JPS6168463A - ケテン−ｓ，ｓ−アセタ−ル誘導体、その製法ならびに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents
ケテン−ｓ，ｓ−アセタ−ル誘導体、その製法ならびに該誘導体を含有する医薬Info
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- JPS6168463A JPS6168463A JP18933384A JP18933384A JPS6168463A JP S6168463 A JPS6168463 A JP S6168463A JP 18933384 A JP18933384 A JP 18933384A JP 18933384 A JP18933384 A JP 18933384A JP S6168463 A JPS6168463 A JP S6168463A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒはハロゲン原子で置換されることもあるアル
キル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはアルキ
ルチオアルキル基を示し。
キル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはアルキ
ルチオアルキル基を示し。
Ｒ１はアルケニル基、アルキニル基またはアルキル基を
示し、且つこれらはハロゲン原子で置換されることもあ
り。
示し、且つこれらはハロゲン原子で置換されることもあ
り。
ＲおよびＲけ同一もしくは異なるアルキル基を示す。）
で表わされるケテン−８，Ｓ−アセタール誘導体および
その製法ならびに該化合物を有効成分として含有する肝
疾患治療剤に関するものである。
で表わされるケテン−８，Ｓ−アセタール誘導体および
その製法ならびに該化合物を有効成分として含有する肝
疾患治療剤に関するものである。
本発明における一般式（Ｉ）で表わされる化合物は１例
えば肝機能賦活作用を有するので１人間または動物の肝
機能賦活剤、肝疾患治療剤として有用である。
えば肝機能賦活作用を有するので１人間または動物の肝
機能賦活剤、肝疾患治療剤として有用である。
一般式（Ｄで表わされる化合物および一般式（１）中に
含まれる式（Ｉｂ）、 （Ｉｃ）、 （１，）、 （Ｉ
ｆ）等の化合物は例えば次の図式的に示す反応経路Ａ−
Ｅ法に従って合成することができる。
含まれる式（Ｉｂ）、 （Ｉｃ）、 （１，）、 （Ｉ
ｆ）等の化合物は例えば次の図式的に示す反応経路Ａ−
Ｅ法に従って合成することができる。
Ａ法：
（上記式中 ｕｉ、 Ｒ２，ｎ＊およびＶは前記と同じ
意味を有する。） すなわち、一般式（１）で表わされる化合物は。
意味を有する。） すなわち、一般式（１）で表わされる化合物は。
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（１）で
表わされる化合物とを不活性溶媒中で塩基の存在下に反
応させることにより得ることができる。
表わされる化合物とを不活性溶媒中で塩基の存在下に反
応させることにより得ることができる。
Ｂ法：
（Ｉｂ）
（ＩＣ）
（上記式中・Ｒ１は前記と同じ意味を有し。
Ｒ＆は少くとも二重結合部分にハロゲン原子を有するハ
ロアルケニル基金示し、 Ｒｔはハロゲン原子を有することもあるアルキニル基を
示し。
ロアルケニル基金示し、 Ｒｔはハロゲン原子を有することもあるアルキニル基を
示し。
Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を有する０）すなわち
、一般式（Ｉｃ）で表わされる化合物は、不活性溶媒中
、塩基の存在下で一般式（几）で表わされる化合物を脱
ハロゲン化水素反応させることにより得ることができる
。
、一般式（Ｉｃ）で表わされる化合物は、不活性溶媒中
、塩基の存在下で一般式（几）で表わされる化合物を脱
ハロゲン化水素反応させることにより得ることができる
。
Ｃ法：
（ＩＶ） （Ｉ［Ｉ）
（Ｖ）
（Ｖ） （Ｍ）
（上記式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１およびＲ４は前記と同じ
意味を有し、 Ｍはアルカリ金Ｒまたはアンモニウムを示し。
意味を有し、 Ｍはアルカリ金Ｒまたはアンモニウムを示し。
Ｘはハロゲン原子を示す０）
すなわち、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は。
一般式（ＩＩＩ）および（Ｐｉ）で表わされる化合物を
不活性溶媒中で反応させ、得られる一般式（Ｖ）で表わ
される化合物を単離し、もしくは単離せずに一般式（Ｖ
ｌ）で表わされる化合物と反応させることにより得るこ
とができる＠ Ｄ法： （Ｉｄ） （１，） （上記式中 ｎｌは前記と同じ意味を有し。
不活性溶媒中で反応させ、得られる一般式（Ｖ）で表わ
される化合物を単離し、もしくは単離せずに一般式（Ｖ
ｌ）で表わされる化合物と反応させることにより得るこ
とができる＠ Ｄ法： （Ｉｄ） （１，） （上記式中 ｎｌは前記と同じ意味を有し。
Ｒ２ｃはハロアルキル基を示し。
Ｒ２ｄはハロゲン原子で置換されることもあるアルケニ
ル基を示し、 Ｒ３・Ｒ４は前記と同じ意味を有する。
ル基を示し、 Ｒ３・Ｒ４は前記と同じ意味を有する。
すなわち、一般式（１，）で表わされる化合物は一般式
（Ｉｄ）で表わされる化合物全不活性溶媒中、塩基の存
在下で脱ハロゲン化水素反応させることＫより得ること
ができる。塩基の使用量は。
（Ｉｄ）で表わされる化合物全不活性溶媒中、塩基の存
在下で脱ハロゲン化水素反応させることＫより得ること
ができる。塩基の使用量は。
一般式（Ｉｄ）で表わされる化合物と当モル程度である
