JPH0272163A - 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体

Info

Publication number
JPH0272163A
JPH0272163A JP1103585A JP10358589A JPH0272163A JP H0272163 A JPH0272163 A JP H0272163A JP 1103585 A JP1103585 A JP 1103585A JP 10358589 A JP10358589 A JP 10358589A JP H0272163 A JPH0272163 A JP H0272163A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulas
tables
carbon atoms
alkyl
mathematical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1103585A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2650756B2 (ja
Inventor
Neil R Ackerman
ニール・リチヤード・アカーマン
Richard R Harris
リチヤード・ラツセル・ハリス
Scott E Loveless
スコツト・エドワード・ラブレス
Russel H Neubauer
ラツセル・ハワード・ニユーバウアー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of JPH0272163A publication Critical patent/JPH0272163A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2650756B2 publication Critical patent/JP2650756B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚および粘膜上皮の疾患（ｍｕＱＯ−＠ｐｌ
ｔｈｅｌｉａｌ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　）の治療方法、さ
らに詳しくは薬学的組成物、特に局所用組成物の成分と
して、フェロ・ルキノリン力ルボン酸およびその誘導体
を用いる方法に関する。
Ｈｅ５ＳＯｎへの米国特許４，６８０，２９９号（１９
８７年７月１４日認定）には、腫瘍抑制剤としてフェニ
ルキノリンカルボン酸およびその誘導体が記載されてい
る。抗腫瘍剤は典型的には注射により体内投与するか、
経口投与形態で内服する。
乾習のような多くの皮膚疾患および粘膜上皮疾患は下層
の結合組織の炎症性反応および上層の上皮の過形成（有
糸分裂活性増大）により特徴付けられる。炎症と上皮有
余分裂活性の１方または両方を抑制する薬剤が皮膚疾患
治療に有効である。
皮膚および粘膜上皮の疾患（例えば乾解および慢性皮膚
炎）の現在の治療は主に局所用ステロイド類を用いたも
のである。これらは薬効が高いが皮膚萎縮症、酒骸およ
び副腎抑制などのような顕著な副作用を示すため、慢性
的使用には制限がある。
乾９０２番目に一般的な治療方法はコールタールまたは
その誘導体の使用である。この治療は不快であり、有効
性も高くなく、発癌性の可能性を有している。中等症〜
血症の乾確には、ＵＶＡソラレン、メトトレキセートま
たはシクロスポリン人のような薬品が用いられ効果をあ
げているが、これらは腎疾患や肝蔵毒性を示すという副
作用を有している。
効果もあり、かつ安全で美容上も許容できるような治療
方法は現在存在しない。従って、皮膚および粘膜上皮の
疾患のためのより良い治療方法が望まれている。米国特
許４，６８０，２９９号に記載の化合物はステロイド療
法および代射拮抗剤療法よりも進歩した薬効を示す。
本発明によれば、 ただしＲ１はＣＨｓ　ＣＨ２（ＯＨ５）ＯＨｓ炭素原子
５〜１２に炭素原子５〜４１！Ｊｌのアルキルであり、
Ｒ５はＨ１炭素原子１〜５個のアルコキシまたは炭素原
子１〜２個のアルキルであり；Ｒ４はＣＯ２ＨまたはＣ
Ｏ２Ｒ１ｊであり；Ｒ５Ｒｄ　　Ｒ’オよびＲｅ　Ｇ！
独立しテＨ，Ｆ、Ｃｌ゜Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ
３ＣＨｓまたはＣＨ２ＣＨ３であるがただしＲ５、Ｒ６
