JP2000516607A

JP2000516607A - 酪酸マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2000516607A
Application number: JP10509712A
Authority: JP
Inventors: スリスコーヴィク，ドラーゴウ・ロバート; ピカード，ジョウゼフ・アーマンド
Original assignee: ワーナー―ランバート・コンパニー
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2000-12-12
Also published as: ZA977328B; ES2231879T3; CO4900041A1; EP0923569B1; ATE282602T1; HRP970410A2; DE69731642D1; AU3729397A; US6020366A; WO1998006711A1; EP0923569A1; DE69731642T2

Abstract

(57)【要約】 R₁およびR₂が水素、アルキル、置換アルキル、ハロおよびアリールアルキル；R₃がヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアミノ；ＸがＯ、ＳまたはNOHそしてR₄およびR₅が水素、アルキルおよびアリールである式(Ｉ)を有する化合物は、動物においてマトリックスメタロプロテナーゼを阻害するのに有効であり、それ自体、結合組織の破壊から生じる疾患の予防および治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】酪酸マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤発明の分野本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、従って関節炎および骨粗鬆症のような組織破壊から生じる疾患の治療に有用な、一群の酪酸誘導体に関する。発明の背景マトリックスメタロプロテイナーゼは、殆どの動物内に見いだされる天然の酵素であり、そして結合組織の破壊に関連する。その類にはゲラチナーゼＡおよびＢ、ストロメリシン−１(stromelysin-1)、線維芽細胞コラゲナーゼ、好中球コラゲナーゼ、マトリリシン（matrilysin）、およびその他の形態のコラゲナーゼが含まれる。これらの酵素は、結合組織の破壊から生じる多くの疾患、例えばリウマチ類似関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯根膜炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表面および胃の潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症、レステノシスおよび虚血性心不全を引き起こすネオ動脈内膜増殖、および腫瘍転移、に関連する。これらの疾患を予防および治療する方法は現在、メタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それにより、疾患状態となる結合組織の破壊を縮少してそして除去することによりなされると認識されている。メタロプロテイナーゼの幾つかの阻害剤が確認されている。多くの阻害剤は、例えばChapman外によるJ ．Med．Chem.，1993；36：4293-4301に記載されているような、複合ペプチドである。例えば米国特許第4,599,361および5,270,326に記載されているような、小さなペプチドの阻害剤、およびWO95／35276に記載されているような非ペプチド阻害剤もまた知られている。経済的に製造できそしてメタロプロテイナーゼの効果的な阻害剤である低分子量の分子に対する必要性は継続している。本発明者等は、非常に良好な阻害活性を有する一群の酪酸誘導体を見出した。本発明の目的は、このような化合物、それらの薬学的配合物、およびそれらを用いてメタロプロテイナーゼが介在する疾患を治療する方法を提供することである。発明の概要本発明はマトリックスメタロプロテイネーゼの阻害剤である酪酸誘導体を提供する。本発明の化合物は、下記の式Ｉを有する化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、異性体、立体異性体および溶媒和物である。ここで R₇およびR_7aは独立して、水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、 (CH₂)_0-6−アリール、 (CH₂)_0-6−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−シクロアルキル； R₁およびR₂は独立して、水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、ハロ、 NO₂、 CN、 CHO、 COR₆、 COOR₆、 SO₃R₆、 OR₆、 CONR₄R₅、 (CH₂)_0-6−アリール、 (CH₂)_0-6−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−シクロアルキル； R₆は水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル；アリールはフェニルまたは置換フェニル； R₃はヒドロキシ、Ｏ−C₁〜C₂₀アルキルまたは置換Ｏ−C₁〜C₂₀アルキル、 O-(CH₂)_1-3アリール、または、 NHOR₆； R₄およびR₅は独立して水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、 C₂〜C₂₀アルケニルまたは置換C₂〜C₂₀アルケニル、 (CH₂)_0-6−アリール、 (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）−アリール、 (CH₂)_0-6−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）−ヘテロアリール；またはR₄およびR₅の一つは水素であり、他の一つは： COR₈、 CSR₈、 CONR₈R₉、 CSNR₈R₉、 COOR₈、 COSR₈、 S(O)₁−C₁〜C₂₀アルキルもしくは置換アルキルまたはS(O)₂−C₁〜C₂₀アルキルもしくは置換アルキル、 S(O)₁−アリールまたはS(O)₂−アリール、 S(O)₁−ヘテロアリールまたはS(O)₂−ヘテロアリール、または、 S(O)₁−シクロアルキルまたはS(O)₂−シクロアルキル； -0-、 -S(O)₀、-S(O)₁または-S(O)₂、 -CH₂-、 -CH₂-O-、 -O-CH₂-、 -CH₂S(O)₀-、-CH₂S(O)₁-または-CH₂S(O)₂-、 -S(O)₀-CH₂-、S(O)₁-CH₂-またはS(O)₂-CH₂-、 -CH=N、または -N=CH-； R₈およびR₉は独立して、水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、 C₂〜C₂₀アルケニルまたは置換C₂〜C₂₀アルケニル、 (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）_0-1−アリール、 (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）_0-1−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）_0-1−シクロアルキル；Ｗ、W¹、Ｚ、およびZ¹は独立してCR₁またはＮ；またはSHのとき単結合である。好ましい化合物は下記式II により定義され、ここで、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、およびＸは上に定義された通りである。さらに好ましい化合物は下記の式を有し、そして特に好ましいのは、ＸがＯ、そしてR₃がヒドロキシである化合物である。最も好ましい本発明の化合物は、後者の基においてR₄が水素、そしてR₅ がCOR₈、COOR₈またはCONR₈R₉であり、ここでR₈およびR₉はアルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物をそれらの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合したものからなる医薬配合物である。本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を哺乳類に投与することを含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害する方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、複合硬化症、アテローム性動脈硬化斑破裂（ atherosclerotic plaque rupture）、大動脈瘤、心不全、レステノシス、歯根膜疾患、角膜の潰瘍形成、ガン転移、腫瘍脈管形成、関節炎を阻害または治療する方法、および傷の治癒の方法である。