JP2000511175A

JP2000511175A - ビフェニルスルホンアミドマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2000511175A
Application number: JP09542377A
Authority: JP
Inventors: オブライエン，パトリツク・マイクル; スリスコーヴイク，ドラーゴ・ロバート
Original assignee: ワーナー―ランバート・コンパニー
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2000-08-29
Also published as: CA2253342A1; CN1219166A; PL329929A1; BG102918A; WO1997044315A1; HK1019585A1; SK157798A3; NO312510B1; EP0901466A1; BR9710841A; DE69707865D1; DE69707865T2; SK282863B6; EP0901466B1; ATE207891T1; NO985326L; DK0901466T3; CZ294063B6; AU713286B2; EE03965B1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ) （式中、R¹はアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルを含み、R²はアルキルおよび置換されたアルキルであり、そしてR³はOHまたはNHOHである）を有する化合物は、動物のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するのに有用であり、それ自体結合組織の衰弱からくる疾患を予防し、治療する。

Description

【発明の詳細な説明】ビフェニルスルホンアミドマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤発明の分野本発明はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、このため組織の衰弱からくる疾患、例えば関節炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および骨粗鬆症を治療するのに有用であるビフェニル−スルホンアミドの群に関する。発明の背景マトリックスメタロプロテイナーゼは、ほとんどの哺乳動物に見られる天然に存在する酵素であり、結合組織の衰弱と関係がある。その種類にはゼラチナーゼＡおよびＢ、ストロメリシン−１、繊維芽細胞コラゲナーゼ、好中球コラゲナーゼ、マトリリシン、および他の形態のコラゲナーゼが含まれる。これらの酵素は、結合組織の衰弱の結果生じる多くの疾患、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯周炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心疾患を引き起こす新しい血管内膜の増殖、並びに腫瘍の転移と関係がある。これらの疾患を予防し、そして治療する方法は、現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、これによって疾病状態をもたらす結合組織の衰弱を軽減および排除することであると考えられている。メタロプロテイナーゼのいくつかの阻害剤は、明らかにされている。多くの阻害剤は複合ペプチドであり、例えばCapmanらのJ．Med．Chem.，1993；第36巻：第4293頁〜第4301頁に記載されている。また、小さなペプチド阻害剤は、例えば米国特許出願第4,599,361号および同第5,270,326に、そして非−ペプチド系のものについてはWO 95／35276に記載されている。経済的に製造することができ、しかもメタロプロテイナーゼの有効な阻害剤で低分子量のものが、継続的に必要とされている。ここで、本発明者らは、卓越した良好な阻害活性を有するビフェニルスルホンアミドの一群を発見した。本発明の目的は、このような化合物、その医薬処方物およびそれを用いてメタロプロテイナーゼによって媒介される疾患を治療するための方法を提供することである。発明の概要本発明はメタロプロテイナーゼの阻害剤であるビフェニルスルホンアミドを提供する。すなわち本発明は、式Ｉ（式中、R¹はC₁〜C₆アルキル、ハロ、ニトロ、(CH₂)₀ _〜4-NR⁴R⁵、シアノ、OR⁴、 O=CH、CF₃、O=CNR⁴R⁵およびCOOR⁴であり、 R²は水素または場合により以下の基：フェニル、置換されたフェニル、フェノキシ、置換されたフェノキシ、NR⁴R⁵、OR⁶、カルボキシ、カルボキびフタルイミドによって置換されたC₁〜C₆アルキルであり、 R³はOH、OC₁〜C₆アルキルまたはNHOHであり、 R⁴は水素、C₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₆アルカノイルであり、 R⁵は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そして R⁶は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルカノイル、フェニルまたは置換されたフェニルである）を有する化合物ならびに医薬上許容しうるその塩および溶媒和物を提供する。これらの中で、好ましい化合物はR¹がハロであり、そしてR³がOHであるものである。さらに好ましいのはR²がC₁〜C₆アルキルであるものである。特に好ましい化合物は式II（式中、R¹はC₁〜C₆アルキル、ハロ、ニトロ、NR⁴R⁵、シアノ、OR⁴およびCOOR⁴ であり、 R²は場合によりフェニル、置換されたフェニル、NR⁴R⁵、OR⁶、カルボキダゾールおよびフタルイミドによって置換されたC₁〜C₆アルキルであり、 R³はOH、OC₁〜C₆アルキルまたはNHOHであり、 R⁴は水素、C₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₆アルカノイルであり、 R⁵は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そして R⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、C₁〜C₆アルカノイル、フェニルまたは置換されたフェニルである）を有する。