JPS5927887A - ジチオラン誘導体及び肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） ％式％ ［８−ｍ−へ。ｍｌ　　　（１） （式中、■は炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｒは
水素原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基またはシ
クロヘキシル基を示す。）で表わされるジチオラン誘導
体並びに肝臓疾患治療剤に関する。

一般式（１）で表わされる化合物は優れた肝機能賦活作
用を有するので人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾
患治療剤として有用である。

一般式（１）で表わされる化合物は例えば次に図式的に
示す反応経路に従って合成することができる： 反応経路 （Ｉｔ）　　　　　　　（至）　　　　　　　（１）（
式中几、ｄは上記に同じ、×はハロゲン原子を示す。） すなわちケトエステル類（ＩＩ）を適当な塩基の存在下
二硫化炭素と反応させ得られるジアルカリ−２−アルキ
ルカルボニル−２−アルコキシカルボニル−エチレン−
１，１−ジチオレート（（２）を単離して、若しくは単
離しないで不活性溶媒中、１，２−ジハロエチレンと反
応させることで得られる。本反応に於て使用し得る塩基
としてはに２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ，ＮａＯＨ
，ＮａＨ，金属ナトリウム、アルコラード類などを挙げ
ることができる　また当該不活性な溶媒の例としてはジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。

のような極性非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、各種アルコール類、ベンゼン
、トルエンのような芳香族系溶媒、アセトンのようなケ
トン系溶媒を挙げることができる。これらの反応は通常
５ないし７０℃の温度下で有利に進行する。さらに反応
モル比はジチオレートに対し等モル反応であるがどちら
か一方の反応剤を他よシも多少、多いめに使用するとと
もよい。

以下に一般式（１）で表わされる化合物の代表例を示せ
ば次のようである。

一般式（１）で表わされる化合物はとりわけ肝臓疾、ｊ
、ｉ、を治療剤として有用である。例えば四塩化炭素等
４・：Ｉ々の薬物を健康な被験動物に投与して動物に肝
障害を実験的に生じさせうることか知られているが、一
般式（１）で表わされる化合物は、実験的につくられた
ｆｉ（ｆ々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対し
て経口的にまたは非経口的に（例えば法則）投与するこ
とによシ顕著な肝機１ｊＨの低下抑制或は改善効果をも
たらすことが判明した。従って、本発明は一般式（１）
で表わされる化合物を肝ＩＩｌ＾疾患の治療若しくは予
防のだめの人間及び動物用医薬として提供することにあ
る。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や動物の
急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール
性肝炎、肝炎、中毎性肝１１；；Ｌ害、うっ血肝、胆汁
うつ滞性肝μ・ｋ害あるいはそれらのれ木像である肝硬
変の治療剤として使用することがでへる。一般式（１）
で表わされる化合物はそのままの状態で肝臓挟息治療剤
となシ得るしまだ製薬上の慣例に従って製薬的に許容し
得る希釈剤及び（または）他の薬理作用物″６との混合
物として＜＋１成することもできるし、また投薬量単位
形に組成することも、ｊ：い、医薬として抹シうる形態
には次の形態が含まれる二散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、
カプセル、ピル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、ｉｔ
射ｔ１ダ１４等張威、など。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、温血動物に対
する毒性は（イ１スめて低く、マウス（♂）に対する急
性経Ｄ　ｉｆ性Ｌｌ）５ｏ値は１．０００〜６，００　
ＣＪｍｆ／ｋｇ（７）　ｒｊｌｌ、囲、若しくはそれ以
上の低毒なレベルであった。

