JP3156794B2

JP3156794B2 - 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP3156794B2
Application number: JP53236196A
Authority: JP
Inventors: 哲則藤澤; 慎二郎小竹; 安夫森田; 朋子本郷; 元伊藤; 純子安田; 栄子須田; 勝広井下田; 忠則森川
Original assignee: 富士薬品工業株式会社
Priority date: 1995-04-25
Filing date: 1996-04-25
Publication date: 2001-04-16
Anticipated expiration: 2016-04-25
Also published as: DE69632821D1; WO1996033968A1; EP0832875A4; US6147114A; EP0832875A1; US6284914B1; DE69632821T2; EP0832875B1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、脊椎動物由来のマトリックスメタロプロテ
イナーゼ類（MMPs）及び、または腫瘍壊死因子−α（TN
F−α）変換酵素を阻害する、新規な高水溶性化合物、
製造中間体およびそれらの製造方法に関する。

技術背景 MMPsは亜鉛を含有するエンドプロテイナーゼに属し、
結合組織中の細胞外マトリックスの分解に関与してい
る。現在までに、MMPsには十数種類のMMPが存在するこ
とが知られており健常人ではこれら酵素の発現は厳密に
制御されているが、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
歯周病疾患、角膜潰瘍、各種水疱症（先天性表皮水疱
症、後天性表皮水疱症、晩発性皮膚ポルフィリン症、類
天疱瘡、尋常性天疱瘡）、難治性皮膚潰瘍（褥瘡、放射
線治療患者における皮膚潰瘍、糖尿病患者における皮膚
潰瘍、閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰瘍）、創傷
（外傷または熱傷）、骨粗鬆症、癌転移などの場合、MM
Psの異常亢進が見られ、これらが細胞外マトリックスの
破壊に関与していると考えられている［D.Brown et a
l.,Current Eye Research,12,571（1993）/Y.Okada et
al.,Virchows Archiv,B,Cell Pathol.,59,305（1990）/
W.G.Stetler−Stevenson,Cancer Metastasis Reviews,
9,289（1990）/H.Birkedal−Hansen et al.,Critical R
eviews in Oral Biology and Medicine,4（２）,197（1
993）］。一方、TNF−αは分子量26Kの膜結合型前駆体
として産生され、細胞外への放出が過度の場合、敗血
症、慢性関節リウマチ等の疾病を引き起こすと考えられ
ている。近年、TNF−αの放出を引き起こす酵素（TNF−
α変換酵素）がメタロプロテイナーゼであり、MMPs阻害
剤によりその活性が制御されることが報告された。［A.
J.H.Gearing et al.,Journal of Leukocyte Biology,5
7,774（1995）,K.M.Mohler et al.,Nature,370,218（19
94）,G.M.NcGeehan et al.,Nature,370,558（1994）］したがって、上記の如き疾患の場合には、これら酵素
の作用を阻害することが有効な治療手段となるが、従来
MMPs阻害作用を有する化合物としては、リン酸誘導体、
ヒドロキサム酸誘導体、メルカプト基を有する誘導体お
よびカルボキシル基を有する誘導体の４系統に分類され
た化合物が知られている。特にヒドロキサム酸誘導体に
関しては様々な骨格を有する化合物が提案されており
（米国特許第4599361、欧州特許出願公開第575844A2、
米国特許第5412145、国際公開第9213831、米国特許第51
83900、国際公開第9402447、欧州特許出願公開第606046
A1および英国特許出願公開第2268933A参照）、これら多
くの化合物は、各種MMPsに対して高い阻害活性を有して
いる。しかしながら、いずれも水溶性に関しては非常に
乏しくその投与方法が限定されている。例えばこれら化
合物を注射剤（水溶液）として適用する場合、高濃度の
薬剤は調製不可能である。さらに、注射剤を関節腔内適
用する場合には、懸濁液あるいは50μｍ以上の粒子が存
在すると滑膜炎症を引き起こすことが知られており、化
合物が完全に溶解した状態であることが必要条件とな
る。従来化合物ではこの様な適用は不可能であり、治療
剤として有効に利用されていない現状にある。

発明の開示本発明者らはMMPsに対して高い阻害活性を有するヒド
ロキサム酸誘導体に着目し、その利用性を高めるため、
鋭意研究した結果、その阻害活性を維持し、上記の化合
物群と比較して飛躍的に水溶性を向上せしめた新規なヒ
ドロキサム酸誘導体を見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）（式中、R¹は、水素、水酸基、アリール（C₁−C₆）アル
キレン基または−Ａ−SOn−Ｂ基（Ａは、（C₁−C₆）ア
ルキレン基を表し、Ｂは、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁
−C₆）アシル基、アリール基または硫黄、酸素又は窒素
のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６員環骨格を
表し、ｎは0,1または２のいずれかの数を表す。）を表
し、R²は、水素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）ア
ルキルオキシ基または（C₁−C₆）アルキルチオ基を表
し、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素、（C₁−C₆）
アルキル基、アリール基またはアリール（C₁−C₆）アル
キレン基を表し、R⁵は−Ｙ−Ｃ基またはＣ基（Ｙは（C₁
−C₆）アルキレン基、酸素、イミノ基、（C₁−C₆）アル
キレンイミノ基を表し、Ｃはスルホン酸基、ホスホン酸
基、アミジノ基、（C₁−C₆）アシル基、アシルイミドイ
ル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基を表
す。但し、Ｙが酸素であるとき、Ｃは（C₁−C₆）アシル
基でない。）を表し、R⁶は、水素、未置換のベンジル
基、トリアルキルシリル基、tert−ブチルジフェニルシ
リル基、テトラヒドロピラニル基またはtert−ブチル基
を表す。）で表される化合物、またはその立体異性体、
並びに製薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物あるい
はまたそれらの化合物から選択された一種または二種以
上の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ
ロプロテイナーゼ類（MMPs）及び、またはTNF−α変換
酵素を阻害するメタロプロテイナーゼ阻害剤を提供する
ものであり、さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で
表される化合物を得るための製造方法を提供するもので
ある。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物には、以
下に述べる化合物が包含される。

スルホン酸基とは−SO₃Hを示し、硫酸基とは−OSO₃H
を示す。ホスホン酸基とは−PO₃H₂を示し、リン酸基と
は−OPO₃H₂を示す。アミジノ基とは−Ｃ（＝NH）NH
₂を、グアニド基とは−NH−Ｃ（＝NH）NH₂を示す。アミ
ノメチレン基とは−CH₂NH₂を、グアニドメチレン基とは
−CH₂−NH−Ｃ（＝NH）NH₂を示す。アセトアミドメチレ
ン基とはCH₂NH−COCH₃を、アセトイミドイルイミノメチ
レン基とは−CH₂−NH−Ｃ（＝NH）CH₃を、プロピオンイ
ミドイルイミノメチレン基とは−CH₂−NH−Ｃ（＝NH）C
H₂CH₃を、ベンズイミドイルイミノメチレン基とは−CH₂
−NH−Ｃ（＝NH）C₆H₅を示す。ジホスホノメチン基とは
−CH［PO（OH）_２］_２を、ジカルボキシメチン基とは−
CH（CO₂H）_２を示す。

（C₁−C₆）アルキル基とは１−６の炭素原子を有する
直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基等が含まれる。

（C₁−C₆）アルキレン基とは−（CH₂）_ｎ−（ｎ＝１
−６）を示す。イミノ基とは−NH−を示す。

（C₁−C₆）アルキレンイミノ基とは−（CH₂）_ｎ−NH
−（ｎ＝１−６）を示し、好ましくは（C₁−C₃）アルキ
レンイミノ基であり、さらに好ましくは−CH₂−NH−で
ある。

（C₁−C₆）アシル基とは１−６の炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基を示し、ホルミル基、
アセチル基、ｎ−プロパノイル基、ｎ−ブタノイル基等
が含まれる。

アシルイミドイル基とは、−Ｃ（＝NH）−［（C₁−
C₆）アルキル］または−Ｃ（＝NH）−（アリール）を示
す。

硫黄、酸素、又は窒素のヘテロ原子を少なくとも一つ
有する５〜６員環骨格としては、例えば好ましいものと
してチエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリ
ジル基等が挙げられる。

アリール基とは、置換されてもよいフェニル基、ナフ
チル基、アントラセニル基等の芳香環を示す。

アリール基上の置換基としては、（C₁−C₆）アルキル
基、（C₁−C₆）アシル基、水酸基、アミノ基、カルボキ
シル基、ハロゲン等が含まれ、また二つ以上の置換基を
有する場合はこれらの組み合わせられたものでもよい。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を示す。

また、一般式（Ｉ）の化合物の塩としてはナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、塩化水素酸、臭化水素酸等
の鉱酸あるいはアンモニアよりなる無機塩と、モルホリ
ン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、酢
酸、クエン酸、シュウ酸等の有機塩が含まれる。また溶
媒和物は例えば水和物である。

上記一般式（Ｉ）で表される化合物には三つの不斉炭
素原子が存在するため、本発明は、一般式（Ｉ）のジア
ステレオマー、それらの混合物であるラセミ体の全てを
包含するものである。

次に本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表される化合物
並びにその製造中間体の合成ルート図を示して詳細に説
明する。以下の記述においては、多くの化学文献におい
て慣用されている方法にならい、化合物名に対し、順次
番号を付し、その化合物をその番号を持って表示するも
のとする。まず、製造中間体（II）の製造法につき説明
する。

（上記合成ルートにおいて、R¹およびR²は、前記と同意
義であり、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ同じかあ
るいは異なって（C₁−C₆）アルキル基、ベンジル基、フ
ェナシル基または2,2,2,−トリクロロエチル基を表し、
Ｘはハロゲンまたはオキソ基を表す。）一般式（VIII）を出発原料として、製造中間体（II）
を合成するルートは、R¹が、水素、−Ａ−SOn−Ｂ基
（Ａは、（C₁−C₆）アルキレン基を表し、Ｂは、（C₁−
C₆）アルキル基、（C₁−C₆）アシル基、アリール基また
は硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少なくとも１個有
する５〜６員環骨格を表し、ｎは0,1または２のいずれ
かの数を表す。）あるいはアリール（C₁−C₆）アルキレ
ン基の場合に好適である。

一般式（XI）はＸがハロゲンであるα−ハロゲノカル
ボン酸エステル（VIII）とマロン酸ジエステルをアニオ
ン化した式（IX）を反応させることにより得られる（R²
は前記と同意義であるが、好ましくは（C₁−C₅）アルキ
ル基であり、さらにに好ましくはiso−プロピル基であ
る。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられるが、臭素が好ましい）。

マロン酸ジエステルのアニオン化に作用する塩基とし
ては通常の反応に使用されるカリウム−tert−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
アルコラート等を用いることができるが、好ましくは水
素化ナトリウムまたはカリウム−tert−ブトキシドであ
る。

反応溶媒は不活性な有機溶媒として、ｎ−ヘキサン、
テトラヒドロフラン（THF）、ベンゼン、トルエン、シ
メチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（D
MAc）、ジクロロメタン、クロロホルム等を用いること
ができるが、好ましくはDMFである。

反応温度は通常−78から50℃であり、好ましくは０か
ら20℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温
度などにより異なるが30分から４時間であり、通常は１
時間から２時間である。

続いてα−ハロゲノカルボン酸エステル（VIII）と反
応させるには、反応溶媒として不活性な有機溶媒であ
る、ｎ−ヘキサン、THF、ベンゼン、トルエン、DMF,DMA
c、ジクロロメタン、クロロホルム等が使用され、好ま
しくはDMFである。反応温度は通常−10から50℃であ
り、好ましくは−５から０℃である。

反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより
異なるが通常２時間から24時間であり、好ましくは10時
間から20時間である。

一般式（XIII）の化合物は、一般式（XI）をアニオン
化体（XII）としハロゲン化アリール−（C₁−C₆）アル
キレンまたはハロゲン化アルケニルと反応させた後、所
望により水素添加することにより製造できる（アリール
（C₁−C₆）アルキレン基としては、好ましくはフェニル
（C₁−C₅）アルキレン基であり、さらに好ましくはフェ
ニルトリメチレン基である。アルケニル基としては、好
ましくはシンナミル基（C₆H₅−CH＝CH−CH₂−）であ
る。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられるが、臭素が好ましい）。

式（XII）の合成に使用する塩基としては通常この種
の反応に使用されるカリウム−tert−ブトキシド、LD
A、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化
ナトリウム、アルコラート等が用いられ、好ましくは水
素化ナトリウムが用いられる。

反応溶媒は不活性な有機溶媒として、ｎ−ヘキサン、
THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等が用いられ、好ましくはDMFであ
る。反応温度は通常−10から50℃であり、好ましくは10
から30℃である。

反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより
異なるが通常30分から４時間であり、好ましくは１時間
から２時間である。

これに続いてハロゲン化アリール（C₁−C₆）アルキレ
ンまたはハロゲン化アルケニルと反応させるには、反応
溶媒は不活性な有機溶媒として、ｎ−ヘキサン、THF、
ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が用いられるが、好ましくはDMFである。
反応温度は通常−10から50℃であり、好ましくは−５か
ら10℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温
度などにより異なるが通常２時間から48時間であり、好
ましくは10時間から20時間である。さらに所望により水
素添加し、一般式（XIII）とするには、水素化触媒とし
てパラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが出来
るが、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒とし
ては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であるアルコ
ール（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸
又は水が用いられ、好ましくはメタノールまたはエタノ
ールである。反応温度は通常０から50℃であり好ましく
は10から30℃である。

反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより
異なるが通常１時間から24時間であり、好ましくは１時
間から６時間である。

一般式（XIV）の化合物は一般式（XIII）を脱エステ
ル化することにより製造される。R⁷、R⁸、R⁹は前記と同
意義であるが、一般式（XIV）の化合物を得るにはR⁷がt
ert−ブチル基、R⁸及びR⁹がベンジル基が好ましい。例
えばR⁸及びR⁹がベンジル基の場合、水素添加によって脱
エステル化出来る。

水素化触媒としてパラジウム炭素、白金等の触媒を使
用することが出来るが、好ましくはパラジウム炭素であ
る。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機
溶媒であるアルコール（メタノール、エタノール等）、
DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノ
ールまたはエタノールである。反応温度は通常０から50
℃であり好ましくは10から30℃である。

反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより
異なるが通常１時間から24時間であり、好ましくは１時
間から７時間である。

一般式（XV）の化合物は一般式（XI）を脱エステル化
する事により製造できる。R⁷、R⁸、R⁹は前記と同意義で
あるが、一般式（XV）の化合物を得るにはR⁷がtert−ブ
チル基、R⁸及びR⁹がベンジル基が好ましい。例えばR⁸及
びR⁹がベンジル基の場合、水素添加によって脱エステル
化出来る。水素化触媒としてパラジウム炭素、白金等の
触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジウム
炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活
性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノー
ル等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましく
はメタノールである。反応温度は通常、０から50℃であ
り好ましくは10から30℃である。反応時間は使用する原
料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常１時間から
24時間であり、好ましくは１時間から６時間である。

一般式（XVI）の化合物は、ホルマリンとピペリジ
ン、ジエチルアミン、モルホリン等の二級アミン（好ま
しくはピペリジン）により生成するシッフ塩基を一般式
（XV）と反応させ続いて脱炭酸し同時に２重結合を形成
させることで製造できる。反応溶媒としては、反応の進
行を妨げず、原料を溶解させる物であれば特に制限はな
いが、アルコール類、DMF、DMAc等が挙げられ、好まし
くはメタノールである。

反応温度は通常、０から150℃であり好ましくは10か
ら100℃である。

反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより
異なるが通常５時間から24時間であり、好ましくは10時
間から15時間である。

一般式（Ｘ）は、Ｘがオキソ基であるα−オキソカル
ボン酸エステル（VIII）とホスホラン誘導体（R⁷O₂CCH
＝PE₃;R₇は前記と同意義であり、Ｅはフェニル基または
アルキル基である。）を用いてWittig反応を行うことに
より製造できる。

反応溶媒としては、反応の進行を妨げず、原料を溶解
させるものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、THF、トルエン、ベンゼン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、DMF等であり好ましくはTHF、ジ
クロロメタン、ベンゼンである。

反応温度は通常、−70から120℃であり好ましくは−2
0から30℃である。

反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などにより
異なるが通常30分から24時間であり、好ましくは１時間
から15時間である。

一般式（XVII）を出発原料として、製造中間体（II）
を合成するルートは、R¹が水素又は水酸基の場合に好適
である。

一般式（XVIII）はコハク酸誘導体（XVII）を（ａ）
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩（EDC・HCl）等の縮合剤およびN,N−ジ
メチルアミノピリジン存在下、アルコール類と反応する
か、（ｂ）式（XVII）をナトリウム、カリウム、セシウ
ム等の塩に変換後ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化
ベンジルと反応するか或いは、（ｃ）塩化チオニルとア
ルコール類の複合体とを反応することにより製造でき
る。

例えば式（XVII）と塩化チオニル−アルコール類複合
体とを反応させる場合（ｃ）、使用するアルコール類は
特に制限がなくメタノール、エタノール、ｎ−プロピル
アルコール、iso−プロピルアルコール、tert−ブチル
アルコール、フェノール、ベンジルアルコール、フェナ
シルアルコール、2,2,2,−トリクロロエタノール等であ
り（好ましくは、メタノール、エタノール、iso−プロ
ピルアルコール、tert−ブチルアルコールであり、さら
に好ましくは、iso−プロピルアルコールである。）、
反応溶媒を兼ねて使用する。

反応温度は通常−30から10℃であり、好ましくは−10
から０℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応
温度などにより異なるが通常５時間から24時間であり、
好ましくは10時間から15時間である。

一般式（XIX）はコハク酸ジエステル（XVIII）をアニ
オン化しハロゲン化（C₁−C₆）アルキルまたは、ハロゲ
ン化（C₁−C₆）アルケニルと反応させた後、所望により
水素添加することにより製造できる。（（C₁−C₆）アル
キル基としては、好ましくは（C₁−C₅）アルキル基であ
り、特に好ましくはiso−ブチル基である。（C₁−C₆）
アルケニル基としては好ましくは、（C₁−C₅）アルケニ
ル基であり、特に好ましくは２−メチルプロペン基（−
CH₂−Ｃ（＝CH₂）CH₃）である。ハロゲンとしてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素、ヨウ素
が好ましい）。

