JPH0892193A - チオールプロテアーゼ阻害剤および骨吸収阻害剤、ならびにペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 可逆的でかつ強い阻害作用を示す、新規なペ
プチド誘導体、チオールプロテアーゼ阻害剤、および骨
吸収阻害剤を提供すること。 【構成】 下記一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいシクロアルキル基
で置換されたアルキル基、アラルキル基；Ｒ²は水素原
子、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アル
コキシ基、アラルキルオキシ基；Ｒ³はアルキル基、ア
ラルキル基；Ｘは酸素原子、Ｒ⁴ＯＮ、Ｒ⁴（Ｒ⁵）ＮＮ
（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素原子、アルキル基、アラル
キル基、アルコキシカルボニル基、アシル基を表わ
す。）；Ｙは水素原子、アルキル基。］で表わされるペ
プチド誘導体を有効成分とするチオールプロテアーゼ阻
害剤および骨吸収阻害剤、ならびに新規ペプチド誘導
体。 【効果】 チオールプロテアーゼおよび骨吸収に強い阻
害作用を有し、該酵素の異常な活性化による様々な疾患
および骨粗鬆症等に対する治療薬として有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカテプシンＢ、カテプシ
ンＬ、カルパインおよびパパインなどのチオールプロテ
アーゼに対して強い阻害作用を示し、骨吸収を阻害する
ペプチド誘導体およびその用途に関する。

【０００２】

【従来技術】チオールプロテアーゼとして、パパイン、
カルパイン、カテプシンＢ、カテプシンＬ等が知られて
いる。最近、チオールプロテアーゼの異常な活性化によ
る様々な疾患、例えば筋ジストロフィー、筋萎縮症、虚
血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞）、アルツハイマー病、白
内障、種々の炎症性疾患、アレルギー性疾患、劇症肝
炎、骨粗鬆症、高カルシウム血症などが報告されてい
る。このような疾患に対し、チオールプロテアーゼ阻害
剤が有効であることが明らかにされている。しかしなが
ら、既知の阻害剤として、クロロメチルケトン誘導体
（Journal of Biochemistry 1986, 99, 173.） アシル
オキシメチルケトン誘導体（Biochemistry 1991, 30, 4
678.）、ジアゾメチルケトン誘導体（Biochemical and
Biophysical Communications 1981, 101, 454.），エポ
キシコハク酸誘導体（Agricaltural andBiological Che
mistry 1978, 42, 529. The Journal of Antibiotics
1989, 42, 1362.）等が報告されているが、これらの酵
素阻害作用は不可逆的な反応によるものであり、標的酵
素以外の生体構成成分に対して非特異的に反応しやすい
ため、副作用の発現が否めない。一方、可逆的な反応に
よって阻害作用を示すペプチジルアルデヒド（The Jour
nal of Antibiotics 1969, 22, 183. Journal ofEnzym
e Inhibition 1990, 3, 195.）が報告されているが、い
ずれもＮ末端側にロイシン骨格を有するものであって、
Ｎ末端側にフェニルアラニン骨格を有する本発明の化合
物がそのような作用を示すことは開示されておらず、ま
た骨吸収を阻害することについては一切記載がない。な
お、本発明に係る一部の化合物がＷＯ９２／１４６９６
公報に記載されているが、抗ウイルス作用が開示されて
いるのみであり、チオールプロテアーゼ阻害作用につい
ては記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、可逆的でか
つ強い阻害作用を示すチオールプロテアーゼ阻害剤およ
び優れた阻害作用を有する骨吸収阻害剤、ならびにこの
ような作用を有する新規ペプチド誘導体を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意検討し
た結果、特定のペプチド誘導体が強いチオールプロテア
ーゼ阻害作用および骨吸収阻害作用を有することを見い
出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は下記一般式（１）

【０００６】

【化５】

【０００７】［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜
Ｃ₆のシクロアルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキ
ル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキ
ル基を表わし、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコ
キシ基またはＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基を表わ
し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基または置換基を有して
もよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基を表わし、Ｘは酸素原
子、Ｒ⁴ＯＮまたはＲ⁴（Ｒ⁵）ＮＮ（Ｒ⁴およびＲ⁵は独
立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₄のア
ラルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基または
Ｃ₁〜Ｃ₄のアシル基を表わす。）を表わし、Ｙは水素原
子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。］で表わされ
るペプチド誘導体を有効成分とする、チオールプロテア
ーゼ阻害剤および骨吸収阻害剤に関する。

【０００８】また本発明は、下記一般式（２）

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜
Ｃ₆のシクロアルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキ
ル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキ
ル基を表わし、Ｒ²およびＲ⁶は独立に水素原子、Ｃ₁〜
Ｃ₆のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁
〜Ｃ₆のアルコキシ基またはＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキ
シ基を表わし、Ｙは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル
基を表わす。ただし、Ｙが水素原子のときは、Ｒ⁶はＣ₁
〜Ｃ₆のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基またはＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル
オキシ基を表わす。］で表わされるペプチド誘導体に関
する。

【００１１】さらに本発明は、下記一般式（３）

【００１２】

【化７】

【００１３】［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜
Ｃ₆のシクロアルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキ
ル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキ
ル基を表わし、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコ
キシ基またはＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基を表わ
し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基または置換基を有して
もよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基を表わし、Ｘ'はＲ⁴Ｏ
ＮまたはＲ⁴（Ｒ⁵）ＮＮ（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル
基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基またはＣ₁〜Ｃ₄
のアシル基を表わす。）を表わし、Ｙは水素原子または
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。］で表わされるペプチ
ド誘導体にも関する。

【００１４】上記一般式（１）、（２）、（３）におい
て、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ₃〜Ｃ₆のシク
ロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基としてはベンジル基、１
−フェネチル基、２−フェネチル基、１−フェニルプロ
ピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピ
ル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル
基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１
−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エ
チル基、２−（２−ナフチル）エチル基、ビフェニルメ
チル基、ビフェニルエチル基等が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ₂〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基が挙げら
れる。Ｃ₁〜Ｃ₄のアシル基としてはホルミル基、アセチ
ル基、ピロピオニル基、ブチリル基が挙げられる。ハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が
挙げられる。