発明の詳述ここで用いられる“C₁〜C₂₀アルキル”および“置換C₁〜C₂₀アルキル”の用語は、１から20個、好ましくは１から12個、そして典型的には１から６個の炭素原子を有する、任意に置換された、直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味する。代表的なアルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、1,1−ジメチルヘプチル、ｎ− デシル、１−ｎ−ブチル−２−イソプロピルデシル、tert−（第三）ブチル、イソウンデシルなどを含む。置換アルキル基は、１またはそれ以上の置換基、典型的には１から３個の置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、チオ、C₁〜C₄アルキルチオ、フェニル、アルキルフェニル、フェノキシ、アルキルフェノキシ、置換フェニルまたは置換フェノキシを有する、前述のC₁〜C₂₀アルキル基である。従って典型的な“置換C₁〜C₂₀アルキル”基には、ヒドロキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、クロロメチル、１−（３−クロロフェノキシ）エチル −、1,2,4−トリフルオロヘキシル、１−(フェノキシメチル)エチル、２−メトキシデシル、４−メチルチオ−５−ブロモーウンデシル、１−エチル−３−フェニルブチル、４−(3,4−ジブロモフェニル)−ヘプチル、ペンタデカフルオロ−オクチル、および2,2,2−トリフルオロエチルが包含される。 “C₂〜C₂₀アルケニル”および“置換C₂〜C₂₀アルケニル”の用語は、１〜４個の非隣接二重結合を有する前述のアルキル基を意味する。その例にはプロプ−２ −エニル、ブト−２−エニル、オクト−2,4−ジエニル、２−フェニルエテニル、３−ナフチル−ブト−２−エニル、６−（２−ピリジル）−ヘキス−３−エニルが含まれる。 “ハロ”の用語はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。式Ｉ中のＲ基の幾つかは、“COR₆”、“COOR₆”、“SO₃R₆”および“OR₆”と定義される基であってよく、ここでR₆は水素、アルキル、または置換アルキルであり、それらの用語は上に定義される通りである。従ってCOR₆基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、３−ヒドロキシブチリル、ウンデカノイル、４−ｎ−ブチル −５−クロロ−６−メチルチオ−ヘプタノイル、４−ブロモフェノキシアセチル、および４−フェニルペンタノイルを含む。典型的なCOOR₆基は、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、５−メトキシ−６−チオヘプチルオキシカルボニルなどを含む。典型的なSO₃R₆基は、メトキシスルホニル、３−クロロベンジルオキシスルホニル、および４−クロロブチルオキシ−スルホニルを含む。OR₆基は、メトキシ、tert−ブトキシ、ベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシなどを含む。 “CONR₄R₅”の用語は、アミノカルボニル置換基、例えば、メチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルなどを意味する。 “アリール”の用語は、単環式または二環式の芳香族ヒドロカルビル基、例えば、場合によりハロ、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、フェニル、ニトロ、シアノ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、チオ、C₁〜C₆アルキルチオ、アミノ、C₁〜C₆アルキルおよびジアルキルアミノ、CHON COR₆、COOR₆、OR₆、S O₃R₆またはCONR₄R₅から選ばれた、１〜５個、典型的には１、２または３個の基で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。従って典型的な(CH₂)_0-6−アリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、４−クロロベンジル、3,4−メチレンジオキシフェニル、４−（２−メチルチオフェニル）ブチル、２−（３−アミノフェニル）エチル、６−(２−クロロ−３−メチルアミノ−４−ホルミルフェニル)ヘキシル、ナフチル、３−クロロナフチルおよび2,4,6−トリメチル−ナフチルを含む。 “(CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）−アリール”の用語は、酸素またはイオウを介して結合された前述のアリール基を意味する。その例としては、フェノキシメチル、２−フェニルチオエチル、１−ナフチルオキシメチル、および３−ブロモ−１ −ナフチルチオメチルが含まれる。 “(CH₂)_0-6−ヘテロアリール”の用語は、直接または１〜６個のメチレン基を介して結合されたヘテロアリール基を意味する。“ヘテロアリール”の用語は、４から12個の炭素原子と、Ｏ、ＳまたはＮから選ばれた１から３個のヘテロ原子とを有する単環式または融合した二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリール基は上にフェニルについて示したものと同じ基で置換できる。従って典型的なヘテロアリール基には、ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−または３ピラニル、２−、４−または５−ピリミジニル、３−または４ −ピリダジニル、２−または３−モルホリニル、インドリル、３−フェニル−２ −ピリジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、およびピリドピリミジニルが包含される。置換ヘテロアリール基は３−クロロチオフェン、３−ヒドロキシフリルおよび３−ニトロモルホリンを含む。 “(CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）−ヘテロアリール”の用語は、酸素またはイオウを介して結合された前述のヘテロアリール基を意味する。その例としては、３− ピリジルオキシメチル、２−（２−ピラニル）オキシエチルおよび３−フラニルチオメチルが含まれる。 “(CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1−シクロアルキル”の用語は、直接または１から６個のメチレン基を介して、そして場合により酸素またはイオウを介して結合されたシクロアルキル基を意味する。“シクロアルキル”は、３から10個の炭素原子を有し、そして場合によりハロ、ヒドロキシ、フェニル、ニトロ、シアノ、 C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、チオ、C₁〜C₆アルキルチオ、アミノ、C₁〜 C₆アルキルおよびジアルキルアミノ、CHO、COR₆、COOR₆、OR₆、SO₃R₆およびCONR₄ R₅から選ばれた１、２、または３個の基で置換された、単環式または二環式炭素環基を意味する。従って典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−エチルシクロペンチル、3,4 −ジクロロシクロヘキシル、デカリニル、アダマンチル、３−アミノシクロオクチルおよび２−フェニルシクロヘキシルを含む。 R₄およびR₅は窒素置換基であり、そして水素、アルキルおよび置換されたアルキル、(CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1−アリールおよび(CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1 −ヘテロアリールを含み、それらの用語は上に定義された通りである。本発明の好ましい化合物は、R₄が水素、そしてR₅が水素以外のもので、特にCOR₈、CSR₈、 CONR₈R₉、CSNR₈R₉、COOR₈、SO₂−アルキル、SO₂−アリールおよびCOSR₈である。これらの基は、それぞれアミド、チオアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、スルホンアミド、およびチオカルバメートである化合物を定義する。従って典型的な“COR₈”基は、ホルミル、アセチル、ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、シクロブチルホルミル、３ −ニトロプロピオニル、４−メトキシカルボニルブチリル、ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、フェノキシアセチル、１−フェノキシエチル、６−ジメチルアミノカルボニル−オクタノイルおよび４−フェニルデカノイルを含む。典型的な“CSR₈”基はメチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、およびtert−ブチルチオカルボニルを含む。