、Ｒ７およびＲ８の少なくとも２つはＨであり； Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは炭素原子１〜６個
のアルキルであり； Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；Ｗ％Ｙおよび
２は独立してＨ，Ｆ、ＣＬＳＢｒ。
炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ２、ＯＨＳＣＦｇま
たは０ＣＨｓであり； 口は０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件：（１）　　Ｒ５、Ｒ’およ
びＲ７が全てＨであることはなく　　； （２）Ｒ４がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＯＨ５）２、Ｒ６
がＣＨ２ＣＨ３ｔたはＲ７がＣｌである場合はＲ１はシ
クロヘキシ本発明の方法と局所用薬学的組成物に用いる
ルではなく； （３）　　Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ５がＨである
場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ
６とＲ８がともにＣｌであることはなく；そして、 （４）　　Ｒ６がＣＨｇである場合は、Ｒ７はＣｌでは
ないこと、 を満足するものを有効量０甫乳類に投与することを包含
するＩ＃乳類の皮膚または粘膜上皮の疾患を治療する方
法が提供される。
また、局所用製剤に適する担体および前記した化合物の
１種の有効口より本質的になる局所用薬学的組成物も提
供される。
さらに、前記した化合物をステロイド剤と組み合わせて
投与する前記した方法および局所用組成物も提供される
。
好ましい化合物はつぎの式： 〔式中、Ｒ１ハシクロヘキシル；フェニル；ハロゲン１
個で置換されたフェニル；炭素原子１〜５個のアルキル
またはｃｙ５　；フェノキシ；またはハロゲン１個また
は炭素原子１〜５個のアルキルで置換されたフェノキシ
であり； Ｒ５はＨまたは炭素原子１〜２個のアルキルであり； Ｒ４はＣＯ２Ｈ、そのナトリウム塩またはカリウム塩；
またはＣＯ２Ｒ１１であり； Ｒ５およびＲ６は独立してＨ１ハロゲン、Ｃ）（３また
はＣＥ５であり； Ｒ７およびＲ８は）虫型してＨまたはハロゲンであり； Ｒ１１は（ＣＨ２）　２−　ａＮＲＲであり；そして９
人 Ｈ９およびＲは独立して炭素原子１〜６個のアルキルで
ある〕の化合物またはその薬学的に好適な塩であるが、
ただしＨ５Ｒ６およびＲ７は全て同時ＫＨであることは
なく、そして、Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ５がＨで
ある場合は、Ｈ６はＣｌまたはＦでなければならないが
、Ｒ６とＲ８がともＫ　ＣＬであることはなく、モして
Ｒ６がジである場合はＲ７はＣｌではないものである。
本発明で用いろさらに好ましい化合物は、っぎの式： Ｒ３はＨまたは炭、４ｅ原子１〜２個のアルキルであり
； Ｒ４はＣＯ２Ｈｚそのナトリウム塩またはカリウム塩、
またはＣＯ２Ｒ１１であり； Ｒ５によびＲ６は独立してＨ１ハロゲンまたはＣＦ３で
あるがただしＲ５およびＲ６がともに水素であることは
なく； Ｒ１１は（ＣＥ（２）２−４ＮＲＲであり；そしてＲ９
およびＲは独立して炭素原子１〜３個のアルキルであり
、そして Ｗおよび２は独立してＨ１ハロゲン、戻索原子１〜５個
のアルキルまたはＣＦｓであるが、ただし、 Ｒ１がフェニルまたはフェノキシでありＲ５カＨである
場合にはＲ６はＢｒではなく、そしてＲ１がシクロヘキ
シルでありＲ３がＨである場合にはＲ６はＣｌまたはＦ
でなければならない〕の化合物である。
本発明に用いる特に好ましい化合物は、下記：（１）　
　２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−フル
オロ−６−メチル−４−キノリンカルボン酸、ナトリウ
ム塩またはカリウム塩（２）６−フルオロ−６−メチル
−２−（４−フェノキシフェニル）−４−キノリンカル
ボン酸、ナトリウム４またはカリウム塩 （３）２−（４’−プロモー１，１′−ビフェニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４キノリンカル
ボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩 （４）　　２−（２’−フルオロ−１，１′−ビフェニ
ル−４−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−キノ
リンカルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩、 （５）　　２−（Ｌ１’−ビフェニル−４−イル）−５
−クロロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、ナト
リウム塩またはカリウム塩 のものである。
本発明に用いる化合物は米国特許４，６８０，２９９号
に記載されており、そこに記載の方法によりＡｍし、そ
の記載、合成方法および合成実施例は参考のため本明細
書に組み込まれる。
本発明を以下の実施例によりさらに詳述するが、実施例
中、部およびパーセントはｑ＃段の記載がない眼り重量
によるものであり、温度は全て０℃で示した。
実施例　１ Ａ部：２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−
クロロ−６−メチルキノリン−４−カルボン酸 ４−クロロイサチン（７，２８９，０，０４モル、「Ｊ
。
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｏ、　Ｊ、１２５１、（１９
５６））、４−フェニルプロピオフェノン（８，８９，
α０４モル）、ジエチルアミン（４ｍ？、０．０４モル
）およびエタノール（２００ｎ１ｔ）の混合物を室温で
１８時間攪拌した。沈殿した固体をＦｊｃ４して渠め、
水冷エタノールで洗浄し、風乾して付加＊（９，１ｇ、
５８チ）を得た。融点２０９〜２１４℃（分解）８部： 前記した付加物（９，１２）をテトラヒドロフラン（２
００ｍ）および濃塩酸（２００ｍ）の混合物に添加し、
２４詩間遠流下に加熱した。反応混合換金冷却し、水（
３００ｄ）を添加し、テトラヒドロフランの大部分をＪ
Ａ空下に蒸発させて除いた。水性の残存物を冷却し、粘
性の固体をＦ取した。郡とうメタノール１５〇−中で４
砕し、４、８９　（５５％　）を得た。融点２９５〜２
９７℃（分ｌ３） 高分解質微分析 Ｃ２５Ｈｓ６ＣｌＨＯｓ　：　５７３．０８６９（理ａ
＜ＩＮ、ｍ定値１・３７五〇８１４ １ＨＮＭＲ（ｐｍｓｏ−Ｒ６）　：δ８．５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、７．７−７．８５（ｍ、７Ｈ）、７．３５−７．
５５（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ。
３Ｈ） ０部：ナトリウム２−　（１，１’−ビフェニル−４−
イル）−５−クロロ−３−メチルキノリン−４−カルボ
キシレート 前記した酸（５，７ｇ、１０１モル）のエタノール１０
〇−中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ１１０ｄ、０
．０１モル）を添加して穏やかに加温した。
次に透明な−ｍ液を一過し、蒸発乾固させて４．０９を
得た。融点５２０〜３３０℃（分解）。
実施例　２ Ａ部：　２−　（２−フルオロ−１，１′−ビフェニル
−４−イル）−６−フルオロ−６−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸 ５−フルオロイサチン（７２，６９，０，４０モル）お
よび４−　（２−フルオロフェニル）プロピオフェノン
（１００９，０，４４モルンをエタノール７２０＃ｌＺ
中に＠濁し、１５分間かけて水３０〇−中ＫＯ）ｆ（１
４７，８シ、２．６４モル）の浴液を滴下して添加しな
がらメカニカルスターラーで攪（半した。
反応混合物を１２時間遠流下に加熱し、冷却し、そして
減圧下にエタノールを蒸発させた。得られた固体を水に
浴解し、エチルエーテルで洗浄した。水７４を５℃に冷
却し、氷酢酸で酸性化した。生成した沈殿を濾過し、エ
チルエーテル３００ｔｘｔで２回洗浄し、そして乾燥し
た。ジメチルホルムアミドおよび水から再結晶し、白色
の２−　（２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸８４９を得た。融点３１５〜３１７℃。
８部：ナトリウム２−　（２’−フルオロ−１，１′−
ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチルキ
ノリン−４−カルボキシレート Ａ部の化合物１７．５９．０．１０モル）をエタノール
１．　ＯＯＯｄ中に懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（１００＋
＋＋ｊ、０．１０モルンで処理した。混合物を加温し攬