コハク酸ジエステル（XVIII）のアニオン化に使用す
る塩基としては通常の反応に使用されるカリウム−tert
−ブトキシド、水素化ナトリウム、LDA、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、アルコラート等を用いる
ことができるが、好ましくはLDAである。

反応溶媒は不活性な有機溶媒として、ｎ−ヘキサン、
THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等を用いることができるが、好ましく
はTHFである。

反応温度は通常−78から０℃であり、好ましくは−70
から−10℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反
応温度などにより異なるが30分から24時間であり、通常
は４時間から12時間である。

この反応に続いてハロゲン化（C₁−C₆）アルキルまた
はハロゲン化（C₁−C₆）アルケニルと反応させるには、
反応溶媒として不活性な有機溶媒である、ｎ−ヘキサ
ン、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメ
タン、クロロホルム等が使用され、好ましくはTHFであ
る。反応温度は通常−78から０℃であり、好ましくは−
70から−10℃である。

反応時間は使用する原料、溶液、反応温度などにより
異なるが通常２時間から48時間であり、好ましくは10時
間から20時間である。さらに所望により水素添加し、一
般式（XIX）とするには、水素化触媒としてパラジウム
炭素、白金等の触媒を使用することが出来るが、好まし
くはパラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒
とならない不活性な有機溶媒であるアルコール（メタノ
ール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用い
られ、好ましくはメタノールである。反応温度は通常０
から50℃であり好ましくは10から30℃である。

一般式（XX）の化合物は一般式（XIX）を脱エステル
化することにより製造できる。例えばR¹⁰がiso−プロピ
ル基の場合、アルカリ加水分解によって脱エステル化で
きる。

加水分解に使用する塩基としては、通常の反応におい
て塩基として使用されるものであれば特に制限はない
が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム等であり、好ましくは水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムである。

反応溶媒としては、反応の進行を妨げず、原料を溶解
せしめる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、
アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水、アセトン等であり、好ましくはア
ルコール類、水、ジオキサン、アセトン又はこれらの混
合溶媒である。反応温度は通常−20から150℃であり好
ましくは−10から100℃である。反応時間は通常５分か
ら36時間であり好ましくは、10分から24時間である。

合成中間体（II）は（ａ）一般式（XIV）を脱炭酸す
るか、（ｂ）一般式（XVI）のブテン酸誘導体ににチオ
ール誘導体（HS−B,Bは前記と同意義）を付加させる
か、（ｃ）一般式（XIX）ジエステルを部分加水分解す
るか、（ｄ）ジカルボン酸（XX）から酸無水物（XXI）
を経由しアルコール類と反応させるか或いは直接にハー
フエステル化することにより製造できる。又、（ｅ）R¹
が水素の場合は式（XV）を脱炭酸するかあるいは、
（ｆ）式（Ｘ）を水素添加することにより製造できる。

（ａ）、（ｅ）一般式（XIV）或いは式（XV）を脱炭酸
するには、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−エチルモルホリン等の三級アミンの存在下反応させ
る。反応溶媒としては、不活性な有機溶媒としてｎ−ヘ
キサン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ好ましくはト
ルエンである。

反応温度は通常70から150℃であり好ましくは100から
120℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温
度などにより異なるが通常１時間から５時間であり、好
ましくは２時間から３時間である。

（ｂ）一般式（XVI）にチオール誘導体を付加させるに
は、反応溶媒として反応の進行を妨げず、原料を溶解さ
せる物であれば特に制限はないが、アルコール類、DM
F、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げら
れ、好ましくはメタノールである。また無溶媒で反応さ
せることもできる。

反応温度は通常０から100℃であり、好ましくは０か
ら60℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温
度などにより大幅に異なるが通常10時間から１カ月であ
り、好ましくは10時間から２週間である。

（ｃ）ジエステル（XIX）の部分加水分解は、塩基を等
量使用し反応させる。使用する塩基としては、通常の反
応において使用されるものであれば特に制限はないが、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基である。反応溶媒は反応の進行を妨げず、原
料を溶解させる物であれば特に制限はないが、アルコー
ル類、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が
挙げられ、好ましくはメタノールである。反応温度は通
常−20から50℃であり、好ましくは−５から５℃であ
る。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などによ
り異なるが通常10分から24時間であり、好ましくは30分
から５時間である。

（ｄ）ジカルボン酸（XX）から例えば、酸無水物（XX
I）を経由して製造中間体（II）を製造する反応は［J.O
rg.Chem.,47,4928（1982）］を参考に実施できる。酸無
水物（XXI）と反応させるアルコール類は、特に制限は
ないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコ
ール、iso−プロピルアルコール、tert−ブチルアルコ
ール、フェノール、ベンジルアルコール、フェナシルア
ルコール、2,2,2,−トリクロロエタノール等であり好ま
しくは、メタノール、エタノール、ベンジルアルコー
ル、2,2,2,−トリクロロエタノールである。）（ｆ）プロペン酸誘導体（Ｘ）を水素添加し、製造中間
体（II）を製造するには、R⁷がtert−ブチル基でありR⁹
がベンジル基である式（Ｘ）の化合物が好ましい。

水素化触媒としてはパラジウム炭素、白金等の触媒を
使用することが出来るが、好ましくはパラジウム炭素で
ある。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有
機溶媒であるアルコール（メタノール、エタノール
等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましくは
メタノールまたは酢酸である。反応温度は通常、０から
50℃であり好ましくは10から30℃である。反応時間は使
用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常１
時間から24時間であり、好ましくは１時間から６時間で
ある。

次に、製造中間体（III）の製造法につき説明する。

（上記合成ルートにおいて、R³およびR⁴は、前記と同意
義であり、R¹¹はtert−ブチルオキシカルボニル（Boc）
基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基又は置換Ｚ基等
のアミノ基の保護基でありＤはR⁵と同意義かまたは水
素、水酸基、保護されたリン酸基、保護されたジホスホ
ノメチン基、保護されたジカルボキシメチン基、ニトロ
基、アミノ基、保護されたグアニド基、保護されたグア
ニドメチレン基、シアノ基、アミノメチレン基、または
保護されたアミジノ基を表す）。

上記の各中間体においてＤが、水素、水酸基、ニトロ
基、シアノ基である化合物を所望の官能基を有する化合
物、すなわち、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホス
ホン酸基、保護された或いは無保護のグアニド基、アミ
ノ基、アミノメチレン基、アシルイミドイルアミノメチ
レン基、（C₁−C₆）アシルアミドアミノメチレン基、保
護された或いは無保護のアミジノ基等に変換するタイミ
ングは、各官能基の特性によりそれぞれ異なる。たとえ
ば、（ａ）スルホン酸基の場合、フェニルアラニンの４′位
をスルホン酸化することにより製造できる［Helv.Chim.
Acta,66,1335（1983）参照］。（ｂ）硫酸基の場合はチ
ロシンの水酸基をピリジン−三酸化硫黄複合体と反応す
ることにより製造できる。さらに、（ｃ）Ｄが保護され
たグアニド基である場合には、ニトロ基を有する一般式
（XXV）を水素添加しアミノ基に変換後、1H−ピラゾー
ル−N,N′−ビス−ベンジルオキシカルボニル−１−カ
ルボキサミジンと反応させることにより製造できる。

（ｂ）硫酸化の反応溶媒としては、反応の進行を妨げ
ず、原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、
アルコール類、DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエチルエー
テル、ピリジン等が挙げられ、好ましくはDMF、DMAc、
ピリジンである。反応温度は通常、−10から40℃であり
好ましくは−５から20℃である。反応時間は使用する溶
媒、反応温度などにより異なるが通常30分から24時間で
あり、好ましくは１時間から４時間である。

（ｃ）保護されたグアニド基に変換する場合、ニトロ基
を水素添加する水素化触媒としてパラジウム炭素、白金
等の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジ
ウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない
不活性な有機溶媒であるアルコール（メタノール、エタ
ノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ま
しくはメタノールである。反応温度は通常０から50℃で
あり好ましくは10から30℃である。反応時間は使用する
原料、溶媒、反応温度などにより異なるが通常１時間か
ら24時間であり、好ましくは１時間から６時間である。
続いて1H−ピラゾール−N,N′−ベンジルオキシカルボ
ニル１−カルボキサミジンと反応させるには、反応溶媒
は不活性な有機溶媒として、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、
トルエン、DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム
等が用いられるが、好ましくはジクロロメタンである。
反応温度は通常−10から50℃であり、好ましくは０から
30℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度
などにより異なるが通常10分から12時間であり、好まし
くは30分から６時間である。

一般式（XXIII）は一般式（XXII）のアミノ基にBoc
基、Ｚ基、置換Ｚ基等の保護基を従来の方法により導入
し製造することが出来る。

例えばＺ基の場合は、通常使用される塩基（炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム）の存在下、クロロベンジル
ホルメートを反応させることにより導入できる。

反応溶媒としては、ジオキサン、アセトン、水、或い
はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常−20
から30℃であり好ましくは−５から５℃である。反応時
間は通常２時間から24時間であり好ましくは６時間から
15時間である。

一般式（XXV）は一般式（XXIII）と一般式（XXIV）の
アミンを従来のカップリング技術により反応させること
により製造される（R³は前記と同意義であるが、好まし
くは水素である。R⁴は前記と同意義であるが、好ましく
は、（C₁−C₄）アルキル基または置換されてもよいアリ
ール基でありさらに好ましくは、メチル基、フェニル
基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基であ
る。）。

使用する縮合剤としてはDCC、EDC・HCl、Ｎ−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
（EEDQ）,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）誘
導体、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−2,3−ジカル
ボキシイミド（HONB）誘導体、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド（HOSu）誘導体、塩化イソブチルオキシカルボニ
ル、塩化エチルオキシカルボニルとの反応で生成する炭
酸モノアルキルエステル誘導体、ジフェニルホスホリル
アジド（DPPA）等を用いることができるが、好ましくは
EDC・HClである。反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料
を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fである。

反応温度は通常−20から20℃であり好ましくは−15か
ら０℃である。反応時間は通常１時間から24時間であり
好ましくは２時間から15時間である。

中間体（III）は一般式（XXV）のアミノ保護基を除去
することにより製造される。保護基の除去方法その種類
に応じてそれぞれに従来の方法が適用される。例えば保
護基がＺ基である場合は、水素添加法が好ましい除去方
法である。水素化触媒としてはパラジウム炭素、白金等
の触媒を使用することが出来るが、好ましくはパラジウ
ム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不
活性な有機溶媒であるなら特に制限はないがアルコール
（メタノール、エタノール等）、DMF、DMAc、酢酸又は
水が用いられ、好ましくはメタノールである。反応温度
は通常、０から50℃であり好ましくは10から30℃であ
る。反応時間は使用する原料、溶媒、反応温度などによ
り異なるが通常１時間から24時間であり、好ましくは１
時間から６時間である。

次に製造中間体（IV）、（Ｖ）、（VII）及び目的化
合物（Ｉ）の製造法につき説明する。

中間体（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）及び目的化合
物（Ｉ）の合成ルート（上記合成ルートにおいて、各R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びＤは前記と同意義であり、Ｄ′はR⁵
と同意義かまたは水素、水酸基、保護されたリン酸基、
保護されたジホスホノメチン基、保護されたジカルボキ
シメチン基、ニトロ基、アミノ基、保護されたグアニド
基、保護されたグアニドメチレン基、アミノメチレン
基、または保護されたアミジノ基を表す）。

一般式（IV）の化合物は製造中間体（II）と（III）
を従来のカップリング技術により反応させることにより
製造される（R⁷は前記と同意義であるが、好ましくはte
rt−ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェナシ
ル基、2,2,2−トリクロロエチル基であり特に好ましく
は、tert−ブチル基、またはベンジル基である。）。

この反応に使用する縮合剤としてはDCC、EDC・HCl、E
EDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化イソ
ブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカルボニル
との反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、
DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClである。

反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解させる溶
媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジオキサン等が挙げらる。

一般式（XXVI）の化合物は式（IV）の化合物を脱エス
テル化することにより製造される。例えばtert−ブチル
エステルの場合、脱エステル化はトリフルオロ酢酸（TF
A）、塩化水素を酢酸エチル或いはジオキサンに溶解し
た溶液で処理することにより達成できる。

反応温度は通常−10から20℃で、好ましくは−５から
５℃である。反応時間は使用する原料、酸、反応温度な
どにより異なるが通常１から24時間で好ましくは１から
15時間である。

一般式（XXVII）の化合物は、式（XI）の化合物を脱
エステル化することにより製造される。一般式（XXVI
I）の化合物を得るにはR⁷及びR⁸がベンジル基、R⁹がter
t−ブチル基が好ましい。

例えばtert−ブチルエステル基を脱エステル化するに
はTFA、塩化水素を酢酸エチル或いはジオキサンに溶解
した溶液で処理することにより達成できる。

一般式（XXVIII）の化合物は、式（XXVII）の化合物
と製造中間体（III）を従来のカップリング技術により
反応させることにより製造できる。

使用する縮合剤としては、DCC、EDC・HCl、EEDQ、HOB
t誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオ
キシカルボニル、塩化エチルオキシカルボニルとの反応
で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、DPPA等が
挙げられ、好ましくはEDC・HClである。

反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる
溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDMFである。

一般式（XXIX）は、式（XXVIII）の二つのエステルを
脱エステル化することにより製造される。

一般式（XXIX）の化合物を得るためには、式（XXVII
I）のR⁷及びR⁸がベンジル基である化合物が好ましい。
このR⁸及びR⁹がベンジル基の場合、水素添加法によって
容易に脱ベンジル化出来る。水素化触媒としてパラジウ
ム炭素、白金等の触媒を使用することが出来るが、好ま
しくはパラジウム炭素である。

反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機溶
媒であるアルコール（メタノール、エタノール等）、DM
F、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノー
ルである。

反応温度は通常０から50℃であり好ましくは10から30
℃である。

合成中間体（Ｖ）の化合物は、ホルマリンとピペリジ
ン、ジエチルアミン、モルホリン等の二級アミン（好ま
しくはピペリジン）により生成するシッフ塩基を一般式
（XXIX）と反応させ続いて脱炭酸し同時に２重結合を形
成させることにより製造される。

反応溶媒としては、反応の進行を妨げず、原料を溶解
せしめる溶媒であれば特に制限はないが、アルコール
類、DMF、DMAc等が挙げられ、好ましくはメタノールま
たはエタノールである。

反応温度は通常、０から150℃であり好ましくは10か
ら100℃である。反応時間は使用する原料、溶媒、反応
温度などにより異なるが通常１時間から24時間であり、
好ましくは１時間から15時間である。

一般式（VI）は、製造中間体（Ｖ）のカルボン酸と水
酸基を保護したヒドロキシルアミンを従来のカップリン
グ技術により反応させることにより製造される（水酸基
の保護基としては、未置換又は置換のベンジル基、トリ
アルキルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、
テトラヒドロピラニル基、tert−ブチル基等が挙げられ
るが、好ましくはベンジル基である。）。

使用する縮合剤としてはDCC、EDC・HCl、EEDQ、HOBt
誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化イソブチルオキ
シカルボニル、塩化エチルオキシカルボニルとの反応で
生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、DPPA等が挙
げられ、好ましくはEDC・HClである。

反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる
溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDMFが用いら
れる。

反応温度は通常−20から20℃であり好ましくは−15か
ら０℃である。反応時間は通常１時間から72時間であり
好ましくは２時間から48時間である。

一般式（VII）は、（ａ）製造中間体（III）と式（XX
X）を従来のカップリング技術により反応させるか或い
は、（ｂ）式（XXVI）のカルボン酸と水酸基を保護した
ヒドロキシルアミンを従来のカップリング技術により反
応させることにより製造することができる（水酸基の保
護基としては、未置換又は置換のベンジル基、トリアル
キルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、テト
ラヒドロピラニル基、tert−ブチル基等が挙げられる
が、好ましくはベンジル基である。）。

（ａ），（ｂ）使用する縮合剤としてはDCC、EDC・HC
L、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩化
イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカルボ
ニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導
体、DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClである。

反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる
溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDMFが用いら
れる。反応温度は通常−20から20℃であり好ましくは−
15から０℃である。反応時間は通常１時間から72時間で
あり好ましくは２時間から48時間である。

一般式（XXX）は酸無水物（XXI）に水酸基を保護した
ヒドロキシルアミンを付加反応させることにより製造で
きる。

反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる
溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMAc、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ま
しくはDMFが用いられる。反応温度は通常−20から20℃
であり好ましくは−10から10℃である。反応時間は通常
１時間から24時間であり好ましくは２時間から15時間で
ある。

一般式（Ｉ）の化合物は、（ａ）一般式（VII）の保
護基を除去するか、（ｂ）一般式（VI）にチオール誘導
体を付加させた後に水酸基の保護基を除去するか、
（ｃ）一般式（XXVI）のカルボン酸とヒドロキルアミン
もしくはその塩とを従来のカップリング技術により反応
させるか、（ｄ）一般式（IV）のエステルをヒドロキシ
ルアミンによりアミノリシスすることにより製造でき
る。

（ａ）水酸基の保護基を除去する方法において、その保
護基がベンジル基である場合は、慣用されている水素添加法により除去することができ
るが、分子内に硫黄原子が存在する場合は、フッ化水素
酸を用いて脱ベンジル化するのが好ましい。

水素添加法でベンジル基を除去する場合、水素化触媒
としてパラジウム炭素、白金等の触媒を使用することが
できるが、好ましくはパラジウム炭素である。

反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機溶
媒であるアルコール（メタノール、エタノール等）、DM
F、DMAc、酢酸又は水が用いられ、好ましくはメタノー
ルまたは酢酸である。

フッ化水素酸で処理する場合には、スキャベンジャー
としてアニソール、ジメチルスルフィド、エタンジチオ
ール、メチオニン等を加える。

反応温度は通常−40から30℃であり好ましくは−５か
ら５℃である。反応時間は使用する原料、反応温度など
により異なるが通常10分から３時間であり、好ましくは
30分から１時間である。

（ｂ）一般式（VI）にチオール誘導体を付加させる方法
において、反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解
させる溶媒であれば特に制限はないが、アルコール類、
DMF、DMAc、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げら
れ、好ましくはメタノールである。また無溶媒で反応さ
せることもできる。

つぎに、水酸基の保護基を除去する方法において、保
護基がベンジル基である場合フッ化水素酸で処理する方
法が適用される。フッ化水素酸で処理する場合には、保
護基のスキャベンジャーとしてアニソール、ジメチルス
ルフィド、エタンジチオール、メチオニン等が加えられ
る。

（ｃ）式（XXVI）のカルボン酸とヒドロキシルアミンも
しくはその塩とを従来のカップリング技術によって反応
する方法において、使用する縮合剤としてはDCC、EDC・
HCl、EEDQ、HOBt誘導体、HONB誘導体、HOSu誘導体、塩
化イソブチルオキシカルボニル、塩化エチルオキシカル
ボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘
導体、DPPA等が挙げられ、好ましくはEDC・HClである。

上記の反応溶媒としては反応の進行を妨げず、原料を
溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、DMF、DMA
c、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジオキサン等が挙げられ、好ましくはDM
Fである。反応温度は通常−20から20℃であり好ましく
は−15から０℃である。反応時間は通常１時間から24時
間であり好ましくは２時間から15時間である。

（ｄ）式（IV）のエステルをヒドロキシルアミンにより
アミノリシスする反応において、反応溶媒は反応の進行
を妨げず原料を溶解する溶媒であれば特に制限はない
が、水、アルコール類（メタノール、エタノール等）、
DMF、DMAc、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジオキサン等が用いられ、好ま
しくはアルコール類である。

反応温度は、通常−30から200℃であり、好ましくは
−10から30℃である。反応時間は使用する原料、反応温
度等により異なるが通常10分から24時間であり、好まし
くは30分から10時間である。また反応が進行しにくい場
合、加圧することにより進行させることができる。

本発明により得られる化合物を適用する組織分解に関
する疾病とは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周
病疾患、角膜潰瘍、各種水疱症（先天性表皮水疱症、後
天性表皮水疱症、晩発性皮膚ポルフィリン症、類天疱
瘡、尋常性天疱瘡）、難治性皮膚潰瘍（褥疱、放射線治
療患者における皮膚潰瘍、糖尿病患者における皮膚潰
瘍、閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰瘍）、創傷
（外傷または熱傷）、骨粗鬆症、癌転移等を意味し例え
ば、本発明により得られる、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（R or S）
−イソブチルサクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン
−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（RS）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラ
ニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−メ
チルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリ）メチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（R or S）−（チエニルチオメチレンサク
シニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メ
チルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ｎ
−プロピルオキシメチレン−３（RS）−イソプロピルチ
オメチレンサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ−メト
キシフェニルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−グアニドフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｏ−ホスホ−Ｌ−チロシン−Ｎ
−メチルアミド２ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−アセトイミドイルイミノ
メチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸
塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−プロピオンイミドイルイ
ミノメチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１
酢酸塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｌ−４′−ベンズイミドイルイミノメチレ
ンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｌ−４′−アセトアミドメチレンフェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミドＮ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｌ−４′−グアニドメチレンフェニルアラ
ニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（ Ror S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−meta−チロシン−
Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−Ｌ−
４′−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
１酢酸塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−アミジノフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフ
チルアミド１ナトリウム塩Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｌ−４′−グアニドフェニルアラニン−Ｎ
−フェニルアミド１酢酸塩等の化合物は、MMPs及び、またはTNF−α変換酵素に
対して優れた阻害活性を有し、且つ従来化合物と比較し
て飛躍的に水溶性が向上している。よってこれら化合物
は、組織分解に関する疾病に対して適用が容易であり、
且つ治療及び、又は予防効果の期待できる有用な化合物
である。

次に、本発明に係る化合物の生物活性の測定法、剤
型、投与量等につき説明する。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物のヒト線
維芽細胞由来コラゲナーゼ（組織破壊に関するメタロプ
ロテイナーゼ）阻害活性は、Y.Murawakiらの方法［Jour
nal of Hepatology,18,p328−334（1993）］により、ま
た、ヒト線維芽細胞由来ストロメライシン阻害活性は、
S.S.Twiningの方法（Anal.Biochem.,143,p30（1984）］
により試験した。この試験の結果は、試験例として後述
する。

一般式（Ｉ）の化合物は、経口投与、局所投与、また
は非経口投与等、目的に応じていずれの投与形態によっ
てもよい。これらの投与形態に対応するものとして、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、流体、またはゲル調
整品等の形で提供される。

経口投与のためのタブレットおよびカプセルは１回毎
の服用量を表示形式とするものであり、通常の手段を用
いて以下に示す慣用の添加剤を含有せしめることができ
る。タブレットは、通常の製薬の実施によく知られた方
法に従って被覆せられる。

（１）液状ブドウ糖、アカシア、ゼラチン、メチルセル
ロースまたはポビドン等の結合剤、（２）ラクトース、デンプン、リン酸カルシウム、ソル
ビトール等の賦形剤、（３）例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール等の滑沢剤、（４）デンプンのような崩壊剤またはラウリル硫酸塩ナ
トリウムのような湿潤剤。

経口液状製剤は、例えば、水分又は油分を含んだ懸濁
液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシルの形で
形成され、また使用前に水または他の適当な賦形剤を加
えて液体状に戻すための乾燥生成物として提供される。

こうした液状製剤は、懸濁剤、例えばトラガント、ポ
リビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン；乳
化剤、例えばレシチン、ソルビタンエステルまたはアカ
シア；可塑剤、例えばグリセリン、プロピレングリコー
ル；抗菌性保存剤あるいは殺菌性保存剤、例えばメチル
パラベン、プロピルパラベンまたはソルビン酸のような
通常の添加剤および必要ならば通常の調味料剤、または
着色剤を含有することもできる。

経口投薬に関する１回の服用量は約0.1〜500mgであ
り、好ましくは約１〜250mgの一般式（Ｉ）の化合物を
含有するものである。哺乳動物の適切な１日の服用量は
患者の状態によって大きく異なるが、体重1kg当り0.001
〜300mg、特に体重1kg当り0.01〜100mgの一般式Ｉの化
合物の服用量が適切である。

皮膚への局所塗布用の薬品は、適切に殺菌した水また
は非水賦形剤の溶液または懸濁液に調剤することができ
る。添加剤としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム（二水和物または無水物）またはエデト酸塩類のよ
うな緩衝剤；硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム
またはクロルヘキシジンのような殺菌および抗菌剤を含
む防腐剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの
ような粘度増加剤が挙げられる。局部的投薬として用い
られる薬量は、手当てする部位の大きさによるが、目の
ための１回（片目）の使用量は、一般式（Ｉ）の化合
物、0.1〜100mgの範囲である。活性成分は殺菌した媒体
を用いて非経口的に投与させることができる。

使用する賦形剤および濃度によって薬品は、賦形剤に
懸濁させるかまたは溶解させることができる。局部麻酔
剤、防腐剤および緩衝剤のような補助薬は、賦形剤に溶
解可能である。変形性関節症および慢性関節リウマチな
どの関節炎の治療の使用に関して、本発明の化合物は、
経口投与により又は患部関節の関節内への注射により投
与することができる。70kgの哺乳動物に対する１日の服
用量は、一般式（Ｉ）の化合物、0.1mg〜10gの範囲であ
る。

次に、実施例、試験例並びに製剤例を掲げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって
何ら限定されるものではない。下記略記号は次のものを
意味するものとして本実施例において用いたものであ
る。また、比旋光度は25℃で測定した。

DMF;N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO;ジメチルスル
ホキシド、EDC;1−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBT;1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、TEA;トリエチルアミン、THF;テト
ラヒドロフラン実施例１Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（R or S）−
イソブチルサクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−
Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩ａ）ベンジル２−イソブチル−３−tert−ブトキシ
カルボニルプロペノエート 60％NaH（3.60g、90.0mmol）の無水THF（100ml）の懸
濁液を氷冷撹拌し、窒素雰囲気下、（tert−ブトキシカ
ルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（22.8g、9
0.4mmol）を滴下した。氷冷下30分間撹拌後、ベンジル
４−メチル−２−オキソペンタノエート（13.0g、59.
0mmol）を添加し、室温で一晩撹拌した。Et₂O（300ml）
を添加し、水、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液
洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留
去し、カラムクロマトグラム（シリカゲル;500g、ｎ−
ヘキサン:AcOEt＝20:1の混合溶媒で溶出）で精製する事
により、無色油状の表記化合物（15.3g、81％）を得
た。Rf値;0.37（AcOEt:n−ヘキサン＝1:10）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.88（6H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、C
H（CH₃）_２）、1.43（9H、ｓ、（CH₃）₃C）、1.5−1.9
（1H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、2.22（2H、bd、Ｊ＝7.2
Hz、（CH₃）₂CH−CH₂）、5.22（2H、ｓ、Ｏ−CH₂）、7.
37（5H、ｓ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）２（RS）−イソブチル−３−tert−ブトキシカルボ
ニルプロパン酸実施例１−ａの化合物（15.0g、47.1mmol）をAcOH（2
00ml）に溶解し、10％Pd−Ｃ（50％湿体、10.0g）を添
加後、水素を流しながら室温で５時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、溶媒を減圧留去する事により、無色油状
の表記化合物（10.8g、定量的）を得た。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.7−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.1−1.8（12H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋Ｃ
（CH₃）_３）、2.44（2H、dd、Ｊ＝10、8Hz、CH₂−COOC
（CH₃）_３）、2.8（1H、ｍ、CH−CO）、8.4（1H、brs、
COOH）。

ｃ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（R or S）−イソブ
チルサクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド実施例１−ｂの化合物（4.60g、20.0mmol）、Ｌ−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（4.90g、21.4mmo
l）、HOBT（5.40g、40.0mmol）をDMF（30ml）とCH₂Cl₂
（10ml）に溶解し、−15℃で撹拌下、TEA（3.10ml、22.
1mmol）とEDC（5.00g、26.1mmol）を添加した。−15℃
で１時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し
た。残渣にAcOEt（300ml）を加え、飽和食塩水、1N塩
酸、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回
ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣にEt₂O（150ml）を加え、析出し
た結晶（2.55g、32％、表記化合物の一方の異性体：異
性体Ａとする）を濾別し、濾液を減圧濃縮後、カラムク
ロマトグラム（シリカゲル;250g、ｎ−ヘキサン:AcOEt
＝1:2の混合溶媒で溶出）で精製、分離する事により、
淡黄色固体の表記化合物（3.70g、46％、表記化合物の
一方の異性体：異性体Ｂとする）を得た。

異性体Ａ融点;211℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−18.2゜（ｃ＝1.
0、MeOH）、Rf値;0.63（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.75（6H、ｄ、Ｊ＝4.6Hz、C
H（CH₃）_２）、0.8−1.7（12H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−C
H₂＋Ｃ（CH₃）_３）、2.0−3.5（8H、ｄ＋ｍ、Ｊ＝4.6H
z、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.7（1H、
ｍ、NH−CH−CO）、6.6、7.4（1H x 2、ｍ、NH x 2）、
6.87（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

異性体Ｂ融点;62℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−4.0゜（ｃ＝1.1、M
eOH）、Rf値;0.63（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.85（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.8（12H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋
Ｃ（CH₃）_３）、2.3−2.8（7H、ｄ＋ｍ、Ｊ＝4.6Hz、Ｎ
−CH₃＋CH₂COO＋CH₂−C₆H₄）、3.0（1H、ｍ、CH−C
O）、4.5（1H、ｍ、NH−CH−CO）、5.9、6.3（1H x 2、
ｍ、NH x 2）、6.90（４、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（R or S）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド実施例１−ｃの化合物（異性体Ｂ、3.50g、8.60mmo
l）に氷冷した５％含水トリフロロ酢酸（10ml）を加
え、５℃で一晩撹拌した、反応液を減圧濃縮し、Et₂Oを
加えて室温で１時間撹拌後、析出した固体を濾取し、乾
燥する事により、白色固体の表記化合物（異性体Ｂ、1.
85g、61％）を得た。

実施例１−ｃの化合物（異性体Ａ、2.44g、6.00mmo
l）からも同様の操作で白色固体の表記化合物（異性体
Ａ、2.00g、95％）を得た。

異性体Ｂ融点;214℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−0.2゜（ｃ＝1.0、
MeOH）、Rf値;0.17（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.82（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、1.0−1.6（3H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、2.1−3.
5（ｍ、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.43
（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.85（4H、AA′BB′、芳香族
−Ｈ）。

異性体Ａ融点;102℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−21.7゜（ｃ＝1.
1、MeOH）、Rf値;0.12（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.5（9H、ｍ、（C
H₃）_２）CH−CH₂、2.0−3.7（ｍ、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂CH
−CO＋CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.65（1H、dd、Ｊ＝5.3、
9.3Hz,NH−CH−CO）、6.88（4H、AA′BB′、芳香族−
Ｈ）。

ｅ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（R or
S）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メ
チルアミド実施例１−ｄの化合物（異性体Ｂ、3.51g、10.0mmo
l）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.20g、
20.0mmol）、HOBT（2.70g、20.0mmol）をDMF（20ml）に
懸濁し、−15℃で撹拌下、TEA（2.80ml、20.0mmol）、E
DC（3.80g、20.0mmol）を添加した。15℃で１時間、さ
らに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去した。AcOEt（2
50ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽和NaHCO₃水溶
液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつすばやく分液洗
浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去
し、Et₂Oを加えて室温で１時間撹拌した。析出した固体
を濾取し、デシケーター内で減圧乾燥する事により、白
色固体の表記化合物（異性体Ｂ、3.90g、86％）を得
た。

実施例１−ｄの化合物（異性体Ａ、2.44g、6.95mmo
l）からも同様の操作で白色固体の表記化合物（異性体
Ａ、2.40g、84％）を得た。

異性体Ｂ融点;198℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−18.8゜（ｃ＝1.
1、MeOH）、Rf値;0.31（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄＋CDCl₃）δppm;0.6−1.7（9H、
ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、2.08（2H、bd、Ｊ＝4.6Hz、CH
₂CO）、2.5−3.1（6H、ｍ、Ｎ−CH₃＋CH−CO＋CH₂−C₆H
₄）、4.45（1H、ｍ、NH−CH−CO）、4.83（2H、ｓ、Ｏ
−CH₂）、6.87（4H、AA′BB′、チロシン芳香族−
Ｈ）、7.31（5H、ｓ、芳香族−Ｈ）。

異性体Ａ融点;97℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−20.0゜（ｃ＝1.0、
MeOH）、Rf値;0.31（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄＋CDCl₃）δppm;0.5−1.7（9H、
ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、1.9−3.5（8H、ｍ、Ｎ−CH₃＋
CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.45−4.95（3H、ｍ、NH
−CH−CO＋Ｏ−CH₂）、6.9（4H、AA′BB′、チロシン芳
香族−Ｈ）、7.35（5H、ｓ、芳香族−Ｈ）。

ｆ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（R or
S）−イソブチルサクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロ
シン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例１−ｅの化合物（異性体Ｂ、1.50g、3.30mmo
l）をDMF（3.3ml）に懸濁し、ピリジン−三酸化硫黄複
合体（1.60g、9.90mmol）を添加し、室温で1.5時間撹拌
した。この反応液に1N NaHCO₃水溶液（80ml）を加え、
室温で40分撹拌後、逆相カラムクロマトグラム（富士シ
リシア化学Chromatorex ODS DM−1020T;75g、０−50％M
eOH水溶液で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥する事に
より、白色無定形粉末の表記化合物（異性体Ｂ、1.60
g、87％）を得た。

実施例１−ｅの化合物（異性体Ａ、1.80g、3.95mmo
l）からも同様の操作で白色無定形粉末の表記化合物
（異性体Ａ、1.85g、84％）を得た。

異性体Ｂ比旋光度［α］_Ｄ＝−14.7゜（ｃ＝0.4、MeOH）、Rf
値;0.87（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.81（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.5（9H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂）、1.9−3.0（8H、ｍ、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂
CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.50（ｍ、NH−CH−CO）、7.20
（4H、ｓ、チロシン芳香族−Ｈ）、7.35（5H、ｍ、芳香
族−Ｈ）。

異性体Ａ比旋光度［α］_Ｄ＝−15.3゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.87（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.81（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.82（6H、ｍ、（CH₃）₂C
H−CH₂）、0.9−1.6（3H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、2.0
−3.0（8H、ｍ、CO−CH₂CH−CO＋Ｎ−CH₃＋CH₂−C
₆H₄）、4.50（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.20（4H、brs、
チロシン芳香族−Ｈ）、7.37（5H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｇ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（R or
S）−イソブチル−サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例１−ｆの化合物（異性体Ｂ、1.60g、2.87mmo
l）をMeOH（100ml）に溶解し、10％Pd−Ｃ（50％湿体、
0.50g）を添加後、水素を流しながら室温で１時間激し
く撹拌した。触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、水（50
ml）を加えた凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の
表記化合物（異性体Ｂ、1.22g、90％）を得た。

実施例１−ｆの化合物（異性体Ａ、0.50g、0.90mmo
l）からも同様の操作で白色無定形粉末の表記化合物
（異性体Ａ、0.39g、92％）を得た。

異性体Ｂ比旋光度［α］_Ｄ＝−7.5゜（ｃ＝0.51、MeOH）、Rf
値;0.58（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.61（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。C₁₈H₂₆N₃O₈SNaに関して算出された
分析値、理論値:C、46.25;H、5.61;N,8.99。実測値:C、
46.0;H、5.83;N、8.77）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.83（6H、ｍ、（CH₃）₂C
H−CH₂）、1.0−2.0（3H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、2.0
8（2H、ｍ、CH₂CO）、2.5−3.1（6H、ｍ、CH−CO＋Ｎ−
CH₃＋CH₂−C₆H₄）、4.50（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.70
（4H、ｓ、芳香族−Ｈ）。

異性体Ａ比旋光度［α］_Ｄ＝−8.1゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.55（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.60（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。C₁₈H₂₆N₃O₈SNa H₂Oに関して算出さ
れた分析値、理論値:C、44.53;H、5.81;N、8.66。実測
値:C、44.41;H、5.88;N、8.65。

¹H−NMR（MeOH−d₄＋CDCl₃）δppm;0.6−1.7（9H、
ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、1.9−3.5（8H、ｍ、Ｎ−CH₃＋
CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、7.70（4H、ｓ、芳香族−
Ｈ）。

実施例２Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（RS）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４′−スルホ
フェニルアラニン１ナトリウム塩Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン［HELVETICA CHIM
ICA ACTA,66巻,1355頁（1983年）、18.0g、73.4mmol］
とNaHCO₃（24.7g、294mmol）を、水（180ml）に溶解
し、氷冷撹拌下、ベンジロキシカルボニルクロライド
（14.0ml、88.1mmol）及びEt₂O（20ml）を加え、室温で
５時間撹拌した。反応液を、AcOEt（200ml）で２回分液
洗浄後、6N塩酸でpH1−２とし、食塩飽和下、THF（200m
l）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（200ml）で分
液洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去する事
により、白色結晶の表記化合物（29.5g、定量的）を得
た。

融点;260℃（分解点）。比旋光度［α］_Ｄ＝−0.81゜
（ｃ＝1.0、MeOH）。Rf値;0.48（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:
2:1）、0.50（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;2.8−3.3（2H、ｍ、C₆H₄
−CH₂）、4.3−4.55（1H、ｍ、NH−CH−CO）、 5.03（2H、ｓ、PhCH₂）、7.15−7.9（10H、NH＋芳香
族−Ｈ）。

ｂ）Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メチルア
ミド１ナトリウム塩実施例２−ａの化合物（29.5g、73.5mmol）、HOBT（1
0.4g、77.2mmol）をDMF（240ml）に溶解し、−15℃で撹
拌下、メチルアミン塩酸塩（5.96g、88.3mmol）の水溶
液（60ml）を滴下後、EDC（16.2g、84.5mmol）及びTEA
（12.2ml、88.4mmol）を加え、５℃で一晩撹拌した。反
応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラム（シリカ
ゲル;1.5kg、CHCl₃:MeOH＝9:1から4:1の混合溶媒で溶
出）で精製した。

得られた淡黄色油状物（36.5g）をMeOH（300ml）に溶
解し、10％Pd−Ｃ（50％湿体、2.3g）の存在下、室温で
７時間接触水素化した。触媒を濾別後、MeOHを減圧留去
し、MeOH−AcOEtから再結晶する事により、白色結晶の
表記化合物（16.2g、81％）を得た。

融点;300℃以上。比旋光度［α］_Ｄ＝＋43.3゜（ｃ＝
1.0、H₂O）。Rf値;0.19（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;2.60（NHCH₃）、2.7−3.0
（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、3.4−3.7（1H、ｍ、H₂N−CH−C
O）、3.9（2H、brm、H₂N）、7.35（4H、AA′BB′，芳香
族−Ｈ）、7.9−8.2（1H、ｍ、CO−NH）ｃ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（RS）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド１ナトリウム塩実施例２−ｂの化合物（8.32g29.7mmol）、実施例１
−ｂの化合物（5.70g、24.8mmol）及びHOBT（3.51g、2
6.0mmol）をDMF（140ml）に溶解し、−15℃で撹拌下、E
DC（5.69g、29.7mmol）を添加し、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、THF（200ml）に溶解し、1N塩
酸、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回
ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒
を減圧留去し、カラムクロマトグラム（シリカゲル;500
g、CHCl₃:MeOH＝9:1から4:1の混合溶媒で溶出）で精製
する事により無色無状の表記化合物（6.10g、50％）を
得た。

融点;300℃以上。比旋光度［α］_Ｄ＝−11.1゜（ｃ＝
1.0、MeOH）。Rf値;0.56（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−0.95（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、0.9−1.8（12H、ｍ、Ｃ（CH₃）_３＋CH₂CH
（CH₃）_２）、2.1−3.2（7H、ｍ、C₆H₄CH₂＋（CH₃）₃CO
₂C−CH₂＋NHCH₃）、3.4−3.7（1H、ｍ、CO−CHCH₂）、
4.3（2H、brm、2 x NH）、4.4−4.7（1H、ｍ、NH−CH−
CO）、7.54（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（RS）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例１−ｃの化合物（0.29g、0.59mmol）に氷冷し
た５％含水トリフロロ酢酸（3ml）を加え、５℃で４時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた無色油状物
（0.25g、100％）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩
酸塩（0.11g、0.71mmol）、HOBT（0.08g、0.62mmol）、
TEA（0.10ml、0.71mmol）をDMF（5ml）に溶解し、−15
℃で撹拌下、EDC（0.13g、0.68mmol）を添加後、室温で
一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラ
ム（シリカゲル;15g、CHCl₃:MeOH＝9:1から4:1の混合溶
媒で溶出した）で精製する事により白色固体の表記化合
物（0.14g、43％）を得た。

融点;111℃。比旋光度［α］_Ｄ＝−16.4゜（ｃ＝1.
0、MeOH）。Rf値;0.62（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.
59（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.6（9H、ｍ、CH₂CH
（CH₃）_２）、1.8−3.7（8H、ｍ、C₆H₄CH₂＋CO−CH₂CH
−CO＋NHCH₃）、4.58（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.1−7.
9（9H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｅ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（RS）−
イソブチルサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例１−ｄの化合物（0.12g、0.22mmol）をMeOH（5
ml）に溶解し、10％Pd−Ｃ（50％湿体、0.12g）を添加
後、水素を流しながら室温で５時間激しく撹拌した。触
媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、カラムクロマトグラム
（シリカゲル10g、CHCl₃:MeOH＝4:1から2:1の混合溶媒
で溶出）で精製する事により淡黄色結晶の表記化合物
（0.06g、60％）を得た。

融点;200−202℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−12.2゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.33（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.39（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₁₈H₂₆N₃O₇SN
aに関して算出された分析値、理論値:C、47.89;H、5.8;
N、9.31。実測値:C、47.66;H、5.97;N、9.15。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.7（3H、ｍ、CH₂CH（CH₃）_２）、1.9
−3.6（8H、ｍ、C₆H₄CH₂＋CO−CH₂CH−CO＋NHCH₃）、4.
4−5.0（1H、ｍ、NH−CH−CO）、4.85（3H、brm、3 x N
H）、7.53（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

実施例３Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチル
アミド１ナトリウム塩ａ）ベンジル２（Ｒ）−ブロモ−４−メチルペンタノ
エート２（Ｒ）−ブロモ−４−メチルペンタン酸（28.5g、1
46mmol）、ベンジルアルコール（18.1ml、175mmol）、
及び、４−ジメチルアミノピリジン（1.90g、14.6mmo
l）をCH₂Cl₂（140ml）に溶解し、氷冷撹拌下、EDC（35.
6g、175mmol）を添加した。氷冷下で１時間、さらに室
温で一晩撹拌後、水、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水の
順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO
₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム
（シリカゲル;700g、ｎ−ヘキサン:AcOEt＝40:1の混合
溶媒で溶出）で精製する事により、無色油状の表記化合
物（32.0g、77％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋31.8゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.48（AcOEt:n−ヘキサン＝1:5）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.9（6H、2 x d、Ｊ＝6.5H
z、CH（CH₃）_２）、1.67（1H、ｍ、（CH₃）₂CH）、1.90
（2H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、4.30（1H、ｔ、Ｊ＝7H
z、−CH−Br）、5.2（2H、ｓ、CH₂−Ph）、7.32（5H、
ｓ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）ジベンジル３（RS）−tert−ブトキシカルボニル
−２（Ｒ）−イソブチルスクシネートベンジル tert−ブチルマロネート（24.9g、99.6mmo
l）をDMF（60ml）に溶解し、０℃で撹拌下、tert−ブト
キシカリウム（13.4g、120mmol）を少しづつ添加した。
室温で１時間撹拌後、再び０℃とし、実施例３−ａの化
合物（28.4g、99.6mmol）のDMF（60ml）溶液を１時間で
滴下した。５℃で一晩撹拌後、AcOEt（2l）を加え、飽
和食塩水、1N塩酸、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水の順
でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO₄
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム
（シリカゲル;750g、ｎ−ヘキサン:AcOEt＝20:1の混合
溶媒で溶出）で精製する事により無色油状の表記化合物
（40.0g、89％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋16.7゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.56（AcOEt:n−ヘキサン＝1:5）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.82（6H、2xd、Ｊ＝10Hz、C
H（CH₃）_２）、1.15−1.8（12H、2xs＋ｍ、（CH₃）₂CH
−CH₂＋Ｃ（CH₃）_３）、3.2（1H、ｍ、CH₂−CH−CO）、
3.7（1H、ｍ、CO−CH−CO）、5.1（4H、ｍ、CH₂−Ph x
2）、7.32（10H、ｓ、芳香族−Ｈ）。

ｃ）ジベンジル３（RS）−tert−ブトキシカルボニル
−３−シンナミル−２（Ｒ）−イソブチルスクシネート実施例３−ｂの化合物（9.49g、20.9mmol）をDMF（10
0ml）に溶解し、室温で撹拌下、60％NaH（1.0g、25.1mm
ol）を少しづつ添加した。室温で２時間撹拌後、０℃に
冷却しシンナミルブロミド（5.35g、27.2mmol）を少
量づつ加え５℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、
AcOEt（500ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽和NaHC
O₃水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄
した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し
カラムクロマトグラム（シリカゲル;700g、ｎ−ヘキサ
ン:AcOEt＝20:1の混合溶媒で溶出）で精製する事によ
り、無色油状の表記化合物（10.9g、91％）を得た。

Rf値;0.34（AcOEt:n−ヘキサン＝1:9）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.7−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.1−2.1（12H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋Ｃ
（CH₃）_３）、2.8（2H、bd、Ｊ＝5.4Hz、CH₂−CH＝C
H）、3.0−3.3（1H、ｍ、CH₂−CH−CO）、5.0−5.2（4
H、ｍ、CH₂−Ox2）、6.1−6.4（2H、ｍ、CH₂−CH＝C
H）、7.1−7.5（15H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｄ）３（RS）−tert−ブトキシカルボニル−６−フェニ
ル−２（Ｒ）イソブチルヘキサン酸実施例３−ｃの化合物（4.2g、7.36mmol）をエタノー
ル（35ml）に溶解し10％Pd−Ｃ（50％湿体、1.3g）を添
加後、水素を流しながら室温で７時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、エタノールを減圧留去し、残渣に、Ｎ−
メチルモルホリン（0.81ml、7.36mmol）とトルエン（50
ml）を加え、２時間還流した、反応液を、1N塩酸、飽和
食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄し、無水MgSO₄
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム
（シリカゲル;150g、CHCl₃:MeOH＝200:1の混合溶媒で溶
出）で精製する事により、無色油状の表記化合物（1.1
g、43％）を得た。

Rf値;0.60（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.88（6H、bd,J＝5.7Hz、CH
（CH₃）_２）、1.0−2.0（16H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋
Ｃ（CH₃）_３＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.4−2.8（4H、
ｍ、CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、7.0−7.4（5H、ｍ、芳香
族−Ｈ）。

ｅ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシ
ニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド実施例３−ｄの化合物（4.0g、11.5mmol）、Ｌ−チロ
シン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（4.0g、17.3mmol）、HO
BT（1.60g、11.8mmol）をDMF（25ml）と塩化メチレン
（25ml）に溶解し、−15℃で撹拌下、TEA（2.50ml、17.
9mmol）、EDC（2.65、13.8mmol）を添加した。−15℃で
１時間、さらに室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し
た。AcOEt（100ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽和
NaHCO₃水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液
洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留
去し、カラムクロマトグラム（シリカゲル;150g、ｎ−
ヘキサン:AcOEt＝10:9の混合溶媒で溶出）で精製する事
により、淡黄色油状の表記化合物の異性体２種を得た。

異性体Ａ淡黄色油状物（30％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−8.2゜
（ｃ＝0.5、MeOH）、Rf値;0.30（AcOEt:n−ヘキサン＝
1:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.80（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.9−1.9（16H、ｓ＋ｍ、（CH）_３）₂CH−CH
₂＋Ｃ（CH₃）_３＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.2−3.1（9
H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−PH＋C₆H₄CH₂）、
4.54（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.0（1H、ｍ、NH）、6.4
−7.4（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

異性体Ｂ淡黄色油状物（38％）、比旋光度［α］_Ｄ＝＋9.0゜
（ｃ＝0.5、MeOH）、Rf値;0.29（AcOEt:n−ヘキサン＝
1:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.75（6H、ｄ、Ｊ＝4.6Hz、C
H（CH₃）_２）、0.8−1.7（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−C
H₂＋Ｃ（CH₃）_３＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.1−3.1（9
H、ｄ＋ｍ、Ｊ＝4.6Hz、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−
Ph＋C₆H₄CH₂）、4.65（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.3−7.
4（11H、ｍ、NH x 2＋芳香族−Ｈ）。

以下、実施例１のｄ−ｇと同様の方法で合成した。

ｆ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド異性体Ｂ白色固体（89％）、融点;222℃、比旋光度［α］_Ｄ＝
−7.2゜（ｃ＝0.5、MeOH）、Rf値;0.38（CHCl₃:MeOH:Ac
OH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.78（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、0.9−1.6（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂
−CH₂−Ph）、2.1−3.0（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x
2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.60（1H、ｍ、NH−CH−C
O）、6.3−7.4（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

異性体Ａ白色固体（85％）、融点;173−177℃、比旋光度
［α］_Ｄ＝＋8.1゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.39（CHC
l₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.85（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、0.9−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂
−CH₂−Ph）、2.2−3.2（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x
2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.50（1H、ｍ、NH−CH−C
O）、6.4−7.5（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｇ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチ
レン）サクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド異性体Ｂ（収率60％）融点;220℃、比旋光度［α］_Ｄ＝＋5.6゜（ｃ＝1.0、
DMF）、Rf値;0.51（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.8（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、0.9−1.6（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂
−CH₂−Ph）、2.0−3.0（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x
2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.60（1H、ｍ、NH−CH−C
O）、6.3−7.5（14H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

異性体Ａ（収率50％）融点;185−190゜、比旋光度［α］_Ｄ＝＋8.2゜（ｃ＝
0.5、MeOH）、Rf値;0.51（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:
3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.8−1.8（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.2−3.2（9H、
ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.5
5（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.5−7.5（14H、ｍ、芳香族
−Ｈ）。

ｈ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチ
レン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−
メチルアミド１ナトリウム塩異性体Ｂ白色無定形粉末（92％）、比旋光度［α］_Ｄ＝＋10.0
゜（ｃ＝0.9、MeOH）、Rf値;0.86（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）、0.82（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.7（13H、ｍ、Ｊ＝
4.6Hz、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.9−
3.0（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄C
H₂）、4.50（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.1−7.5（14H、
ｍ、芳香族−Ｈ）。

異性体Ａ白色無定形粉末（95％）、比旋光度［α］_Ｄ＝＋13.5
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.86（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）、0.82（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−1.8（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.0−3.0（9H、
ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.4
7（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.0−7.5（14H、ｍ、芳香族
−Ｈ）。

ｉ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−メ
チルアミド１ナトリウム塩異性体Ｂ白色無定形粉末（95％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−41.0
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.69（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）、0.76（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₂₇H₃₆N₃
O₈SNaに関して算出された分析値、理論値:C、55.37;H、
6.20;N、7.17。実測値:C、55.37;H、6.39;N、7.24。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−1.7（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.8−3.1（9H、
ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.5
0（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.22（9H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

異性体Ａ白色無定形粉末（100％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−11.
9゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.69（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）、0.77（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₂₇H₃₆N₃
O₈SNaに関して算出された分析値、理論値:C、55.37;H、
6.20;N、7.17。実測値:C、55.45;H、6.29;N、7.36。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−1.8（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.0−3.4（9H、
ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.6
0（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.2（9H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

実施例４Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メ
チルアミド１ナトリウム塩ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド１ナトリウム塩実施例２−ｃと同様の方法により、実施例３−ｄの化
合物（3.49g、10.0mmol）、実施例２−ｂの化合物（3.6
4g、13.0mmol）から白色固体の表記化合物（3.69g、60
％）を得た。

融点;235−240℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−6.97゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.66（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.71（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.55−1.06（6H、ｍ、CH
−（CH₃）_２）、1.1−1.8（16H、ｍ、Ｃ（CH₃）_３＋CH₂
CH（CH₃）_２＋PhCH₂（CH₂）_２）、2.2−2.8（7H、ｍ、P
hCH₂＋NHCH₃−CO−CH x 2）、2.81−3.2（2H、ｍ、C₆H₄
−CH₂）、4.58（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.8−7.9（9
H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−
Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
１ナトリウム塩実施例４−ａの化合物（3.84g、6.29mmol）に氷冷し
た５％含水トリフロロ酢酸（45ml）を加え、５℃で一晩
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et₂Oを加えて室温で１
時間撹拌後、析出した固体を濾取し、デシケーター内で
減圧乾燥した。

融点;243−256℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−4.95゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.53（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.67（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.0（6H、ｍ、CH−
（CH₃）_２）、1.2−1.8（7H、ｍ、CH₂CH（CH₃）_２＋PhC
H₂（CH₂）_２）、2.2−2.7（7H、ｍ、PhCH₂＋NHCH₃＋CO
−CH x 2）、2.8−3.2（2H、ｍ、C₆H₄−CH₂）、4.56（1
H、bm、NH−CH−CO）、6.8−7.9（9H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド１ナトリウム塩実施例４−ｂの化合物（3.53g、6.37mmol）、HOBT
（1.29、9.56mmol）をDMF（180ml）に溶解し、氷冷撹拌
下、EDC（1.83g、9.56mmol）を添加した。氷冷下で１時
間撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（664mg、9.56mmo
l）を加え、トリエチルアミン（1.33ml、9.56mmol）を
滴下した。氷冷下で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラム（富士シリシア化
学Chromatorex ODS DM−1020T;250g、５−20％MeOH水溶
液で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥する事により白色
無定形粉末の表記化合物（1.57g、43％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−3.73゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.42（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.66（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。C₂₇H₃₆N₃O₇SNaに関して算出された
分析値、理論値:C、56.93;H、6.37;N、7.38。実測値:
C、56.69;H、6.58;N、7.1。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.8−0.95（6H、ｍ、CH−
（CH₃）_２）、0.96−1.82（7H、ｍ、CH₂CH（CH₃）_２＋P
hCH₂（CH₂）_２）、1.82−2.74（7H、ｍ、PhCH₂＋NHCH₃
＋2x CO−CH）、2.75−3.5（2H、ｍ、C₆H₄−CH₂）、4.5
6（1H、brm、NH−CH−CO）、6.95−7.40（9H、ｍ、芳香
族−Ｈ）。

実施例５Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（チエニルチオメチレン）サク
シニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メ
チルアミド１ナトリウム塩ａ）Ｎ−［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−
４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１
ナトリウム塩実施例２−ｃと同様の方法により、実施例２−ｂの化
合物（8.18g、29.2mmol）、２（Ｒ）−イソブチル−3,3
−ジベンジルオキシカルボニル−ｎ−プロパン酸（11.6
g、29.2mmol）から白色結晶の表記化合物（12.6g、65
％）を得た。

融点;237−245℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−14.0゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.79（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.60（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−0.9（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.95−1.7（3H、ｍ、CH₂CH（CH₃）_２）、2.5
−3.8−ｍ、C₆H₄CH₂＋NHCH₃＋CO−CHCH−CO）、4.3−4.
8（1H、ｍ、NH−CH−CO）、5.0−5.2（4H、ｍ、PhCH₂ x
2）、7.2−7.9（14H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシカルボニル
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−４′−スル
ホフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム
塩実施例５−ａの化合物（12.6g、19.1mmol）をMeOH（2
50ml）に溶解し、10％Pd−Ｃ（50％湿体、12.6g）を添
加後、水素を流しながら室温で５時間激しく撹拌した。
触媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、凍結乾燥する事によ
り白色無定形粉末の表記化合物（8.92g、97％）を得
た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋21.0゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.16（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.29（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.75−0.95（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、0.95−1.7（3H、ｍ、CH₂CH（CH₃）_２）、
2.8−3.2（6H、ｍ、C₆H₄CH₂＋NHCH₃＋（HO₂C）₂CH−C
H）、3.55（1H、ｄ、（HO₂C）₂CH）、4.53（1H、ｍ、NH
−CH−CO）、4.97（2H、brm、2 x NH）、7.2−8.9（4
H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
−エチニルサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例５−ｂの化合物（8.72g、18.2mmol）、ピペリ
ジン（3.40g、39.9mmol）をエタノール（90ml）に溶解
し、室温で30分間撹拌後、36％ホルマリン液（14.9ml、
181mmol）を加えた。室温で１時間、さらに80℃で１時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を1N塩酸（200m
l）に溶解した。THF（200ml）で２回抽出し、そのTHF溶
液を飽和食塩水で分液洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する事により淡黄色固体の表記化
合物（7.90g、97％）を得た。

¹H−NMR（MeOH−d₄＋CDCl₃）δppm;0.75−1.0（6H、
ｍ、CH（CH₃）_２）、1.1−2.0（3H、ｍ、CH₂CH（CH₃）
_２）、2.70（3H、ｓ、NHCH₃）、2.9−3.2（2H、ｍ、C₆H
₄CH₂）、3.4−3.8（1H、ｍ、HO₂C−Ｃ−CH）、4.45−4.
7（1H、ｍ、NH−CH−CO）、5.12（2H、brm、2 x NH）、
5.63、6.25（2 x 1H、2xs、Ｃ＝CH₂）、、7.15−7.85
（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−エチニルサクシニル］−Ｌ−４′−
スルホフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリ
ウム塩実施例５−ｃの化合物（7.90g、17.6mmol）、Ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（11.3g、70.5mmo
l）、HOBT（5.24、38.8mmol）をDMF（320ml）に懸濁
し、−15℃で撹拌下、TEA（7.13g、70.5mmol）、EDC（1
0.1g、52.8mmol）を添加後、室温で一晩撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラム（富士シリ
シア化学Chromatorex ODS−1020T;200g、30％から36％M
eOH水溶液で溶出）を用いて精製後、凍結乾燥する事に
より、白色無定形粉末の表記化合物（4.10g、42％）を
得た。

融点;102−106℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−13.8゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.71（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.60（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.75−0.95（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、1.0−2.0（3H、ｍ、CH₂CH（CH₃）_２）、
2.6−3.2（6H、ｍ、NHCH₃＋C₆H₄CH₂＋CO−Ｃ−CH）、4.
5−4.75（1H、ｍ、NH−CH−CO）、4.85（3H、brm、3 x
NH）、4.90（2H、ｓ、PhCH₂）、5.23、5.48（2 x 1H、2
x s、Ｃ＝CH₂）、7.1−7.8（4H、AA′BB′、芳香族−
Ｈ）。

ｅ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（チエニルチオメチレン）サ
クシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−
メチルアミド１ナトリウム塩実施例５−ｄの化合物（4.10g、7.41mmol）をチオフ
ェンチオール（23.7g、204mmol）に溶解し、遮光及び窒
素雰囲気下、60℃で一晩撹拌した。反応液に、Et₂Oを加
え、析出した結晶を濾取し、Et₂Oで洗浄後乾燥する事に
より黄色結晶の表記化合物（4.23g、86％）を得た。

融点;221−226℃（分解点）、比旋光度［α］_Ｄ＝−3
5.0゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.71（CHCl₃:MeOH:AcOH
＝5:2:1）、0.69（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄＋CDCl₃）δppm;0.5−1.7（9H、
ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、1.8−3.6（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋
Ｓ−CH₂CHCH−CO＋C₆H₄CH₂）、4.4−4.7（3H、ｍ、PhCH
₂＋Ｎ−CH−CO）、6.85−7.9（12H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

ｆ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（チエニルチオメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド１ナトリウム塩実施例５−ｅの化合物（4.23g、6.34mmol）にアニソ
ール（5ml）及びフッ化水素（50ml）を加え、０℃で30
分間撹拌した。フッ化水素を減圧留去し、残渣にEt₂Oを
加え、析出した結晶を濾取し、Et₂Oで洗浄した。得られ
た結晶を、逆相カラムクロマトグラム（富士シリシア化
学（Chromatorex ODS−1020T;200g、９％から13％MeOH
水溶液で溶出）を用いて精製し、凍結乾燥する事によ
り、白色無定形粉末の表記化合物（1.33g、36.4％）を
２種得た。

異性体Ａ（1.33g、36％）融点;142−148℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−44.9゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.44（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.51（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₂₃H₃₀N₃O₇S₃
Naに関して算出された分析値、理論値:C、47.66;H、5.2
2;N、7.25。実測値:C、47.4;H、5.44;N、7.03。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.7−0.95（6H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂）、1.0−1.7（3H、ｍ、CH₂−CH（C
H₃）_２）、1.8−3.6（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋Ｓ−CH₂CHCH−
CO＋C₆H₄CH₂）、4.4−4.7（1H、ｍ、NH−CH−CO）、4.8
5（3H、brm、3 x NH）、6.9−7.9（7H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

異性体Ｂ（0.40g、11％）融点;132−137℃、比旋光度［α］_Ｄ＝＋43.2゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.57（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.56（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₂₃H₃₀N₃O₇S₃
Naに関して算出された分析値、理論値:C、47.66;H、5.2
2;N、7.25。実測値:C、47.39;H、5.5;N、7.11。

実施例６Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ｎ−
プロピルオキシメチレン−３（RS）−イソプロピルチオ
メチレンサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラ
ニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩ａ）ベンジル２（Ｒ）−ブロモ−３−ｎ−プロピルオ
キシプロピオン酸実施例３−ａと同様の方法により、２（Ｒ）−ブロモ
−３−ｎ−プロピルオキシプロピオン酸（1.16g、5.52m
mol）から無色油状の表記化合物（1.11g、67％）を得
た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋0.89゜（ｃ＝1.2、MeOH）、Rf
値;0.61（ｎ−ヘキサン:AcOEt＝5:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz、C
H_3-）、1.3−1.8（2H、ｍ、CH₃CH₂）、3.42（2H、ｔ、
Ｊ＝6.2Hz、Ｏ−CH₂）、3.82（2H、ｍ、CH₂−Ｏ）、4.3
5（1H、ｍ、CH）、5.22（2H、ｓ、CH₂Ph）、7.38（5H、
ｓ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）ジベンジル３（RS）−tert−ブトキシカルボニル
−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオキシメチレンスクシネート実施例３−ｂと同様の方法により、実施例６−ａの化
合物（20.4g、67.9mmol）から無色結晶の表記化合物（2
2.9g、71％）を得た。

融点;31−33℃、比旋光度［α］_Ｄ＝＋3.22゜（ｃ＝
1.1、MeOH）、Rf値;0.45（ｎ−ヘキサン:AcOEt＝5:
1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.82（3H、2 x t、Ｊ＝7.7H
z、CH_3-）、1.1−1.7（11H、2 x s＋ｍ、CH₃CH₂＋（C
H₃）₃C）、3.1−3.8（5H、ｍ、CH₂−Ｏ−CH₂、CH₂−CH
−CO）、3.91（1H、ｄ、CO−CH−CO）、5.05−5.22（4
H、ｍ、2 x CH₂Ph）、7.35（10H、ｓ、芳香族−Ｈ）。

ｃ）３−tertブトキシカルボニル−２（Ｒ）−ｎ−プロ
ピルオキシメチレン−３−ブテン酸実施例６−ｂの化合物（3.00g、6.38mmol）をMeOH（1
00ml）に溶解し、10％Pd−Ｃ（50％湿体、1.5g）を添加
後、水素を流しながら室温で６時間激しく撹拌した。触
媒を濾別後、濾液にピペリジン（694ml、7.02mmol）を
加え室温で15分間撹拌した。反応溶液に36％ホルマリン
液（3.86ml、47.5mmol）を加え室温で一晩撹拌、さらに
80℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を
AcOEtに溶解し、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水の順
でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水MgSO₄
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラム
（シリカゲル;50g、CH₂Cl₂:AcOEt＝7:1の混合溶媒で溶
出）で精製する事により、無色油状の表記化合物（1.09
g、66％）を得た。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz、C
H₂CH_3-）、1.1−1.75（11H、ｓ＋ｍ、CH₃CH₂＋（CH₃）₃
C）、3.41（2H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz、Ｏ−CH₂−CH₂）、3.57
−3.98（3H、ｍ、CO−CHCH₂−Ｏ）、5.77、6.34（2 x 1
H、2 x s、Ｃ＝CH₂）、9.2（1H、brs、OH）。

ｄ）４−アセチルチオ−３（RS）−tert−ブトキシカル
ボニル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオキシメチレンブタン
酸実施例６−ｃの化合物（700mg、2.71mmol）とチオ酢
酸（5ml、70.6mmol）を混合し室温で一晩撹拌した。反
応混合物をカラムクロマトグラム（シリカゲル;100g、C
H₂Cl₂:MeOH＝50:1の混合溶媒で溶出）で精製する事によ
り、無色油状の表記化合物（823mg、91％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−1.74゜（ｃ＝0.60、MeOH）、Rf
値;0.56（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz、C
H₂CH_3-）、1.1−1.75（11H、ｓ＋ｍ、CH₃CH₂＋（CH₃）₃
C）、2.22（3H、ｓ、CH₃CO）、2.80−3.55（6H、ｍ、SC
H₂＋CH₂−Ｏ−CH₂）、3.55−3.90（2H、ｍ、2 x CO−C
H）。

ｅ）３（RS）−tert−ブトキシカルボニル−４−イソプ
ロピルチオ−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオキシメチレンブ
タン酸実施例６−ｄの化合物（823mg、2.46mmol）を窒素雰
囲気下でMeOH（14ml）に溶解し1N NaOH水溶液（12.3m
l）を滴下しながら室温で撹拌した。25分後、ヨウ化イ
ソプロピル（982ml、9.84mmol）を加え室温で激しく撹
拌した。反応混合物を1N塩酸で中和しMeOHを減圧留去
後、1N塩酸を用いて溶液を酸性にした（pH＝２）。有機
物をAcOEtで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。有機
層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムク
ロマトグラム（シリカゲル;50g、CHCl₃:MeOH＝60:1の混
合溶媒で溶出）で精製する事により、無色油状の表記化
合物（653mg、80％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋0.94゜（ｃ＝1.1、MeOH）、Rf
値;0.46（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz、C
H₂CH_3-）、1.24（6H、2 x d、Ｊ＝7.7Hz、CH−（CH₃）
_２）、1.1−1.80（11H、ｓ＋ｍ、CH₃CH₂＋（CH₃）
₃C）、2.60−3.27（5H、ｍ、Ｏ−CH₂−CH＋CH−Ｓ−C
H₂）、3.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz、Ｏ−CH₂−CH₂）、3.5
5−3.80（2H、ｍ、2 x CO−CH）。

ｆ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−３（RS）−イソプロピ
ルチオメチレン−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオキシメチレ
ンサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例２−ｃと同様の方法により、実施例６−ｅの化
合物から無色透明結晶の表記化合物（653mg、80％）を
得た。

融点;254℃（分解点）、比旋光度［α］_Ｄ＝＋3.26゜
（ｃ＝0.70、MeOH）、Rf値;0.64（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:
2:1）、0.65（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.70−1.02（3H、ｍ、CH₂
CH_3-）、1.24（6H、2 x d、Ｊ＝7.7Hz、CH−（C
H₃）_２）、1.1−1.8（11H、ｓ＋ｍ、CH₃CH₂＋（CH₃）
₃C）、2.5−3.8（14H、ｍ、NHCH₃＋C₆H₄−CH_2-＋CH₂−
Ｏ−CH₂＋CH−Ｓ−CH₂−2 x CO−CH）、4.5（1H、ｍ、N
H−CH−CO）、7.53（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｇ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−３（RS）−イソプロピルチ
オメチレン−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオキシメチレンサ
クシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニルアラニン−Ｎ−
メチルアミド１ナトリウム塩実施例６−ｆの化合物（1.32g、2.22mmol）、に氷冷
した５％含水トリフロロ酢酸（40ml）、を加え、５℃で
２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et₂Oを加えて室
温で１時間撹拌後、析出した固体を濾取した。得られた
固体を逆相カラムクロマトグラム（富士シリシア化学Ch
romatorex ODS DM−1020T;90g、５−15％MeOH水溶液で
溶出）を用いて精製する事により、無色粉末の表記化合
物（389mg、32％）を得た。

融点;127−137℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−8.49゜（ｃ
＝0.99、MeOH）、Rf値;0.48（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.59（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.9（3H、ｍ、CH₂C
H_3-）、1.22（6H、2 x d、Ｊ＝7.8Hz、CH−（C
H₃）_２）、1.4−1.75（2H、ｍ、CH₃CH₂）、2.6−3.8（1
4H、ｍ、NHCH₃＋C₆H₄−CH_2-＋CH₂−Ｏ−CH₂＋CH−Ｓ−C
H₂＋2 x CO−CH）、4.55（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.53
（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

ｈ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３（RS）−
イソプロピルチオメチレン−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオ
キシメチレンサクシニル］−Ｌ−４′−スルホフェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩実施例４−ｃと同様の方法により、実施例６−ｇの化
合物（370mg、0.686mmol）から、白色固体の表記化合物
（236mg、62％）を得た。

融点;101−107℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−2.18゜（ｃ
＝0.53、MeOH）、Rf値;0.41（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.56（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₂₂H₃₄N₃O₇S₂
Naに関して算出された分析値、理論値:C、48.97;H、6.3
5;N、7.79。実測値:C、48.79;H、6.51;N、7.62。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.9（3H、ｍ、CH₂C
H_3-）、1.22（6H、2 x d、Ｊ＝7.7Hz、CH−（C
H₃）_２）、1.4−1.75（2H、ｍ、CH₃CH₂）、2.6−3.8（1
4H、ｍ、NHCH₃＋C₆H₄−CH_2-＋CH₂−Ｏ−CH₂＋CH−Ｓ−C
H₂＋2 x CO−CH）、4.55（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.53
（4H、AA′BB′、芳香族−Ｈ）。

実施例７Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ−メトキ
シフェニルアミド１ナトリウム塩実施例１のｃ−ｇと同様の方法により、実施例３−ｄ
の化合物、Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルア
ミド塩酸塩から以下の化合物を合成した。

ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアミド白色固形物（86％）、融点;87−89℃、比旋光度
［α］_Ｄ＝−27.0゜（ｃ＝1.02、CHCl₃）、Rf値;0.56
（AcOEt:n−ヘキサン＝1:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.77（6H、ｍ、CH（CH）_３）
_２）、0.9−1.8（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋Ｃ
（CH₃）_3-＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.1−2.7（4H、ｍ、
−CH−CO x 2＋CH₂Ph）、2.8−3.2（2H、ｍ、C₆H₄C
H₂）、3.74（3H、ｓ、OCH₃）、4.78（1H、ｍ、NH−CH−
CO）、6.3−7.6（13H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ−メトキシフ
ェニルアミド白色粉末（41％）、融点;241−244℃、比旋光度
［α］_Ｄ＝＋9.39゜（ｃ＝1.0、DMF）、Rf値;0.24（CHC
l₃:MeOH＝20:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.4−1.6（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.8−2.6（4H、
ｍ、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.92（2H、ｍ、C₆H₄C
H₂）、3.72（3H、ｓ、OCH₃）、4.4−4.8（3H、ｓ＋ｍ、
Ｏ−CH₂−Ph＋NH−CH−CO）、6.5−7.6（18H、ｍ、芳香
族−Ｈ）、8.32（1H、ｍ、NH）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニルアミド白色無定形粉末（71％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−16.8
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.66（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.5−1.0（6H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂）、1.0−1.7（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.8−2.7（4H、ｍ、−CH−CO
x 2＋CH₂−Ph）、2.8−3.2（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、3.74
（3H、ｓ、OCH₃）、4.5−5.1（3H、ｓ＋ｍ、Ｏ−CH₂−P
h＋NH−CH−CO）、6.2−7.6（18H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−ｐ−メ
トキシフェニルアミド１ナトリウム塩白色無定形粉末（73％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−7.4
゜（ｃ＝1.1、DMF）、Rf値;0.45（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:
2:1）。C₃₃H₄₀N₃O₉SNaに関して算出された分析値、理論
値:C、58.48;H、5.95;N、6.2。実測値:C、58.27;H、6.
2;N、6.01。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.8（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.9−2.7（4H、
ｍ、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.8−3.2（2H、ｍ、C₆H
₄CH₂）、3.73and3.75（3H、s each、OCH₃）、4.5−5.0
（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.6−7.6（18H、ｍ、芳香族
−Ｈ）。