“CONR₈R₉”基の例は、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニルなどを含む。本発明はチオ尿素、すなわちむ。このような基R₅の典型的なものは、アミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニルおよびベンジルアミノチオカルボニルである。本発明は、例えば R₅が-SO₂アルキルまたは-SO₂アリールである、スルホンアミドもまた含む。その典型的な基には、イソプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルおよび４−クロロフェニルスルホニルが含まれる。 R₄およびR₅は“COOR₈”および“COSR₈”を含むことができ；好ましくはR₄またはR₅の一つは水素である。このような基はそれぞれカルバメートおよびチオカルバメートを形成する。典型的なCOOR₈基はメトキシカルボニル、３−ヒドロキシブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2,4−ジブロモベンジルオキシカルボニル、１−メトキシ−２−フェニル−３−クロロプロポキシカルボニルおよび10−メトキシウンデシルオキシ−カルボニルを含む。“COSR₈”基の例はメチルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニルなどである。水素である。これらの基は、天然の並びに天然でないアミノ酸、例えばグリシル、アラニル、Ｎ−メチルバリル、Ｎ−ベンジルロイシル、N,N−ジメチルフェニルアラニル、トレオニル、アルギニル、グルタミル、リシル、チロシル、２−アミノ−６−クロロヘキサノイル、２−ベンジルアミノ−3,4−ジメトキシヘプタノイルなどの残基である。これらの基の例にはメチルアミノホルムアミドカルボニル、エトキシホルムアミドカルボニル、メチルチオホルムアミドカルボニル、ジエチルアミノスルホニルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルオキシスルホニル−Ｎ−エチルアミノカルボニルが包含される。本発明により提供される典型的な化合物は、次の一般式により示される。特に好ましい化合物は以下に示されるものである：ここで、R₁₀は： -CF₃、を示す。式Ｉの本発明の化合物は、有機化学業界関係者には周知の反応工程を用いて、幾つかの手順のどれによっても製造される。典型的な本発明の化合物は、三環式反応体を、アスパラギン酸無水物のようなアミノ置換されたブチリルアシル化剤、または下記式（式中、Ｌは塩素またはホルミルオキシのような脱離基であり、そしてR₃、R₄、およびR₅は上に定義された通りである）のブチリル剤でアシル化することにより製造できる。アシル化はフリーダル・クラフツ条件下で実施され、例えば塩化アルミニウムを触媒として使用し、そして反応を有機溶剤中で、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中で実施する。好ましい工程は、次の一般的なスキームに従って、三環式出発原料をＮ−置換Ｄ−またはＬ−アスパラギン酸無水物と反応させることからなる。反応体はほぼ等モル量で、ジクロロメタンのような溶剤中で、等量または過剰の塩化アルミニウムと合わされる。アシル化は、約−５℃から約20℃の温度で実施された場合、約８から約24時間以内に完了する。生成物は、反応混合物を氷／水に注加し、そして有機層を分離することにより、容易に分離される。蒸発による溶剤の除去により本発明の化合物が得られ、該化合物はクロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的な技法により精製できる。このように製造された化合物は、慣用の手段により他の本発明の化合物（すなわち、R₄およびR₅の一つまたは両方が水素ではないか、または４−オキソ基がオキシムに変換されている）に変換することができる。例えば、R₄が水素、そして R₅がトリフルオロアセチルのようなアシル基である上記の式の化合物は、メタノールのようなアルコール中でアンモニアと容易に反応して、R₄およびR₅が両方とも水素である対応する第一アミンを与える。第一アミンは慣用の手段、例えば塩化アセチルまたは臭化グリシルのようなアシルハライド、イソプロピルスルホニルクロリドまたはベンジルスルホニルブロミドのようなスルホニルハライド、無水酢酸または無水酢酸−ギ酸のような無水物、または、臭化メチルまたはヨウ化エチルのようなアルキルハライドと反応させることにより、アシル化またはアルキル化でき、対応するＮ−アシルまたはＮ−アルキル誘導体が得られる。本発明のブタン酸エステル、すなわちR₃がアルコキシまたは置換アルコキシであるものは、上記の式の遊離酸をアルコールと酸性条件下で反応させることにより、または他の慣用のエステル化法により、容易に製造される。このような反応をスキーム１で示す。スキーム１式Ｉの酪酸エステル、即ちR₃がＯ−アルキルまたはＯ−置換アルキルである化合物は、分子内の他の部位を誘導できるという点において特に中間体として有用であり、そしてエステル官能基は次いで加水分解されて、遊離酸を与えることができる。エステル基は日常的な方法、例えばトリフルオロ酢酸、ポリリン酸、硫酸などのような強酸との反応により、対応するカルボン酸に容易に加水分解される。加水分解は一般的に約０℃から約25℃の温度で実施され、そして通常約２から24時間以内に完了する。生成物、即ちR₃がOH である式Ｉの化合物は、反応混合物を水で希釈しそして生成物を酢酸エチル、ジクロロメタンなどのような水不混和性溶剤中に抽出し、次に、例えば減圧下での蒸発により、有機溶剤を除去することにより、単離できる。このように形成された遊離カルボン酸は、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウムなどのような塩基と反応させることにより、塩に変換することができる。カルボン酸はまたヒドロキシアミン塩酸塩と反応させて、対応するヒドロキサミド酸、すなわちR₃がNHOHである式Ｉの化合物を形成することができる。本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、光学活性異性体として存在する。本発明はラセミ体および個々の異性体を企画する。個々の異性体は、光学的に純粋な出発原料から例えば天然のアミノ酸を使用することにより、またはクロマトグラフィーなどのような通常の技法によってラセミ化合物を分離することにより、製造できる。様々な本発明の式Ｉの化合物の合成は、通常の保護基をヒドロキシ、カルボキシおよびアミノのような官能基に使用することにより、容易にすることができる。保護基は望ましくない副反応を防止するために使用され、そして本発明の化合物を得たいときは、容易に除去される。保護基の使用は、例えばGreeneおよびWu tsによる“有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis) ”，第２版，1991年，John Wiley & Sons社により、詳細に記述されている。典型的なカルボキシ酸およびヒドロキシ保護基は、容易に除去できるエステルおよびエーテル形成基、例えば2,2,2−トリクロロエチル、ベンジル、メチル、トリメチルシリル、アセチルなどである。第一アミノ基、例えばR₄およびR₅が両方とも水素である式Ｉの化合物は普通のアシル基、例えばアセチル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルで容易に保護される。本発明の化合物の大部分の合成のための重要な中間体は、R₄およびR₅が両方とも水素である式Ｉの第一アミンである。これらの化合物は前述のようにしてスキーム１で製造される。好ましい態様において、重要中間体は下記の式：を有し、式中、R₁、R₂、およびR₃は上記の通りである。このような第一アミノ化合物はアミンの標準的な反応によって、R₄およびR₅の一つまたは両方が水素以外のものである式Ｉの本発明の化合物が容易に得られる。例えば、第一アミンは酸ハロゲン化物および酸無水物のようなアシル化剤と反応して、対応するアミドを生成する。使用できる典型的な酸ハロゲン化物る式Ｉの化合物は、第一アミンと式R₈-N=C=Oのイソシアネートとを反応させ、次いでアルキル化またはアシル化することにより製造でき、R₉が水素以外のものである化合物が得られる。カルバメートおよびチオカルバメーる酸ハロゲン化物と反応させることにより調製される。同様のアシル化を、中で、R₄およびR₅が両方ともＨである）もまた、クロロカルボニルイソシアネートと反応して酸塩化物中間体を生成することができ、該中間体を次にアミン、アルコール、およびチオールと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。アミンとクロロカルボニルイソシアネートとの反応を以下に示す。第一アミンおよびクロロカルボニルイソシアネートは一般的に等モル量で、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンのような非反応性有機溶剤中で混合される。