伴し′Ｃ透明とし、エタノールおよび水を減圧下に蒸発
させて、ナトリウム２−　（２’−フルオロ−１，１′
−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−６−メチル
キノリン−４−カルボキシレートの白色固体３９６りを
慢た。融点〉３６０℃。
用　　途 下記の生物学的試験の結果により、本発明に用いる化合
物がマウス耳へのテトラデカノイルホルボールアセテ−
）　（Ｔｋ’Ａ）の反復適用により誘発された皮膚過形
成を抑制する能力を有することが示される（　Ｍａｒｋ
ｓ等、「Ｃａｎｏｅｒ　Ｒｅｓ、Ｊ、３６：２６５６．
１９７６）。記載されているとおり、ＴＰＡは乾癖のよ
うなヒト皮＋ｊＩ疾患において起こる炎症性および上皮
の変化の多くに類似したネズミ皮膚変化を誘発するもの
として知られている。
ＴＰＡ誘発過増殖 ＣＦ−１系ｆｉｖウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖ＠ｒ　
；体重２０〜２５９）に、α２５チハセル（Ｍ＠ｔｈｏ
ｏ・１■ＤｏｗＣｈ＠ｍ１ｏａｌ　Ｃｏ、　）中に、１
４−した化合物を経口投与し、１詩間後、右耳にＴＰＡ
　（アセトン中）１μり、左耳にアセトンのみｔＪｌ！
１用した。この処置を１日１回計連続４日間繰り返した
。５Ｂ１に１供試動物の腹腔内に硫酸ビンブラスチン２
ｑ／に９を注射して、細肥分裂中期で停止させた。４　
ｔ４１部段、！０物を殺して耳を採取し、組織学的処理
を行なった。次に組織標本スライドを光学顧礒説で覗祭
し、基底＋ｉｉ　ミＩＪメートル当たりの中期分裂１ψ
を測定した。１ｎ当たりマウス１０匹を用いた。
結果を表１および２に示す。
表　１ 陰性対照 −１６±０．６ 陽性対Ｈｄ ＋ １６．２±１．１ 米ｍｍＢＭ＝基底膜ミリメートル 米米ＳＥＭ＝平均の憬準ＩＡ差 試訣績果によれば、記載した化合′吻はＴＰＡ　、、４
発マウス皮、％ＩＩ過形成に関わるイ■糸分裂后注を効
果的に抑１１ｊＪすることがわかり、これは、乾鮮（全
形ｄ　）　、口腔扁平苔耐、慢性−珍、魚−鮮、枇循疹
、および慢性じんま疹のようなヒトの皮膚および粘膜上
皮の疾患の治療における薬効も示すものである。
投与形態 本発明で丈用するフェニルキノリンカルボン醇請導体は
乾鮮（全形態）、ロ腔扁平苔−１漫性ＬｆＩ疹、魚鱗舛
、枇糖疹および慢性じんま疹のような皮１−および粘膜
上皮の次、」金治療するために投与できる。これらの化
合吻は活性５礎剤と禰、７１Ｊ頑生体におけるＡ創作用
部位の接触が町ｒ１ヒな１づれかの方法により投与して
よい。これらは薬品の使用のための何れかの従来法によ
り１独立した治療薬として、または、戊合泊ｆｆ！薬と
して、例えば、ステロイド剤、特に、シナラー（８ｙｎ
ａｌａｒフルオシノロンア七トニド）、ライデツクス（
Ｌｌｄｅｘフルオシノロン）、ウェストコ−）　（Ｗ・
８ｔａｏｒｔ吉草酸ヒドロフルチゾン）、パリソン（Ｖ
ａｌｉａｏｎ・吉草酸ベータメタシン）およびジプラゾ
ン（Ｄｉｐｒａｓｏｃｅジプロピオン酸ベータメタシン
）のような局所用ステロイド剤と組合せて投与できる。
本則は単独でも投与できるが、−膜内には投与経路およ
び標準的な薬字的＋Ｌｉ行に基づき選択されたａ学的担
体とともに投与するＯ 投与鼠は当然ながら、特定の薬剤の傭力学的特性、およ
び、投与方法と投与経路、投与対象の年齢、健康状態お
よび体重、症状の性質と範囲、併用治療の４傾、治療頻
度、および所望の作用のような、知られた要因により変
化する。
通常は活性成分の１日用漬は約０．１〜１００ｑ／に９
体重であることができる。通常は０．５〜５０、好まし
くは１〜１０〜／に９体重・日を、１日当たり１〜６回
に分割投与するか、または徐放性形感も所囁の結果を得
るために有効である。
体内投与に」する投与形態（組成＋ｋＪ）は、単位当た
り約１〜約５００岬の活性成分を含有する。
このような薬学的組成物中では活性成分は通常、組成物
の総重量に基づいて＃０．５〜９５重役チの量で存在す
る。
活性成分は、カプセル、錠剤、粉末のような固体投与形
態、または、エリキシル、シロップおよび懸濁液のよう
な液体投与形態で経口投与できる。また、滅１液体投与
形態で非経腸的に、４用スプレーまたは肺吸入浦の形態
での吸入圧より、または、軟膏、クリームまたはローシ
ョンとして局所投与することもできる。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば、
乳糖、スクロース、マンニトール、殿粉、セルロースｇ