実施例８Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−グアニドフェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド１酢酸塩ａ）Ｎ^α−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−４′−
［N,N′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）グアニ
ド］フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドＮ^α−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−４′−ア
ミノフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（2.00g、6.8
2mmol）をCH₂Cl₂（30ml）に溶解し、1H−ピラゾール−
N,N′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）カルボキサ
ミジン（2.84g、7.51mmol）を加え、室温で３時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、AcOEt（30ml）に溶解し30
分間撹拌後析出した結晶を乾燥する事により白色固体の
表記化合物（3.95g、96％）を得た。

融点;168℃、比旋光度［α］_Ｄ＝＋14.1゜（ｃ＝1.
0、CHCl₃）、Rf値;0.20（CHCl₃:MeOH＝50:1） ¹H−NMR（CDCl₃）δppm;1.40（9H、ｓ、Ｃ（C
H₃）_３）、2.69（3H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、Ｎ−CH₃）、3.00
（2H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz、C₆H₄CH₂）、4.9−5.4（5H、ｍ＋
ｓ、OCH₂Ph x 2＋NH）、6.00（1H、ｍ、NH）、7.0−.7
（16H、ｍ、芳香族−Ｈ＋NH x 2）。

ｂ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシ
ニル］−Ｌ−４′−［N,N′−ビス（ベンジルオキシカ
ルボニル）グアニド］フェニルアラニン−Ｎ−メチルア
ミド実施例８−ａの化合物（142g、235mmol）を塩化水素
のAcOEt溶液（4N、1000ml）に溶解し、氷冷下45分撹拌
した。反応液にEt₂O（150ml）を加え撹拌後、析出した
結晶を濾取し、Et₂O（100ml）で５回洗浄し、乾燥し
た。

得られた結晶（127g、235mmol）、実施例３−ｄの化
合物（73.9g、212mmol）、HOBT（30.1g、223mmol）をDM
F（50ml）とCH₂Cl₂（1200ml）に溶解し、−15℃で撹拌
下、TEA（32.8ml、235mmol）、EDC（44.7g、233mmol）
を添加した。−15℃で１時間、さらに室温で一晩撹拌
後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラム
（シリカゲル;12kg、CH₂Cl₂:AcOEt＝6:1から2:1の混合
溶媒で溶出）で精製する事により、白色固体の表記化合
物（異性体A;65.0、37％及び異性体B;58.0、33％）を得
た。

異性体Ａ融点;191℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−10.1゜（ｃ＝1.
0、CHCl₃）、Rf値;0.28（ｎ−ヘキサン:AcOEt＝1:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.82（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.92−2.1（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋Ｃ（CH₃）_3-＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.1−2.6（4H、
ｍ、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.67（3H、ｄ、Ｊ＝4.6
Hz、Ｎ−CH₃）、2.93（2H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz、C₆H₄C
H₂）、4.56（1H、ｍ、NH−CH−CO）、5.13 and 5.18（4
H、s each、OCH₂Ph x 2）、5.98（1H、ｍ、NH）、6.50
（1H、ｍ、NH）、6.8−7.65（21H、ｍ、芳香族−Ｈ＋NH
x 2）。

異性体Ｂ融点;160℃、比旋光度［α］_Ｄ＝＋10.7゜（ｃ＝1.
0、CHCl₃）、Rf値;0.37（ｎ−ヘキサン:AcOEt＝1:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.80（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.9−1.95（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋Ｃ（CH₃）_3-＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.0−2.6（4H、
ｍ、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.68（3H、ｄ、Ｊ＝4.6
Hz、Ｎ−CH₃）、3.01（2H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz、C₆H₄C
H₂）、4.61（1H、ｍ、NH−CH−CO）、5.15 and 5.23（4
H、s each、OCH₂Ph x 2）、5.8−6.3（2H、ｍ、NH x
2）、6.95−7.75（21H、ｍ、芳香族−Ｈ＋NH x 2）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチ
レン）サクシニル］−Ｌ−４′−［N,N′−ビス（ベン
ジルオキシカルボニル）グアニド］フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド実施例８−ｂの化合物（異性体Ａ、56.0g、67.1mmo
l）に氷冷した５％含水トリフロロ酢酸（420ml）を加
え、５℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et₂Oを
加えて室温で１時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、
乾燥する事により、白色固体（54.7g）を得た。

得られた白色固体、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン
塩酸塩（16.8g、105mmol）、HOBT（10.5g、77.3mmol）
をDMF（1400ml）に懸濁し、−15℃で撹拌下、TEA（15.2
ml、109mmol）、EDC（20.1g、105mmol）を添加した。−
15℃で１時間、さらに室温で一晩撹拌後、氷水（3000m
l）に滴下した。析出した固形物を濾取し、MeOH（3000m
l）に懸濁後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取し
デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色固体の表
記化合物（47.0g、76％）を得た。

融点;220℃（分解点）、Rf値;0.58（CHCl₃:MeOH＝10:
1）。

ｄ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−グアニドフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩実施例８−ｃの化合物（7.00g、7.90mmol）をAcOH（2
00ml）に懸濁し、５％Pd−Ｃ（50％湿体、4.0g）を添加
後、水素を流しながら室温で３時間激しく撹拌した。触
媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣をAcOEt（300ml）
に懸濁後30分撹拌した。不溶物を濾取しデシケーター内
で減圧乾燥後、水（370ml）を加えて凍結乾燥する事に
より、白色無定形粉末の表記化合物（4.30g、93％）を
得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−10.2゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.48（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。C₃₀H₄₄N₆O₆に関
して算出された分析値、理論値:C、61.62;H、7.58;N、1
4.37。実測値:C、61.72;H、7.5;N、14.12。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.8（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.89（3H、ｓ、CH
₃COOH）、2.0−2.8（7H、ｍ、、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2
＋CH₂−Ph）、2.96（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.4−5.0（1
H、ｍ、NH−CH−CO）、6.8−7.5（9H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

実施例９Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（R or S）−
イソブチルサクシニル］−Ｏ−ホスホ−Ｌ−チロシン−
Ｎ−メチルアミド２ナトリウム塩ａ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（R or
S）−イソブチルサクシニル］−Ｏ−ジ−tert−ブチル
ホスホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド実施例１−ｅの異性体Ｂ（2.56g、5.62mmol）、1H−
テトラゾール（1.18g、16.8mmol）を室温でDMF（25ml）
に溶解し、ジ−tert−ブチルN,N−ジエチルホスホラミ
デート（93％純度、1.88g、7.01mmol）を加え室温で２
時間撹拌した。反応溶液を、−78℃に冷却し、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（1.80g、7.34mmol）のCH₂Cl₂（25ml）溶
液を滴下した。室温まで昇温し１時間撹拌後、クロロホ
ルム（200ml）で希釈し、0.05N HCl、飽和NaHCO₃水溶液
の順でそれぞれ２回ずつ分液洗浄した。有機層を無水Mg
SO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、Et₂Oを加えて室温で
１時間撹拌した。析出した固形物を濾取し、デシケータ
ー内で減圧乾燥する事により、白色固体の表記化合物
（2.84g、80％）を得た。

融点;175−177℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−17.7゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.76（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）、0.52（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.82（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.49（9H、ｓ、Ｃ（CH₃）_３）、1.0−2.0（3
H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂）、2.2（2H、ｍ、CH₂CO）、2.
5−3.5（6H、ｍ、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C
₆H₄）、4.5−5.1（3H、ｍ、NH−CH−CO＋OCH₂Ph）、6.7
−7.6（14H、ｍ、芳香族−Ｈ＋NH x 3）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２−（R
or S）−イソブチルサクシニル）−Ｏ−ホスホ−Ｌ−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミド２ナトリウム塩実施例９−ａの化合物（2.72g、4.20mmol）に氷冷し
た10％含水トリフロロ酢酸（42ml）を加え、５℃で１時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et₂Oを加えて室温で
１時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥する事に
より、白色固体（1.74g）を得た。得られた白色固体を1
N NaHCO₃水溶液（13ml）に溶解し逆相カラムクロマトグ
ラム（富士シリシア化学Chromatorex ODS DM−1020T;10
0g、０−20％MeOH水溶液で溶出）を用いて精製し、凍結
乾燥する事により白色無定形粉末の表記化合物（1.39
g、57％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−11.2゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.08（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.47（Ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.8（9H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂）、2.1（2H、ｍ、CH₂CO）、2.5−3.2（6
H、ｍ、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.3−
5.2（3H、ｍ、NH−CH−CO＋OCH₂Ph）、6.9−7.6（9H、
ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（R or
S）−イソブチルサクシニル］−Ｏ−ホスホ−Ｌ−チロ
シン−Ｎ−メチルアミド２ナトリウム塩実施例９−ｂの化合物（1.26g、2.17mmol）をMeOH（5
0ml）に溶解し、５％Pd−Ｃ（50％湿体、1.26g）を添加
後、水素を流しながら室温で４時間激しく撹拌した。触
媒を濾別後、MeOHを減圧留去し、残渣を水（50ml）に懸
濁後30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を凍結乾燥す
る事により、白色無定形粉末の表記化合物（790mg、75
％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋10.6゜（ｃ＝1.0、水）、Rf値;
0.31（ｎ−BuOH:AcOH:水＝4:1:1）。C₁₈H₂₆N₃O₈Na₂Pに
関して算出された分析値、理論値:C、44.18;H、5.36;
N、8.59。実測値:C、43.91;H、5.48;N、8.55。

¹H−NMR（MeOH−d₄＋D₂O）δppm;0.5−1.8（9H、ｍ、
（CH₃）₂CH−CH₂）、2.1（2H、ｍ、CH₂CO）、2.4−3.2
（6H、ｍ、Ｎ−CH₃＋CO−CH₂CH−CO＋CH₂−C₆H₄）、4.3
−4.8（1H、ｍ、NH−CH−CO）、7.15（4H、ｓ、芳香族
−Ｈ）。

実施例10 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−アセトイミドイルイミノメチ
レンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシ
ニル］−Ｌ−４′−シアノフェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド実施例３−ｄの化合物（3.62g、10.4mmol）、Ｌ−
４′−シアノフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸
塩（3.62g、10.4mmol）、HOBT（1.55g、11.5mmol）をDM
F（70ml）に溶解し、−15℃で撹拌下、TEA（1.40ml、1
2.5mmol）、EDC（2.40g、12.5mmol）を添加した。−15
℃で１時間、さらに５℃で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去
した。AcOEt（200ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽
和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分
液洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧
留去し、カラムクロマトグラム（シリカゲル;1kg、CHCl
₃:MeOH＝50:1の混合溶媒で溶出）及びAcOEt−ｎ−ヘキ
サンから再結晶する事により精製し、白色固体の表記化
合物（1.71g、31％）を得た。

融点;196−198℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−13.3゜（ｃ
＝1.1、MeOH）、Rf値;0.65（CHCl₃:MeOH＝10:1）、0.52
（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.81（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.9−1.8（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋
Ｃ（CH₃）_３＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.1−2.85（7H、
ｄ＋ｍ、Ｊ＝4.6Hz、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−P
h）、3.02（2H、ｄ、C₆H₄CH₂）、4.62（1H、ｍ、NH−CH
−CO）、6.10（1H、ｍ、NH）、6.50（1H、ｍ、NH）、6.
9−7.7（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
−（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−４′−シアノフェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド実施例10−ａの化合物（1.73g、3.24mmol）に氷冷し
た５％含水トリフロロ酢酸（16ml）を加え、５℃で４時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Et₂Oを加えて室温で
１時間撹拌後、析出した固形物を濾取し、乾燥する事に
より、白色固体の表記化合物（1.22g、79％）を得た。

融点;234−235℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−8.7゜（ｃ＝
1.1、MEOH）、Rf値;0.35（CHCl₃:MeOH＝10:1）、0.46
（CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.83（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、0.95−1.85（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH
₂−CH₂−Ph）、2.2−3.2（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO
x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.60（1H、ｍ、NH−CH−C
O）、6.9−7.25（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−４′−アミノメチレンフェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド塩酸塩実施例10−ｂの化合物（1.22g、2.55mmol）をエタノ
ール（25ml）に溶解し、濃塩酸（1ml）を加え、５％Pd
−Ｃ（50％湿体、600mg）を添加後、水素を流しながら
室温で10時間激しく撹拌した。触媒を濾別後、エタノー
ルを減圧留去し、残渣を水（50ml）に懸濁後30分撹拌し
た。不溶物を濾取しデシケーター内で減圧乾燥後、Et₂O
を加えて室温で１時間撹拌した。析出した固形物を濾取
し、デシケーター内で減圧乾燥する事により、白色固体
の表記化合物（1.15g、94％）を得た。

融点;194−202℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−15.1゜（ｃ
＝1.0、MeOH）、Rf値;0.32（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:
1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−0.95（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、1.0−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH
₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.2−2.7（7H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH
−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.95（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.0
（2H、brs、CH₂−NH₂）、4.63（1H、ｍ、NH−CH−C
O）、6.9−7.6（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−４′−アセトイミドイルイミノメチレンフェ
ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩実施例10−ｃの化合物（530mg、1.02mmol）をDMF（10
ml）に溶解し、氷浴中で撹拌しながらエチルアセトイミ
デート塩酸塩（252mg、2.04mmol）、TEA（416μｌ、3.0
0mmol）を加え１時間撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣
に1N塩酸を加えてpHを２に調整した後、ダイヤイオンHP
−20（三菱化学;100ml、10−80％MeOH水溶液で溶出）を
用いて精製し、水（20ml）を加えて凍結乾燥する事によ
り、白色無定形粉末の表記化合物（511mg、65％）を得
た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−16.5゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.23（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−
CH₂−CH₂−Ph）、2.17（3H、ｓ、Ｃ−CH₃）、2.26−2.7
7（7H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.8−
3.2（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.38（2H、brs、CH₂−NH）、
4.58（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.8−7.55（9H、ｍ、芳
香族−Ｈ）。

ｅ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチ
レン）サクシニル］−Ｌ−４′−アセトイミドイルイミ
ノメチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩実施例10−ｄの化合物（465mg、0.832mmol）、Ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（200mg、1.25mmo
l）、HOBT（169mg、1.25mmol）をDMF（10ml）に懸濁
し、−15℃で撹拌下、TEA（288μｌ、2.08mmol）EDC（2
40mg、1.25mmol）を添加した。−15℃で１時間、さらに
室温で一晩撹拌後、DMFを留去した。残渣に1N塩酸を加
えてpHを２に調整した後、ダイヤイオンHP−20（三菱化
学;100ml、20−80％MeOH水溶液で溶出）及びカラムクロ
マトグラム（シリカゲル;50g、CHCl₃:MeOH＝9:1から1:1
の混合溶媒、MeOH及びAcOHで溶出）で精製し、水（20m
l）を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の
表記化合物（420mg、76％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−1.3゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.25（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.7（13、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.90（3H、ｓ、C
H₃COOH）、2.0−3.1（12H、ｓ＋ｍ、Ｃ−CH₃＋Ｎ−CH₃
＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.36（2H、br
s、CH₂−NH）、4.4−5.2（3H、ｓ＋ｍ、NH−CH−CO＋OC
H₂Ph）、6.8−7.6（14H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｆ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−アセトイミドイルイミノ
メチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸
塩実施例10−ｅの化合物（200mg、0.291mmol）をAcOH
（10ml）に溶解し、５％Pd−Ｃ（50％湿体、200mg）を
添加後、水素を流しながら室温で30時間激しく撹拌し
た。触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣に水（10m
l）を加えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の
表記化合物（159mg、91％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−8.9゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf
値;0.13（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）、0.50（ｎ−BuOH:
AcOH:水＝4:1:1）。C₃₂H₄₇N₅O₆に関して算出された分析
値、理論値:C、64.3;H、7.93;N、11.72。実測値:C、64.
35;H、8.01;N、11.68。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.7（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.90（3H、ｓ、CH
₃COOH）、2.0−3.1（12H、ｓ＋ｍ、Ｃ−CH₃＋Ｎ−CH₃＋
−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.36（2H、brs、C
H₂−NH）、4.6（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.8−7.6（9
H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

実施例11 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−プロピオンイミドイルイミノ
メチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸
塩実施例10のｄ−ｆと同様の方法により、実施例10−ｃ
の化合物、エチルプロピオンイミデート塩酸塩から以
下の化合物を合成した。

ａ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−４′−プロピオンイミドイルイミノメチレン
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩白色無定形粉末（79％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−14.1
゜（ｃ＝0.2、MeOH）、Rf値;0.32（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.8（10H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂
−CH₂−CH₂−Ph＋CH₂−CH₃）、2.2−2.75（9H、ｍ、Ｎ
−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋CH₂−CH₃）、2.95（2
H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.38（2H、brs、CH₂−NH）、4.59
（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.9−7.5（9H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチ
レン）サクシニル］−Ｌ−４′−プロピオンイミドイル
イミノメチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩
酸塩白色無定形粉末（76％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−4.4
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.53（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.55−1.0（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、1.0−1.75（10H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋
CH₂−CH₂−CH₂−Ph＋CH₂−CH₃）、2.2−2.8（9H、ｍ、
Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋CH₂−CH₃）、2.95
（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.4−4.75（3H、ｍ、CH₂−NH＋N
H−CH−CO）、4.84（2H、ｓ、OCH₂Ph）、6.9−7.6（14
H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−プロピオンイミドイルイ
ミノメチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１
酢酸塩白色無定形粉末（91％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−9.7
゜（ｃ＝0.2、MeOH）、Rf値;0.35（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。C₃₃H₄₉N₅O₆に関して算出された分析値、理論
値:C、64.79;H、8.07;N、11.45。実測値:C、64.95;H、
8.12;N、11.38。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.75（16H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph＋CH₂−CH₃）、1.88
（3H、ｓ、CH₃COOH）、2.2−3.2（11H、ｍ、Ｎ−CH₃＋
−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂＋CH₂−CH₃）、4.38
（2H、brs、CH₂−NH）、4.45−4.8（1H、ｍ、NH−CH−C
O）、6.9−7.5（9H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

実施例12 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｌ−４′−ベンズイミドイルイミノメチレン
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩実施例10のｄ−ｆと同様の方法により、実施例10−ｃ
の化合物（３−RS体）、エチルベンズイミデート塩酸塩
から以下の化合物を合成した。