反応は一般的に、約０℃で実施した場合、約１から２時間以内に完了する。中間体酸塩化物は次のスキームに従って、アミン、アルコールおよびチオールと容易に反応する。第一アミン（式Ｉ中、R₄およびR₅が両方とも水素である）はクロロスルホニルイソシアネートと反応させて、塩化スルホニルを生成することができる。塩化スルホニルは次のようにアミンまたはアルコールと反応させることができる。第一アミンはさらに、ペプチドカップリング剤の存在下でカルボキシ酸と反応させることによりアシル化できる。典型的なカップリング剤には、N,N'−ジシクロヘキシカルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、N,N'−ジエチルカルボジイミド、および1,2−ジヒドロキノリンがある。上記の通り、本発明は式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物を含む。カルボン酸（すなわちR₃がOH）は容易に無機塩基および有機塩基と反応して、このような塩を形成する。一般に使用される典型的な無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムを含む。日常的に用いられる有機塩基には、ジエチルアミン、ピリジン、ベンジルアミン、トリエタノールアミン、モルホリンおよびエチレンジアミンが包含される。例えばR₄およびR₅が両方とも水素である塩基の基を有する式Ｉの化合物は無機酸または有機酸との反応により酸付加塩を形成できる。典型的な酸は塩酸、硫酸、リン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。本発明の塩は典型的には通常の条件下で高結晶性であり、そして通常の溶媒、例えば酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、水、トルエン、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化により精製できる。このような結晶化により、本発明の化合物を溶媒和物、例えば水和物またはエタノール和物（エタノレート）として精製でき、その形態は製剤に使用できる。本発明の化合物の合成をさらにスキーム２および次の詳細な例において示す。これらの例は単なる例示にすぎず、決して限定を意味するものではない。スキーム２例１( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸０℃の塩化アルミニウム(3.19ｇ、0.024モル)のジクロロメタン(50mL)懸濁液に、不活性窒素雰囲気下でＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物(3.01ｇ、0.0142モル)およびジベンゾフラ(２ｇ、0.0119モル)の均質混合物を、固体添加漏斗を経て添加した。得られたレンガー赤懸濁液を12時間以上室温に放置した。反応混合物を氷水(250mL)に注加し、得られた無色の２相混合物を酢酸エチル(４×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×100mL）、ブライン（２×100mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて有機溶液を濃縮して、白色固体を得た。固体を10％酢酸エチル／ヘキサン（容量／容量）から再結晶させて、(Ｓ)−４− ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ）酪酸（2.16ｇ、48％）を白色固体として得た；融点174〜176℃。例２( Ｒ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｄ−アスパラギン酸無水物を使用して例１の全般的手順を繰り返して、(Ｒ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２− （2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ）酪酸を得た；融点140〜144℃。例３( Ｓ)−２−アミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸メタノール（40mL）を室温で気体アンモニアで飽和した。この溶液に、上記例１で得た(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（2,2, 2−トリフルオロアセチルアミノ）酪酸（0.5ｇ、0.0013モル）を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物を沸騰メタノールから再結晶させて、標題の生成物を白色固体（0.37ｇ、定量的）として生成した；融点182〜187℃。例４( Ｓ)−２−アセチルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸無水酢酸(２mL)および水(４mL)中の上記例３で得た(Ｓ)−２−アミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸(0.025ｇ、0.000082モル)の懸濁液を室温で15分間音波処理した(Cole Parmer 8850超音波浴)。得られた溶液を次に減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（50／ 50、容量／容量）から再結晶させて、標題の生成物を白色固体として生成した；融点166〜170℃。例５( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［３−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド］−４−オキソ−酪酸ステップ(ａ) ( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,2,2 −トリフルオロアセチルアミノ)酪酸tert−ブチルエステル 40℃の(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸（0.3ｇ、0.00079モル）のDMF溶液(10mL)に、カルボニルジイミダゾール(0.13ｇ、0.00079モル)を添加した。この混合物を１時間撹拌し、そして次に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−７−エン（DBU、0.12 mL、0.00079モル）およびｔ−ブタノール（0.15mL、0.00158モル）を添加した。反応混合物を40℃で24時間撹拌し、24℃ に冷却し、そして次にエーテル（20mL）で希釈した。溶液を水（２×10mL）、ブライン（２×10mL）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を、減圧下で溶媒を蒸発させることにより油状物に濃縮した。該油状物をシリカゲル上で、20％酢酸エチル／ヘキサン（容量／容量）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を生成した；融点92〜94℃。ステップ(ｂ) ( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［３−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド］−４−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル上記例ステップ(ａ)で得られた化合物（0.22ｇ、0.000505モル）のメタノール溶液(100mL)にアンモニアガスを室温で５分間吹き込んだ。反応混合物を室温で1 8時間撹拌した。次に溶液を濃縮しそしてシリカゲル上で、酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、(Ｓ)−２−アミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル(0.112ｇ、65％) を得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。ステップ(ｂ)からの生成物(0.112ｇ、0.00033モル)の撹拌酢酸エチル溶液（５ mL）に、2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネート(0.067ｇ、0.00033モル) を室温で不活性窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を48時間撹拌し、その後溶液を減圧濃縮し、そしてシリカゲル上で、50％酢酸エチル／ヘキサン（容量／容量）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーを付して、(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−２−[2,6−ジイソプロピルフェニル）−ウレイド]−４ −オキソ−酪酸tert−ブチルエステル（0.05ｇ、28％）を生成した；融点94〜97 ℃。ステップ(ｃ) ( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［３−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド］−４−オキソ−酪酸ステップ(ｂ)で得た生成物（0.05ｇ、0.000092モル）のジクロロメタン溶液（２mL）に、トリフルオロ酢酸（１mL）および１滴のアニソールを室温で撹拌しながら添加した。７時間後、溶液を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕した。得られた固体を濾過しそして空乾して、(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［３−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド］−４ −オキソ−酪酸(0.025ｇ、56％)を生成した；融点205〜210℃。例６( Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸ステップ(ａ) ( Ｓ)−２−アミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ −酪酸メチルエステル塩酸塩 (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸（1.75ｇ、0.0046モル）のメタノール溶液(250mL)に気体塩化水素を室温で３時間吹き込んだ。次に溶液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物（１：１、容量／容量）を用いて摩砕して、標題の化合物（1.22ｇ、77％）を生成した；融点156〜160℃。ステップ(ｂ) ( Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル− ４−オキソ−酪酸メチルエステル上記ステップ(ａ)で得た物質（0.5ｇ、0.0015モル）のTHF／水（１：１、10mL ）溶液に、トリエチルアミン（0.22mL、0.0015モル）を添加した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、その時、更にトリエチルアミン(0.22mL、0 .0015モル）および塩化ベンゾイル（0.21ｇ、0.0015モル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に50mLの水で希釈した。溶液を酢酸エチル（２×50mL）を用いて抽出した。有機抽出物を水（２×50mL）およびブライン（２×50mL）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、そして濾液を減圧濃縮した。シリカゲル上で、50％酢酸エチル／ヘキサン（容量／容量）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、(Ｓ)−２− ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（0.39ｇ、65％）を得た；融点65〜70℃。ステップ(ｃ) ( Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル− ４−オキソ−酪酸上記ステップ(ｂ)で得た物質（0.32ｇ、0.000797モル）のジオキサン／水溶液（１：１、30mL）に、水酸化リチウム一水和物(0.07ｇ、0.00168モル)を添加した。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そして残留物を水（10mL）に再溶解しそして氷浴中で冷却した。冷却した溶液を１Ｎの HCl水溶液を用いてpH2.0に酸性化した。形成した沈殿物を濾過により収集しそして風乾して、(Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４ −オキソ−酪酸（0.29ｇ、94％）を生成した；融点124〜130℃。例６の一般的な手順に従って、次の化合物を得た。例７( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−フェニルアセチルアミノ−酪酸；融点94〜98℃。例８( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）酪酸；融点118〜121℃。例９( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）酪酸；融点105〜108℃。例 10 (Ｓ) −２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−ジベンゾフラン −２−イル−４−オキソ−２−酪酸例 11( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（オクタノイルアミノ）酪酸；融点57〜60℃。例 12( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（ドデカノイルアミノ）酪酸；融点85〜88℃。例 13〜14 ステップ(ｂ)で使用したベンゾイルクロリドをスルホニルクロリドで置き換えたことを除いて、例６の一般的な手順に従って、次のスルホンアミドを製造した： (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−メタンスルホニルアミノ−酪酸；融点161〜168℃； (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）酪酸；例 15 ジベンゾフランの代わりにフルオレンを用いたことを除いて、例１の手順に従って、化合物(Ｓ)−４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−４−オキソ−２−(2 ,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸；融点111〜115℃を得た。例 16( Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−ヒドロキシイミノ−２−（2,2,2− トリフルオロアセチルアミノ）酪酸 50mLのメタノール中の例１からの(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４− オキソ−2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸(1.0ｇ、0.0026モル)の溶液に、酢酸ナトリウム三水和物（1.08ｇ、0.0079モル）を加えた。該溶液を24℃で撹拌し、その間にヒドロキシルアミン塩酸塩（0.37ｇ、0.00527モル）の水溶液( 5mL)を一回で加えた。反応混合物を３時間24℃で撹拌し、その後２時間加熱還流した。該溶液を24℃に冷却し、そして減圧下で蒸発乾固した。固体を10mLの水で洗浄し、そして酢酸エチルおよびヘキサンから結晶させて、0.13ｇの(Ｓ)−４− ジベンゾフラン−２−イル−４−ヒドロキシイミノ−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸；mp128〜130℃を得た。例 17 例６のステップ(ｂ)に記述したようにして製造した(Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステルを、１当量のトリエチルアミンを含有するテトラヒドロフラン中に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌し、次に溶剤を蒸発により除去して固体を得た。該固体を水で洗浄して、(Ｓ)−２−アミノ−４−ジベンゾフラン −２−イル−４−オキソ−酪酸メチルを一水和物として得た。例 18〜55 式Ｉのいくつかの本発明の化合物を、組み合わせ合成法により製造した。使用した一般的な手順は次の通りである。 0.17モル原液を、2.9ｇ(8.69ミリモル)の２−アミノ−４−ジベンゾフラン− ２−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステル塩酸塩（例６のステップ(ａ)のようにして製造した）を50mLのジクロロメタン中に溶解することにより調製した。この原液１ミリリットルを、70mgのモルホリノ樹脂(BoothR.J．およびHodges J.C. ，J ．Am．Chem．Soc.，1997年；119(21):4882-4886頁に従って製造された)と共に、38個のバイアルに加えた。38個のバイアルのそれぞれに1.1当量（0.187ミリモル）の適当なカルボン酸クロリドを加えた。該バイアルを密閉しそして室温で 54時間振盪した。過剰量のアミノ樹脂およびイソシアナート樹脂（両方ともBoot hおよびHodges,Supra.，1997年に従って調製）を各バイアルに加え、そして該バイアルを16時間振盪して、未反応出発物質をクエンチさせた。各反応混合物をグラスウールのプラグを通して濾過し、そして樹脂を２mLのテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を窒素流下で蒸発させ、そして各バイアル中の残留物を１mLのテトラヒドロフラン中に再度溶解させた。水酸化リチウムの0.315モル水溶液１ミリリットルを各バイアルに加え、得られた混合物を再び16時間振盪した。各反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、次に水性層を１モルの塩酸を用いて酸性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、溶媒を窒素流下で54時間蒸発させて、所望の生成物を残した。化合物をLC／MSにより分析して、純度および予想したイオンの存在を決定した。前の反応を下記の一般化したスキームにより示す。下記の特定の本発明の化合物を前述の組み合わせ方法により製造した。本発明の化合物を標準生体外検定により評価し、そしていくつかのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の有力な阻害剤であることが示された。該検定は、テスト化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により引き起こされるチオペプトリド基質の加水分解を低減する量を測定する。このような検定は、Ye外によるBiochemistry，1992；31(45):11231-11235に、詳しく記載されている。チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素が存在しなければ、実質的に分解も加水分解も示さない。検定に一般的に使用される典型的なチオペプトリド基質はAc−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Len−Len−Gly−OEt である。100μＬの検定混合物は、50mM（ミリモル）の２−モルホリノエタンスルホン酸一水和物（MES、pH6.0）、10mMのCaCl₂、100μＭのチオペプトリド基質、および１mMの5,5'−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸（DTNB））を含むであろう。チオペプトリド基質の濃度を10から800μＭの間で変えて、KmおよびK cat値を得る。405nmにおける吸光度の変化を、室温（22℃）でThermo Maxミクロプレート読取器（モレキュラー・デバイス社製，米国カルフォルニア州）で監視する。チオペプトリド基質の加水分解量の計算は、DTNB誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェンオキシドについて、E₄₁₂＝13600m^-1cm^-1に基づいて行う。検定はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を用いておよび用いずに実施し、そして加水分解量をテスト化合物の阻害活性の決定のために比較する。いくつかの代表的な化合物を、それらの様々なマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する能力について評価した。下記の表Ｉはいくつかの本発明の化合物についての阻害活性を示す。該表において、MMP-1は間質コラゲナーゼ；MMP -2はゲラチナーゼＡ；MMP-3はストロメリシン；MMP-7はマトリリシン；MMP-13はコラゲナーゼ３である。テスト化合物を、それぞれの酵素のIC₅₀値、即ちそれぞれの酵素の加水分解活性を50％阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を決定するために様々な濃度で評価した。化合物を、チオペプトリド基質(FLC)の完全なコラゲナーゼ加水分解およびチオペプトリドの完全なゲラチナーゼＢ（FLGB）加水分解を阻害する能力について、さらに評価した。代表的な化合物の結果を表IIに示す。本発明の化合物は広範な様々な経口および非経口投与形態で製造および投与できる。従って、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内注射により投与できる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻内吸入により投与できる。さらに、本発明の化合物は経皮投与できる。以下の投与形態が活性成分として、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の対応する薬学的に許容しうる塩を含み得ることは、当業者には明らかであろう。活性成分は一般的に配合物の約５から約95重量％の濃度で存在する。本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、薬学的に許容しうる担体は固体かまたは液体であってよい。固体形態の製剤には粉剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、坐薬、および分散性グラニュールが含まれる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または包囲物質としても作用し得る一つまたはそれ以上の物質であってよい。粉剤においては、担体は、微細に分割された活性成分と混合される微細に分割された固体である。錠剤においては、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合され、そして望ましい形と大きさに圧縮される。粉剤および錠剤は好ましくは、５または10から約70％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゲラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”という用語は、活性化合物と、カプセルを得る担体としての包囲原料との配合物を含み、該カプセル内で活性成分は他の担体と共にまたは他の担体無しで担体により包囲され、該活性成分はこのように該担体と関係している。同様に、カシェーおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェーおよびロゼンジは、経口投与に適切な固体投与形態として用いることができる。坐薬を製造するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず溶融し、そして活性成分を撹拌によりその中に均一に分散する。溶融均一混合物を次に便利な大きさの型に注ぎ、冷却し、そしてそれにより固化する。液状形態の製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば水または水プロピレングリコール溶液を含む。非経口注入のために、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液の形態に処方できる。経口使用に適切な水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして所望により適切な着色剤、フレーバー料、安定剤、および増粘剤を添加することにより製造できる。経口使用に適切な水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を粘性原料、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および他の良く知られる懸濁剤と共に水中に分散することにより製造できる。使用の直前に経口投与用の液状形態の製剤に転換される固体形態製剤もまた含まれる。このような液状形態には溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。これらの製剤は、活性成分に加え、着色剤、フレーバー料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。医薬製剤は単位投与形態にあるのが好ましい。このような形態において、製剤は、適当量の活性成分を含む単位投与量に細分される。単位投与形態は包装された製剤であってよく、該包装は個々の量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル内の粉剤を含む。また、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェー、またはロゼンジそれ自体であるか、または包装形態にある適当な数のこれらのいずれかであってよい。単位投与量製剤中の活性化合物の量は、活性成分の特定の適用および効力に従って１mgから1000mg、好ましくは10mgから100mgの間で変化または調整し得る。所望により、組成物は他の両立可能な治療薬剤もまた含むことができる。多発性硬化症、アテローム性動脈硬化斑破裂、大動脈瘤、心不全、レステノシス、歯根膜疾患、角膜潰瘍形成、ガン転移、腫瘍脈管形成、関節炎、または結合組織崩壊に依存する他の自己免疫性または炎症性の障害の治療用薬剤としての治療上の使用において、本発明の薬学的方法において使用される化合物は、一つまたはそれ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効な投与量で投与される。一日１kg当たり約１mgから約100mgの初期投与量が有効であろう。１kg当たり約25mgから約75mgの一日の投与量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療する状態の重篤さ、および使用する化合物によって変化し得る。特定の状況に対する適正な投与量の決定は当業界の技術範囲内にある。一般的に、治療は化合物の最適投与量よりも少ない、少なめの投与量から始められる。その後、投与量を、状況下で最適の効果が達せられるまで、増加量を少なくして徐々に増加させる。便宜上、所望により、一日の全投与量を分割し、そしてその日の内に数回に分けて投与してもよい。一般的な投与量は約0.1から約500mg／kgであり、理想的には約25から約250mg／kgであろう。次の例は本発明により得られる典型的な配合物を示す。例 56錠剤配合物ジベンゾフラニル酪酸、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）をブレンドして均一にする。コーンスターチ（ペースト）は200mLの水中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。該ペーストを混合した粉剤を粒状にするために使用する。湿潤顆粒をNo.８ハンドスクリーンを通過させ、そして80℃ で乾燥する。乾燥顆粒に１％のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加え、錠剤にプレスする。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症、関節炎、および心室拡張を含む心不全の治療のために、１日に１から４回、人に投与することができる。例 57経口溶液用の製剤ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に添加し、そしてカルバゾイル酪酸をその中に溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および染料を添加しそして溶解する。量を蒸留水で100mLに調整する。シロップ１ミリリットルにつき４mgの本発明の化合物を含む。例 58非経口溶液注射用に700mLのプロピレングリコールと200mLの水との溶液中に、20ｇの(Ｓ) −２−N,N−ジエチルアミノ−４−フルオレン−３−イル−４−チオキソ−酪酸を懸濁する。懸濁が完了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整し、そして注入用に水で量を1000mLにする。配合物を殺菌し、それぞれ2.0mLを含む5.0 mLのアンプルに満たし、そして窒素下で密封する。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は多発性硬化症の治療用の薬剤としてに役立つ。それらはまた、アテローム性動脈硬化斑破裂、レステノシス、歯根膜疾患、角膜潰瘍形成、火傷の治療、褥瘡性潰瘍、挫傷の修復、ガン転移、腫瘍脈管形成、関節炎、および白血球の組織侵害による他の炎症性障害の治療用の薬剤としても役立つ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/00 9/00 19/02 19/02 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、異性体、立体異性体および溶媒和物：ここで式中、 R₇およびR_7aは独立して、水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、 (CH₂)_0-6−アリール、 (CH₂)_0-6−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−シクロアルキル； R₁およびR₂は独立して、水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、ハロ、 NO₂、 CN、 CHO、 COR₆、 COOR₆、 SO₃R₆、 OR₆、 CONR₄R₅、 (CH₂)_0-6−アリール、 (CH₂)_0-6−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−シクロアルキル； R₆は水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル；アリールはフェニルまたは置換フェニル； R₃はヒドロキシ、Ｏ−C₁〜C₂₀アルキルまたは置換Ｏ−C₁〜C₂₀アルキル、Ｏ−(CH₂)_1-3アリール、または、 NHOR₆； R₄およびR₅は独立して水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、 C₂〜C₂₀アルケニルまたは置換C₂〜C₂₀アルケニル、 (CH₂)_0-6−アリール、 (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）−アリール、 (CH₂)_0-6−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−（ＯまたはＳ）−ヘテロアリール；または R₄およびR₅の一つは水素であり、もう一つは COR₈、 CSR₈、 CONR₈R₉、 CSNR₈R₉、 COOR₈、 COSR₈、 S(O)₁−C₁〜C₂₀アルキルもしくは置換アルキルまたはS(O)₂−C₁〜C₂₀ アルキルもしくは置換アルキル、 S(O)₁−アリールまたはS(O)₂−アリール、 S(O)₁−ヘテロアリールまたはS(O)₂−ヘテロアリール、または S(O)₁−シクロアルキルまたはS(O)₂−シクロアルキル； -0-、 -S(O)₀、-S(O)₁または-S(O)₂、 -CH₂-、 -CH₂-O-、 -O-CH₂-、 -CH₂S(O)₀-、-CH₂S(O)₁−または-CH₂S(O)₂-、 -S(O)₀-CH₂-、-S(O)₁-CH₂-または-S(O)₂-CH₂-、 -CH=N、または -N=CH-； R₈およびR₉は独立して、水素、 C₁〜C₂₀アルキルまたは置換C₁〜C₂₀アルキル、 C₂〜C₂₀アルケニルまたは置換C₂〜C₂₀アルケニル、 (CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1−アリール、 (CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1−ヘテロアリール、または (CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1−シクロアルキル；Ｗ、W'、Ｚ、およびZ'は独立してＣR₁またはＮである。２．下記の式：を有する請求項１記載の化合物。３．下記の式：を有する請求項２記載の化合物。４．ＸがＯである請求項３記載の化合物。５．R₃がC₁〜C₂₀アルコキシである請求項４記載の化合物。６．R₃がOHである請求項４記載の化合物。７．R₄がＨである請求項６記載の化合物。８．R₅がＨである請求項７記載の化合物。９．(Ｓ)−２−アミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸である請求項８記載の化合物。 10．R₅が-COCH₃である請求項７記載の化合物。 11．Ｓ−２−アセチルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸である請求項10記載の化合物。 12．R₅が-COCF₃である請求項７記載の化合物。 13．(Ｓ)−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−４−ジベンゾフラン− ２−イル−４−オキソ−酪酸である請求項12記載の化合物。 14．(Ｒ)−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−４−ジベンゾフラン− ２−イル−４−オキソ−酪酸である請求項12記載の化合物。 (CH₂)_0-6−(ＯまたはＳ)_0-1−ヘテロアリールである、請求項７記載の化合物。 16．