ことが好ましいＯ Ｅ法： （ＩＶ） （ＶＩＤ Ｏり （ＭＩＤ （ｆｉり（Ｉｆ） （上記式中、Ｒは前記と同じ意味全盲し。
ことが好ましいＯ Ｅ法： （ＩＶ） （ＶＩＤ Ｏり （ＭＩＤ （ｆｉり（Ｉｆ） （上記式中、Ｒは前記と同じ意味全盲し。
Ｒｅはアルケニル基またはアルキニル基を示し、且つこ
れらは、ハロゲン原子で置換される°こともちゃ。
れらは、ハロゲン原子で置換される°こともちゃ。
Ｒ、Ｒ、ＭおよびＸは前記と同じ意味を有する。）すな
わち、一般式（Ｉｆ）で表わされる化合物は。
わち、一般式（Ｉｆ）で表わされる化合物は。
一般式（Ｖｌ）と（■）で表わされる化合物を不活性溶
媒中で反応させ、得られた一般式（４）で表わサレる化
合物を単離し、もしくは単離せずに。
媒中で反応させ、得られた一般式（４）で表わサレる化
合物を単離し、もしくは単離せずに。
一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応させること
により得ることができる。
により得ることができる。
これらの反応で用いる不活性な溶媒としては。
この種の反応を著しく阻害しないものであればよく１例
えばアセトン、メチルエチルケトン。
えばアセトン、メチルエチルケトン。
シクロヘキサノｙ等のケトン類、メタノール。
エタノール、グロバノール、グリコール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、テトラ
メチレンスルホン等の非プロトン極性溶媒等を挙げるこ
とができる。
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、テトラ
メチレンスルホン等の非プロトン極性溶媒等を挙げるこ
とができる。
これらの溶媒は単独でまたは混合物として使用すること
ができるし、また水との混合溶媒系としても使用するこ
とができる。
ができるし、また水との混合溶媒系としても使用するこ
とができる。
この反応で使用することのできる塩基としては１例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基。
ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエ
チルアニリン、１，８−ジアザビフクロ−［５，４，Ｏ
］−７−ウンデセン等の有機塩基を挙げることができる
。
チルアニリン、１，８−ジアザビフクロ−［５，４，Ｏ
］−７−ウンデセン等の有機塩基を挙げることができる
。
本発明の反応は、溶媒の沸点以下で反応させるのが好ま
しいが、特に室温付近から５０℃ぐらいの温度から適宜
に定められた温度で反応を進行させるのが好ましい。但
し、Ｅ法の一般式（ＩＶ）と（Ｍ：、）で表わされる化
合物を反応させて一般式（■）で表わされる化合物を得
る反応は２０℃以下で行うのがのぞましい。
しいが、特に室温付近から５０℃ぐらいの温度から適宜
に定められた温度で反応を進行させるのが好ましい。但
し、Ｅ法の一般式（ＩＶ）と（Ｍ：、）で表わされる化
合物を反応させて一般式（■）で表わされる化合物を得
る反応は２０℃以下で行うのがのぞましい。
各反応経路中の化合物の反応は等モル反応であるが、ど
ちらか一方をやや過剰に加えてもよい。
ちらか一方をやや過剰に加えてもよい。
反応終了後１反応生成物を常法処理すれば目的物を採取
することができる。
することができる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の代表例を第１表に示
す。
す。
ここで出発原料として用いる一般式（ＶＩ）および（ｎ
）で表わされる化合物は、各々次の反応経路により合成
することができる。
）で表わされる化合物は、各々次の反応経路により合成
することができる。
全盲する０）
（上記式中、 Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ’、 ＸおよびＭは前
記と同じ意味全盲する。） 上記一般式（１）で表わされる化合物は瀉血動物に対す
る毒性が低い。
記と同じ意味全盲する。） 上記一般式（１）で表わされる化合物は瀉血動物に対す
る毒性が低い。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物はとシわけ肝臓疾患治
療剤として有用である。例えば四塩化炭素等種々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている。
療剤として有用である。例えば四塩化炭素等種々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている。
一般式（１）で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経
口的にまたは非経口的に（例えば、注射）投与すること
Ｋよシ顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが判明した０ 従って、一般式（１）で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓戻患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
つ原性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治
療剤として使用することができる。一般式（Ｉ）で表わ
される化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤となシ
得るしま九展薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希
釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物として
組成することもできるし、また投薬量単位形に組成する
こともよい。医薬として採シうる形態には次の形態が含
まれる二散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、
懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等長波および
座薬など。
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経
口的にまたは非経口的に（例えば、注射）投与すること
Ｋよシ顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが判明した０ 従って、一般式（１）で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓戻患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
つ原性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治
療剤として使用することができる。一般式（Ｉ）で表わ
される化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤となシ
得るしま九展薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希
釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物として
組成することもできるし、また投薬量単位形に組成する
こともよい。医薬として採シうる形態には次の形態が含
まれる二散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、
懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等長波および
座薬など。
本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有する態様を包含する。
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有する態様を包含する。
ここで希釈剤とは、一般式（１）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などである。しかしながらこれらに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などである。しかしながらこれらに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。
本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。
本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
吻状それ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分としては一般にＣＬＯ１〜１００チ（重量）
含まれる。
吻状それ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分としては一般にＣＬＯ１〜１００チ（重量）
含まれる。
投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
でちってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
でちってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。
本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与
を包含する。゛ 本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調医薬製剤の性質、調剤の種類
、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与
を包含する。゛ 本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調医薬製剤の性質、調剤の種類
、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。
従って下記に示す薬量の最下量よシ少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。
なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。
ましい。
動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重ＩＫｆ当シ当日１日１〜５０
０■、好ましくは０．１〜２５１Ｍ１の範囲、非経口的
投与の場合、体重１匂当り１日に０．０１〜２５Ｃ１ｙ
、好ましくはｒ：Ｌ１〜２５ｑの範囲、が有利である。
して経口的投与の場合体重ＩＫｆ当シ当日１日１〜５０
０■、好ましくは０．１〜２５１Ｍ１の範囲、非経口的
投与の場合、体重１匂当り１日に０．０１〜２５Ｃ１ｙ
、好ましくはｒ：Ｌ１〜２５ｑの範囲、が有利である。
人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１Ｋｇ当り１日にα５〜２５０ｙｙ、好ましく
はｃＬ５〜５０１Ｎｉ１非経口的投与の場合、体重ＩＫ
ｆ当シ、１日にα０１〜１１００１ｓ＋、好ましくはα
１〜２５Ｍ９である。
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１Ｋｇ当り１日にα５〜２５０ｙｙ、好ましく
はｃＬ５〜５０１Ｎｉ１非経口的投与の場合、体重ＩＫ
ｆ当シ、１日にα０１〜１１００１ｓ＋、好ましくはα
１〜２５Ｍ９である。
次に本発明化合物の合成例を示す。
合成例１：
イソプロビル ２−イノグロボキシカルボニルー６−エ
チルチオ−３−〔（イ）−２′−クロロビニルコチオア
クリレート ２（Ｃ■−２−クロロビニルチオコチオカルボニル）マ
ロ／酸ジイソプロピルエステル＆４ｔをアセトン２５
ｍｅに溶解し、攪拌しつつ冷却し１０℃でヨウ化エチル
五３ｆを添加する。同温度で５０％ＫＯＨ水溶液４，１
？を滴下し反応させる。反応後、内容物に水２０ゴを加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し乾燥
（無水硫酸マグネシウムを使用）後、減圧下で溶媒を留
去すると粗製の目的物が油状で得られる。これをシリカ
ゲルを用いるカラムクロマログ２フイーに付し精製する
。収量５．４Ｆ（収率２０、 ＴＭＳ ７７係）。ｎＤ＝１．５３７８ ｏ ＮＭＲδｃＤｃ！
！４ｐｐｍ：１．３０（１２Ｈ，ｄ）、 １．５１ （
６Ｈ，ｔ）、 ２．８２ （２Ｈ，ｑ）。
チルチオ−３−〔（イ）−２′−クロロビニルコチオア
クリレート ２（Ｃ■−２−クロロビニルチオコチオカルボニル）マ
ロ／酸ジイソプロピルエステル＆４ｔをアセトン２５
ｍｅに溶解し、攪拌しつつ冷却し１０℃でヨウ化エチル
五３ｆを添加する。同温度で５０％ＫＯＨ水溶液４，１
？を滴下し反応させる。反応後、内容物に水２０ゴを加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し乾燥
（無水硫酸マグネシウムを使用）後、減圧下で溶媒を留
去すると粗製の目的物が油状で得られる。これをシリカ
ゲルを用いるカラムクロマログ２フイーに付し精製する
。収量５．４Ｆ（収率２０、 ＴＭＳ ７７係）。ｎＤ＝１．５３７８ ｏ ＮＭＲδｃＤｃ！
！４ｐｐｍ：１．３０（１２Ｈ，ｄ）、 １．５１ （
６Ｈ，ｔ）、 ２．８２ （２Ｈ，ｑ）。
５．０ （２Ｈ，ｍ） 、 ６．２２ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ） 、 ４８３（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝＆４
Ｈｚ）。
Ｊ＝６．４Ｈｚ） 、 ４８３（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝＆４
Ｈｚ）。
合成例２：
エチル ２−エトキシカルボニ／ｌ／ −３−！ チル
チオ−３−〔（イ）−２−クロロビニルコチオアクリレ
ート １００−の三ツロフラスコにマロン酸ジエチル４．８ｆ
、二硫化炭素２．４ｆを取シ、攪拌する。
チオ−３−〔（イ）−２−クロロビニルコチオアクリレ
ート １００−の三ツロフラスコにマロン酸ジエチル４．８ｆ
、二硫化炭素２．４ｆを取シ、攪拌する。
これを冷却し、１０℃で４５ ％ ＫＯＨ水溶液ａ６り
を滴下し反応させてジテオレート水溶液を調製する。別
の容器に調製した塩化ビニＩＪデ／２．９２のジメチル
スルホキシド溶液７２−に、このジテオレート水溶液を
１０℃で滴下し反応させる。滴下後２０℃付近で３０分
間攪拌を続けてからヨウ化エチル４．６２を滴下し反応
させる。反応終結後５０分間攪拌を続けた後、氷水２０
Ｗｔを添加し、酢酸エチル／ｎ−ヘキ丈ンの１＝１の混
合溶媒で抽出し常法によシ後処理を行い油状の粗製物を
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
シ精製する。収量２．５？（収率３＆５％） ｏ ｎ
Ｄ ＝ ｔ ５５３８゜合成例３： エチル ２−エトキシカルボニル−３−エチニルチオ−
３−エチルチオアクリレートエチル ２−エトキシカル
ボニル−６−エチルチオ−６−〔■−２−クロロビニル
〕チオアクリバレー） ４．８ Ｐをジメチルスルホキ
シド２０ゴに溶解し、これに５０チ水酸化カリウム水溶
液＆２２を加え４０〜５０℃で１時間攪拌し反応させる
。反応終了後室温まで冷却し、氷水５０ＷＬｔを加え攪
拌すると油状物が分離する。これを酢酸エテル／ｎ−ヘ
キサｙ（１：１）で抽出し有機層を分液後、よく水洗し
乾燥してから溶媒を留去すれば油状の目的物が得られる
。収量１．６？２５ ＴＭＳ （収率５７．５ ％）。ｎＤｌ、５４９４゜ＮＭＲδＣ
ＤＣ／、 ｐｐｍ；１．３ （１２Ｈ，ｔ）、 ＸＯ４
（２Ｈ，ｑ）、Ａ２Ｂ（ＩＨ，ｓ）。
を滴下し反応させてジテオレート水溶液を調製する。別
の容器に調製した塩化ビニＩＪデ／２．９２のジメチル
スルホキシド溶液７２−に、このジテオレート水溶液を
１０℃で滴下し反応させる。滴下後２０℃付近で３０分
間攪拌を続けてからヨウ化エチル４．６２を滴下し反応
させる。反応終結後５０分間攪拌を続けた後、氷水２０
Ｗｔを添加し、酢酸エチル／ｎ−ヘキ丈ンの１＝１の混
合溶媒で抽出し常法によシ後処理を行い油状の粗製物を
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
シ精製する。収量２．５？（収率３＆５％） ｏ ｎ
Ｄ ＝ ｔ ５５３８゜合成例３： エチル ２−エトキシカルボニル−３−エチニルチオ−
３−エチルチオアクリレートエチル ２−エトキシカル
ボニル−６−エチルチオ−６−〔■−２−クロロビニル
〕チオアクリバレー） ４．８ Ｐをジメチルスルホキ
シド２０ゴに溶解し、これに５０チ水酸化カリウム水溶
液＆２２を加え４０〜５０℃で１時間攪拌し反応させる
。反応終了後室温まで冷却し、氷水５０ＷＬｔを加え攪
拌すると油状物が分離する。これを酢酸エテル／ｎ−ヘ
キサｙ（１：１）で抽出し有機層を分液後、よく水洗し
乾燥してから溶媒を留去すれば油状の目的物が得られる
。収量１．６？２５ ＴＭＳ （収率５７．５ ％）。ｎＤｌ、５４９４゜ＮＭＲδＣ
