JPS5933279A - ジチオラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は肝機能賦活作用を有する新規な有・淡化合物に
関するものである。

（発明の構成） 本発明は、下記の一般式（１１で表わされるジチオラン
誘導体に関するものである。

（式中のＲ、ＲおよびＲ５ばそれぞれ独立して１個ない
し４個の炭素原子を櫓するアルキルす。） （新化合物の具体例） 以下に一般式（１）で表わされる化合物の代表１＋１１
を示せば次のようである。

一般式 （・ｐ２造方法） 一般１ｔｔ（１）で表わされる化合物をよ、し１」えは
次に１ス人的に示す反応経路に９℃って合成することカ
ニでき句　。

（Ｉｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　ＣＩｌｌ　）
（式中Ｒ１、Ｒ２，１（５は上記に同じ、Ｍ（り〕、ア
ルツノ１）金属原子、Ｘはノ・ロゲン原子、Ａは６隻り
屓Ｊ１（を示−ｒｏ）すなワチマロン酸エステル（１１
）を適゛ｈなｊａ／ｉｌｉのｆｆ　ＩＥ下、二硫化炭素
と反応させ、得ら、Ｉ″１７るジアルプノ１ノ２．２−
ビス（アルコキ゛／カル、Ｉコ゛ニル）エチレ／−１，
１−ジチオレート（開を単離して、若しくは単離しない
で、不活性溶媒中、適当なＭ２を存−百させ、α−）・
ロケトン類と反応させることで（Ｉら一九る。当該不活
性な溶媒の例としてはべ／ゼ゛ン、トルエンの様な芳香
族系溶媒、クロロホルム、１！！！１１′甚化戻素／ク
ロルメタンのようなｔ品系糸浴媒、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、
酢酸エチルのようなエステル系溶媒、アルコール類、ア
セトンのようなケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを挙けることができるが、な
かでもベンセン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル
等、水とｌ昆じらないものの使用が有利である。

本発明で１史用することのできる酸としては酢酸のよう
な有１幾ｒ１采も、寸だ塩酸、硫酸のような無機酸をも
挙げることができる。反応モル比はジチオレートに対し
てα−ハロケトンおよび蔵を等モルないしやや過剰モル
の範囲から適墳”に１戎択することができるがこれらに
限定されるものではない。

なお本反応（ｄ５０°Ｏ以下のｆ晶度で光分進行する。

（合成例） 次に本発明化合物の合成例の若干を示す。

ジメチル　４−メチル−４−ヒドロキ／−１＋３−ジチ
オラン−２−イリデンマロネートの合成（化合物Ｎｏ、
１１ マロン［俊ジメチル７８．り’　（０，０’６モル）二
値化用”Ｊ＜　４．７　、’ｌ　（ｏ、　０６２モル）
の（昆合物を冷却Ｆに攪拌しておき、４０％力性カリ水
溶液１３６．りを、反応γ晶度が２０　’？”３を越え
ないように滴下し、ジボタソ／ニウム２１２−ビス（メ
ｌ−キ／カルボニル）エチレン−１，１−ジチオレート
水溶液を合成した。

別に調製したモノクロルアセトン５６．り（［］、　０
６モル）、１１「酸４０り、ベンゼン３６ＩＩＩｅのイ
′昆合′４勿を冷却し、激しく　＋ｒｔ拌しつつ、先に
４？ｊだジチオレート水溶液を滴下し反応させた。この
間反応温ＩＷは１５°Ｃ以下に調節した。滴下終Ｙ１麦
、宇７．ＩＡで３０分間］ｄ拌を続けてからペン−しり
Ｑ　ｍｅ、を加え、ベンセ゛ン層を分液し、水洗した。