４体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含
有する。同様に、希釈剤を用いて圧縮錠剤を形成できる
。錠剤およびカプセルはともに何時間も薬剤を連続的に
放出する持効性」剤として製造できる。圧縮錠剤は糖コ
ーティングまたは膜コーティングを施して不快な味をマ
スキング・したり錠剤をＡ境がら保諌したりすることも
でき、また、胃Ｉｍｆ内で選択的忙崩壊するよりな腸溶
性コーティングを施すこともできる。
経口投与用の液体投与形態には着色料およびフレーバー
剤金瘍加して思考への許容性を尚めることかできる。
一役的に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース
（グルコース）および類似の循溶液、および、プロピレ
ングリコールまたはポリエチレンゲリコールのようなグ
リコールが非経腸浴液のための担体として適当である。
非経腸役４用のｄ屓は活性成分、」当な安定剤、および
、必要な場合は、ＩｉＩ価物質を含有する。単独でまた
は組合せられた重Ｍ、硫酸す）　ＩＪウム、亜硫酸ナト
リウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、好
適な安定剤である。またクエン酸およびその塩およびナ
トリウムＥＤＴＡも使用できる。さらに、非経腸溶液は
塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピル
パラベンおよびクロロブタノールのような保存料も含有
できる。
適当な４学的担体は本分野の核早的な６考文献ＳＡ、　
０ｓｏｌの［Ｒ＠ｍｉｎｇｔｏｎｔｓ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｏａｌ！３ｏｌｅｎｏｅ　Ｊに８己載されてい
る。
本発明で用いる化合物の投与のための有用なａ学的投与
形、帽を以下に記載する。
カプセル 人世の単位カプセルは、椰＄２ピースハードゼラチンカ
プセルに４Ａ扮末活性成分５０キ、乳１１７５１η、タ
ルク２４ＩＮＩｓおよびステアリン酸マグネシウム６〜
を充填することによりＡ・票する。
ソフトゼラチンカプセル 活性成分の大豆油中ｌ混合物を調・傅し、陽圧排水ポン
プでゼラチンに注入し、活性成分５０ｑを含有するソフ
トゼラチンカプセルを形成する。
カプセルを石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
錠剤 大１よの錠剤は、従来の方法により、投与単位が、活性
成分５０η、ステアリン酸マグネシウム６〜、ホ結晶セ
ルロース７０ｍｇ、コーンスターチ１１ＨＩおよび：ｌ
ＪＵ嘘２２５岬となるように、Ａ娯する。適切なコーテ
ィングを適用して日当たり金良くした９１７収を遅４さ
せてもよい。
注射剤 注射による投与に１する非経腸組成物は、プロピレング
リコールおよび水１０容＠チ中で活性成分ｔｓｔ瞳チを
攪拌することによりＡｄする。溶液は常法に従い滅菌す
る。
懸／＃液 水性懸濁液は、経口投与用には、各ｓ　ｒａｔ　７！１
ＩＳｂ１に粉状の活性成分２５ｑ１ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース２０ＯＮ１１安息香酸ナトリウム５
■、米国薬局ソルビトール１ｇ　’ｔＲ１，０およびバ
ニリンα０２５−を含有するように、４−する。
篩用スプレー 水溶液を１ｇｔ当たり、活性成分１０ｙｖ１メチルパラ
ベン１．８ｑ、プロピルパラベンＱ、２ηおよびメチル
セルロース１０！ＩＱを含有するように調・錦する。浴
液は１ｍバイアルに分注する。
肺吸入召 ポリソルベー）８０中の活性成分のｑ員な混合物を、活
性成分の４４１度が１０ダ／ｄ召、そして、容虐中のポ
リソルベート８０のｈｊｋｇｇ度が１重；ｆチとなるよ
うに１遁する。混合物を各カンに充填し、弁をカンに装
雇して必要１課のジクロロテトラフルオロエタンを加圧
下にｍｍする。
局所用製剤 局所投与用の軟膏は、活性成分を、白色ワセリン４ａｔ
＋ｔｓ、液体ワセリン１０ｆｔ１％、グリセロールモノ
ステアレー）８直ｆｉｔｓ、ミリスチン醒イソプロピル
６血ｔＳおよび２ノリン２０瓜ｌ鷺チの混合ｖｌＪｉｍ
加することにより７０℃で、ｉＲｄする。十分に混合し
た後、アセトン塩ｍ　ｔｍｍナナトリウム金含有る水中
のメチルパラベンとプロピルパラベンの＋１　ｍ　ｇを
、谷ノ４ラベンの＠終譲度が０．１５係、水の、ＣＬ終
−度が８俤、アセトン汝亜蝋酸ナトリウムの最終−度が
０．５優になるように１ｆ５加する。ｒ見合（勿を室温
になるまで攪拌する。
局所投与用のクリーム剤は、ラウリル硫＋Ｍナトリウム
１チ、プロピレングリコール１２チ、ステアリルアルコ
ール２５チ、白色ワセリン２５チおよび水６７チの混合
物に活性成分を添加することにより７５℃でｓ４　’ｍ
する。混合９勿は凝固するまで攪拌する。
局所投与用ゲル剤は、カーボポール９４０（ポリカーボ
ポール）０．７５俤、水４６．２５％、乳化剤ヒドロキ
シル化ラノリン３チ、エタノール５０％および、場合に
より、ジイソプロパツールアミン１〜２チの混合物へ、
活性成分をｌ会席することＫより７０℃で調装する。混
合物は団温に冷却するまで攪拌する。
以上、本発明を静梱に説明したが、本発明はさらに次の
東ｈｗ　Ｃ４様によってこれ’ＦＣ’　災約して示すこ
とができる。
１）つぎの式： ただしＲ１はＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、炭バ原子５
〜Ｒが＠−８（０）ｍＲ’である場かま、Ｒ１はさらに
炭素原子６〜４個のアルキルであり、Ｒ３はＨ１炭炭素
原子１〜３個のアルコキシまたは炭、ｇ原子１〜２個の
アルキルであり；Ｒ４はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１で
あり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ％Ｆ１
ＣＬ、　　Ｂｒ　、　　Ｉ　、ＣＨ３、ＣＦ５　、ＢＣ
Ｈｓまたｔ！Ｇ（２Ｑ（５であるがただしＲ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも２つはＨであり； Ｒ９およびＲは独立してＨまたは炭素原子１〜３個のア
ルキルであり； Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；ｗ、ｙｇよび
２は独立して、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ。
Ｂｒ、炭ＡＭ子１〜５１［５のアルキル、ＮＯ２、ＯＨ
。
ＣＦ５または０ＣＨ５であり； ｍは０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
」な塩、ただし下記の粂件：（１）Ｒ５、ＲｄおよびＲ
７が全てＨであることはなく　； （２）　　Ｒ４がＣＯＣＯ２ＣＨｚＣＨ２Ｎ（ＣＨ２、
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはＲ７がＣｌである場合はＲ１
はシクロヘキシルではなく； （３）　　Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ５がＨである
場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ
６とＲ８がともにＣＬであることはなく；そして、 （４）　　Ｒ６がＣＨ３である場合は、Ｒ７はＣｌでは
ないこと、 を満足するものの有効駄をヒト以外の補乳傾に投与する
ことを・＆含するヒト以外のｌ１１１１乳類の皮膚また
は粘膜上皮の疾患を治療する方法。
２）化合物がＦ記式： Ｒ５Ｈ４ Ｃ式中、Ｒｊハシクロヘキシル；フェニル；ハロゲン１
１１＋’ｊで１１１洟されたフェニル；炭フｊ京子１〜
５１尚のアルキルまたはＣＦ３　；フェノキシ；または
ハロゲン１個または炭ぶ原子１〜５１固のアルキルでａ
ｆＪ４されたフェノキシであり：Ｒ３はＨまたは炭素原
子１〜２個のアルキルであり； Ｒ４はＣＯ２Ｈ、そのナトリウム塩またはカリウム塩；
またはＣＯ２Ｒ１１であり； Ｒ５ｇよびＲ６は独立してＨ１ハロゲン、ＣＨ５または
ＣＦ５であり； Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはハロゲンであり； Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９人であり；そして
Ｒ９およびＲ９Ａは独立して炭素原子１〜６飼のアルキ
ルである〕の化合物またはそのＡ学的に好適な塩である
が、ただしＲ５、Ｒ６およびＲ７は全て同時にＨである
ことはなく、ぞして、Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ３
がＨである場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければなら
ないが、Ｒ６とＲ８がともにＣｌであることはなく、そ
してＲ６がＣＨ３である場合はＲ７はＣｌではないよう
な１ｌｉＴ項１把城の方法。
５）化合物が下記式： Ｒ５はＨまたは炭素原子１〜２個のアルキルであり； Ｒ４はＣＯ２Ｈ、そのナトリウム塩またはカリウム塩、
またはＣＯ２Ｒ１１であり； Ｒ５およびＲ６は独立してＨ１ハロゲンまたはＣＦ３で
あるがただしＲ５およびＲ６がともに水素であることは
なく； ９９人 Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；そしてＲ９お
よびＲ９Ａは独立して炭、Ａ原子１〜５１１ンのアルキ
ルであり、そして Ｗおよび２は独立してＨ１ハロゲン、炭ぷ原子１〜５個
のアルキルまたはＣＦｓであるが、ただし、 Ｒ１カフェニルまたはフェノキシでありＲ５がＨである
場合にはＲ６はＢｒではなく、そしてＲ１がシクロヘキ
シルでありＲ５がＨである場合にはＲ６はＣｌまたはＦ
でなげればならない〕の化合物である「１１■項１記賊
の方法。
４）化合物が２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル
）−６−フルオロ−６−メチル−４−キノリンカルボン
酸、ナトリウム塩またはカリウム塩である前項１把戦の
方法。
５）　　化合’勿が６−フルオロ−３−メチル−２−（
４−フェノキシフェニル）−４−キノリン−カルボン酸
、ナトリウム塩またはカリウム塩である前項１記賊の方
法。
６）化合物が２−　（４’−プロモー１．１′−ビフェ
ニル−４−イル）−６−フルオロ−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩であ
る前項１日己載の方法。
７）化合物が２−　（２’−フルオロ−１，１′−ビフ
ェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−
キノリンカルボン［梗、ナトリウム塩またはカリウム塩
である１１１項１記載の方法。
８）化合物が２−　（１ｔ１’−ビフェニル−４−イル
）−５−クロロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
、ナトリウム」痛またはカリウム」盆である前項１ｄ己
載の方を去。
９）化合物をステロイド刊と組み合わせて投与する前１
ｇ１記械の方法。
１０）局所用製剤にＡする担体および有効−の式：Ｒが
■）−８（０）、Ｒ１である場合は、Ｒ１はさらに炭素
原子５〜４個のアルキルであり、Ｒ３はＨＳｌ−ｐ原子
１〜６個のアルコキシまたは炭素原子１〜２蘭のアルキ
ルであり；Ｒ４はＣＯ２ＨまたはＣ’０２Ｒ’　１であ
り；Ｂ５　　Ｒ６Ｒ７およびＲ８は独立してＨ１Ｆ　％
ＣＬＳＢｒ　、　Ｉ　、ＣＨｓ　、ＣＦｓ　、５ＣＨ５
またはＣＨ２ＣＨ３であるがただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８の少なくとも２つはＨであり； Ｒ９およびＲは独立してＨまたは欠Ａ原子１〜５１固の
アルキルであり； Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；ｗ、ｙおよび
Ｚは独立してＨ，Ｆ、、　Ｃｌｓ　Ｂｒｓ炭素原子１〜
５１１Ｍのアルキル、ＮＯ２、ＯＨ。
ＣＲ２または０ＣＨｓであり； ｍはＯまたは１である〕の化合物またはその」学的に好
」な塩、ただし下記の条件：（１）　　Ｒ４がＣＯ２Ｈ
Ｎ　Ｒ１がフェニルまたはフェノキシそしてＲ５、Ｒ７
およびＲ８がＨである場合はＲ６はＢｒではなく； （２）　　Ｒ５、Ｒ６＃よびＲ７が全てＨであることは
なく； （３）　　Ｒ４がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＯＨ５）　２
、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはＲ７がＣｌである場合はＲ
１はシクロヘキシルではなく； （４）　　Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ５がＨである
場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ
６とＲ８がともにＣｌであることはなく；そして、 いこと、 を満足する化合物より奉賀的になるμ＋Ｊｉ：Ｉ４Ｊ類
の皮＋Ｊまたは粘膜上皮の疾患を治療するための局所用
１字的組成物。
１１）化合物が下記式： ％式％ ロゲン１個でｌＩｆ遺されたフェニル；炭素原子１〜５
１固のアルキルまたはＣＲ２；フェノキシ：またはハロ
ゲン１１点または炭素原子１〜５１１にのアルキルでイ
侠されたフェノキシであり；Ｒ３はＨまたは炭、ｇ原子