ＤＣ／、 ｐｐｍ；１．３ （１２Ｈ，ｔ）、 ＸＯ４
（２Ｈ，ｑ）、Ａ２Ｂ（ＩＨ，ｓ）。
屯２６ （２Ｈ，ｑ ） 、 ４．２９ （２Ｈ，ｑ
）。
）。
合成例４：
イソプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−３
−エチニルチオ−５−ｎ−フロビルチオアクリレート イノプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−３
−ｎ−プロピルチオ−３−〔■−２−ブロモビニル〕チ
オアクリレ−）２５ ｆ、ジメテルスルホギシド５０−
の溶液に５９６水酸化カリウム水溶液＆７Ｆを室温で滴
下し反応させる。
−エチニルチオ−５−ｎ−フロビルチオアクリレート イノプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−３
−ｎ−プロピルチオ−３−〔■−２−ブロモビニル〕チ
オアクリレ−）２５ ｆ、ジメテルスルホギシド５０−
の溶液に５９６水酸化カリウム水溶液＆７Ｆを室温で滴
下し反応させる。
滴下終了後、１時間攪拌し、実施例３と同様に処理する
とα７Ｆの油状物が得られる。
とα７Ｆの油状物が得られる。
ＮＭＲ’５ＤＣ１ｓδｐｐｍ： １．０ （５Ｈ，ｔ）
、 １．３ （１２Ｎ、ｄ、−ｄ）。
、 １．３ （１２Ｎ、ｄ、−ｄ）。
１．６ （２Ｈ，ｔ）、 ２．９ （２Ｈ，ｔ） 。
！Ｌ２ （ＩＨ，ｓ）、 ！Ｌ１ （２Ｈ，ｍ）。
合成例５：
イソプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−３
−ｎ−プロピルチオ−５−（２，２−ジブロモエテル）
チオアクリレート マロン酸ジイソプロピル６．２ｆ、二硫化炭素ｚ６２．
ジメチルスルホキシド２０−から成る混合物を１０℃ま
で冷却し、攪拌する。これに４５チ水酸化カリウム水溶
液＆６ｆを滴下し３０分間攪拌するとジチオレート水溶
液が得られる。ヨウ化ｎ−プロピル＆１ｆｉジメチルス
ルホキシド５−に溶かしたものを、このジテオレート溶
液に滴下し反応させる。滴下終了後３０分間攪拌してか
ら、１，１．２−）リプロモエタンａ８Ｆを添加し、７
０℃まで徐々に加温する。同温度で１時間攪拌後室塩ま
で放冷し、内容物を５０−の氷水中に注入し、酢酸エチ
ルで抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去すると粗製の油
状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーに付し
精製する。収量５．６ｆ（収率２５ Ｔ
ＭＳ ３２９ ％ ） ｏ ｎ Ｄ １．５４２６゜ＮＭＲ
ａ ｃＤｃｔ、 ｐｐｍ ： ｔ ５（１８Ｈ，ｄ−ｄ
） 、 Ａ５ （ＩＨ，ｍ） 、五９ （２Ｈ，ｄ。
−ｎ−プロピルチオ−５−（２，２−ジブロモエテル）
チオアクリレート マロン酸ジイソプロピル６．２ｆ、二硫化炭素ｚ６２．
ジメチルスルホキシド２０−から成る混合物を１０℃ま
で冷却し、攪拌する。これに４５チ水酸化カリウム水溶
液＆６ｆを滴下し３０分間攪拌するとジチオレート水溶
液が得られる。ヨウ化ｎ−プロピル＆１ｆｉジメチルス
ルホキシド５−に溶かしたものを、このジテオレート溶
液に滴下し反応させる。滴下終了後３０分間攪拌してか
ら、１，１．２−）リプロモエタンａ８Ｆを添加し、７
０℃まで徐々に加温する。同温度で１時間攪拌後室塩ま
で放冷し、内容物を５０−の氷水中に注入し、酢酸エチ
ルで抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去すると粗製の油
状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーに付し
精製する。収量５．６ｆ（収率２５ Ｔ
ＭＳ ３２９ ％ ） ｏ ｎ Ｄ １．５４２６゜ＮＭＲ
ａ ｃＤｃｔ、 ｐｐｍ ： ｔ ５（１８Ｈ，ｄ−ｄ
） 、 Ａ５ （ＩＨ，ｍ） 、五９ （２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝＆３Ｈｚ） 、 ５．２ （２Ｈ，ｍ） 、 Ｓ６
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ −＆ ３ Ｈ２）。
（ＩＨ，ｔ、 Ｊ −＆ ３ Ｈ２）。
合成例６：
イソプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−５
−ｎ−プロピルチオ−３−＋：＠−２−ブロモビニル〕
チオアクリレート イノプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−５
−ｎ−プロピルチオ−５−（２，２−ジブロモエチル）
チオアクリレート＆６ｔ、テトラヒドロフラ／２０ｄ、
１，８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−７−ウンデ
セン２１ｊ’の混合物を室温で１時間攪拌し反応させる
。反応終了後、減圧下にテトラヒドロ７う／を留去し、
残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
希塩酸、水で洗浄してから乾燥後溶媒を留去すると粗製
の目的物が得られる。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し精製する。油状物の収量ｚ３２（収率
４９．２％）。
−ｎ−プロピルチオ−３−＋：＠−２−ブロモビニル〕
チオアクリレート イノプロピル ２−イソプロピルオキシカルボニル−５
−ｎ−プロピルチオ−５−（２，２−ジブロモエチル）
チオアクリレート＆６ｔ、テトラヒドロフラ／２０ｄ、
１，８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−７−ウンデ
