cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl)-1-[N-[(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[4-(2-methyl-2-propyloxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-methoxy-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-((S)-1-Oxo-1-carboxy-2-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-pyrazolyl)amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-Amino-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(3-Chlorphenylmethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-fluorphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-nitrophenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Methylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-2-Propylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclohexylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Phenylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Morpholin-4-amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-methoxyphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-thiazolyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(tetrahydro-2-furylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxotetrahydro-3-furyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(Cyclopentylmethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(1-Methylcyclopentyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-indanyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-indanyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(Cyclobutyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-(N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3-pyridyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(furylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N,N-Dimethylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-methylcyclopentylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl)-1-[N-(phenylsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-[(4-methoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino)cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylmethylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(chinolin-8-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-[(4-acetyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-4-methyl-3-pentyl]-1-[N-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(2,2-Dimethylpropyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(pyridin-3-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylmethylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetyl-piperazin-1-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(4-acetylamino-benzol-1-sulfonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-hydroxycyclohexylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-ethoxycarbonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-isobutyryl)piperazin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(thiamorpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; [(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2-methyl-1,3-benzodioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2-phenyl-l,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(2,2-Dimethoxyethyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(S)-(1-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(R)-(1-phenylethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-3-pentylamino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-methylphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-acetyl)perhydro-4-azaazepin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[(4-methoxy)piperidin-1-carbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl)-1-[N-[N,N-bis(2-methoxyethyl)aminocarbonyl]amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-(N-Cyclopentylamino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-[[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl]aminocarbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-((S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1-oxo-1-methoxy-3-methyl-2-butyl]amino)-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(2-Cyclohexyl-2-oxo)ethyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl)-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-methoxycyclohexylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(RS)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl)-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[[(RS)-4-methyl-1-oxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-2-pentyl]amino]-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[(RS)-1-phenylsulfonyl-5-methylthio-1-penten-3-yl]amino-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-N-[[(RS)-4-methyl-1-oxo-1-(phenylmethyl)oxy-2-pentyl)amino]-3-pentyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(2-Methyl-l,3-dioxan-2-yl)methyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-Dimethylethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-Trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino)cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-phenoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1-benzoyl-piperidin-4-yl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-oxo-1-cyclohexyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-oxo-4-phenylbutyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-methyl-2-phenoxypropyl)amino]-3-heptyl)-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-oxocyclohexyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-oxocyclohexyl]amino]-3-heptyl)-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-2-oxo-1-cyclohexyl]amino]-5-methyl-3-hexyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-(phenylmethoxy)-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-1-methoxy-3-methyl-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-2-oxocyclopentyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-oxocyclopentyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-[N-(phenylmethyl)amino]-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3-methyl-1-oxo-1-[N-(1,1-dimethylethyl)amino]-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[4-(ethoxycarbonylmethylen)cyclohexan-1-yl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)amino]-3-lieptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(S)-Hexahydro-2-azepinon-3-yl]amino)-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; [(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(2S,3S)-1-methoxy-3-methyl-1-oxo-2-hexyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-3,3-dimethyl-1-methoxy-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(S)-3-Methyl-1-oxo-1-phenyl-2-butyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[[(2-(2-propyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(S)-4-Methyl-2-oxo-3-pentyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-[(S)-2-Methyl-1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(4-methoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(4-Fluorphenyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1-[N-(3,5-Difluorphenyl)amino]-1,2-dioxo-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-2-methyl-1-oxo-1-(N-phenylamino)-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1-methylamino-2-methyl-1-oxo-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-1-methoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1RS)-1-phenoxy-3-methyl-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-methylendioxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(2-benzothiazolyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(1S)-1-oxo-1-methoxy-3-phenyl-2-propyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(R)-1-oxo-1-methoxy-3-methylthio-2-propyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(3S)-1,2-Dioxo-1-[N-[(S)-1,4-dioxo-l,4-dimethoxy-2-butyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-(3,4-dimethoxyphenyl)amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid; N-[(S)-1,2-Dioxo-1-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-3-heptyl]-1-[N-(morpholin-4-carbonyl)amino]cyclohexancarboxamid.
  6. Cyclische Amidverbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
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