また、一般式（１）の化合物Ｖよ、通常の投薬量範囲内
では被験動物に対する４、＋４、影響はなんら認められ
なかった。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は動ｑクク実
験により広範囲で、１ｉｌｊ々の薬理作用を有すること
が判明したが、とりわけ ■　小葉中心性壊死に伴う肝Ｕ、♀害の治献（予防、軽
減を含む。以下同じ）作用 ■　小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療作用■　小葉散
在性壊死と間葉系反応を倖う肝炎の治療作用 ■　脂肪肝の治療作用 ■　肝硬変の治療作用 ■　中毒性肝障害の治療作用 ■　うっ血肝の治療作用 ■　肝汁及び肝汁酸の分泌促進作用（利肝作用）■　血
中アルコール濃度の低下作用 ■　異常に高められた血中糖濃度の低下作用０　金属（
セレニウム塩、カドミウム塩）による中樟症状の軽減作
用 等を有している。

したがって、一般式（１）で表わされる化合物は、障害
を受けている肝臓に作用して当該障害を軽減又は除去す
る薬理作用を有するので、種々の原因によって生ずる人
間や動物の急性、若しくは慢性の肝臓疾患の治療剤とし
て有用である。

このように、本発明で用いる肝臓疾患治療剤なる用語は
、一般式（１）で表わされる化合物が、上記■〜■のよ
うな肝臓において発現する種々の薬理作用を利用した医
薬を意味し、その適用対象として人間及び動物を包含す
るものである。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とは、一般式（１）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、神々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩価剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、彼覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるものでは
ない。又これらは１種又はそれ以主の混合物として使用
される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理
作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と笠す」〈とすべきである。

本２Ｊ１１明においては、上記一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となシ得るので、組
成ζ吻中に活性成分は一般に０．０１〜１００チ（′ｉ
ｉｉ量）含まれる。

投薬６１単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個
々の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同
じであってもよく、例えば次の形態がしばしば採用され
る二錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アン
プルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、−静脈注射、点滴を含む）による投
与を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の棟
類、有効成分の独類など種々の原因によって変動する。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体Ｍ　１　ｋｓ＋当り１日に０．
１〜５００■、好ましくは１〜１００〜、非経日的投与
の場合０．０１〜２５０１１ｖ１好ましくは０．１〜２
５■の範囲が有利である。

入間を対象とする場合の有効結果をイ４るためにの薬量
は、動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考
慮して、例えば次の薬量範囲が有利である：経口的投与
の場合体重１　ｋｇ１日当シ０．１〜２５０〜好ましく
は０，５〜５０■、非経口的投与の場合、体重１呻゛１
日当シｏｏ１〜１ｏｏ１１Ｉｇ、好ましくは０．１〜２
５■。

次に本発明の合成例を若干示す。

合成例１ １．３−ジチオラン−ジ−イリデンアセト酢酸メチルエ
ステルの合成（化合物Ａ２）。

アセト酸１）１２メチル１１（０，１モル）、ニイト１
［化炭素Ｚ６ｙ（ｏｌ　　モル）、ジメチルスルホキサ
イド２０ｍｅの混合′吻を冷水で冷却しつつ攪拌した。

この混合物ニｌ〈２Ｃ０３水溶液（無水に２ＣＯ３２７
，６Ｆを水５０ｍ１Ｋ溶かしまた）を、２０℃以下で滴
下し反応させた。滴下終了後、室温でさらに３０分間撹
拌した後、１，２−ジブロモエタン１９１を滴下し反応
させた。反応の開始とともに反応温度は上昇し６０℃に
達したが、そのまま攪拌を続は放冷した。さらに１時間
攪拌した後、反応混合物を多量の冷水中に注加すると結
晶が分離した。これを濾取後、乾燥しメタノールより再
結晶した。収量１２１（収率５６％）。ｎ１ｐ：８６〜
７４１−１）　、　３．８８　（５、３Ｈ）。

同様にして、メチル６−オキツヘプタノエート、二硫化
炭素、１，２−ジブロモエタンよりメチル１，３−ジチ
オラン−２−イリデン−３−オキソヘプタノエート（化
合物１１ｘ　１４　、Ｒａｎ−ブチル、１ｔ＝メチル）
を合成した。