【００１５】さらに上記の定義中、シクロアルキル基上
の置換基またはアラルキル基のアリール環上の置換基と
しては、水素原子以外の上記Ｒ²で定義される置換基を
挙げることができる。

【００１６】本発明において、チオールプロテアーゼ阻
害剤および骨吸収阻害剤としては、上記一般式（１）で
表わされる化合物のうち、Ｘが酸素原子を表わし、Ｙが
水素原子を表わすものが、阻害活性が高い点で好まし
い。

【００１７】本発明の一般式（１）で表わされるペプチ
ド誘導体のうち、薬学的に許容される塩を形成するもの
についてはそれらの塩も本発明に包含される。酸性基が
存在する場合には、リチウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等の金属塩、またはアンモニウム
塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、
トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成す
ることができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはベンゼンスルホン
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩等の有機酸塩を形成すること
ができる。

【００１８】本発明の一般式（１）で表わされるペプチ
ド誘導体の置換基にＣ＝Ｎ二重結合が存在する場合、そ
の立体化学については（Ｅ）体、（Ｚ）体、あるいは
（Ｅ，Ｚ）体のいずれもが含まれる。また、不斉炭素の
立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）体、
（Ｓ）体、あるいは（Ｒ，Ｓ）体をとることができる。

【００１９】本発明に係る化合物の例示として、下記の
ペプチド誘導体が挙げられる。

【００２０】

【表１】 表１． ペプチド誘導体 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｘ Ｙ ───────────────────────────────────ヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 2-クロロヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｅｔ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-フ゛トキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ メチル Ｏ Ｂｕヘ゛ンシ゛ル Ｈ フ゜ロヒ゜ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ イソフ゛チル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘキシル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル 3-Ｍｅ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル 4-ＯＨ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル 2-Ｆ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル 3-Ｍｅ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｐｒヘ゛ンシ゛ル 4-ＯＨ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈ 3-クロロヘ゛ンシ゛ル 3-Ｆ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル 4-Ｍｅ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル 3-ＯＨ 3-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈヘ゛ンシ゛ル 4-Ｃｌ フ゜ロヒ゜ル Ｏ Ｍｅ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル 3-Ｍｅ イソフ゛チル Ｏ Ｈ ───────────────────────────────────

【００２１】

【表２】 表２． ペプチド誘導体（つづき） ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｘ Ｙ ───────────────────────────────────シクロヘキシルメチル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｍｅシクロヘキシルメチル Ｈ 2-クロロヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘ゜ンチルメチル Ｈ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル Ｈ 3-フ゛トキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル Ｈ メチル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ フ゜ロヒ゜ル Ｏ Ｐｒシクロヘ゜ンチルメチル Ｈ イソフ゛チル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ ヘキシル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘ゜ンチルメチル 4-ＯＨ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル 2-Ｆ ヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル 3-ＯＨ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｆ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ ヘキシルシクロフ゜ロヒ゜ルメチル 4-Ｍｅ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル 4-ＯＨ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル Ｏ Ｈシクロヘ゜ンチルメチル 4-Ｃｌ フ゜ロヒ゜ル Ｏ Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ イソフ゛チル Ｏ Ｈ ───────────────────────────────────

【００２２】

【表３】 表３． ペプチド誘導体（つづき） ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｘ Ｙ ───────────────────────────────────ヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル ＮＯＡｃ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル ＮＯＭｅ Ｈ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｍｅヘ゛ンシ゛ル Ｈ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＢｕ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 3-フ゛トキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｈシクロヘ゜ンチルメチル Ｈ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＡｃ Ｅｔヘ゛ンシ゛ル Ｈ メチル ＮＯＨ Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル Ｈ フ゜ロヒ゜ル ＮＯＡｃ Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ イソフ゛チル ＮＯＭｅ Ｂｕ 3-フルオロヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘキシル ＮＯＨ Ｈヘ゛ンシ゛ル 3-Ｍｅ ヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｈヘ゛ンシ゛ル 4-ＯＨ ヘ゛ンシ゛ル ＮＯＢｕ Ｈシクロヘキシルメチル 2-Ｃｌ ヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｐｒヘ゛ンシ゛ル 3-Ｍｅ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル ＮＯＡｃ Ｈヘ゛ンシ゛ル 4-ＯＨ 2-クロロヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｈヘ゛ンシ゛ル 3-Ｆ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＡｃ Ｈシクロヘ゜ンチルメチル 4-Ｍｅ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＭｅ Ｈヘ゛ンシ゛ル 3-ＯＨ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル ＮＯＨ Ｈヘ゛ンシ゛ル 4-Ｃｌ フ゜ロヒ゜ル ＮＯＨ Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ イソフ゛チル ＮＯＢｕ Ｍｅ ───────────────────────────────────

【００２３】

【表４】 表４． ペプチド誘導体（つづき） ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｘ Ｙ ───────────────────────────────────ヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル NNHCOOEt Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ ヘ゛ンシ゛ル NNHCOOMe Ｈ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル Ｈ 2-クロロヘ゛ンシ゛ル NNHCOOPr Ｈシクロヘ゜ンチルメチル Ｈ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル NNHCOOBu Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル NNMeCOOEt Ｈシクロヘキシルメチル Ｈ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル NNHCOOEt Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ 3-フ゛トキシヘ゛ンシ゛ル NNHCOOMe Ｍｅシクロヘキシルメチル Ｈ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル NNHCOOPr Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル Ｈ メチル NNHCOOBu Ｂｕシクロヘキシルメチル Ｈ フ゜ロヒ゜ル NNMeCOOEt Ｈシクロヘ゜ンチルメチル Ｈ イソフ゛チル NNHCOOEt Ｈヘ゛ンシ゛ル Ｈ ヘキシル NNHCOOMe Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ ヘ゛ンシ゛ル NNHCOOPr i-Ｐｒ 3-フルオロヘ゛ンシ゛ル 4-ＯＨ ヘ゛ンシ゛ル NNHCOOBu Ｈシクロヘキシルメチル 2-Ｆ ヘ゛ンシ゛ル NNMeCOOEt Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ 4-メチルヘ゛ンシ゛ル NNHCOOEt Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル 3-ＯＨ 4-フルオロヘ゛ンシ゛ル NNHCOOMe Ｅｔヘ゛ンシ゛ル 3-Ｆ 4-ヒト゛ロキシヘ゛ンシ゛ル NNHCOOPr Ｈシクロフ゜ロヒ゜ルメチル 4-Ｍｅ 4-メトキシヘ゛ンシ゛ル NNHCOOBu Ｈヘ゛ンシ゛ル 4-ＯＨ 4-ヘ゛ンシ゛ルオキシヘ゛ンシ゛ル NNMeCOOEt Ｈシクロヘ゜ンチルメチル 4-Ｃｌ フ゜ロヒ゜ル NNHCOOMe Ｈシクロヘキシルメチル 3-Ｍｅ イソフ゛チル NNHCOOPr Ｈ ───────────────────────────────────

【００２４】本発明化合物の製造法を以下に説明する。
上記のペプチド誘導体は、例えば次の様な方法で製造で
きる。

【００２５】〔Ａ法〕

【００２６】

【化８】

【００２７】（本反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ
びＹは前述と同じ意味を表わす。）

【００２８】縮合剤の存在下、アミノ酸誘導体（ａ）と
アミノアルコール化合物（ｂ）から得た（ｃ）の化合物
に酸化剤を作用させることにより、一般式（１）で表わ
される本発明の化合物を製造することができる。

【００２９】〔Ｂ法〕

【００３０】

【化９】

【００３１】（本反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ
びＹは前述と同じ意味を表わす。）

【００３２】アミノアルコール化合物（ｂ）を酸化して
得たカルボニル化合物（d）に縮合剤の存在下、アミノ
酸誘導体（ａ）を反応させることにより一般式（１）の
化合物が製造できる。

【００３３】〔Ｃ法〕

【００３４】

【化１０】

【００３５】（本反応式において、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³
は前述と同じ意味を表わし、Ｙ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル
基を表わし、Ｍはリチウム、臭化マグネシウム等の金属
または金属塩を表わす。）

【００３６】ホルミル基を有する化合物（ｄ'）にＹ’
Ｍを反応させて得たアルコール化合物（ｂ’）を酸化す
ることによりカルボニル化合物（ｄ''）が得られる。縮
合剤の存在下、カルボニル化合物（ｄ''）にアミノ酸誘
導体（ａ）を反応させることにより、ペプチド誘導体
（１−Ｂ）が製造できる。

【００３７】〔Ｄ法〕

【００３８】

【化１１】

【００３９】（本反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｙ’およびＭは前述と同じ意味を表わす。）

【００４０】縮合剤の存在下、アミノ酸誘導体（ａ）に
ホルミル化合物（ｄ'）を反応させて得た（１−Ａ）に
Ｙ’Ｍ（Ｙ’およびＭは前述と同じ意味を表わす。）を
反応させ、アルコール化合物（ｃ'）とした後、これを
酸化することにより、ペプチド誘導体（１−Ｂ）が製造
できる。

【００４１】〔Ｅ法〕

【００４２】

【化１２】

【００４３】（本反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは前述と同じ意味を表わし、Ｘ’はＲ
⁴ＯＮまたはＲ⁴（Ｒ⁵）ＮＮを表わす。）

【００４４】一般式（１）で表わされる化合物にＨ₂Ｎ
ＯＲ⁴またはＨ₂ＮＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（Ｒ⁴またはＲ⁵は前述と
同じ意味を表わす。）で表わされるアミン化合物を反応
させることにより、ペプチド誘導体（１−Ｃ）が製造で
きる。

【００４５】〔Ｆ法〕

【００４６】

【化１３】

【００４７】（本反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ’およびＹは前述と同じ意味を表わす。）

【００４８】カルボニル化合物（ｄ）にＨ₂ＮＯＲ⁴また
はＨ₂ＮＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（Ｒ⁴またはＲ ⁵は前述と同じ意味
を表わす。）で表わされるアミン化合物を反応させるこ
とにより（ｄ'）とした後、縮合剤の存在下、アミノ酸
誘導体（ａ）を反応させることにより、ペプチド誘導体
（１−Ｃ）の化合物が製造できる。

【００４９】上記の製造法における縮合剤としては、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カ
ルボニルイミダゾール、あるいは、トリエチルアミン、
ピリジン等のアミンの存在下でのクロロギ酸イソブチ
ル、ジフェニルホスホリルアジド等が好適な試薬として
挙げることができる。また、酸化剤としては水酸基をカ
ルボニル基に酸化することができる既知の試薬を用いる
ことができ、ピリジンサルファートリオキシド、ピリジ
ニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、
ＤＭＳＯ−塩化オキザリル、あるいはＤＭＳＯ−無水酢
酸等がより好ましい。本発明の化合物を製造する際には
溶媒を用いるのが好ましく、メタノール、エタノール等
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン、エチルメチルケトン等の
ケトン類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の非プロトン性極性溶媒類等のほか、反応
に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応温度は約
−７８〜２００℃が好ましい。

【００５０】本発明に係る化合物は、経口または非経口
的に投与することができる。その投与剤形としては、例
えば、散剤、顆粒剤、カプセル剤錠剤、丸剤、シロップ
剤、懸濁剤、注射剤などを例示することができる。これ
らは、患者の症状、年齢、および治療の目的に応じて常
用の賦形剤（例えばデンプン、乳糖、結晶セルロース、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マン
ニトール等）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等）コーテング剤（例えばヒドロキシエ
チルセルロース）、矯味剤、溶解剤、ないし溶解補助剤
（例えば注射用蒸留水、生理食塩水プロピレングリコー
ル等）、懸濁剤（例えばポリソルベート８０等の界面活
性剤）、ｐＨ調整剤（例えば有機酸またはその金属塩
等）、水性ないし油性の溶解補助剤（例えばアルコー
ル、脂肪酸エステル類等）、粘着剤（例えばカルボキシ
ビニルポリマー、多糖類等）乳化剤（例えば界面活性剤
等）、安定化剤等を用い、通常の製造法（例えば第１２
改正日本薬局方に規定する方法）を用いて製造すること
ができる。さらに、公知の技術により持続性製剤とする
ことも可能である。