こハ、全無水ｆ１＋ｆ！酸マダイ、シュラム上で乾燥し
た後、ベンセンを昌イイ去し粗結晶をｉｌだ。これをｎ
−ヘギサンより内結晶した。収量３．５　、ＧＪ−（収
率５２％）。ｍｐ、　８ろ６°Ｃ６同様にしてマロン酸
メチルイソプロピル、二硫化炭素、モノクロルアセトン
、酢酸よりメチルイソゾロビル　４−メチル−４−ヒド
ロキシ−１゜６−シチオランー２−イリデンマロネ−１
−（化合物Ｎｏ、　１９１を合成した。

（新化舒物の薬理作用ン 一般：ｒｌｌで表わされる化合物はとりわけ肝臓疾患冶
Ｈ，〈剤として有用である。例えば四塩化炭素等浬々の
薬物を健康な被、駆動物ムて投与して動物に肝障害を実
験的ｔて生じさせつることが知られている（例えば特公
昭５．！Ｓ−１８５７９号）が、一般式（１）で表わさ
れる化合物は、実験的につくられた種々病１帖モテルの
肝障害をもった被験動物に対して経口的に寸たは非経口
的に（例えば注射）投与すると、！：により顕著な肝機
能の低下抑制或は改善効用をもたらすことが判明した。

【自っで、一般式（Ｉ）で・＆わされる化合物は肝臓疾
患の治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬とし
て有用である。

すなわち、種々の原因によって生ずる人間や動物の急性
若しくは慢性の肝臓疾患飼えば脂肪肝、アルコール性肝
炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁うつ４１生肝
障害あるいはそり、らの終末像である肝硬変の治療剤と
して使用することができる。

動物実験によって確認された一般式（１）で表わされる
化合物の薬理作用を列挙すれば、Ｆ記のとおりである。

■　小葉中心性壊死に伴う肝障害の治療（予１；ツノ、
ｉｉ、ｊ減を含む。Ｊ以下間じ）作用 Ｑ）　小葉周辺性壊死を伴う肝ｌｋ＋〜１見ｆの治療作
用■　小葉散在性壊死と間葉糸反応を能う肝炎の治療作
用 ■　脂肪肝の治療作用 ■　肝硬変の治療作用 ■　中毒性肝障害の治療作用 の　うっ血肝の治療作用 ■　胆汁及び胆汁酸の分泌促進作用（利胆作用）■　血
中アルコール濃度の低下作用 ［相］　異常に高められた血中ｉｔ、！ｉ濃度の低下作
用■　金属塩（セレニウム塩、カドミウムＩ’ｌｉＫ　
ｌに」＝る中毒症状の軽減作用 本発明で用いる肝臓疾患治療剤なる用語は、一般式（１
）で表わされる化合物が、上記■〜０のような肝臓にお
いて発現する徨々の薬理作用を利用した医薬を意味し、
その適用対象として人間及び動物を包含するものである
。

（薬効試験例） 小葉中心性壊死を伴う急性肝障害に対する作用（四塩化
炭素１回投与によるモデル試１険）四ｔｒｙ、化炭素を
投与すると肝におけるジホスポピリジンヌクレオチド（
ＤＰＮ　）、グリコーゲンや補酵素への減少及び中性脂
肪の増加と色も（て肝細胞の中Ｉシ・性壊死が引き起さ
れる。肝細胞のこのような障害時には酵素の遊出が起り
、種々の血清中酵素活性の増加が現われることが知られ
ている。

四塩化炭素によって起った肝障害の程度や、薬剤による
その障害の予防作用を知る指標として血清クルタミック
ーピルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴＩ活性の測定
は適当な方法である。

試験方法 本発明化合物をオリーブ油に溶解または懸濁さげてマウ
ス（４週令ｄｄ系♂）に２５０　ｍ９７に９ノ割合で経
口役カル、その６時間後に四塩化炭素を０、０５　ｍｅ
　／　ｋｇの割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時
間後に層殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた
。

一方層殺時採血し、遠沈によって面榮をｒＬ血漿ａ　Ｐ
　Ｔ活性をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−
Ｆｒａｎｋｅｌ　ｌ法に従って１１１１ｊ定し、活性を
カーメン単ｒ立で表わした。肝障害指数は次の、’１ｉ
４　リである。