最も好ましい化合物はR¹がビフェニル環系の4'位にあり、そして特にR¹がブロモであるものである。本発明の別の式Ｉの化合物を希釈剤、担体または賦形剤と混合して含有する医薬処方物である。また、本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の式Ｉの化合物を投与することからなる、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の作用を阻害する方法を提供する。発明の詳述本発明を特定する式において、R¹にはハロが含まれ、この用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表わし、クロロおよびブロモが好ましく、そしてブロモが最も好ましい。「C₁〜C₆アルキル」の用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ脂肪族基のことであり、この例にはメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルが含まれる。R²アルキル基はフェニル（例えばベンジル、３−フェニルプロピル）または置換されたフェニルで置換することができ、この用語はR¹によって定義された群から独立して選ばれた一つ、二つまたは三つの基で置換されたフェニルを表わす。従って、典型的な置換されたフェニル基には、２−クロロフェニル、2,3−ジブロモフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、２− ジメチルアミノフェニル、４−tert−ブトキシフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル等が含まれる。また、R²アルキル基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、フェノキシ、置換されたフェノキシ、アミノ、カルボキシ、チオ等のような基で置換することができる。典型的な置換されたアルキル基には、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−アセトキシエチル、４−アミノブチル、３−（４−クロロフェノキシ）−ヘキシル、４−（２ −ジメチルアミノフェノキシ）−ブチル、３−チオプロピル、１−ヒドロキシ− ３−アミノプロピル等が含まれる。式Ｉ中のR³は、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、またはNHOHである。 R¹置換基はNR⁴R⁵（ここで、R⁴は水素、C₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₆アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等である）であってよい。同様に、R⁵は水素またはC₁〜C₆アルキルであってよい。従って、典型的なNR⁴R⁵基にはアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等が含まれる。本発明には医薬上許容しうる塩、例えばR³がOHの場合の酸の塩が含まれる。このような塩には、酸と有機および無機塩基、例えばジエチルアミン、ベンジルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムとの反応によって製造されたものが含まれる。式Ｉの本発明化合物は、水和物および溶媒和物、例えばエタノラートのようなアルコラートとしても存在することができる。本発明の化合物は、有機合成の分野で一般的に利用される方法によって製造される。例えば、ハロゲンまたは活性エステルのような脱離基で活性化されたビフェニルスルホン酸は、以下の一般的なスキーム［ここで、Ｌはハロ(例えばクロロまたはブロモ)または活性エステル（例えばペンタクロロフェニルオキシ）のような脱離基であり、R¹およびR²は上で定義した通りであり、そしてR³はtert−ブトキシのようなアルコキシである］に従って、アミノ酸エステルと容易に反応する。スルホニルハライドは好ましい出発物質であり、そしてこれらは置換されたビフェニル化合物、例えばをクロロスルホン酸と反応させて相当するビフェニルスルホン酸を生成し、次いでビフェニルスルホン酸をオキシ塩化リン、塩化オキサリル等のようなハロゲン化剤と反応させて容易に製造される。得られたビフェニルスルホニルハライドを次にアミノ酸エステルと反応させて発明化合物を得る。この後者の反応は、典型的にはほぼ等モル量のビフェニルスルホニルハライドまたは活性エステルおよびアミノ酸エステルを、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレン等の相互に非反応性の溶媒中で混合することによって実施される。所望により、塩基を使用して酸スカベンジャーとして作用させることができる。典型的な塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が含まれる。一般に、反応を約10℃〜約50℃の温度で実施すると反応は実質的に約12〜24時間で完了する。生成物である本発明のビフェニルスルホンアミドエステルは、例えば減圧下での蒸発によって反応溶媒を除去することによって容易に単離される。生成物は所望によりクロマトグラフィー、例えばシリカゲルのような固体支持体上で、またはメタノール、ジエチルエーテル等のような溶媒からの結晶化のような標準的な方法によってさらに精製することができる。上記反応に使用するのに好ましいアミノ酸エステルは、タンパク質の構成因子である天然に存在するアミノ酸の低級C₁〜C₆アルキルエステルである。従って、典型的なアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリン、システイン、トレオニン、リジン、アルギニン、アスパルギン酸、アスパルギン、グルタミン酸、グルタミン、チロシン、メチオニン、トリプトファンおよびヒスチジンが含まれる。エステルである式Ｉの化合物（R³がC₁〜C₆アルコキシである）は、酸およびヒドロキシアミン酸への有用な中間体であり、その場合、これらは通常の方法、例えばトリフルオロ酢酸、ポリ燐酸、硫酸のような強酸、または水酸化ナトリウムのような強塩基との反応によって、相当するカルボン酸に加水分解される。