【００５１】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で１〜１０００mgであり、これを１日２〜３
回に分けて投与することが好ましい。この投与量は、患
者の年齢、体重および症状によって増減することができ
る。

【００５２】以下、本発明を参考例、合成例、試験例に
よりさらに詳しく説明する。ただし、本発明はそれらに
限定されるものではない。

【００５３】

【実施例】

参考例１．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−
３−フェニル−１−プロパノール

【００５４】

【化１４】

【００５５】アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−
３−フェニル−１−プロパノール（０.１０６ｇ，０.７
０ｍｍｏｌ）と（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
フェニルアラニン（０.２１０ｇ，０.７０ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（０.１９８ｇ，１.０ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１
８時間攪拌し、溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶かし
て不溶物を濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で単離精製し、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール（０.１
０４ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 1.93(brs, 1H), 2.69(dd, J
=7.2, 13.7Hz, 1H), 2.75(dd, J=7.7, 13.7Hz, 1H), 2.
96(dd, J=8.1, 13.6Hz , 1H), 3.04-3.14(brm, 1H), 3.
34-3.46(m, 2H), 4.06(m, 1H), 4.31(m, 1H), 5.08(s,
2H), 5.30(brs, 1H), 5.80(brd, 1H), 7.06-7.40(m, 15
H).

【００５６】参考例２．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ）フェニル−１−プ
ロパノール

【００５７】

【化１５】

【００５８】（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シ）フェニル−１−プロパノール（０.２２２ｇ，１.３
ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフ
ェニルアラニン（０.３９７ｇ，１.３ｍｍｏｌ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（０.３７５ｇ，１.８ｍｍ
ｏｌ）を用いて参考例１と同様の条件下で反応を行い、
（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−（４−
ヒドロキシ）フェニル−１−プロパノール（０.１９６
ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 2.65-2.90(m, 2H), 2.95-3
4.15(m, 2H),3.42(m, 2H), 4.06-3.90(m, 1H),4.30-4.4
6(m, 1H),5.00(s, 1H), 5.98-6.12(m, 1H), 6.76(d, J=
8.4Hz, 2H), 6.88(m, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 2H), 7.1
5-7.50(m, 10H), 8.57(s, 1H).

【００５９】参考例３．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シク
ロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール

【００６０】

【化１６】

【００６１】（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−
プロパノール（１.０００ｇ，６.６ｍｍｏｌ）、（Ｌ）
−Ｎ-シクロヘキシルメトキシカルボニルフェニルアラ
ニン（２.０１３ｇ，６.６ｍｍｏｌ）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（１.８６９ｇ，９.１ｍｍｏｌ）
を用いて参考例１と同様の条件下で反応を行い、（２
Ｓ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシルメトキシカルボニ
ルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−フ
ェニル−１−プロパノール（１.０１５ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 0.80-0.84(m, 11H), 2.15
(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.87-3.15(m, 2H), 3.30-3.55
(m, 2H), 3.86(d, J=6.3Hz, 2H), 3.98-4.18(m, 1H),
4.30(m, 1H), 5.20(m, 1H), 5.95(s, 1H), 7.00-7.40
(m, 10H).

【００６２】参考例４．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シク
ロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−プロパノール

【００６３】

【化１７】

【００６４】（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−プロパノール（０.３８３ｇ，２.３
ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−Ｎ−シクロヘキシルメトキシカル
ボニルフェニルアラニン（０.６９７ｇ，２.３０ｍｍｏ
ｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.７０９
ｇ，３.４ｍｍｏｌ）を用いて参考例１と同様の条件下
で反応を行い、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プ
ロパノール（０.６２１ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 0.90-1.85(m, 11H), 2.65-
2.75(m, 2H), 2.86-3.15(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.82
(m, 2H), 3.90-4.10(m, 1H), 4.25-4.45(m, 1H), 5.80
(m, 1H), 6.73(d, J=8.3Hz, 2H), 6.92(m, 1H), 7.01
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.13-7.35(m, 5H), 8.60(brs, 1H).

【００６５】参考例５．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロ
パノール

【００６６】

【化１８】

【００６７】参考例２の化合物（０.０８０ｇ，０１８
ｍｍｏｌ）のアセトン（１.０ｍｌ）溶液に炭酸カリウ
ム（０.０２５ｇ０.１８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル
（０.０１３ｍｌ０.２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２
７時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：
酢酸エチル（２：１））で単離精製し、（２Ｓ）−２−
（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノール（０.０３０ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 2.74(d, J=7.6Hz, 2H), 3.0
2(m, 2H), 3.40(m, 2H),3.76(s, 3H), 3.90-4.10(m, 1
H), 4.30-4.50(m, 1H), 5.60(s, 2H), 5.73-5.90(m, 1
H), 6.65-6.86(m, 1H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.15-7.42(m, 10H).

【００６８】参考例６．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−ブトキシフェニル）−１−プロ
パノール

【００６９】

【化１９】

【００７０】参考例２の化合物（０.０８０ｇ，０１８
ｍｍｏｌ）およびヨウ化ブチル（０.０２４ｍｌ，０.２
１ｍｍｏｌ）を用いて参考例５と同様の条件下で反応を
行い、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−
（４−ブトキシフェニル）−１−プロパノール（０.０
４９ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.48
(m, 2H), 1.75(m, 2H),2.65(m, 2H), 2.90-3.10(m, 2
H), 3.40(m, 2H), 3.89(t, J=6.5Hz, 2H), 3.95-4.10
(m, 1H), 4.25-4.45(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.38(m, 1
H), 5.90(m, 1H), 6.70(d, J=8.6Hz, 2H), 6.18(d, J=
8.6Hz, 2H), 7.10-7.40(m, 10H).

【００７１】参考例７-１．（３Ｓ）−３−（Ｎ−
（１，１-ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−４
−フェニル−２−ブタノール

【００７２】

【化２０】

【００７３】アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（Ｎ−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−３
−フェニル−１−プロパナール（０.１７５ｇ，０.７０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、メ
チル臭化マグネシウム-エチルエーテル（３.０Ｍ）溶液
（０.７ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。
−７８℃から室温で９３時間攪拌し、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、（３Ｓ）−３−(Ｎ−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニル−
２−ブタノール（０.１９０ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 1.21(d, 3H), 1.40(s, 9H),
2.62-2.98(m, 2H), 3.53-4.00(m, 2H), 4.50-4.85(m,
1H), 7.05-7.40(m, 5H).

【００７４】参考例７-２．（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−４−フェニル−２−ブタノール

【００７５】

【化２１】

【００７６】（３Ｓ）−３−(Ｎ−（１，１-ジメチル）
エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−２−ブタ
ノール（０.１４４ｇ，０.５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（１ｍｌ）溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン
（８.０Ｍ）溶液（０.９ｍｌ）を加えた。室温で３０分
攪拌し、溶媒を留去し、（３Ｓ）−３−アミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール塩酸塩（０.１６１ｇ）を得
た。アルゴン雰囲気下にて、（３Ｓ）−３−アミノ−４
−フェニル−２−ブタノール塩酸塩（０.１６１ｇ，０.
７ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
フェニルアラニン（０.２７４ｇ，０.９ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０.０９８ｍｌ，０.７ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１.５ｍｌ）の溶液に、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０.１９８ｇ，１.０ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（０.５ｍｌ）溶液を滴下した。
室温で３７時間攪拌し、溶媒を留去した後、酢酸エチル
に溶かして不溶物を濾過し、溶媒を留去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で単離精製し、（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−４−フェニル−２−ブタノール（０.０８
５ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 0.94(d, J=6.4Hz, 2H), 2.7
8(m, 2H), 3.00(d, J=7.0Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 3.94
(m, 1H), 4.35(m, 1H), 5.08(s, 2H), 5.14(m, 1H), 6.
03(m, 1H), 7.0-7.4(m, 15H). MS (m/e): 447(M⁺+1).

【００７７】合成例１．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−フェニル−１−プロパナール

【００７８】

【化２２】

【００７９】アルゴン雰囲気下、（２Ｓ）−２−
（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパ
ノール（０.２１６ｇ，０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ンとジメチルスルホキシド（１：１，０.８ｍｌ）の溶
液にトリエチルアミン（０.２ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷後、ピリジンスルホン酸錯体（０.２３９
ｇ，１.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタンとジメチルスル
ホキシド（１：１，０.１２ｍｌ）の溶液を加えた。反
応液を室温で４０分間攪拌した後、氷水（１６ｍｌ）を
加え、酢酸エチルで抽出し、クエン酸、水、重曹水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−フ
ェニル−１−プロパナール（０.１７１ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 3.04(d, J=6.6Hz, 4H), 4.4
1(m, 1H), 4.58(m, 1H),5.07(m, 2H), 5.13-5.35(br m,
1H), 6.20-6.40(br d, 1H), 6.90-7.45(m, 15H), 9.45
(s, 1H). MS (m/e): 430(M⁺).

【００８０】合成例２．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プ
ロパナール

【００８１】

【化２３】

【００８２】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール
（０.１９０ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）およびピリジンスル
ホン酸錯体（０.２０２ｇ，１.３ｍｍｏｌ）を用いて合
成例１と同様の条件下で反応を行い、（２Ｓ）−２−
（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ）フ
ェニル−１−プロパナール（０.１３１ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ 2.97(d, J=6.5Hz, 2H), 3.0
0-3.14(m, 2H), 4.42(m,1H), 4.55(dd, J=6.5Hz, J=13.
2Hz), 5.08(s, 2H), 5.25(m, 1H), 6.26(m, 1H), 6.68
(d, J=8.4Hz, 2H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.12-7.40
(m, 10H), 9.45(s,1H). MS (m/e): 446(M⁺).

【００８３】合成例３．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シク
ロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパナール

【００８４】

【化２４】

【００８５】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシル
メトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル
アミノ）−３−フェニル−１−プロパノール（０.３０
０ｇ，０.６８ｍｍｏｌ）およびピリジンスルホン酸錯
体（０.３２７ｇ，２.１ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と
同様の条件下で反応を行い、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−
シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパナ
ール（０.３１１ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 0.92(m, 4H), 1.18(m, 6H),
1.57(m, 1H), 3.06(d,J=6.4Hz, 4H), 3.84(d, J=6.4H
z, 2H), 4.40(m, 1H), 4.59(m, 1H), 5.09(m, 1H), 6.3
0(m, 1H), 7.00-7.41(m, 10H), 9.46(s, 1H). MS (m/e): 436(M⁺).

【００８６】合成例４．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シク
ロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−プロパナール

【００８７】

【化２５】

【００８８】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシル
メトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル
アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
パノール（ ０.０５１ｇ，０.１１ｍｍｏｌ）およびピ
リジンスルホン酸錯体（０.１７９ｇ，１.１０ｍｍｏ
ｌ）を用いて合成例１と同様の条件下で反応を行い、
（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシルメトキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパナール
（０.０６６ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 0.19(m, 4H), 1.11-1.30(m,
6H)1.57(m, 1H), 2.99(d, J=6.3Hz, 2H), 3.05(d, J=
6.5Hz, 2H), 3.85(m, 2H), 4.34-4.46(m, 1H), 4.52-4.
62(m, 1H), 5.14-5.28(m, 1H), 6.42(d, J=6.8Hz, 1H),
6.70(d, J=8.4Hz,2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19-
7.34(m, 5H), 9.45(s, 1H). MS (m/e): 452(M⁺).

【００８９】合成例５．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（-４-メトキシフェニル）−１−プロ
パナール

【００９０】

【化２６】

【００９１】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール
（ ０.０４２ｇ，０.０９ｍｍｏｌ）およびピリジンス
ルホン酸錯体（０.１４５ｇ，０.２７ｍｍｏｌ）を用い
て合成例１と同様の条件下で反応を行い、（２Ｓ）−２
−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ）フ
ェニル−１−プロパナール（０.０４５ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 2.98(m, 2H), 3.04(m, 2H),
3.75(s, 3H), 4.44(m,1H), 4.54(m, 1H), 5.06(s, 2
H), 5.36(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.77(d, J=8.6Hz, 2
H), 6.94(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10-7.42(m, 10H), 9.44
(s, 1H). MS (m/e): 461(M⁺+1).

【００９２】合成例６．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−ブトキシフェニル）−１−プロ
パナール

【００９３】

【化２７】

【００９４】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）
−３−（４−ブトキシフェニル）−１−プロパノール
（ ０.０１７ｇ，０.０３３ｍｍｏｌ）およびピリジン
スルホン酸錯体（０.１０７ｇ，０.６７ｍｍｏｌ）を用
いて合成例１と同様の条件下で反応を行い、（２Ｓ）−
２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
フェニルプロピオニルアミノ）−３−（４−ブトキシフ
ェニル）−１−プロパナール（０.０２３ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 1.37(t, J=7.3Hz, 3H), 1.4
7(m, 2H), 1.74(m, 2H),2.96-3.18(m, 4H), 3.89(t, J=
6.5Hz, 2H), 4.46(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.06(s, 2H),
5.54(br-d, 1H), 6.63(br-d, 1H), 6.76(d, J=8.6Hz,
2H), 6.94(d, J=8.6Hz, 2H), 7.09-7.38(m, 10H), 9.45
(s, 1H).

【００９５】合成例７．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１
−プロパナール

【００９６】

【化２８】

【００９７】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロ
パノール（０．０４１ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ピリジ
ンスルホン酸錯体（０．１２１ｇ，０．７６ｍｍｍｏ
ｌ）を用いて、合成例１と同様の条件下で反応を行い、
（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−（４−
ベンジルオキシフェニル）−１−プロパナール（０．０
３６g）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 3.06(m, 2H), 4.47(m, 2H),
5.01(s, 2H), 4.91-5.16(m, 1H), 6.19(m, 1H), 6.89
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.03(d, J=8.6Hz, 2H), 7.14-7.50
(m, 10H), 9.48(s, 1H). MS (m/e): 536(M⁺).

【００９８】合成例８．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−１−プロパナール

【００９９】

【化２９】

【０１００】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）
−１−プロパノール（１．０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、
ピリジンスルホン酸錯体（２．２３３ｇ，１４．０ｍｍ
ｍｏｌ）を用いて、合成例１と同様の条件下で反応を行
い、(２Ｓ）−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−１−プロパ
ナール（０．４７３g）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 0.88(m, 3H), 3.04(dd, J=
7.32, J=13.73Hz, 1H), 3.16(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.
46(m, 1H), 5.09(s, 2H), 5.32(m, 1H), 6.31(m,1H),
7.16-7.40(m, 10H), 9.38(s, 1H). MS (m/e): 355(M⁺+1).

【０１０１】合成例９．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−４−メチル−１−ペンタナール

【０１０２】

【化３０】

【０１０３】（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）
−４−メチル−１−ペンタノール（０．８６７ｍｍｏ
ｌ，２．２０ｍｍｏｌ）、ピリジンスルホン酸錯体
（１．７８７ｇ，１１．２ｍｍｍｏｌ）を用いて、合成
例２と同様の条件下で反応を行い、（２Ｓ）−２−
（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−４−メチル−１−ペンタナ
ール（０．８９８g）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 0.89(d, J=5.7Hz, 3H), 0.9
0(d, J=5.5Hz, 3H), 1.27-1.41(m, 2H), 1.54-1.65(m,
1H), 3.06(dd, J=7.3Hz, J=13.8Hz, 1H), 3.15(dd, J=
6.3Hz, J=13.8Hz, 1H), 4.38-4.52(m, 2H), 5.10(s, 2
H), 5.35(br-d, 1H), 6.22(br-d, 1H), 7.16-7.39(m, 1
0H), 9.39(s, 1H). MS (m/e): 397(M⁺+1).

【０１０４】合成例１０．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパナールオキシム

【０１０５】

【化３１】

【０１０６】合成例１の化合物（０.０４０ｇ，０.０９
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、
氷冷後、ヒドロキシアミン塩酸塩（０.０９６ｍｌ，０.
０９６ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０.０４０
ｇ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌した後、水を
加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（２Ｓ）
−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−フェニルプロピオニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ナールオキシム（０.０３０ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 2.96(brd, 2H), 3.06(brd,
2H), 3.51(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.98
(m, 1H), 5.04(s, 2H), 6.39(m, 1H), 7.12-7.37(m, 15
H), 10.34(s, 1H). MS (m/e): 445(M⁺).

【０１０７】合成例１１．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ
ナールオキシム

【０１０８】

【化３２】

【０１０９】合成例２の化合物（０.０４０ｇ，０.０９
０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１０と同様の条件下で反応
を行い、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロパナールオキシム
（０.０１２ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 2.78-3.13(m, 4H), 5.02(d,
J=12.5Hz, 1H), 5.07(d, J=12.5Hz, 1H), 6.11(brd, 1
H), 6.73(d, J=8.5Hz, 2H), 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 7.
09(brd, 1H), 7.12-7.40(m, 10H), 8.61(s, 1H), 10.29
(brs, 1H). MS (m/e): 462(M⁺+1).

【０１１０】合成例１２．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパナールオキシム−Ｏ
−メチルエーテル

【０１１１】

【化３３】

【０１１２】合成例１の化合物（０.０２０ｇ，０.０５
０ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン（０.００７８ｍ
ｌ，０.０４８ｍｍｏｌ）を用いて合成例１０と同様の
条件下で反応を行い、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル
アミノ）−３−フェニルプロパナールオキシム−Ｏ−メ
チルエーテル（０.００９ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 2.81-2.89(m, 2H), 2.96-3.
04(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.37(m, 1H), 4.73(m, 1H),
5.09(s, 2H), 5.21-5.32(brd, 1H), 6.13-6.22(brd, 1
H), 7.05-7.39(m, 15H). MS (m/e): 459(M⁺).

【０１１３】合成例１３．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパナールオキシム−Ｏ
−アセチル

【０１１４】

【化３４】

【０１１５】合成例１０の化合物（０.０２５ｇ，０.０
５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を氷冷し
た 後、ピリジン（０.００６８ｍｌ，０.０８４ｍｍｏ
ｌ）と無水酢酸（０.００５５ｍｌ，０.０５９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した後、酢
酸エチルで抽出し、重曹水、クエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３
−フェニルプロパナールオキシム−Ｏ−アセチル（０.
０２５ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ ２.１２(s, 3H), 2.96(m, 2
H), 3.02(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.87(m, 1H), 5.07(s,
2H), 5.19(m, 1H), 6.41(brd, 1H), 7.06-7.40(m, 15
H), 7.57(d, 1H). MS (m/e): 488(M⁺+1).

【０１１６】合成例１４．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパナールエトキシカル
ボニルヒドラゾン

【０１１７】

【化３５】

【０１１８】合成例１の化合物（０.０４０ｇ，０.０９
３ｍｍｏｌ）のメタノールと水（３：１，２ｍｌ）溶液
に、エトキシカルボニルヒドラジン（０.０２５ｇ，０.
２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。さら
に、エトキシカルボニルヒドラジン（０.０１２ｇ，０.
１１ｍｍｏｌ）とメタノール（０.５ｍｌ）を加え、６
時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、水、炭酸ナトリ
ウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、
（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパナールエトキシカルボニルヒドラゾン（０.０
２１ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 2.8
8-3.10(m, 4H), 4.22(q,J=7.1Hz, 2H), 4.34-4.49(m, 1
H), 4.74(m, 1H), 4.98-5.11(m, 1H), 5.06(s,2H), 5.6
8(brd, 1H), 7.08(brd, 1H), 7.12-7.38(m, 15H), 9.34
(brs, 1H). MS (m/e): 517(M⁺+1).

【０１１９】合成例１５．（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シ
クロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−３−フェニル
プロピオニルアミノ）−３−フェニルプロパナールエト
キシカルボニルヒドラゾン

【０１２０】

【化３６】

【０１２１】合成例３の化合物（０.０４０ｇ，０.０９
２ｍｍｏｌ）を用いて合成例１４と同様の条件下で反応
を行い、（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシルメト
キシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパナールエトキシカルボニルヒ
ドラゾン（０.００９ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 0.90(m, 3H), 1.19(m, 4H),
1.29(t, J=7.1Hz, 3H),1.68(m, 4H), 2.89(m, 2H), 3.
03(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.84(m, 1H), 4.21(q, J=7.1
Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 4.74(m, 1H), 5.73(m, 1H), 7.
12-7.36(m, 10H), 9.98(brs, 1H). MS (m/e): 523(M⁺+1).

【０１２２】合成例１６． （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−４−フェニル−２−オキソブタン

【０１２３】

【化３７】

【０１２４】（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）
−４−フェニル−２−ブタノール（０.０２０ｇ，０.０
４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０.２ｍｌ）溶
液に、無水酢酸（０.０９０ｍｌ）を加え、室温で２５
時間攪拌し、エタノール（３ｍｌ）を加え、さらに室温
で１時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で単離精製し、 （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−４−フェニル−２−オキソブタン
（０.００９ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃, 400MHz):δ 2.03(s, 3H), 2.90-3.09(m,
4H), 4.35-4.46(m, 1H), 4.72(m, 1H), 5.07(s, 2H),
5.23(m, 1H), 6.41(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.10-7.40
(m, 13H). MS (m/e): 445(M⁺+1).

【０１２５】

【試験例１】 チオールプロテアーゼ阻害活性の測定 カテプシンＬ及びＢ（カルビオケム社）の阻害活性は文
献（Biochemical Journal, 1982, 201, 189.）に記録さ
れた方法に準じて測定した。 ｍ−カルパイン（カルビ
オケム社）の阻害活性は文献（Journal of Biological
Chemistry, 1984, 256, 12489.）に記録された方法に準
じて測定した。その結果を表１に示す。

【０１２６】

【表５】 表５． チオールプロテアーゼ阻害活性 ─────────────────────────────── ペプチド ５０％酵素阻害濃度（ＩＣ50）（μｇ／ｍＬ） 誘導体 ｍ−カルパイン カテプシンＬ カテプシンＢ ─────────────────────────────── 合成例１ 0.045 0.00032 0.030 合成例２ 0.120 0.00056 0.055 合成例３ 0.100 0.00132 0.030 合成例４ 0.046 0.00051 0.017 合成例５ 0.078 0.00220 0.072 合成例６ 0.060 0.00520 0.630 合成例７ --- 0.045 1.030 合成例８ --- 0.007 0.021 合成例９ 0.045 0.00044 0.010 合成例１０ 4.50 0.0213 2.63 合成例１１ 1.90 0.310 >10 合成例１２ >100 0.490 >10 合成例１３ 1.80 0.028 2.56 合成例１４ 2.40 0.015 1.27 合成例１５ 6.40 0.021 1.22 合成例１６ --- 0.180 >10 ───────────────────────────────

【０１２７】

【試験例２】 骨吸収抑制作用 １６日鶏胚から頭蓋骨を無菌的に取り出し、PBS(-)で洗
浄して完全合成培地、BGJb、１mLを含むプレート（２４
well）で一日培養した後、⁴⁵Ｃａ（0.5mCi/mL)を含む培
地（１mL）の中で２時間放射能標識した。その後、さら
に⁴⁵Ｃａを含まない培地中で一日培養した。骨を取り出
し、PTH(シグマ社、ヒトPTH１-１３）単独あるいは、PT
H及び試験化合物を含む培地で３日間培養した後、培溶
液１００μｌを取り、骨から放出された⁴⁵Ｃａを液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。骨はPBS(-)で２
回洗浄し、１Ｍ塩酸（１mL）の中に１２時間放置した
後、骨の中の残存⁴⁵Ｃａ（１００μｌ）を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。各試験化合物はDMSOに
溶解させ、その５μｌを、PTHはPBS(-)にとかし、その
１０μｌをそれぞれの培養液に加えた。一個体の両側の
頭蓋骨の内、片方をコントロール、残りを試験群として
用いた。一群に用いられた頭蓋骨は４ー５個である。培
養は空気９５％、二酸化炭素５％の雰囲気中３７℃で行
った。⁴⁵Ｃａの放出率とその抑制％は下記式より算出し
た。

【０１２８】

【数１】 骨吸収抑制（％）＝ ［１−（Cp - Ct）／（Cp -
Co）］ X １００ Cp：PTH添加群の⁴⁵Ｃａ放出率（％） Ct：PTH＋試験化合物⁴⁵Ｃａ放出率（％） Co：コントロールの⁴⁵Ｃａ放出率（％）