肝障害指数　　　肝の症状 ０　　　健全肝 ２　　　わずかに影響のあるもの ４　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　激しい障害 １群５〜６頭のマウスを使用したかその平均値を示す。

又ＧＰＴ活性はｉ、ｏｏｏ単ｒ１／−以」二のものはそ
れ以上の測定を行わなかったが、平均値は便宜−に１．
Ｏｏ　ｏ単位としてｔ１算した。

結果を第１表に示す。

第１表　肝障害に対する作用 つづく 第１表に示すように、本発明化合物１１１は四ｕＦ（化
炭素単独投与ｆｌＹｉにくらべ、著しく肝１１）；−害
仰Ｈｉｌｌ効果を廟する。

（毒性） 上記一般式（１）で表わさ力５る化合物は温血・、（υ
物に対する毒（へは極めて低く、一般にマウス（♂）　
狗、　ｌ’Ｊ：経口毒性ＬＤ５ｏ値は１，０００〜６，
０００　ｍ９７　ｋｇの範囲、若しくはそれり、上低毒
なレベルにある。

（投与方、去） 本発明による肝臓疾患治療１Ｑｌｌは肝臓疾患の治療の
ために人間及び動物に、その分野で匝′帛の方法によっ
て適用され得る。それは経口的に又は非経「Ｉ的に投与
さハ、る。経［」的投与は舌下投与を包含する。非経口
的投与（ケｌ王射（ｌ＋すえば皮下、筋肉、静脈ＬＬ射
、点滴を含む）による投与を包含する。

本発明の圀楽の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性点、年令、性別、体重、投ｒ−４方法、
投与の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤
の紳類、有効成分の個順々ど狸々の坤因によって変動す
る。

動物全対象として不動結果をｔ尋るためには、活性成分
として経口的投与の場合体重１　ｔｃｇ当り１日１１こ
ｏ、１−５００ｍｇ、　Ｊｌ子−ましくけ１〜１００ｍ
ｇ、非）ｒ１］的ｊ９与の場合００１〜２５０　、’ｎ
９、好ましくは０１〜２５ｍノの範囲が有利である。

人間を対象とする場合の翁効結宋を得るだめの楽（６は
、動物での有ヌｖ）系叶から感受性差並びに安／１′ｉ
生等を渚慮して、例えば次の薬量範囲が有利である：経
［１的汐与の場合体重１に！／１日当り０１〜２５０　
：ｎ！／、好ましくは０．５〜５０　Ｌｎ９、非、１主
口的投句）」場合、体重１に９１日当り０．０１−．１
００ｍ９、好ましくは０１〜２５ｍ９゜ （剤形） 一般式（１）で表わされる化合物はその−ままの状態で
肝臓疾患治療剤となり得るし、−まだ−・製薬上の慣１
９すに面って製梁的にボ１容し得る面釈剤及び（−また
は）他の薬理作用物質との混合物として不ｌ成すること
もできるし、′また投＠量単ｆ・ン形に組成することも
よい。医薬として採りうる形態ににＪ：　？にの形！占
が含−まれる。、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル
、ビル、懸濁ノ１す、液剤、乳剤、アンプル、ｔ１射７
１ｙ、等張面、など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般戊（１）で表
わされる化合物を製薬トπ１−容しイ（する−７１Ｉ択
削との混合物の形で沈有させる！に様を包含する。ここ
に希釈剤とは、一般式（１）で表わされる化合物」ン、
外の素材を烏味し、固体、半１’、４１　（７１Ｃ１液
体あるい（づ、摂取し得るカプセルであってもよく、神
々のものが挙げられる。例えば賦形剤、増昂剤、結合ｖ
１１］、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝Ａｌｌ、矯味剤、鳩具剤、色素、香料、保存剤
、溶Ｗｌ補助剤、溶剤、被捷剤、糖衣剤などである。