ａ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−
Ｌ−４′−ベンズイミドイルイミノメチレンフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩白色無定形粉末（71％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−9.0
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.34（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.4−0.95（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、0.95−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋C
H₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.1−2.8（7H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−C
H−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.95（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、3.6
−4.6（4H、ｍ、CH₂−NH＋NH−CH−CO）、6.9−8.0（14
H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−ベンズイミドイルイミノ
メチレンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩白色無定形粉末（92％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−4.6
゜（ｃ＝1.1、MeOH）、Rf値;0.41（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−
CH₂−CH₂−Ph）、1.8−3.3（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−C
O x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.4−5.1（5H、ｍ、CH₂−
NH＋NH−CH−CO＋OCH₂Ph）、6.9−8.1（19H、ｍ、芳香
族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−ベンズイミドイルイミノメチ
レンフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩白色無定形粉末（79％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−4.3
゜（ｃ＝1.1、MeOH）、Rf値;0.54（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。C₃₇H₄₉N₅O₆に関して算出された分析値、理論
値:C、67.35;H、7.49;N、10.61。実測値:C、67.6;H、7.
34;N、10.44。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.55−1.85（13H、ｍ、
（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.93（3H、
ｓ、CH₃COOH）、2.0−3.4（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO
x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.4−4.8（3H、ｍ、CH₂−N
H＋NH−CH−CO）、7.0−7.9（14H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

実施例13 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｌ−４′−アセトアミドメチレンフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミドａ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−
Ｌ−４′−アセトアミドメチレンフェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド実施例10−ｃの化合物（３−RS体、500mg、0.97mmo
l）をDMF（10ml）に溶解し、氷浴中で撹拌しながら無水
酢酸（109μｌ、1.16mmol）、TEA（285μｌ、2.04mmo
l）を加え１時間反応した。DMFを減圧留去し、残渣にEt
₂Oを加えて室温で１時間撹拌した。析出した固形物を濾
取し、デシケータ内で減圧乾燥する事により、白色固体
の表記化合物（500mg、98％）を得た。

融点;155−161℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−14.3゜（ｃ
＝1.04、DMF）、Rf値;0.24（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.3−1.65（13H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.80＋1.82（3
H、s each、CH₃−CO）、1.9−3.7（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋
−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.0−4.7（3H、
ｍ、CH₂−NH＋NH−CH−CO）、6.9−8.5（12H、ｍ、芳香
族−Ｈ＋NH x 3）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−アセトアミドメチレンフ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実施例10−ｅと同様の方法（ただし、ダイヤイオンHP
−20処理は行わなかった）により、実施例13−ａの化合
物（450mg、0.86mmol）から白色固体の表記化合物（520
mg、96％）を得た。

融点;233−239℃、Rf値;0.36（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.4−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.6（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−
CH₂−CH₂−Ph）、1.80＋1.82（3H、s each、CH₃−C
O）、1.9−3.2（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂
−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.0−4.7（3H、ｍ、CH₂−NH＋NH−CH
−CO）、4.76（2H、ｓ、OCH₂Ph）、6.8−8.5（18H、
ｍ、芳香族−Ｈ＋NH x 4）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−アセトアミドアミノメチレン
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実施例10−ｆと同様の方法により、実施例13−ｂの化
合物（470mg、0.75mmol）から白色無定形粉末の表記化
合物（130mg、32％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝−15.0（ｃ＝0.32、DMF）、Rf値;
0.26（CHCl₃:MeOH＝10:1）、0.34（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。C₃₀H₄₂N₄O₅に関して算出された分析値、理論
値:C、66.89;H、7.86;N、10.4。実測値:C、66.85;H、7.
87;N、10.44。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.3−1.65（13H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.80＋1.82（3
H、s each、CH₃−CO）、1.9−3.7（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋
−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.0−4.7（3H、
ｍ、CH₂−NH＋NH−CH−CO）、6.9−8.5（13H、ｍ、芳香
族−Ｈ＋NH x 4）。

実施例14 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｌ−４′−グアニドメチレンフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩ａ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−
Ｌ−４′−［N,N′−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）グアニドメチレン］フェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド１酢酸塩実施例10−ｃの化合物（３−RS体、500mg、0.97mmo
l）をDMF（8ml）に溶解し、氷浴中で撹拌しながら1H−
ピラゾール−N,N′−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）カルボキサミジン（470mg、1.16mmol）及びTEA（16
2μｌ、1.16mmol）を加え室温で一晩撹拌した。DMFを減
圧留去し、残渣にEt₂Oを加えて室温で１時間撹拌した。
析出した固形物を濾取し、デシケータ内で減圧乾燥する
事により、白色固体の表記化合物（650mg、86％）を得
た。

融点;141−145℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−14.0゜（ｃ
＝0.71、DMF）、Rf値;0.41（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.3−0.9（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.9−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−
CH₂−CH₂−Ph）、2.0−3.1（9H、ｍ、−CH−CO x 2＋CH
₂−Ph＋Ｎ−CH₃＋C₆H₄CH₂）、4.3−4.7（3H、ｍ、CH₂−
NH＋NH−CH−CO）、5.03（2H、ｓ、OCH₂Ph）、5.19（2
H、ｓ、OCH₂Ph）、6.8−7.6（20H、ｍ、芳香族−Ｈ＋N
H）、7.8−8.7（1H、ｍ、NH x 3）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−［N,N′−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）グアニドメチレン］フェニルアラ
ニン−Ｎ−メチルアミド実施例14−ａの化合物（600mg、0.76mmol）、Ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（180mg、1.14mmo
l）、HOBT（120mg、0.91mmol）をDMF（8ml）に懸濁し、
−15℃で撹拌下、TEA（160μｌ、1.14mmol）、EDC（170
mg、0.91mmol）を添加した。−15℃で１時間、さらに室
温で一晩撹拌した。反応液を0.5N塩酸中に滴下し、析出
した結晶を濾取し、10％炭酸ナトリウム水溶液、水及び
Et₂Oの順で洗浄しデシケータ内で減圧乾燥する事によ
り、白色固体の表記化合物（520mg、76％）を得た。

融点;233−237℃、Rf値;0.57（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.35−0.9（6H、ｍ、CH
（CH₃）_２）、0.9−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH
₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.8−3.0（9H、ｍ、−CH−CO x 2
＋CH₂−Ph＋Ｎ−CH₃＋C₆H₄CH₂）、4.25−4.6（3H、ｍ、
CH₂−NH＋NH−CH−CO）、4.76（2H、ｓ、OCH₂Ph）、5.0
2（2H、ｓ、OCH₂Ph）、5.19（2H、ｓ、OCH₂Ph）、6.8−
7.5（26H、ｍ、芳香族−Ｈ＋NH x 2）、7.8−8.7（1H、
ｍ、NH x 3）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−グアニドメチレンフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩実施例14−ｂの化合物（400mg、0.45mmol）をAcOH（2
0ml）に懸濁し、５％Pd−Ｃ（50％湿体、400mg）を添加
後、水素を流しながら室温で４時間激しく撹拌した。触
媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣に水（20ml）を加
えて凍結乾燥する事により、白色無定形粉末の表記化合
物（240mg、90％）を得た。比旋光度［α］_Ｄ＝−9.34
゜（ｃ＝0.97、DMF）、Rf値;0.19（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。C₃₁H₄₆N₆O₆に関して算出された分析値、理論
値:C、62.19;H、7.74;N、14.04。実測値:C、62.2;H、7.
67;N、14.04。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.4−0.9（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.05−1.55（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂
−CH₂−CH₂−Ph）、1.70（3H、ｓ、CH₃COOH）、2.1−3.
0（9H、ｍ、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋Ｎ−CH₃＋C₆H₄C
H₂）、4.0−4.6（3H、ｍ、CH₂−NH＋NH−CH−CO）、6.9
−7.5（9H、ｍ、芳香族−Ｈ＋NH x 2）、7.7−8.4（4
H、ｍ、NH x 4）。

実施例15 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−meta−チロシン−Ｎ−
メチルアミド１ナトリウム塩実施例３のｅ−ｉと同様の方法により、Ｌ−meta−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩から以下の化合物を合
成した。

ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシ
ニル］−Ｌ−meta−チロシン−Ｎ−メチルアミド白色固体（26％）、融点;72℃、比旋光度［α］_Ｄ＝
−15.7゜（ｃ＝1.0、CHCl₃）、Rf値;0.57（CHCl₃:MeOH
＝10:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.82（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、0.9−2.0（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋
Ｃ（CH₃）_3-＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、2.2−3.2（9H、
ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.7
2（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.3−7.4（11H、ｍ、芳香族
−Ｈ＋NH x2）、8.00（1H、brs、OH）。

ｂ）Ｎ−［４−ベンジロキシアミノ−２（Ｒ）−イソブ
チル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サ
クシニル］−Ｌ−meta−チロシン−Ｎ−メチルアミド白色固体（62％）、融点;229℃、比旋光度［α］_Ｄ＝
−8.8゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.48（CHCl₃:MeOH＝1
0:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.8（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、0.9−1.7（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂
−CH₂−Ph）、1.8−3.2（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x
2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.4−4.8（1H、ｍ、NH−CH−
CO）、4.82（2H、ｓ、OCH₂Ph）、6.5−7.6（14H、ｍ、
芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−（R or S）−（３−フェニルトリメ
チレン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−meta−チロシ
ン−Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩白色無定形粉末（71％）、比旋光度［α］_Ｄ＝＋2.6
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.66（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−1.0（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.7（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−
CH₂−CH₂−Ph）、1.8−3.2（9H、ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−C
O x 2＋CH₂−Ph＋C₆H₄CH₂）、4.4−4.7（1H、ｍ、NH−C
H−CO）、4.82（ｓ、OCH₂Ph）、6.9−7.6（14H、ｍ、芳
香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−meta−チロシン−
Ｎ−メチルアミド１ナトリウム塩白色無定形粉末（定量的）、比旋光度［α］_Ｄ＝−3.
7゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.49（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。C₂₇H₃₆N₃O₈NaSに関して算出された分析値、理
論値:C、55.37;H、6.2;N、7.17。実測値:C、55.22;H、
6.04;N、7.03。

¹H−NMR（MeOH−d₆）δppm;0.5−1.75（13H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.9−2.85（7H、
ｍ、Ｎ−CH₃＋−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.9（2H、
ｍ、C₆H₄CH₂）、4.65（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.8−7.
4（9H、ｍ、芳香族−Ｈ。

実施例16 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−Ｌ−４′
−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド１酢
酸塩ａ）メチル３（Ｒ）−カルボキシ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサノエート３（Ｒ）−カルボキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノエート（440mg、2.31mmol）に無水トリ
フルオロ酢酸（4ml）を加え、０℃で４時間撹拌した。
溶媒を留去し、残渣にMeOH（4ml）を加え０℃で２時間
撹拌し、MeOHを留去後、カラムクロマトグラム（シリカ
ゲル;35g、CHCl₃:MeOH＝20:1の混合溶媒で溶出）で精製
する事により、無色油状の表記化合物（344mg、73％）
を得た。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.94（6H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、C
H（CH₃）_２）、1.3−2.0（3H、ｍ、（CH₃）₂CH−C
H₂）、2.8−3.2（1H、ｍ、CH−CO₂H）、3.82（3H、ｓ、
OCH₃）、4.29（1H、ｄ、Ｊ＝3.5Hz、HO−CH）、6.6（2
H、brm、OH−CO₂H）。

ｂ）Ｎ−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチ
ル−４−メトキシサクシニル］−Ｌ−４′−［N,N′−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）グアニド］フェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド実施例16−ａの化合物（270mg、1.80mmol）、Ｌ−
４′−［N,N′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）グ
アニド］フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩
（1.19g、2.20mmol）、HOBT（540g、4.00mmol）をDMF
（6ml）に溶解し、−15℃で撹拌下、TEA（620μｌ、4.4
0mmol）、EDC（420mg、2.20mmol）を添加した。−15゜
で１時間、さらに５℃で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し
た。AcOEt（30ml）を加え、飽和食塩水、1N塩酸、飽和N
aHCO₃水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ２回ずつ分液
洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留
去し、カラムクロマトグラム（シリカゲル;50g、CHCl₃:
MeOH＝50:1の混合溶媒で溶出）で精製し、クロロホルム
−ｎ−ヘキサンより再固化する事により、白色固体の表
記化合物（0.40g、45％）を得た。

融点;175℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−17.4゜（ｃ＝1.0
3、CHCl₃）、Rf値;0.20（CHCl₃:MeOH＝50:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.7−1.1（6H、ｍ、CH（C
H₃）_２）、1.0−1.6（3H、ｍ、（CH₃）₂CHCH₂）、 2.4−3.5（6H、ｄ＋ｍ、Ｊ＝4.8Hz、Ｎ−CH₃＋CH−CO
＋CH₂−C₆H₄）、3.65（3H、ｓ、CO₂CH₃）、3.90（1H、
ｍ、NH）、4.23（1H、ｍ、NH−CH−CO）、4.4−4.7（1
H、ｍ、HO−CH−CO）、5.08（2H、ｓ、Ph−CH₂−Ｏ）、
5.25（2H、ｓ、Ph−CH₂−Ｏ）、6.34（1H、ｍ、NH）、
6.75（1H、ｍ、HO）、7.0−7.7（16H、ｍ、芳香族Ｈ＋N
H x 2）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−Ｌ−
４′−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
１酢酸塩実施例16−ｂの化合物（0.32g、0.46mmol）に、氷冷
したアルカリ性ヒドロキシルアミンのMeOH溶液（0.7M,
5.0ml）を加え、室温で３時間撹拌した。1N塩酸でpH3−
４とした後、反応液を減圧留去した。

残渣をAcOH（20ml）に懸濁し、５％Pd−Ｃ（50％湿
体、0.5g）を添加後、水素を流しながら室温で５時間激
しく撹拌した。触媒を濾別後、AcOHを減圧留去し、残渣
を逆相カラムクロマトグラム（富士シリシア化学Chroma
torex ODS DM−1020T;50g、０−20％MeOH水溶液で溶
出）を用いて精製し、凍結乾燥する事により白色無定形
粉末の表記化合物（0.12g、54％）を得た。

比旋光度［α］_Ｄ＝＋8.27゜（ｃ＝1.04、MeOH）、Rf
値;0.22（CHCl₃:MeOH:AcOH＝5:2:1）。C₂₁H₃₄N₆O₇に関
して算出された分析値、理論値:C、52.27;H、7.1;N、1
7.42。実測値:C、52.32;H、7.21;N、17.35。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.86（6H、ｍ、CH（CH₃）
_２）、1.0−1.85（3H、ｍ、（CH₃）₂CHCH₂）、1.90（3
H、ｓ、CH₃CO₂H）、2.5−2.85（4H、ｍ、Ｎ−CH₃＋CH−
CO）、2.9−3.2（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、4.5−5.0（2
H、ｍ、NH−CH−CO＋HO−CH−CO）、7.0−7.55（4H、
ｍ、芳香族−Ｈ）。

実施例17 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−アミジノフェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド１酢酸塩実施例８のｂ−ｄと同様の方法により、Ｎ^α−tert−
ブチルオキシカルボニル−４′−［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノ］フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミドから以下の化合物を合成した。

ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレン）サクシ
ニル］−Ｌ−４′−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミジノ］フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド白色固体（18％）、融点;233℃（分解点）、比旋光度
［α］_Ｄ＝＋0.99゜（ｃ＝1.1、MeOH）、Rf値;0.48（CH
Cl₃:MeOH＝10:1） ¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.6−1.0（6H、ｍ、（CH₃）₂
CH−CH₂）、1.0−1.6（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph＋Ｃ（CH₃）_３）、2.2−2.8（7H、
ｄ＋ｍ、Ｊ＝4.7Hz、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph＋Ｎ−C
H₃）、3.10（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.56（1H、ｍ、NH−C
H−CO）、5.20（2H、ｓ、Ph−CH₂−Ｏ）、6.2−6.6（2
H、ｍ、NH x 2）、7.1−7.5（14H、ｍ、芳香族−Ｈ）、
7.7−7.9（2H、ｍ、NH x 2）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチ
レン）サクシニル］−Ｌ−４′−［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノ］フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド白色固体（38％）、融点;259−261℃、Rf値;0.40（CH
Cl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.85（6H、ｍ、（CH₃）₂CH−
CH₂）、1.2−2.1（9H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂
−CH₂−Ph＋−CH−CO x 2）、2.5−3.2（7H、ｍ、C₆H₄C
H₂＋CH₂−Ph＋Ｎ−CH₃）、4.5−5.1（5H、ｍ、NH−CH−
CO＋Ph−CH₂−O x 2）、6.9−7.7（19H、ｍ、芳香族−
Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（R or S）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−アミジノフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド１酢酸塩白色無定形粉末（96％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−7.04
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.45（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。C₃₀H₄₃N₅O₆に関して算出された分析値、理論
値:C、63.25;H、7.61;N、12.29。実測値:C、63.33;H、
7.62;N、12.34。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.85（6H、ｍ、（CH₃）₂C
H−CH₂）、1.1−1.75（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH₂
−CH₂−CH₂−Ph）、1.91（3H、ｓ、CH₃CO₂H）、2.0−2.
55（4H、ｍ、−CH−CO x 2＋CH₂−Ph）、2.67（3H、
ｍ、Ｎ−CH₃）、2.8−3.2（2H、ｍ、C₆H₄CH₂）、4.5−
5.0（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.9−7.85（9H、ｍ、芳香
族−Ｈ）。

実施例18 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフチ
ルアミド１ナトリウム塩実施例３のｅ−ｉと同様の方法により、Ｌ−チロシン
−Ｎ−１−ナフチルアミド塩酸塩から以下の化合物を合
成した。

ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフチルアミド融点;89−93℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−18.8゜（ｃ＝
0.97、CHCl₃）、Rf値;0.72（ｎ−ヘキサン;AcOEt＝1:
1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.6−0.9（6H、ｍ、（CH₃）₂
CH−CH₂）、0.9−1.85（16H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋CH
₂−CH₂−CH₂−Ph＋Ｃ（CH₃）_３）、2.2−2.6（4H、ｍ、
CH−CO x 2＋Ph−CH₂）、3.1（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、
4.97（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.6−8.1（16H、ｍ、芳
香族−Ｈ）。