【０１２９】その結果を表２に示す。

【０１３０】

【表６】表６． 骨吸収阻害活性 ─────────────────────── ペプチド誘導体 化合物 濃度（μｇ／ｍＬ） 抑制率（％） ─────────────────────── 合成例１^* １０ ４２±９ 合成例２^* １０ ５１±１６ 合成例２^* ５０ ９９±１６ 合成例４^** １０ ５１±３５ 合成例７^** １０ ８８±１４ 合成例９^** １０ ８９±３３ 合成例１０^* １０ ３７±１ 合成例１４^* １０ ３９±８ ─────────────────────── * PTHの使用量＝20ng/mL ** PTHの使用量＝100ng/mL

【０１３１】試験例３． 骨吸収抑制試験 ｄｄＹマウス（４週齢、雌）をＡ、Ｂ、Ｃの３群（１群
５匹）に分け、Ａ群およびＣ群には卵巣摘出手術を、Ｂ
群には卵巣摘出擬手術を施した。手術後４週間にわた
り、Ｃ群には１０ｍｇ／ｋｇ／日の実施例２，１０で得
られたペプチド誘導体を１日１回腹腔内投与した。手術
の４週間後に体重を測定した後、大腿骨を取り出し、筋
肉や靱帯を除去し、６０℃で１２時間乾燥させた後、重
量を測定した。大腿骨量は、下式に示すように体重に対
する大腿骨重量の比で表わした。

【０１３２】

【数２】大腿骨量 ＝ 左右の大腿骨重量の平均値（ｍ
ｇ）／体重（ｇ）

【０１３３】

【表７】 表７． 大腿骨吸収抑制試験結果 ────────────────────────────────── 大腿骨量（ｍｇ／ｇ） 試験群 合成例２の生成物 合成例１０の生成物 ────────────────────────────────── Ａ群：卵巣摘出群 1.43±0.09 1.37±0.11 Ｂ群：擬手術群 1.56±0.07^** 1.72±0.09^** Ｃ群：摘出＋化合物投与群 1.52±0.06^** 1.48±0.03^** ────────────────────────────────── **Ｐ＜０．０５

【０１３４】以上のように、合成例２で得られたペプチ
ド誘導体は卵巣摘出による骨量減少を約７０％抑制し、
合成例１０で得られたペプチド誘導体は約３０％抑制し
た。

【０１３５】

【発明の効果】本発明に係る置換ペプチド誘導体はチオ
ールプロテアーゼに強い阻害作用を有することから、各
種のチオールプロテアーゼの異常な活性化による様々な
疾患、例えば筋ジストロフィー、筋萎縮症、虚血性疾患
（心筋梗塞、脳梗塞）、アルツハイマー病、白内障、種
々の炎症性疾患、アレルギー性疾患、劇症肝炎、骨粗鬆
症、高カルシウム血症などに対する治療薬として有用で
ある。また、骨吸収を阻害し、骨粗鬆症の予防薬及び治
療薬としてとくに有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＣＳ ＡＤＤ ＡＥＤ 9455−4Ｃ (72)発明者 辻 智子 神奈川県横浜市金沢区能見台６丁目12−２ (72)発明者 近藤 聖 神奈川県大和市中央林間５−16−４

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜Ｃ₆のシクロ
   アルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基または置
   換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基を表わ
   し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ハロゲン
   原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基または
   Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基を表わし、Ｒ³はＣ₁〜
   Ｃ₆のアルキル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄
   のアラルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、Ｒ⁴ＯＮまた
   はＲ⁴（Ｒ⁵）ＮＮ（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素原子、Ｃ
   ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基、Ｃ₂〜
   Ｃ₆のアルコキシカルボニル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアシル
   基を表わす。）を表わし、Ｙは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆
   のアルキル基を表わす。］で表わされるペプチド誘導体
   を有効成分とする、チオールプロテアーゼ阻害剤。
2. 【請求項２】 Ｘが酸素原子を表わし、Ｙが水素原子を
   表わす、請求項１記載のチオールプロテアーゼ阻害剤。
3. 【請求項３】 下記一般式（１） 【化２】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜Ｃ₆のシクロ
   アルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基または置
   換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基を表わ
   し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ハロゲン
   原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基または
   Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基を表わし、Ｒ³はＣ₁〜
   Ｃ₆のアルキル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄
   のアラルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、Ｒ⁴ＯＮまた
   はＲ⁴（Ｒ⁵）ＮＮ（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素原子、Ｃ
   ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基、Ｃ₂〜
   Ｃ₆のアルコキシカルボニル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアシル
   基を表わす。）を表わし、Ｙは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆
   のアルキル基を表わす。］で表わされるペプチド誘導体
   を有効成分とする、骨吸収阻害剤。
4. 【請求項４】 Ｘが酸素原子を表わし、Ｙが水素原子を
   表わす、請求項３記載の骨吸収阻害剤。
5. 【請求項５】 下記一般式（２） 【化３】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜Ｃ₆のシクロ
   アルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基または置
   換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基を表わ
   し、Ｒ²およびＲ⁶は独立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキ
   ル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアル
   コキシ基またはＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基を表わ
   し、Ｙは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わ
   す。ただし、Ｙが水素原子のときは、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆の
   アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆
   のアルコキシ基またはＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基
   を表わす。］で表わされるペプチド誘導体。
6. 【請求項６】 下記一般式（３） 【化４】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいＣ₃〜Ｃ₆のシクロ
   アルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基または置
   換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基を表わ
   し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ハロゲン
   原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基または
   Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキルオキシ基を表わし、Ｒ³はＣ₁〜
   Ｃ₆のアルキル基または置換基を有してもよいＣ₇〜Ｃ₁₄
   のアラルキル基を表わし、Ｘ'はＲ⁴ＯＮまたはＲ
   ⁴（Ｒ⁵）ＮＮ（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素原子、Ｃ₁〜
   Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₇〜Ｃ₁₄のアラルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆
   のアルコキシカルボニル基またはＣ₁〜Ｃ₄のアシル基を
   表わす。）を表わし、Ｙは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のア
   ルキル基を表わす。］で表わされるペプチド誘導体。