セン２１ｊ’の混合物を室温で１時間攪拌し反応させる
。反応終了後、減圧下にテトラヒドロ７う／を留去し、
残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
希塩酸、水で洗浄してから乾燥後溶媒を留去すると粗製
の目的物が得られる。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し精製する。油状物の収量ｚ３２（収率
４９．２％）。
ＴＭＳ
ＮＭＲδＣＤＣｚ、ｐｐｍ ： ｔｏ （３Ｉ（、ｔ）
、 １．ｓ （１２Ｈ。
、 １．ｓ （１２Ｈ。
ｄ−ｄ） 、 １．６ （２Ｈ，ｔ） 、 ２．８ （
２Ｈ，ｔ）、 ！ｔ１ （２Ｈ，ｍ）。
２Ｈ，ｔ）、 ！ｔ１ （２Ｈ，ｍ）。
４５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４２Ｈｚ）、 ７．１ （
ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４．２Ｈｚ）。
ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１４．２Ｈｚ）。
以下に製剤の実施例を示す。この実施例中の部はすべて
重量部である。配合成分の種類および割合は種々変化さ
せることができる。
重量部である。配合成分の種類および割合は種々変化さ
せることができる。
実施例１
化合物２２ １０部重質酸化マグネ
シウム １０部乳糖
８０部を均一に混合して粉末又は細粒状として散
剤とする。
シウム １０部乳糖
８０部を均一に混合して粉末又は細粒状として散
剤とする。
実施例２
化合物２６ １０部合成ケイ酸アル
ミニウム １０部リン酸水素カルシウム
５部乳糖 ７５部
を用いて、実施例１に準じて散剤とする。
ミニウム １０部リン酸水素カルシウム
５部乳糖 ７５部
を用いて、実施例１に準じて散剤とする。
実施例３
化合物３ ５０部澱粉
１０部乳糖
１５部結晶セルロース ２
０部ポリビニルアルコール ５部水
３０部を均一
に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤とす
る。
１０部乳糖
１５部結晶セルロース ２
０部ポリビニルアルコール ５部水
３０部を均一
に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤とす
る。
実施例４
実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０瓢の錠剤とす
る。
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０瓢の錠剤とす
る。
実施例５
化合物６ ９５部ポリビニルアル
コール ５部水
３０部を用いて実施例６と同様
にして顆粒剤とする。
コール ５部水
３０部を用いて実施例６と同様
にして顆粒剤とする。
得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８ｍの錠剤とする。
圧縮成形して、直径８ｍの錠剤とする。
更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。
実施例６
化合物１２ ０５部非イオン界面活
性剤 ２−５部生理食塩水
９７部を加温混合後滅菌して注射剤とする。
性剤 ２−５部生理食塩水
９７部を加温混合後滅菌して注射剤とする。
実施例７
実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
プセルとする。
以下に生物試験例を示す。
試験例１．四塩化炭素肝障害抑制効果
試験方法
供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６退会ｄｄ系８）に２５０η／Ｋｆの割合で経口投与
し、その６時間後に四塩化炭素をαｏｓｙ／１１の割合
で経口投与し１．四塩化炭素投与２４時間後に層殺し、
肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。
（６退会ｄｄ系８）に２５０η／Ｋｆの割合で経口投与
し、その６時間後に四塩化炭素をαｏｓｙ／１１の割合
で経口投与し１．四塩化炭素投与２４時間後に層殺し、
肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。
一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿プルタ
ミックービルビツクトランスアミナーゼ（ＧＰ Ｔ）活
性をライトマノ−フランケル（Ｒｅｉ ｔｍａｎ −Ｆ
ｒａｎｋｅｌ ）法に従って測定し、活性をカーメン単
位（Ｋ、 Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通シで
ある。
ミックービルビツクトランスアミナーゼ（ＧＰ Ｔ）活
性をライトマノ−フランケル（Ｒｅｉ ｔｍａｎ −Ｆ
ｒａｎｋｅｌ ）法に従って測定し、活性をカーメン単
位（Ｋ、 Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通シで
ある。
肝障害指数 肝の症状
０ 健全肝
２ わずかに影響のあるもの
４ 明らかに障害を認めるもの
６ 激しい障害
１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。結果
を第２表に示す。
を第２表に示す。
、 第２表 四塩化炭素肝障害に対する作用第２表に
示すように、本発明化合物は四塩化炭素単独投与群にく
らべ、肝障害指数およびｐ −（）Ｆ Ｔを改善し、肝
障害抑制効果を有することが判る。
示すように、本発明化合物は四塩化炭素単独投与群にく
らべ、肝障害指数およびｐ −（）Ｆ Ｔを改善し、肝