合成例２゜ １．３−ジチオラン−２−イリデンアセト酢Ｉ〆１ （化合物ＡＩ） １．６−シチオランー２−イリデンアセト酢ｆＲ−ｒ−
チルエステル２！＋、２／（０，１モル）を６０ｍｅの
エタノールに溶解し、攪拌下に苛性カリ水溶液（ＫＯＨ
５，６ｆ／と水２０−より調製した）を加え、ホットプ
レート上で２時間、加熱速流させた。放冷後エタノール
を減圧下で留去し、水を加えたのら、未反応の原料をろ
別し、そのろ液を濃塩酸で中和した。生じた結晶をろ集
し、水洗後乾燥し、メタノールよシ丙結晶した。

収量１３ｆ（収率８９チ）、融点１６１℃（分解） 合成例３゜ 上記した合成例１および２に従い、それぞれ相当するケ
トエステル類（ＩＩｊを用いることによシ同様の反応を
行ない、化合物屋３〜１６に該当する化合物を得た。

試験例　肝１：ＩＳ害抑制効果 試験方法 供試化合物全オリーブ油に溶解または懸濁させチーｔ　
ウス（Ｊ　ｓｉｎ令（Ｉ　ｄ系♂）に２５０　Ｔｎｖ／
ｋｇの割１′よで軒［」投与し、その６時間後に四塩化
炭素を０．０５ｍｅ／ｋｇの割付で経口投与し、四塩化
炭素投与２４１１、’ｆ間１夛に層殺し、肉眼観察によ
って肝１＋、；（害の４’、ＩＡ　Ｉ隻全−・４べた１
゜ 一方ｊΔＡ７時抹血し、遠沈によって血漿を得、血漿０
１）　’Ｉ’活性をライトマンーノ、ランケル−（Ｈ＋
ｅｉｔｍａｎ−Ｊ”ｒａｎｋｅｌ）法に従って（ｉｌｌ
ｌ定し、活性をカーメン＋、１’＋−位で表わした。肝
障害指数は次の通りである。

肝１；パψ害指数　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　　　飽しい障害 １イ；）・５〜６頭のマウスを使用したがその平均値を
示す。又ＧＰＴ活性はｔｏ００単位以上のものはぞれ以
上の測定ケ行わなかったが平均値は便宜上ｔ０００単位
として計算した一１結釆を第１表に示す。

第１表　肝障害に対する作用 第１表に示すように、本発明化合物群は四塩化炭素単独
投与群にくらべ、著しく肝障害抑制効果を有する。

以下の処方例を示すが、ここで部はすべて重量部である
。配合成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。

実施例１ 化合＃ｈ　１３　　　　　　　　１０部重質酸化マグネ
シウム　　　１０部 乳糖　　　　　　　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

実施例２ 化合物６　　　　　　　　　１０部 合成ケイｔＲアルミニウム　　１０部 リン酸水素カリウム　　　　　５部 乳糖　　　　　　　　　　　７５部 を用いて実施例１に準じて散剤とする。

実施例６ 化合物７　　　　　　　　　５０部 デンプン　　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　　　　　　　１５部 結−晶セルロース　　　　　　　２０部ポリビニルアル
コール　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０部を均一
に混合捏和後、破砕造粒して乾燥して顆粒剤とする。

実施例４ 実施例６で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ＩＩＩ１１の
錠剤とする。

実施例５ 化合物８　　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を用
いて実施例６と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して直径８■の錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。

実施例６ 化合物１１　　　　　　　　０５部 非イオン界面活性剤　　　　２５部 ケ月！食塩水　　　　　　　９７　部 を加温混合後政菌して注射剤とする。

実施例 実力）ｈ例１でイ？Ｉた散剤を市販のカプセル容器に充
てんしてカプセルとする。

特Ｈ′Ｆ出願人　　日本農薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） （式中、ｔｔ　１よ炭素原子数１ないし４のアルキル基
   、ｉ（は水素原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基
   またはシクロヘキシル基を示す。）で表わされるジチオ
   ラン誘導体。
2. （２）一般式（１） （式中、ｌ（は炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｉ
   （’は水素原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基ま
   たはシクロヘキシル基を示す。）で表わされるジチオラ
   ン誘導体を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤。