KR920005434B1 - 티오케텐 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 간장질환의 치료와 예방효과를 갖는 신규의 티오케텐 유도체와 이들 화합물의 제조방법 및 치료제로 사용되는 약제학적인 조성에 관한 것이다.
본 신규화합물은 다음 일반식(I)로 표시된다.
상기 일반식(I)에서 R1은 저급 알킬이고; R2는 수소, 저급알킬, 벤질, 페닐, 4-히드록시페닐, 할로게노페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 2-티아졸릴, 4-메틸-2-티이졸릴, 4-페닐-2-티아졸릴, 2-피리딜 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이며; n은 1 또는 2이다. 정의에서 "저급알킬"은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 및 측쇄 지방족의 알킬을 의미한다.
최근에 간장질환 치료제로서 말로틸레이트(S. Nakayama, M.Okazaki, S.Sakai, Y.Nakamura and K.Sakamoto, Showa Igakkai Zasshi, 39(1), 19∼28(1979), K. Taninaka, et.al., Jpn.Kokai Tokkyo Koho 80 33, 471, H.Matsui, et.al., US 4,327,223)가 알려져 있다. 그러나 이 화합물은 장기 복용시 적혈구 파괴로 인한 용혈성 빈혈증상(K.Akanane, et.al., Jpn.J.Pharmacol., 45, 15∼25(1987)과 진정작용, 자발 운동성억제, 조건회피반응, 협조운동성 억제 및 티오펜탈 수면시간 연장 등의 중추신경계에 대한 부작용(H. Matsuda, et.al., 東醫大誌, 40(2), 237∼249(1982))이 보고되었다. 이외에 여러가지 1,3-디티올유도체들이(Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 59 42,377, J.Yoshizauia, et.al., EP 210,284, I.Iijima, et.al., Eur.Pat.Appl.EP 149,534)보고되었다. 또한 1,3-디티에탄이 유도체들(Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 59 148,778, Y.Tsuchiya, et.al., Jpn.Kokai Tokkyo Koho 62,158,274 S.Kubota, et.al., Eur.Pat.App.EP 234,480)도 알려져 있다.
본 발명의 화합물들은 사염화탄소로 유도되는 실험동물의 간질환에 대해 보호 효과가 우수하고 마우스에 대한 경구급성독성(LD50)이 체중 kg당 5g 또는 그 이상으로 독성이 매우 낮아서 안전한 물질임이 확인되었다.
본 발명에 관계되는 화합물들은 경구로 투여할 수 있다. 또한 이들 화합물은 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매를 사용한 약제학적인 조성물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 약제학적인 제형은 캡슐제 또는 정제(경우에 따라서는 서방성제제)중 가장 적합한 형태를 취할 수 있으며 액제 또는 시럽으로도 만들 수 있다. 경구투여에 있어서 적합한 일일 투여량은 하루 100mg내지 1g이며 단위제형(form of dosage unit)은 50 내지 200mg이다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 일반식(II)로 표시되는 산 무수물에 일반식(III)으로 표시되는 아민을 반응시키므로써 제조할 수 있다.
일반식(II)에서 R1과 n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같으며; R3는 2급-또는 3급-부틸, 저급알콕시 또는 벤질옥시이며; 일반식(III)에서 R2는 일반식(II)에서 정의한 바와 같다.
반응은 일반적으로 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 알코올을 용매로 상온에서 수행한다. 그러나 2-아미노피리딘, 2-아미노티아졸 또는 2-아미노-1,3,4-티아디아졸과 같은 약한 염기성의 복소환 아민류와의 반응은 아세토니트릴이나 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하여 50∼100℃의 온도에서 수행한다.
또한 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 하기 일반식(IV)로 표시되는 활성에스테르를 일반식(III)으로 표시되는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 일반식(IV)에서 R1과 n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고; R4는 1-벤조트리아졸릴, N-숙신이미도일, N-프탈이미도일 또는 아릴술포닐이다.
이 반응은 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하여 10∼100℃의 온도에서 수행함이 바람직하다. 특히 알킬아민과의 반응은 10∼30℃의 낮은 온도에서 수행함이 바람직하며, 약염기성인 아릴 또는 복소환 아민과의 반응은 50∼100℃의 높은 온도에서 수행함이 바람직하다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명 화합물들의 또 다른 제조방법은 하기 일반식(V)로 표시되는 카르복실산을 오염화인과 방응시켜 생성되는 산염화물을 일반식(III)으로 표시되는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(V)에서 Rl과 n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 이 반응은 무수 염화메틸렌이나 아세토니트릴과 같은 용매에서 일반식(V)로 표시되는 카르복실산과 오염화인을 반응시켜 인 시투(in situ)로 산염화물을 생성시키고 3∼5당량의 피리딘이나 트리에틸아민과의 일반식(III)으로 표시되는 아민을 0.5당량 정도 과량을 사용하여 0∼-15℃에서 반응시킴이 바람직하다.
본 발명에서 상기 일반식(I) 화합물은 일반식(VI)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.
상기 일반식(VI)에서 R1과 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; X는 할로겐이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 일반식(VI)으로 표시되는 화합물은 수산화나트륨의 존재하에서 하기 일반식(VIII)으로 표시되는 화합물과 이황화탄소를 반응시켜 제조되며, 보통 인 시투(in situ)로 사용하거나 특수한 조건하에서 단리된 형태로 제조하여 사용한다.
반응은 디메틸포름아미드, 아세톤 등의 용매를 사용하여 15∼50℃에서 수행함이 바람직하다.
본 발명에서 목적하는 일반식(I) 화합물을 제조하기 위하여 일반식(II)로 표시되는 산 무수물과 일반식(IV)로 표시되는 활성에스테르를 사용하였는데 이들은 신규화합물이며 본 발명은 이들 화합물을 포함한다. 이들 중간체들은 아래에 설명한 방법으로 제조한다.
일반식(II)로 표시되는 산 무수물은 일반식(V)로 표시되는 카르복실산과
로 표시되는 산 염화물을 트리에틸아민 또는 피리딘 존재하에 0∼30℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 일반식(II)로 표시되는 산 무수물은 안정한 형태로 분리가 가능하다.
일반식(IV)로 표시되는 활성에스테르는 N,N'-디시클로헥실카르보디아미드와 같은 탈수제의 존재하에서 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신아미드 또는 N-히드록시프탈아미드와 일반식(V)로 표시되는 카르복실산과의 반응으로 제조된다.
R4가 아릴술포닐 그룹인 경우에는 일반식(IV)로 표시되는 활성에스테르의 제조는 해당하는 염화 아릴술포닐과 일반식(V)로 표시되는 카르복실산을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기아민의 존재하에 0∼30℃ 온도에서 수행함이 바람직하다.
일반식(V)로 표시되는 카르복실산은 하기 일반식(IX)로 표시되는 화합물을 에스테르 가수분해하여 제조한다.
상기 일반식(IX)에서, R1은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; 가수분해는 에스테르와 상응하는 알코올 용매하에 실온에서, R1이 메틸인 경우에는 환류의 조건에서 가수분해 반응을 수행함이 바람직하다.
일반식(VIII)로 표시되는 출발물질은 일반식(III)으로 표시되는 아민과 염화알킬말로닐을 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 또한 일반식(IX)으로 표시되는 화합물은 공지의 방법(K. Taniguchi, et.al., 일본특허공고 번호 74 39, 260)으로 디알킬말로네이트로부터 합성할 수 있다. 하기 실시예는 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 출발물질과 관련된 중간체들의 제조를 예시한다. 또한 실험예는 간장손상에 대한 일반식(I)로 표시되는 화합물의 보호효과, 예방효과 및 급성독성을 설명한다.
본 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떤 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트
수산화칼륨(3.0g)을 이소프로필 알콜(300ml)에 녹이고, 디이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)말로네이트(10g)을 가한다. 상온에서 12시간 교반후, 증류수(500ml)을 가하여 생성된 고체를 녹이고 초산으로 산석한다. 생성된 고체를 여과하여 분리하고 염화메틸렌으로 정제하여 백색 결정의 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴-2-카르복시아세테이트(6.6g, 79%)를 얻는다.