障害抑制効果を有することが判る。
特許出願人 日本農薬株式会社
手続補正力
昭Ｊ４１５９年 １１月 ７８
２ 発明の名称 ケテン−Ｓ、Ｓ−アセタール誘導体、
その”＆ならびに該誘導体を含有する医薬 ３谷１１圧する者 １Ｊｒ件との関係 特許出願人 ５、補正命令の日向 ° （自発） ７、補正の内容 ｆｉｌ 明細書第２９頁下から４７行のｒ １．３１
（６Ｈ。
その”＆ならびに該誘導体を含有する医薬 ３谷１１圧する者 １Ｊｒ件との関係 特許出願人 ５、補正命令の日向 ° （自発） ７、補正の内容 ｆｉｌ 明細書第２９頁下から４７行のｒ １．３１
（６Ｈ。
ｔ）Ｊをｒ １．３１ （３Ｈ，ｔ ） Ｊと補正する
。
。
（２） 同第３１真下から第６行のｒ １．３ （１
２Ｈ，ｔ）Ｊをｒ １．３ （９Ｈ，ｔ ） Ｊと補正
する。
２Ｈ，ｔ）Ｊをｒ １．３ （９Ｈ，ｔ ） Ｊと補正
する。
（３） 同第３３頁下から第３行ないし第６行の１’
−Ｌ３（１８Ｈ，ｄ−ｄ ） ＝ ５．６ （ＩＨ，ｔ
、 Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ）、 Ｊをｒｌ、０ （３Ｈ
，ｔ）、 １．３ （１２Ｈ，ｄ） 、 １．６（２Ｈ
，ｍ ） 、 Ｚ９ （２Ｈ，ｔ） 、３．９ （２Ｈ
，ｄ 。
−Ｌ３（１８Ｈ，ｄ−ｄ ） ＝ ５．６ （ＩＨ，ｔ
、 Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ）、 Ｊをｒｌ、０ （３Ｈ
，ｔ）、 １．３ （１２Ｈ，ｄ） 、 １．６（２Ｈ
，ｍ ） 、 Ｚ９ （２Ｈ，ｔ） 、３．９ （２Ｈ
，ｄ 。
Ｊ ＝ ６．３Ｈ２） 、 ５．１ （２Ｈ，ｍ ）、
、 ５．７ （ＩＨ。
、 ５．７ （ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝＆３Ｈｚ）。」と補正する。
Claims (7)
- （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｒ＾２はアルケニル基、アルキニル基またはアルキル基
を示し、且つこれらの基はハロゲン原子で置換されるこ
ともあり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるアルキル基を
示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセタール誘導
体。 - （２）一般式（ I ）： （２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｒ＾２はアルケニル基、アルキニル基またはアルキル基
を示し、且つこれらの基はハロゲン原子で置換されるこ
ともあり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるアルキル基を
示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセタール誘導
体を有効成分として含有することを特徴とする肝疾患治
療剤。 - （３）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２はアルケニル基、アルキニル基またはア
ルキル基を示し、且つこれらの基はハロゲン原子で置換
されることもあり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるアルキル基を
示す。）で表わされる化合物と一般式 （III）： Ｒ＾１Ｘ（III） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる 化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする
一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と
同じ意味を有する。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−ア
セタール誘導体の製造方法。 - （４）一般式（ I ＿ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｂ） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｒ＾２＿ａは少くとも二重結合部分にハロゲン原子を有
するハロアルケニル基を示し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるアルキル基を
示す。）で表わされる化合物を塩基の存在下で脱ハロゲ
ン化水素反応させることを特徴とする一般式（ I ＿ｃ
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｃ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ意味
を有し、 Ｒ＾２＿ｂはハロゲン原子を有することもあるアルキニ
ル基を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセター
ル誘導体の製造方法。 - （５）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一もしくは異なるアルキル
基を示し、 Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム基を 示す。）で表わされる化合物と一般式（III）：Ｒ＾１
Ｘ（III） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる 化合物とを反応させ、得られた一般式（Ｖ）：▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＭは前記と同じ