ｂ）−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフチルアミド融点;210−235℃、比旋光度［α］_Ｄ＝−14.2゜（ｃ
＝1.0、DMF）、Rf値;0.58（CHCl₃:MeOH＝10:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.4−0.95（6H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂）、1.0−1.6（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂＋
CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.8−2.6（4H、ｍ、CH−CO x 2
＋Ph−CH₂）、2.95（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、4.6−5.0
（3H、ｍ、NH−CH−CO＋Ph−CH₂−Ｏ）、6.4−8.1（21
H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１
−ナフチルアミド１ナトリウム塩白色無定形粉末（87％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−15.7
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.62（CHCl₃:MeOH:AcOH＝
5:2:1）。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.6−1.0（6H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂）、1.0−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.9−2.8（4H、ｍ、CH−CO x
2＋Ph−CH₂）、2.9−3.2（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、4.5−
5.1（3H、ｓ＋ｍ、NH−CH−CO＋Ph−CH₂−Ｏ）、6.75
（1H、ｍ、NH）、6.9−8.0（21H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

ｄ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナ
フチルアミド１ナトリウム塩白色無定形粉末（94％）、Rf値;0.24（CHCl₃:MeOH:Ac
OH＝5:2:1）。C₃₆H₄₀N₃O₈NaSに関して算出された分析
値、理論値:C、61.97;H、5.78;N、6.02。実測値:C、61.
74;H、5.66;N、5.97。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.0（6H、ｍ、（C
H₃）₂CH−CH₂）、1.0−1.8（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.8−2.8（4H、ｍ、CH−CO x
2＋Ph−CH₂）、3.1（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、4.6−5.2
（1H、ｍ、NH−CH−CO）、6.6−8.0（16H、ｍ、芳香族
−Ｈ）。

実施例19 Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サク
シニル］−Ｌ−４′−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−
フェニルアミド１酢酸塩実施例８のｂ−ｄと同様の方法により、Ｎ^α−tert−
ブチルオキシカルボニル−４′−［N,N′−ビス（ベン
ジルオキシカルボニル）グアニド］フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミドから以下の化合物を合成した。

ａ）Ｎ−［４−tert−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニ
ル］−Ｌ−４′−［N,N′−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）グアニド］フェニルアラニン−Ｎ−フェニルア
ミド白色固体（18％）、融点;166−169℃、比旋光度
［α］_Ｄ＝−10.5゜（ｃ＝1.0、CHCl₃）、Rf値;0.21（C
HCl₃:MeOH＝50:1）。

¹H−NMR（CDCl₃）δppm;0.6−0.9（6H、ｍ、（CH₃）₂
CH−CH₂）、0.9−1.9（16H、ｓ＋ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph＋Ｃ（CH₃）_３）、2.2−2.6（4H、
ｍ、CH−CO x 2＋Ph−CH₂）、3.09（2H、ｍ、CH₂−C
₆H₄）、4.6−5.0（2H、ｍ、NH−CH−CO＋NH）、5.0−5.
3（4H、ｍ、Ph−CH₂−O x 2）、6.6−7.7（27H、ｍ、芳
香族−Ｈ＋NH x 3）。

ｂ）Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレ
ン）サクシニル］−Ｌ−４′−［N,N′−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）グアニド］フェニルアラニン−Ｎ
−フェニルアミド白色固体（38％）、融点;240℃（分解点）、比旋光度
［α］_Ｄ＝＋3.42゜（ｃ＝1.1、DMF）、Rf値;0.32（CHC
l₃:MeOH＝20:1）。

¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm;0.3−0.95（6H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂）、1.0−1.65（7H、ｍ、（CH₃）₂CH−CH₂
＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.7−2.4（4H、ｍ、CH−CO x
2＋Ph−CH₂）、2.6−3.2（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、4.5−
4.95（3H、ｓ＋ｍ、NH−CH−CO＋Ph−CH₂−Ｏ）、5.0−
5.4（4H、ｍ、Ph−CH₂−O x 2）、6.8−7.8（29H、ｍ、
芳香族−Ｈ）。

ｃ）Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（RS）−（３−フェニルトリメチレン）
サクシニル］−Ｌ−４′−グアニドフェニルアラニン−
Ｎ−フェニルアミド１酢酸塩白色無定形粉末（96％）、比旋光度［α］_Ｄ＝−11.1
゜（ｃ＝1.0、MeOH）、Rf値;0.327及び0.36（CHCl₃:MeO
H:AcOH＝5:2:1）。C₃₅H₄₆N₆O₆に関して算出された分析
値、理論値:C、65;H、7.17;N、12.99。実測値:C、65.1
9;H、7.18;N、12.95。

¹H−NMR（MeOH−d₄）δppm;0.5−1.8（13H、ｍ、（CH
₃）₂CH−CH₂＋CH₂−CH₂−CH₂−Ph）、1.92（3H、ｓ、CH
₃CO₂H）、2.0−2.8（4H、ｍ、CH−CO x 2＋Ph−CH₂）、
2.8−3.3（2H、ｍ、CH₂−C₆H₄）、4.5−5.2（1H、ｍ、N
H−CH−CO）、6.8−7.8（14H、ｍ、芳香族−Ｈ）。

実施例20 コラゲナーゼ阻害活性測定実施例の化合物及び対照化合物のヒト線維目細胞より
得られたコラゲナーゼ（MMP−１）阻害活性をY.Murawak
iらの方法［Journal of Hepatology,18,p328−334（199
3）］により測定した。潜在的プロコラゲナーゼを35℃
で2mMアミノフェニル酢酸水銀と２時間インキュベーシ
ョンすることにより活性化した。フルオレッセイン標識
化ウシタイプＩコラーゲンを基質として用い阻害活性を
測定した。0.4M塩化ナトリウム、10mM塩化カルシウムを
含む50mMトリス塩酸緩衝液pH7.5中の基質（0.5mg/ml）
の溶液に、活性化したコラゲナーゼを添加した。得られ
た溶液を35℃において２時間インキュベーションした。
基質の酵素消化を80mMo−フェナントロリンの添加によ
り停止、25μg/mlブタ膵臓エラスターゼを上述のトリス
塩酸緩衝液に溶解したものを加え、37℃において10分間
インキュベーションした。得られた溶液に70％エタノー
ル、0.67M塩化ナトリウムを含む170mMトリス塩酸緩衝液
pH9.5を加え、未消化の基質を3000gで20分間遠心するこ
とにより沈殿させた。上清を採取し、励起波長495nm、
測定波長520nmにおける蛍光強度を測定し、阻害活性を
求めた。IC₅₀は基質の切断を酵素単独により達成される
切断を50％に減少する、消化酵素におけるアッセイした
化合物の濃度である。測定結果は表１に示した。いずれ
も対照化合物と比較して同等あるいはそれ以上の阻害活
性を示した（表１）。尚、対照化合物はＮ−［４−（Ｎ
−ヒドロキシルアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシ
ニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド
（対照化合物１、米国特許第4599361）、Ｎ−［４−
（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−
３（Ｓ）−フェニルトリメチレンサクシニル］−Ｌ−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミド（対照化合物２、欧州特許出
願公開第575844 A2）、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシル
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−チエニル
チオメチレンサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド（対照化合物３、米国特許第541214
5）、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）−２
（Ｒ）−ｎ−プロピルオキシメチレン−３（Ｓ）−イソ
プロピルチオメチレンサクシニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシン−Ｎ−メチルアミド（対照化合物４、米国特許
第5442110）であり各々の特許を参考に合成した。

実施例21 ストロメライシン阻害活性測定実施例の化合物及び対照化合物のヒト線維芽細胞より
得られたストロメライシン（MMP−３）阻害活性をS.S.T
winingの方法［Anal.Biochem.,143,p30（1984）］によ
り測定した。潜在的プロストロメライシンを37℃で20μ
g/mlヒトプラスミンと２時間インキュベーション後、2.
8mg/mlジイソプロピルフルオロホスフェート溶液を加え
反応を停止させ活性化した。フルオレッセイン標識化カ
ゼインを基質として用い阻害活性を測定した。10mM塩化
カルシウムを含む50mMトリス塩酸緩衝液pH7.8中の基質
（1mg/ml）の溶液に、活性化したストロメライシンを添
加した。得られた溶液を37℃において２時間インキュベ
ーションした。基質の酵素消化を５％トリクロロ酢酸の
添加により停止し、未消化の基質を3000gで20分間遠心
することにより沈殿させた。上清を採取し、0.5Mトリス
塩酸緩衝液pH8.5を加え、励起波長495nm、測定波長520n
mにおける蛍光強度を測定し、阻害活性を求めた。IC₅₀
は基質の切断を酵素単独により達成される切断を50％に
減少する、消化酵素におけるアッセイした化合物の濃度
である。測定結果は表１に示した。いずれも対照化合物
と同じ立体配置を有する異性体は、それぞれ対照化合物
と比較して同等あるいはそれ以上の阻害活性を示した
（表１）。

実施例22 TNF−α産生抑制作用測定ヒト単球系白血病細胞株U937［５％ウシ胎仔血清（免
疫生物研）を加えたRPMI1640（日水製薬）を用いて、37
℃、５％CO₂培養器内で培養後、マルチウェルプレート
の各ウェルに1x10^-6個/1mlずつ分注後、Phorbol 12−my
ristate 13−acetate（和光純薬）10^-7M存在下で一夜培
養し、マクロファージ様細胞に分化させた］に大腸菌O1
27:B8株由来のLipopolysaccaride（Sigma）0.1μg/mlを
単独あるいは実施例の化合物と同時に添加し、37℃、５
％CO₂培養器内で６時間培養した。培養終了後、培地を
採取し3000rpm、10分間遠心分離して上清を精製水で希
釈しTNF−α測定用キット（Genzyme）を用いて測定した
（表２）。

表２ TNF−α変換酵素に対する阻害活性化合物 IC₅₀値（Ｍ）実施例４ 5.1x10^-7 実施例５ 5.0x10^-7 実施例８ 9.8x10^-8 実施例11 4.0x10^-7 実施例16 7.0x10^-6 実施例23 水への溶解性の測定実施例の化合物または対照化合物を蒸留水中に入れ20
±５℃で５分毎に強く30秒間振り混ぜ、30分後に溶解し
たかどうかを目視により確認した。測定結果は表３に示
した。対照化合物はいずれも1mg/ml未満の溶解性であっ
たのに対し、実施例の化合物は30〜320mg/ml以上の水溶
性があった（表３）。

実施例24 急性毒性試験実施例の化合物を注射用蒸留水に10mg/mlの濃度で溶
解した。この溶液をマウス尾静脈から10mg/kgで注入し
マウスの状態を８日間観察した。

全ての実施例化合物において死亡例、及び体重減少は
認められなかった。

次の状態は、本発明によって提供される一般式（Ｉ）
の化合物を含有する製薬学的調製物を示す。

実施例25 次の成分を含有する軟膏剤は常法により製造すること
ができた。

A; 成分用量白色ワセリン 97.8g 流動パラフィン 2g 実施例１（異性体Ｂ）化合物 0.2g 全量 100g B; 成分用量白色ワセリン 97.8g 精製ラノリン 2g 実施例１（異性体Ｂ）化合物 0.2g 全量 100g C; 成分用量白色ワセリン 99.8g 実施例１（異性対Ｂ）化合物 0.2g 全量 100g 実施例26 次の成分を含有する点眼剤は常法により製造すること
ができた。

A; 成分用量実施例４化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.33g 滅菌精製水適量全量 100g B; 成分用量実施例４化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.26g 無水リン酸二水素ナトリウム 0.56g 無水リン酸一水素ナトリウム 0.28g 0.002％塩化ベンザルコニウム液適量全量 100g C; 成分用量実施例４化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.33g 無水亜硫酸ナトリウム 0.10g 滅菌精製水適量全量 100g D; 成分用量実施例４化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.33g 滅菌精製水適量全量 100g 実施例27 次の成分を含有する注射剤は常法により製造すること
ができた。

A; 成分用量実施例４化合物 0.2g 注射用蒸留水適量全量 100g B; 成分用量実施例４化合物 0.2g 塩化ナトリウム 0.9g 注射用蒸留水適量全量 100g C; 成分用量実施例４化合物 0.2g 無水リン酸二水素ナトリウム 28mg 無水リン酸水素二ナトリウム 167mg 塩化ナトリウム 0.9g 注射用蒸留水適量全量 100g

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 309/61 Ｃ０７Ｃ 309/61 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｍ 9/09 9/09 Ｕ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者本郷朋子富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者伊藤元富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者安田純子富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者須田栄子富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者井下田勝広富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者森川忠則富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (56)参考文献特表平６−506445（ＪＰ，Ａ) 特表平７−509459（ＪＰ，Ａ) 特表平11−504320（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 259/00 - 409/44 C07D 201/00 - 521/00 C07F 7/00 - 9/94 A61K 31/16 - 31/695 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）（式中、R¹は、水素、水酸基、アリール（C₁−C₆）アル
キレン基または−Ａ−SOn−Ｂ基（Ａは、（C₁−C₆）ア
ルキレン基を表し、Ｂは、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁
−C₆）アシル基、アリール基または硫黄、酸素又は窒素
のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６員環骨格を
表し、ｎは0,1または２のいずれかの数を表す。）を表
し、R²は、水素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）ア
ルキルオキシ基または（C₁−C₆）アルキルチオ基を表
し、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素、（C₁−C₆）
アルキル基、アリール基またはアリール（C₁−C₆）アル
キレン基を表し、R⁵は−Ｙ−Ｃ基またはＣ基（Ｙは（C₁
−C₆）アルキレン基、酸素、イミノ基、（C₁−C₆）アル
キレンイミノ基を表し、Ｃはスルホン酸基、ホスホン酸
基、アミジノ基、（C₁−C₆）アシル基、アシルイミドイ
ル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基を表
す。但し、Ｙが酸素であるとき、Ｃは（C₁−C₆）アシル
基でない。）を表し、R⁶は、水素、未置換のベンジル
基、トリアルキルシリル基、tert−ブチルジフェニルシ
リル基、テトラヒドロピラニル基またはtert−ブチル基
を表す。）で表される化合物、またはその立体異性体、
並びに製薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項２】前記一般式（Ｉ）において、R¹が、水素、
水酸基、フェニルトリメチレン基、チエニルチオメチレ
ン基またはイソプロピルチオメチレン基であり、R²が、
イソプロピル基またはｎ−プロピルオキシ基であり、R³
が、水素であり、R⁴が、メチル基、フェニル基、ｐ−メ
トキシフェニル基または１−ナフチル基であり、R⁵が、
硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニド基、グアニ
ドメチレン基、アミジノ基、アセトイミドイルイミノメ
チレン基、プロピオンイミドイルイミノメチレン基、ベ
ンズイミドイルイミノメチレン基、アセトアミドメチレ
ン基であり、R⁶が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】下記一般式（Ｉ）（式中、R¹は、水素、水酸基、アリール（C₁−C₆）アル
キレン基または−Ａ−SOn−Ｂ基（Ａは、（C₁−C₆）ア
ルキレン基を表し、Ｂは、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁
−C₆）アシル基、アリール基または硫黄、酸素又は窒素
のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６員環骨格を
表し、ｎは0,1または２のいずれかの数を表す。）を表
し、R²は、水素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）ア
ルキルオキシ基または（C₁−C₆）アルキルチオ基を表
し、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素、（C₁−C₆）
アルキル基、アリール基またはアリール（C₁−C₆）アル
キレン基を表し、R⁵は−Ｙ−Ｃ基またはＣ基（Ｙは（C₁
−C₆）アルキレン基、酸素、イミノ基、（C₁−C₆）アル
キレンイミノ基を表し、Ｃはスルホン酸基、ホスホン酸
基、アミジノ基、（C₁−C₆）アシル基、アシルイミドイ
ル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基を表
す。但し、Ｙが酸素であるとき、Ｃは（C₁−C₆）アシル
基でない。）を表し、R⁶は、水素、未置換のベンジル
基、トリアルキルシリル基、tert−ブチルジフェニルシ
リル基、テトラヒドロピラニル基またはtert−ブチル基
を表す。）で表される化合物、またはその立体異性体、
並びに製薬学的に許容されるその塩あるいは溶媒和物か
ら選択された一種又は二種以上の化合物を有効成分とし
て含有しマトリックスメタロプロテイナーゼ類（MMPs）
及び、または腫瘍壊死因子−α（TNF−α）変換酵素の
活性を阻害することを特徴とするメタロプロテイナーゼ
阻害剤。
【請求項４】組織分解に関する病気の予防及び、または
治療に請求項（１）記載の化合物を含むマトリックスメ
タロプロテイナーゼ類（MMPs）及び、または腫瘍壊死因
子−α（TNF−α）変換酵素の活性を阻害することを特
徴とするメタロプロテイナーゼ阻害剤の使用。
【請求項５】下記一般式（Ｉ）の化合物の製造法であっ
て、一般式（II）のコハク酸誘導体と一般式（III）の
アミン誘導体とを反応させ、一般式（IV）で表されるエ
ステル化合物とした後、所望により、Ｄを目的の官能基
であるR⁵に変換し、エステル部位をアミド化合物に変換
することを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物ま
たはその立体異性体、並びに製薬学的に許容されるその
塩あるいは溶媒和物の製造法。（式中、R¹〜R⁶は前記と同意義であり、R⁷は、（C₁−
C₆）アルキル基、ベンジル基、フェナシル基または2,2,
2,−トリクロロエチル基を表す。ＤはR⁵と同意義かまた
は水素、水酸基、保護されたリン酸基、保護されたジホ
スホノメチン基、保護されたジカルボキシメチン基、ニ
トロ基、アミノ基、保護されたグアニド基、保護された
グアニドメチレン基、シアノ基、アミノメチレン基、ま
たは保護されたアミジノ基を表す）。
【請求項６】下記一般式（Ｉ）の化合物の製造法であっ
て、一般式（Ｖ）の化合物と所望により水酸基を保護し
たヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ、一般
式（VI）の化合物とした後、付加反応を行い、所望によ
り保護基を除く工程からなることを特徴とする前記一般
式（Ｉ）で表される化合物またはその立体異性体、並び
に製薬学的に許容されるその塩あるいは溶媒和物の製造
法。（式中、R¹〜R⁶およびＤは前記と同意義である）。