융점 : 123∼124℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 12.30(bs, 1H), 5.11(m, 1H), 4.00(s, 2H), 1.27(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1712,1627
[실시예 2]
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트
디에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)말로네이트를 수산화 칼륨의 에탄올 용액으로 처리하고 실시예1과 동일한 방법으로 분리 및 정제하여 백색결정의 에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트(51%)를 얻는다.
융점 : 166∼167℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 4.21(q, 2H), 4.14(s, 2H), 1.08(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1701, 1637
[실시예 3]
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트
디 2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)말로네이트를 수산화칼륨의 2급-부탄올 용액으로 처리한 후 실시예1과 동일한 방법으로 분리 및 정제하여 2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트(41%)를 백색결정으로 얻는다.
융점 : 80∼82℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 12.28(bs, 1H), 5.04(m, 1H), 4.04(s, 2H), 1.77(m, 2H), 1.28(d, 3H), 0.91(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1712, 1627
[실시예 4]
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트
디이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)말로네이트를 수산화칼륨의 이소프로필알콜 용액으로 처리하고 실시예1과 동일한 방법으로 분리 및 정제하여 백색결정의 이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트(64%)를 얻는다.
융점 : 104∼106℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 13.25(bs, 1H), 5.22(m, 1H), 3.39(s, 4H), 1.11(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1711, 1606
[실시예 5]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트(10g)과 트리에틸아민(5.18g)을 염화메틸렌(100ml)에 녹이고 0℃ 이하로 냉각한다. 이 용액에 에틸 클로로포르메이트(5.60g)을 서서히 적가하고 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과해 버리고 여액을 증류수 세척후, 탈수농축하여 이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(10g, 81%)을 엷은 황색의 액체로 얻는다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.06(m, 1H), 4.25(q, 2H), 4.05(s, 2H), 1.20(t, 3H), 1.15(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1783, 1706, 1654
[실시예 6]
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트로부터 실시예5와 동일한 방법으로 백색결정의 에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(99%)를 합성한다.
융점 : 38∼39℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 4.25(2q's, 4H), 4.05(s, 2H), 1.32(2t's, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1767, 1707
[실시예 7]
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트로부터 실시예5와 동일한 방법으로 황색액체의 2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(97%)를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.34(m, 1H), 4.32(q, 2H), 4.08(s, 2H), 1.72(m, 2H), 1.45(t, 3H), 1.34(d, 3H), 0.94(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1783, 1705, 1652
[실시예 8]
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트로부터 실시예5와 동일한 방법으로 처리하여 이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(97%)를 황색액체로 얻는다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 5.13(m, 1H), 4.26(q, 2H), 3.42(s, 4H), 1.72(t, 3H), 1.23(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1786, 1691
[실시예 9]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트(10g)과 1-히드록시벤조트리아졸(4.61g)을 염화메틸렌(100ml)에 현탁시키고, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(7.1g)을 가한다. 실온에 4시간 교반후 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 농축하여 백색결정의 표제 화합물(15g, 96%)을 얻는다.
융점 : 146∼148℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 8.27-7.03(m, 4H), 5.18(m, 1H), 4.03(s, 2H), 1.27(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1709, 1655
[실시예 10]
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트로부터 실시예9와 동일한 방법으로 표제의 화합물(89%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 168∼169℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 8.27-7.06(m, 4H), 4.43(q, 2H), 4.11(s, 2H), 1.37(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1728, 1693
[실시예 11]
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트로부터 실시예9와 동일한 방법으로 표제의 화합물(93%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 143∼144℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 8.29-7.27(m, 4H), 5.02(m, 1H), 4.09(s, 2H), 1.07(m, 2H), 1.31(d, 3H), 0.92(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1712, 1663
[실시예 12]
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트로부터 실시예9와 동일한 방법으로 표제의 화합물(97%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 88∼89℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 8.28-7.15(m, 4H), 5.24(m, 1H), 2.31(s, 4H), 1.38(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1720, 1687
[실시예 13]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카바모일아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(10g)을 암모니아 메탄올용액(60ml)에 녹이고 실온에서 2-3시간 교반한다. 농축하여 얻은 결정을 핵산과 에테르로 정제하여 표제 화합물(5.2g, 68%)을 얻는다.
융점 : 128∼129℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.68(bs, 1H), 7.30(bs, 1H), 5.13(m, 1H), 4.03(s, 2H), 1.37(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1675, 1647
[실시예 14]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(N-에틸카바모일)아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 에틸아민 메탄올용액으로부터 실시예13의 방법으로 표제의 화합물(72%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 65∼67℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 8.42(bs, 1H), 5.25(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.37(q, 2H), 1.29(d, 6H), 1.08(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1683, 1613
[실시예 15]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(N-벤질카바모일)아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(15g)과 벤질아민(6.4ml)를 염화메틸렌(150ml)에 녹이고 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응액을 묽은염산과 증류수로 세척하여 벤질아민을 제거하고 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제의 화합물(12.2g, 77%)를 얻는다.
융점 : 93∼94℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 8.82(bs, 1H), 7.52(m, 5H), 5.06(m, 1H), 4.48(dd, 2H), 3.96(s, 2H), 1.28(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1669, 1615
[실시예 16]
메틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-플루오로페닐)카바모일]아세테이트
메틸 2-[N-(4-플루오로페닐)카바모일]아세테이트(10g), 이황화탄소(3.2ml) 그리고 아세톤(200ml)의 혼합용액을 5∼10℃로 냉각한 후, 50% 수산화나트륨 수용액(4.2ml)을 서서히 첨가하여 동온도에서 2시간교반한다. 이 용액에 디브로모메탄(4.0ml)을 서서히 첨가하여 실온에서 1시간 교반후 2시간 환류시킨다. 생성된 염을 제거후, 냉각된 증류수(200ml)을 첨가하고 생성된 고체를 여과한다. 염화메틸렌(100ml)으로 녹여 10% 수산화나트륨 수용액 및 증류수로 세척하여 탈수, 농축한다. 잔사를 헥산과 에틸에테르로 정제하여 메틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-플루오로페닐)-카바모일]아세테이트(8.5g, 60%)를 얻는다.
융점 : 141∼142℃
1H-NMR(CF3COOD)δ : 7.42-7.03(m, 4H), 4.15(s, 2H), 3.98(s, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1685, 1622
[실시예 17]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-클로로페닐)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-카르복시아세테이트(10g)을 염화메틸렌(100ml)에 녹이고 -10℃까지 냉각한다. 여기에 오염화인(8.9g)을 서서히 가하고 1시간 교반한다. 반응액에 피리딘(13.8ml)와 4-클로로아닐린(5.45g)을 가하고 2시간동안 교반한다. 반응액을 묽은염산, 10% 수산화나트륨 수용액 및 증류수로 세척후 유기층을 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트로 정제하여 표제의 화합물(8.9g, 61%)를 얻는다.
융점 : 164∼166℃
1H-NMR(CF3COOD)δ : 7.37(m, 4H), 5.21(m, 1H), 4.12(s, 2H), 1.45(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1678
[실시예 18]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(N-페닐카바모일)아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(10g)과 아닐린(3.6ml)를 염화메틸렌(100ml)에 녹이고 상온에서 8시간 교반한다. 반응액을 수산화나트륨 10% 수용액, 묽은염산, 증류수 순으로 세척하고, 유기층을 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트에 재결정하여 표제의 화합물(7.9g, 78%)를 얻는다.
융점 : 115∼116℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 10.52(bs, 1H), 7.85-6.75(m, 5H), 5.16(m, 1H), 3.99(s, 2H), 1.34(s, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1671
[실시예 19]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 4-아미노벤조트리플루오리드로부터 실시예18의 방법으로 표제의 화합물(67%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 151∼152℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 10.78(bs, 1H), 7.68(m, 4H), 5.40(m, 1H), 4.02(s, 2H), 1.34(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1686, 1623
[실시예 20]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-히드록시페닐)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 4-아미노페놀로부터 실시예18과 동일한 방법으로 표제의 화합물(66%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 175∼176℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 10.20(s, 1H), 9.15(s, 1H), 7.40-6.73(dd, 4H), 5.13(m, 1H), 4.21(s, 2H), 1.42(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1675, 1606
[실시예 21]
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 4-아미노벤조노트리플루오리드로부터 실시예18의 방법으로 표제의 화합물(80%)을 합성한다.
융점 : 139∼140℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 10.90(bs, 1H), 7.82-7.65(dd, 4H), 5.24(m, 1H), 3.40(s, 4H), 1.42(d, 2H)
IR(KBr)cm-1: 1679, 1631
[실시예 22]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(티아졸-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(10g)와 2-아미노티아졸(4g)을 염화메틸렌(100ml)에 녹이고 24시간동안 상온에서 교반한다. 반응액을 수산화나트륨 10% 수용액과 증류수로 세척후 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용매 : 염화메틸렌)를 하여 순수한 표제의 화합물(6.5g, 63%)를 얻는다.
융점 : 174∼175℃
1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ : 11.70(bs, 2H), 7.24(dd, 2H), 5.29(m, 1H), 4.19(s, 2H), 1.29(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1675, 1621
[실시예 23]
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트아세테이트와 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예22과 동일한 방법으로 표제의 화합물(39%)를 얻는다.
융점 : 218∼219℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 11.50(bs, 1H), 6.45(s, 1H), 4.39(q, 2H), 4.02(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.33(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1685
[실시예 24]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예22과 같은 방법으로 표제의 화합물(46%)을 합성한다.
융점 : 197∼198℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 11.62(bs, 1H), 6.44(s, 1H), 5.16(m, 1H), 4.06(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.43(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1678, 1627
[실시예 25]
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예22의 방법으로 표제의 화합물(67%)을 얻는다.
융점 : 153∼154℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 11.67(bs, 1H), 6.47(s, 1H), 5.01(m, 1H), 4.07(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.49(m, 2H), 1.29(d, 3H), 0.93(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1675, 1624
[실시예 26]
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-[N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예22의 방법으로 표제의 화합물(41%)을 얻는다.
융점 : 161∼162℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 11.85(bs, 1H), 6.64(s, 1H), 5.24(m, 1H), 3.37(s, 4H), 2.34(s, 3H), 1.42(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1668, 1623
[실시예 27]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(4-페닐티아졸-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트(10g)과 2-아미노-4-페닐티아졸(6.2g)을 디메틸포름아미드(100ml)에 녹이고 60℃에서 24시간 교반한다. 반응액을 얼음물(500ml)에 붓고 생성된 고체를 여과한다. 여과한 고체를 염화메틸렌(100ml)에 녹이고 수산화나트륨 10% 수용액과 증류수로 세척후 농축한다. 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용매 : 염화메틸렌)하여 순수한 표제의 화합물(6.9g, 54%)을 얻는다.
융점 : 225∼226℃
1H-NMR(CF3COOD)δ : 7.99-7.44(m, 5H), 7.26(s, 1H), 5.25(m, 1H), 4.30(s, 2H), 1.44(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1673
[실시예 28]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(에톡시카르복시카르보닐)아세테이트와 2-아미노-1,3,4-티아디아졸로부터 실시예27과 같은 방법으로 표제의 화합물(38%)을 얻는다.
융점 : 212∼213℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 9.16(s, 1H), 5.20(m, 1H), 4.26(s, 2H), 1.33(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1676, 1625
[실시예 29]
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(피리딘-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트와 2-아미노피리딘으로부터 실시예27과 동일한 방법으로 합성한다(77%).
융점 : 162∼163℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 11.10(s, 1H), 8.72-6.93(m, 4H), 5.21(m, 1H), 3.99(s, 2H), 1.37(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1676, 1631
[실시예 30]
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(피리딘-2-일)카바모일]아세테이트
에틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-2-일)옥시카르보닐]아세테이트와 2-아미피리딘으로부터 실시예27의 방법으로 표제의 화합물(51%)을 얻는다.
융점 : 181∼183℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 10.97(bs, 1H), 8.52-6.72(m, 4H), 4.40(q, 2H), 4.01(s, 2H), 1.34(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1676, 1628
[실시예 31]
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[N-(피리딘-2-일)카바모일]아세테이트
2급-부틸 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트와 2-아미노피리딘으로부터 실시예27의 방법으로 합성한다(76%).
융점 : 118∼119℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 11.03(bs, 1H), 8.53-6.74(m, 4H), 5.02(m, 1H), 4.05(s, 2H), 1.51(m, 2H), 1.31(d, 3H), 0.95(t, 3H)
IR(KBr)cm-1: 1671, 1632
[실시예 32]
이소프로필 2-(1,3-디티올란-2-일리덴)-2-[N-(피리딘-2-일)카바모일]아세테이트
이소프로필 2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-[(벤조트리아졸-1-일)옥시카르보닐]아세테이트와 2-아미노피리딘으로부터 실시예27의 방법으로 표제의 화합물(53%)을 백색결정으로 얻는다.
융점 : 121∼122℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 10.61(bs, 1H), 8.59-6.79(m, 4H), 5.02(m, 1H), 3.37(bs, 4H), 1.22(d, 6H)
IR(KBr)cm-1: 1666, 1629
실험 1.
사염화탄소에 의해 초래되는 급성 간손상에 대한 보호작용
원리 : 사염화탄소는 잘 알려진 간 독성 물질로, 간 질환에 작용할 가능성이 있는 약물의 약효검색을 위한 실험동물의 모델을 제작하는데 널리 쓰이고 있다.
이 실험에서는 시험 화합물을 마우스에 투여한 다음 6시간 후에 사염화탄소를 투여한다. 사염화탄소 투여 후 24시간 지난 다음, 마우스를 치사시키고 혈청 알라닌아미노트랜스퍼라제(에이.엘.티) 농도를 측정한다.
시험화합물의 간 보호효과는 사염화탄소에 의하여 초래되는 혈정 "에이.엘.티" 농도의 증가에 대한 억제 효과로 측정한다.
방법 : 실험동물은 정상군, 사염화탄소 투여군과 시험화합물 투여후 사염화탄소 투여군으로 구분한다. 각군은 몸무게 20∼25g사이의 마우스 8마리로 구성된다. 시험 화합물은 0.2% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 용액에 현탁하여 50mg/125/ml/kg(몸무게)의 용량으로 경구 투여한다. 정상군과 사염화탄소 투여군에는 시험화합물 현탁액 대신에 0.2% 카르복시메틸셀루로오스나트륨 용액만 투여한다. 약물투여 후 6시간 지난 다음, 사염화탄소를 올리브유에 녹인 용액을 사염화탄소 투여군과 시험화합물 투여군에 50㎕/25ml 올리브유/kg(몸무게)의 용량으로 경구투여한다. 정상군에는 동일 용량의 올리브유만 투여한다. 사염화탄소 투여후 24시간 지난 다음, 안와공으로부터 혈액을 채취하고 원심분리하여 혈청을 분리한다. 혈청의 "에이.엘.티"활성은 자동혈액분석기(Gilford, SBA 300)로 측정한다. 시험화합물의 간 보호효과는 사염화탄소에 의해 초래되는 혈청 "에이.엘.티" 농도의 증가에 대한 억제효과로 다음식에 의해 표현된다.
결과 : 상기의 실험결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1] 사염화탄소에 의하여 초래되는 혈청 "에이.엘.티"의 증가에 대한 시험화합물의 보호효과
실험 2
시험화합물의 ED50(50%유효용량)의 측정
원리 : 마우스에 시험 화합물을 여러용량으로 나누어 투입한 다음 6시간후에 사염화탄소를 투여한다. 사염화탄소 투여후 24시간 지난 후에 실험동물의 혈청 에이.엘.티"" 농도를 측정한다. 시험화합물의 각 용량에 따른 간 보호효과를 용량-반응곡선으로 표시하고, 시험화합물의 ED50를 용량-반응곡선으로부터 얻는다.
방법 : 실험동물을 정상군, 사염화탄소 투여군과 시험물질 투여후 사염화탄소 투여군으로 구분한다. 각 군은 몸무게 20∼25g의 마우스 8마리로 구성된다. 시험화합물은 0.2% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 용액에 현탁하여 50mg, 25mg, 12.5mg 및 6.25mg/125ml/kg(몸무게)의 용량으로 경구투여한다. 정상군과 사염화탄소군에는 시험화합물 현탁액 대신 0.2% 카르복시메틸셀루로오스나트륨 용액만 투여한다. 약물투여후 6시간 지난 다음, 사염화탄소를 올리브유에 녹인 용액을 사염화탄소 투여군과 시험화합물 투여군에 50㎕/25ml 올리브유만 투여한다. 사염화탄소 투여후 24시간 지난 다음 안와공으로부터 혈액을 채취하고 원심분리하여 혈청을 취한다. 혈청의 "에이.엘.티"활성은 실험1에서와 같은 방법으로 측정하였고, 간 보호효과도 실험1의 방법에 의하여 계산하였다.
시험화합물 각 용량에 따른 억제백분율을 용량반응곡선에 표시하였고 시험화합물의 ED50는 표 2에 나타내었다.
[표 2] 시험화합물의 ED50
실험 3
급성 독성시험
각 시험화합물을 용량별로 0.2% 카르복시메틸셀루로오즈나트륨 용액에 현탁하여 사용한다. 각 시험화합물의 현탁액을 용량별로 각 군마다 10마리의 수컷 "아이.씨.알."(ICR)마우스에 경구투여한다. 투여후 14일 안에 치사한 마우스의 수로부터 리치필드-윌콕슨(Litchifield-Wilcoxon)의 방법에 의해 50% 치사 용량(LD50, g/kg)을 계산하였다. 그 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3] 시험화합물의 ED50
Claims (10)
- 간장질환의 치료와 예방효과를 가지는 일반식(I)의 화합물
상기 일반식(I)에서, R1은 탄소수 1∼5개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이며 ; R2는 4-트리플루오로메틸페닐, 할로게노페닐, 4-히드록시페닐, 2-티아졸릴, 4-메틸티아졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2일 또는 2-피리딜이며 ; n은 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, R1이 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, R2가 플루오로페닐, 클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 또는 4-히드록시페닐이고, n이 1 또는 2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1과 n이 제4항에서 정의한 바와 같고, R2가 2-티아졸릴, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1과 n이 제4항에서 정의한 바와 같고, R2가 1,3,4-티아디아졸-2-일인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1과 n이 제4항에서 정의한 바와 같고, R2가 2-피리딜인 화합물.
- 일반식(II)의 화합물에 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식(I)에서 R1은 탄소수 1∼5개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이며 ; R2는 플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 2-티아졸릴, 4-메틸티아졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2일 또는 2-피리딜이며 ; n은 1 또는 2이다.상기 일반식(II)에서 R1과 n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R3는 2급 또는 3급-부틸, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시 또는 벤질옥시이다.상기 일반식(III)에서 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. - 하기 일반식(IV)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식(IV)에서 R1과 n은 제8항에서 정의한 바와 같고, R4는 1-벤조트리아졸릴, N-숙신이미도일, N-프탈이미도일 또는 아릴술포닐이다. - 하기 일반식(V)의 카르복실산을 오염화인과 반응시키고 트리에틸아민 또는 피리딘 존재하에서 일반식(III)의 아민과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식(V)에서 R1과 n은 제8항에서 정의한 바와 같다. - 하기 일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식(VI)에서 R1과 R2는 제8항에서 정의한 바와 같고, 일반식(VII)에서 X는 할로겐이며, n은 1 또는 2이다. - 약리학적으로 유효한 양의 하기 구조식(I)화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 간장질환용제 조성물.
상기 구조식(I)에서 R1, R2, n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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