意味を有する。）で表わされる化合物を単離し、もしく
は単離せずに一般式（VI）： Ｒ＾２Ｘ（VI） （式中、Ｒ＾２はアルケニル基、アルキニル基またはア
ルキル基を示し、且つこれらの基は、ハロゲン原子で置
換されることもあり、 Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる 化合物と反応させることを特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と
同じ意味を有する。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−ア
セタール誘導体の製造方法。 - （６）一般式（ I ＿ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｄ） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｒ＾２＿ｃはハロアルキル基を示し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるアルキル基を
示す。）で表わされる化合物を塩基の存在下で脱ハロゲ
ン化水素反応させることを特徴とする一般式（ I ＿ｅ
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ意味
を有し、 Ｒ＾２＿ｄはハロゲン原子で置換されることもあるアル
ケニル基を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセ
タール誘導体の製造方法。 - （７）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一もしくは異なるアルキル
基を示し、 Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム基を 示す。）で表わされる化合物を一般式（VII）：Ｒ＾２
＿ｅＸ（VII） （式中、Ｒ＾２＿ｅは各々ハロゲン原子で置換されるこ
ともあるアルケニル基、アルキニル基を示し、 Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる 化合物と反応させて得られる一般式（VIII）：▲数式、
化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾２＿ｅ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＭは前記と
同じ意味を有する。）で表わされる化合物を単離しもし
くは単離せずに一般式（III）： Ｒ＾１Ｘ（III） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されることもある
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはア
ルキルチオアルキル基を示し、 Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる 化合物と反応させることを特徴とする一般式（ I ＿ｆ
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ｆ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２＿ｅ、Ｒ＾３およびＲ＾４は前
記と同じ意味を有する。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ
−アセタール誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18933384A JPS6168463A (ja) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | ケテン−ｓ，ｓ−アセタ−ル誘導体、その製法ならびに該誘導体を含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18933384A JPS6168463A (ja) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | ケテン−ｓ，ｓ−アセタ−ル誘導体、その製法ならびに該誘導体を含有する医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6168463A true JPS6168463A (ja) | 1986-04-08 |
| JPH0430946B2 JPH0430946B2 (ja) | 1992-05-25 |
Family
ID=16239585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18933384A Granted JPS6168463A (ja) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | ケテン−ｓ，ｓ−アセタ−ル誘導体、その製法ならびに該誘導体を含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6168463A (ja) |
-
1984
- 1984-09-10 JP JP18933384A patent/JPS6168463A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0430946B2 (ja) | 1992-05-25 |
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