加水分解は一般に約０℃〜約25℃の温度で実施され、通常は約２〜24時間以内で完了する。生成物である式Ｉの化合物（R³はOHである）は、反応混合物を水で希釈し、そして生成物を酢酸エチル、ジクロロメタン等の水と非混和性の溶媒中に抽出し、次いで例えば減圧下での蒸発によって有機溶媒を除去することによって単離することができる。このようにして形成された遊離カルボン酸は、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム等の塩基との反応によって塩に変換することができる。また、カルボン酸をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、相当するヒドロキシアミン酸、すなわち式Ｉ（式中、R³がNHOHである）の化合物を生成することもできる。式Ｉの本発明化合物を製造するための別法は、以下のスキーム（ここで、R¹およびR²は上に定義した通りであり、そしてR³は好ましくはアルキルである）に従って、４−ブロモまたは４−ヨード−ベンゼンスルホンアミドを置換されたベンゼンボロン酸と反応させることからなる。カップリング反応はパラジウムによって触媒され、一般に水性炭酸ナトリウムおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。カップリング反応は一般に約50℃〜120℃の温度で実施する時は、実質的に約２〜24時間以内で完了する。生成物のビフェニルスルホンアミドは、反応混合物を希HClのような水性酸中に注加し、これを酢酸エチルまたはジクロロメタンのような水と非混和性の溶媒中に抽出することによって容易に単離される。有機溶液を分離し、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去すると本発明の式Ｉの化合物が得られ、所望によりこれを、結晶化およびクロマトグラフィーのような通常の方法によってさらに精製することができる。R³がアルキルであるエステルは、標準的な方法で相当する酸に容易に加水分解する。本発明化合物には少なくとも一つの不斉炭素原子が含まれ、それ自体で光学的に活性な異性体として存在する。本発明ではラセミ体および個々の異性体が考えられる。個々の異性体は、例えば天然に存在するアミノ酸を使用することによって光学的に純粋な出発物質から、またはクロマトグラフィー等の通常の方法によってラセミ体を分割することによって製造することができる。好ましい実施態様において、本発明化合物は、これが誘導される天然に存在するアミノ酸に相当する（Ｓ）配置を有する。式Ｉの典型的なビフェニルスルホンアミドの合成を以下の実施例によって説明する。実施例は代表的なものだけであり、決してこれらに限定しようとするものではない。実施例１ (Ｓ)−２−(4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−メチル酪酸工程(ａ)：4'−ブロモビフェニル−４−スルホン酸クロロホルム(200ml)中の４−ブロモビフェニル(50ｇ、0.21モル)の撹拌された溶液に、室温でクロロスルホン酸（32.5ｇ、0.28モル）を滴加した。その溶液を室温で16時間撹拌し、次いでヘキサン(200ml)で希釈した。濾過によって沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、4'−ブロモビフェニル−４−スルホン酸（ 52.3ｇ、79％）を白色固体として得た。粗生成物をそのまま次の工程に使用した。工程(ｂ)：4'−ブロモビフェニル−４−スルホニルクロリド粗スルホン酸(ａ)（52.3ｇ、0.16モル）をオキシ塩化リン(200ml)に懸濁し、6 4時間還流した。溶液を室温に冷却し、濾過し、そしてろ液を真空下で濃縮すると茶色の固体が残った（47ｇ）。シリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離］を用いて粗生成物を精製し、表題化合物（38.3ｇ、 69％）を淡黄色固体として得た。工程(ｃ)：(Ｓ)−２−(4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３ −メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルジクロロメタン(250ml)中のＬ−バリン−tert−ブチルエステル塩酸塩（15.7 ｇ、0.075モル）およびＮ−メチルモルホリン（15.2ｇ、0.15モル）の溶液に、4 '−ブロモビフェニル−４−スルホニルクロリド(25ｇ、0.075モル)を一度に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、濾過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（250ml）で希釈し、HCl(１Ｎ)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、ろ液を真空下で濃縮したところ、クリーム色の固体が残った。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムで溶離）を用いて粗生成物を精製し、表題化合物（21.2ｇ、60％）を白色固体として得た。工程(ｄ)：(Ｓ)−２−(4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３ −メチル酪酸トリフルオロ酢酸(200ml)中のアニソール（4.9ｇ、0.045モル）の溶液に、工程(ｃ)で製造したtert−ブチルエステル（21.1ｇ）を少しずつ添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。水性懸濁液をクロロホルムで希釈し、層を分離し、そして有機部分を飽和塩化ナトリウムで希釈し、乾燥し(MgSO₄) 、そして濃縮乾固した。得られた固体をヘキサン／ジエチルエーテル（９：１）中に懸濁し、濾過により集め、表題化合物（17.7ｇ、96％）を白色固体、mp192 〜193℃として得た。実施例１の一般的方法に従って、以下の化合物を得た。実施例２ (Ｓ)−２−（4'−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp187〜188℃ 実施例３ (Ｓ)−３−メチル−２−（4'−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）− 酪酸実施例４ (Ｓ)−２−（4'−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸実施例５ (Ｓ)−２−（4'−シアノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp182〜184℃ 実施例６ (Ｓ)−２−(3',4'−ジブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸ナトリウム塩実施例７ (Ｓ)−２−（3'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸実施例８ (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp175〜177℃ 実施例９ (Ｒ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp191〜193℃ 実施例１の一般的な方法において、Ｌ−バリン−tert−ブチルエステル塩酸塩を適切な量のＬ−フェニルアラニン、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＬ−ロイシンのtert−ブチルエステルに換えて、以下の化合物を得た。実施例１０ (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル −プロピオン酸 mp159〜161℃ 実施例１１ (Ｓ)−（4'−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸実施例１２ (4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酢酸 mp200〜202℃、実施例１３ (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−プロピオン酸 mp195〜196℃実施例１４ (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−メチル吉草酸別法により、式Ｉのビフェニルスルホンアミドは以下の合成条件を使用して製造することができる。実施例１５ (Ｓ)−２−（4'−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸工程(ａ)：２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸 tert-ブチルエステル水性テトラヒドロフラン(400ml、１：１）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(20ｇ、0.070モル)および（Ｌ）−バリン−tert−ブチルエステル塩酸塩(16.4g、0.078モル)の溶液に、トリエチルアミン(15.6ｇ、0.15モル)を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水性HCl（１Ｍ、300ml）および酢酸エチル(300ml)で希釈した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そしてろ液を真空下で濃縮したところ白色固体が残った。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を針状晶として得た。収量：19.7ｇ(67％)；mp108 〜110℃ 工程(ｂ)：２−（4'−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸tert−ブチルエステルトルエン（10ml）中の工程（ａ）で製造した４−ブロモベンゼンスルホンアミド誘導体（１ｇ、2.64ミリモル）および４−メトキシベンゼンボロン酸（0.48ｇ、3.17ミリモル）の溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム( ０)(0.15ｇ、0.1ミリモル)および水性炭酸ナトリウム（0.5ｇ／５ml H₂O）でそれぞれ処理した。反応混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（25ml）および水性HCl(１Ｍ、25ml)を添加し、層を分離し、そして有機部分を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（３：１）で磨砕し、そして濾過により集めた。収量：0.68 ｇ（62％）工程(ｃ)：(ｂ)で製造したビフェニル誘導体（0.67ｇ、1.6ミリモル）を、トルフルオロ酢酸（10ml）中のアニソール(0.17ｇ、1.6ミリモル)の溶液に添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。生成物を酢酸エチルと水性酸との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、そして真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル(３：１)で磨砕し、濾過によって集め、表題化合物（0.44ｇ、77％）を白色固体、mp180〜181℃として集めた。工程(ｂ)の４−メトキシベンゼンボロン酸を適当な置換されたベンゼンボロン酸誘導体に換えて、実施例１５の方法によって以下の化合物を製造した。実施例１６ (Ｓ)−２−（4'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp165〜166℃ 実施例１７ (Ｓ)−２−（3'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp145〜147℃ 実施例１８ (Ｓ)−３−メチル−２−（4'−メチルビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸 mp185〜186℃ 実施例１９ (Ｓ)−３−メチル−２−（4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）酪酸 mp183〜184℃ 実施例２０２−（4'−ホルミル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸 mp189℃、分解実施例２１ 4'−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル− ４−カルボン酸実施例２２２−（4'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸実施例２３２−（4'−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル醋酸本発明の化合物を標準的なインビトロアッセイで評価したところ、いくつかのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の強力な阻害剤であることがわかった。特に化合物を、ゼラチナーゼＡで触媒したチオペプチドおよびゼラチンの加水分解、並びにストロメリシンで触媒したチオペプトリドの加水分解を阻害する能力について評価した。化合物をそれぞれの酵素の加水分解活性の５０％を阻害するのに必要な化合物のミクロモル濃度であるIC₅₀を測定するために、種々の濃度で評価した。以下の表Ｉは、式Ｉの代表的な発明の化合物について阻害活性を示した。表中でG_ACD(T)は、ゼラチナーゼＡ−触媒ドメインによるチオペプトリド基質の加水分解を表わし、G_ACD(Gel)はゼラチナーゼＡの触媒ドメインによるゼラチン基質の加水分解を表わし、SCD(T)はストロメリシン触媒ドメインによるチオペプトリドの加水分解を表わす。表Ｉ．(IC₅₀)μＭ実施例の化合物 G_ACD(T) G_ACD(Gel) SCD(T) １ 0.005 0.025 0.012 ２ 0.013 0.061 0.100 ３ 0.087 0.200 0.031 ４ 0.044 0.188 0.067 ５ 0.032 0.157 0.009 ７ 0.731 1.300 0.347 ８ 0.006 0.019 0.030 ９ 0.017 0.190 0.011 10 0.026 0.045 0.026 12 0.021 0.079 0.060 13 0.019 0.022 0.028 14 0.015 0.029 0.013 15 0.002 0.014 0.008 16 0.051 0.094 0.014 17 0.067 0.371 0.027 18 0.002 0.005 0.012 19 0.008 0.075 0.014 さらに、化合物を標準の長さのコラゲナーゼのチオペプトリド基質の加水分解 (FLC)および標準の長さのゼラチナーゼＢ（FLGB）のチオペプトリドの加水分解を阻害するそれらの能力について評価した。代表的な化合物の結果を表IIに示した。表II．(IC₅₀)μＭ実施例の化合物ＦＬＣＦＬＧＢ１ 3.24 8.34 ２ 7.5 23.0 ７ 13.2 30.0 本発明の化合物は、広く種々の経口および非経口投与の形態で製造し、そして投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹膜内に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入によって、例えば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。以下の投与形態は、活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の医薬上許容し得る塩のいずれかを含むことができることは当業者にとっては明白である。活性化合物は一般に処方物の約５重量％〜約95重量％の濃度で存在する。本発明の化合物から医薬処方物を製造するには、医薬上許容しうる担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても作用しうる一種以上の物質であってよい。散剤では、担体は微粉砕された固体であって、微粉砕された活性成分と混合されている。錠剤では、活性成分は必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合され、そして望ましい形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は活性化合物を５または10〜約70％含有するのが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等である。「製剤」の用語には、カプセル剤を提供する担体として封入物質を用いた活性化合物の処方物が含まれ、この中では活性成分は他の担体を用いるかまたは用いないで、担体によって囲まれている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体投与形態として使用できる。坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、その中に活性成分を撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適当なサイズの型に注ぎ、冷まし、それによって固める。液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳剤、例えば水または水プロピレングリコール溶液が含まれる。注射剤のためには、液剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液に処方することができる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして所望の適切な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することによって製造できる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよく知られている懸濁剤を用いて水中に分散させることによって製造することができる。使用直前に液体形態の経口投与用製剤に変換するための固体形態の製剤もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳剤が含まれる。このような製剤には、活性成分の外に、着色料、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有させることができる。医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。このような形態では、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量にさらに分けられる。単位投与形態は、包装製剤、ディスクリート型の製剤を含むパッケージ、例えば包装された錠剤、カプセル剤およびビンまたはアンプル中の散剤であってよい。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、トローチ剤それ自体であるか、または適当な数の包装された形態のいずれであってもよい。単位用量製剤中の活性成分の量は変化させてもよく、すなわち特定の用途および活性成分の力価に従って、１mg〜1000mg、好ましくは10mg〜100mgで調節することができる。また、所望により組成物には、他の相溶性の治療剤を含有させることができる。結合組織の衰弱によるアテローム性動脈硬化症のプラーク破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜の潰瘍形成、癌の転移、腫瘍の血管形成、関節炎、または自己免疫性のまたは炎症性の疾患を治療するために、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための薬剤としての治療に使用するには、本発明の製剤で使用する化合物は、１種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効な用量で投与される。１日当たり約１mg〜約100mg／kgの初期用量が有効であると考えられる。１日当たりの用量範囲は約2 5mg〜75mg／kgが好ましい。しかしながら、投与量は患者の要求、治療する疾病の重篤度、および使用する化合物に依存して変化することがある。特定の状況での適当な投与量は当業者によって定められる。一般に、治療は化合物の最適な用量よりも少ない、より小さな投与量で開始される。その後で、その状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を漸増する。好都合には、所望により１日の総投与量を分割し、１日の間で分けて投与することができる。典型的な投与量は、約0.1〜約500mg／kg、そして理想的には約25〜250mg／kgであり、これが予防または抑制される特定の疾患を治療するのに有効な量であると考えられる。以下の実施例は、本発明によって提供される典型的な処方物を説明している。実施例２４錠剤処方物成分量(mg) ２−(4'−ブロモビフェニル−４−スルホニル 25 アミノ)−３−メチル酪酸乳糖 50 コーンスターチ(混合用) 10 コーンスターチ(ペースト) 10 ステアリン酸マグネシウム(１％) 5 合計 100 ビフェニルスルホンアミド、乳糖、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合した。コーンスターチ(ペースト用)を200mlの水に懸濁し、そして撹拌しながら加熱してペーストを形成した。このペーストを使用して混合した粉末を粒状化した。濡れた顆粒をNo.８ハンドスクリーンに通過させ、80℃で乾燥させた。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に圧縮した。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症および関節炎の治療のため、１日に１〜４回ヒトに投与することができる。実施例２５経口溶液の製剤成分量 (Ｒ)−２−(4'−シアノビフェニル−４−スルホ 400mg ニルアミノ)−３−フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩ソルビトール溶液(70％N.F.) 40ml 安息香酸ナトリウム 20mg サッカリン 5mg 赤色色素 10mg チェリーフレーバー 20mg 蒸留水 100ml ソルビトール溶液を40mlの蒸留水に添加し、その中にビフェニルスルホンアミドを溶解した。サッカリン、安息香酸ナトリウム、香味料、および色素を添加して溶解した。容量を蒸留水で100mlに調節した。シロップ剤の各ミリリットルには４mgの発明化合物が含まれている。実施例２６注射液注射用の700mlのプロピレングリコールおよび200mlの水の溶液に、20ｇの(Ｓ) −２−（4'−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−（３−エトキシフェニル）プロピオン酸を懸濁した。懸濁を完了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてpHを6.5に調節し、そして注射用水で容量を1000mlにした。処方物を滅菌し、それぞれ2.0mlを含む5.0mlのアンプル中に満たし、そして窒素下で密封した。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は多発性硬化症の治療のための薬剤として有用である。また、それらは、多発性硬化症のプラークの破裂、再狭窄、角膜の潰瘍形成、熱傷の処置、褥瘡性潰瘍、創傷の修復、心不全、癌の転移、潰瘍の血管形成、関節炎、および白血球による組織侵入による他の炎症性疾患の治療のための薬剤としても有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 31/216 31/215 ６０１Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 311/37 311/37 311/42 311/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ（式中、R¹はC₁〜C₆アルキル、ハロ、ニトロ、(CH₂)₀ _〜4-NR⁴R⁵、シアノ、OR⁴ 、O=CH、CF₃、O=CNR⁴R⁵およびCOOR⁴であり、 R²は水素または場合により以下の基：フェニル、置換されたフェニル、フェノキシ、置換されたフェノキシ、NR⁴R⁵、OR⁶、カルボキシ、カルボおよびフタルイミドによって置換されたC₁〜C₆アルキルであり、 R³はOH、OC₁〜C₆アルキルまたはNHOHであり、 R⁴は水素、C₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₆アルカノイルであり， R⁵は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そして R⁶は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルカノイル、フェニルまたは置換されたフェニルである）を有する化合物ならびに医薬上許容しうるその塩および溶媒和物。２．式（式中、R¹はC₁〜C₆アルキル、ハロ、ニトロ、ＮＲ⁴Ｒ⁵、シアノ、OR⁴およびC OOR⁴であり、 R²は場合によりフェニル、置換されたフェニル、NR⁴R⁵、OR⁶、カルボイミダゾールおよびフタルイミドによって置換されたC₁〜C₆アルキルであり、 R³はOH、OC₁〜C₆アルキルまたはNHOHであり、 R⁴は水素、C₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₆アルカノイルであり、 R⁵は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そして R⁶は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルカノイル、フェニルまたは置換されたフェニルである）を有する請求項１の化合物。３．R³がOHである、請求項２の化合物。４．R²がC₁〜C₆アルキルである、請求項３の化合物。５．R¹が4'位にある、請求項４の化合物。６．(Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（4'−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−３−メチル−２−（4'−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)−２−（4'−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（4'−シアノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（3',4'−ジブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３ −メチル酪酸ナトリウム塩、 (Ｓ)−２−（3'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−2'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、（Ｒ）−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−プロピオン酸、 (Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−メチル吉草酸、 (Ｓ)−２−（4'−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（4'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−２−（3'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、 (Ｓ)−３−メチル−２−（4'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）酪酸、２−（4'−ホルミル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル酪酸、4'−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸、２−（4'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３− メチル酪酸、および２−（4'−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル醋酸から選ばれる請求項１の化合物。７．R²がフェニルまたは置換されたフェニルで置換されたC₁〜C₆アルキルである、請求項２の化合物。８．(Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸または(Ｓ)−（4'−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸である、請求項７の化合物。９．(Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸である化合物。 10．R³がOC₁〜C₆アルキルである、請求項１の化合物。 11．(Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸tert−ブチルエステルである、請求項10の化合物。 12．請求項１の化合物を希釈剤、担体または賦形剤と混合して含有する医薬処方物。 13．(Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を希釈剤、担体または賦形剤と混合して含有する医薬処方物。 14．請求項１の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量を投与することによって、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。 15．(Ｓ)−２−（4'−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量を投与することによってマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。 16．請求項１の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量を投与することからなる関節炎の治療法。 17．請求項１の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量を投与することからなる再狭窄の治療法。 18．請求項１の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量を投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療法。