しかしながらこれに限定されるものではない。又こね、
らは１種又はそれ」ン、上のイ昆合物として使用さ；？
′ｌ−る。このような製薬−ＬＦｐ容し得る希釈剤は他
の薬理作用物質との混合物として使用される場合もある
。

（製ｊ１１１方法） 本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製置
してもよや。１＋Ｉ」えば、活性成分を希釈剤と混合し
て、１９すえば顆粒とし、次いでその組成物を成形して
、レリえば錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきで
ある。又必渋な場合には＋（＋［液と等張とすべきであ
る。

本発明においては、」二記一般式（１）で表わされる化
合物ばそ′Ｊ］、自体肝臓疾患治療剤表なり得るので、
組成物中に活性成分は一般に００１〜１００％（屯計）
含−まれる。

投柴計乍位の製剤とする場合、当該−製剤を形成する個
々の製剤部分は互、に異なった形態にあってもよいし、
同じであってもよく、例えば錠剤、顆柁、ビル、散剤、
ｌｉ、ｇ衣錠、カプセル、アンプルなどの形態がしばし
ば採用される。

（処方例） 以下に処方例を示すが、配合成分の種類及び割合は神々
変化させることができる。す、下の処方例において部は
すべて重量部である。

処方例１ 化合物２　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　１０部 乳糖　　　　　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒セことして敗削とする。

処方例２ 化合物５　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　１０部 リン酸水素カリウム　　　　５部 乳糖　　　　　　　　　　７５　Ｍ＋１を用いて実施例
１に準じて散剤とする。

処方例ろ 化合物１７　　　　　　５０部 テノプン　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ろ　０　
音Ｅ全均一に混合捏’！’ｌ”　（淡、ｒ波砕造粒して
乾燥して顆？ｉｊ剤とする。

処方例４ 処方例ろで得られた顆粒剤９９部にステアリンｒ１をカ
ル／ラム１部を混合し、圧縮成形して直径’ｌ０ｍｍの
鋤−削とする。

処方例５ 化合物６　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ろ　０部を
用いて処方例ろと同ｊｉｌｔにして顆（イｌ剤とする。

併られた１損杓の９０部に結晶セルロース１０部を加え
てＪ１三村百成彩して直径８韮の併剤とする。更にこの
錠剤に適当量の７０ノゾセラチン、沈降性炭酸乃ル／ウ
ムの混合）ヒ濁液及び色素企使用して糖衣錠とする。

処方１り１］６ 化合物４　　　　　　０５部 非イオンＪｆ面活ｉ牛剤　　２５部 ′ｌミ理食塩水　　　　　　９７部 を加１１情混合後滅菌して注射剤とする。

処方例７ 処方１＋１１で得た散剤を市販のカプセル容器に光てん
してカプセルとする。

出１傾人　　　日本農薬株式会社 代理人　弁１−！Ｐ士　井　坂　ｆＬ″　夫手　　続　
　補　　正　　書 昭和５７年１０月１２日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １１■件の表示 昭和５７年特許−願第１４２６７０号 ２発明の名称 ジチオラン誘導体 ３、袖市をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　日本農薬株式会社 ４代　理　人 住　所　　東京都港区西新橋１丁目２１番１１号小野ビ
ル内 ６補正により増加する発明の数　　０ ７補正の対象 （１）明細書の特許請求の範囲の瀾 （２）明細書の発明の詳細な説明の欄 ８、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおり補正する。

（２）明細書第２頁１行の ３ ＋１２ＬニーＳ −１−１，） ２、特許請求の範囲 一般式 ％式％ （式中のＩ’ｌｌ　、　ｎ、２およびＲ３はそれぞれ独
立して１個ないし４個の炭素原子を有するアルキルで表
わされるジチオラン誘導体，。

７５８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中のＲ，ＲおよびＲはそれぞれ独立して１個ないし
   ４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。） で表わされるジチオラン誘導体。