以下のものから選ばれる請求項15記載の化合物： (Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル-４−オキソ− 酪酸； (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−フェニルアセチルアミノ−酪酸； (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）酪酸； (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）酪酸； (Ｓ)−２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸；２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［２−(3,4−ジメトキシ−フェニル)− アセチルアミノ］−４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−４ −オキソ−酪酸；２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ブチリルアミノ］−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸；２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸；２−（４−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル−４ −オキソ−酪酸；２−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル−４ −オキソ−酪酸；２−［（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸；２−（４−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル− ４−オキソ−酪酸；２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル−４ −オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−ベンゾイルアミノ)酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−酪酸；２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル−４ −オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）− ４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）− ４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−(3,4−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ) −４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル −ベンゾイルアミノ）−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−酪酸；２−［(ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−カルボニル)−アミノ］−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−酪酸；および４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［(５−メチル−２−フェニル−2H−［1 ,2,3］トリアゾール−４−カルボニル)−アミノ］−４−オキソ−酪酸。キルである請求項７記載の化合物。 18．以下のものから選ばれる請求項17記載の化合物： (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（オクタノイルアミノ）酪酸； (Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（ドデカノイルアミノ）酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−ジフェニルアセチルアミノ−４−オキソ −酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−(2,2−ジメチル−ペンタノイルアミノ) −４−オキソ−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7 ,8,8,8−ペンタデカフルオロ−オクタノイルアミノ)−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（２−フェノキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸；４−ジベンゾフラン−２−イル−２−ヘプタノイルアミノ−４−オキソ−酪酸；または４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（２−フェニルブチリルアミノ）酪酸。載の化合物。 20．(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−２−［３−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド］−４−オキソ−酪酸である請求項19記載の化合物。 21．R₅がS(O)₁−C₁〜C₂₀アルキルまたはS(O)₂−C₁〜C₂₀アルキルである請求項７記載の化合物。 22．(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−メタンスルホニルアミノ−酪酸である請求項20記載の化合物。 23．R₅がS(O)₁−アリールまたはS(O)₂−アリールである請求項７記載の化合物。 24．(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）酪酸である請求項22記載の化合物。キルである、請求項７記載の化合物。 26．以下のものから選ばれる請求項24記載の化合物：２−［（アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−４−ジベンゾフラン− ２−イル−４−オキソ−酪酸；２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル −４−オキソ−酪酸；２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル −４−オキソ−酪酸；および２−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−４−ジベンゾフラン−２−イル −４−オキソ−酪酸。ケニルである、請求項７記載の化合物。 28．４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ−２−（３−フェニル−アクリロイルアミノ）−酪酸である請求項27記載の化合物。 29．(Ｓ)−２−ベンゾイルアミノ−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−オキソ −酪酸メチルエステルである請求項５記載の化合物。 30．ＸがNOR₉である請求項３記載の化合物。 31．(Ｓ)−４−ジベンゾフラン−２−イル−４−ヒドロキシイミノ−２−(2,2,2 −トリフルオロアセチルアミノ）酪酸である請求項30記載の化合物。 32．下記の式：を有する請求項１記載の化合物。 33．下記の式：を有する請求項32記載の化合物。 34．ＸがＯである請求項33記載の化合物。 35．(Ｓ)−４−（9H−フルオレン−２−イル）−４−オキソ−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)酪酸である請求項34記載の化合物。 36．希釈剤、担体、または賦形剤と混合された請求項１記載の化合物を含む医薬配合物。 37．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することにより、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法。 38．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、関節炎を治療する方法。 39．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、再狭窄症を治療する方法。 40．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、多発性硬化症を治療する方法。 41．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、アテローム性動脈硬化斑破裂を治療する方法。 42．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、大動脈瘤を治療する方法。 43．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、心不全を治療する方法。 44．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、歯根膜疾患を治療する方法。 45．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、挫傷の快癒を促進する方法。