１〜２個のアルキルであり； Ｒ４はＣＯ２Ｈ、そのナトリウム塩またはカリウ（５）
　　Ｒ６がＯＨ５である場合は、Ｒ７はＣｌではなム瑞
；またはＣＯ２Ｒ１１であり； Ｒ５およびＨ６は独立してＨ１ハロゲン、ＣＨ３または
ＣＦ３であり； Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはハロゲンであり； Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；そしてＲ９お
よびＲは独立して炭素原子１〜３１１４のアルキルであ
る〕の化合切またはその４学的に好適な塩であるが、た
だしＢ５、ＨｄおよびＲ７は全て同時にＨであることは
なく、そして、Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ５がＨで
ある場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが
、Ｒ６とＲ８がともにＣｌであることはなく、モしてＲ
６がＣＨＩである場合はＲ７はＣｌではないような前項
１０紀載の局所用組成物。
１２）化合物が下記式： Ｒ５はＨまたは炭素原子１〜２個のアルキルであり； Ｒ４はＣＯ２Ｈ％そのナトリウム塩またはカリウム塩、
またはＣＯ２Ｒ”であり： Ｒ５およびＲ６は独立してＨ１ハロゲンまたはＣＦ５で
あるが、ただしＲ５およびＲ６がともに水素であること
はなく； Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；そしてＲ９お
よびＲは独立して炭素原子１〜６１１．Ｉ７１のアルキ
ルであり、そして Ｗおよび２は独立してＨ１ハロゲン、炭素原子１〜５１
１ＡのアルキルまたはＣＦ３であるが、ただし、 Ｒ１がフェニルまたはフェノキシでありＲ５がＨである
場合にはＲ６はＢｒではなく、そしてＲ１がシクロヘキ
シルでありＲ５がＨである場合にはＲ６はＣｌまたはＦ
でなければならない〕の化合物である前項１０記載の局
所用組成物。
１３）化合物が２−　（１ｔ１’−ビフェニル−４−イ
ル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩である前項１０記
載の局所用組成物。
１４）化合物が６−フルオロ−３−メチル−２−（４−
フェノキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ナト
リウム４またはカリウム塩であるＭｉ１項１０記叔の局
所用組成物０１５）化合物が２−　（４’−ブロモ−１
，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−
メチル−４−キノリンカルボン酸、ナトリウム塩または
カリウム塩である前項１０記俄の局所用組成物。
１６）化合物が２−　（２’−フルオロ−１，１′−ビ
フェニル−４−イル）−６−フルオロ−６−メチル−４
−キノリンカルボンｌ羨、ナトリウム１＝またはカリウ
ム塩である前ｊＩ！１０記叔の局所用組成物。
１７）化合９勿が２−　（１，１’−ビフェニル−４−
イル）−５−クロロ−３−メチル−キノリンカルボン酸
、ナトリウム塩またはカリウム塩であるｔｊｉＴ項１０
記載の局所用組成→τ。
１８）化合物がステロイド剤と岨み合わせてイｒ在する
前項１０記載の局所用組成物。
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニー 代理人　弁理士　Ａ　　木　千　嘉ニー：’、：Ｌ外２
名 手続補正口 平成元年７月　６ 日 １、事件の表示 平成１年特許願第１０３５８５号 ２、発明の名称 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４−キノリン
カルボン酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　アメリカ合衆国プラウエア州つイルミントン、マ
ーケットストリート１００７ 名称　イー・アイ・デュポン・ド・不モアース・アンド
・コンパニー ４、代理人 ７、補正の内容 ｌ）特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。
２）　第４１頁第５〜６行の「フェノキシ」を「Ｒ２が
フェニル」と補正します。
以 ２、特許請求の範囲 １）つぎの式： ただしＲ１はＣＨ５ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、炭素原子５
Ｒが◇）−３（○）−１である場合は、Ｒ１ばさらに 炭素原子３〜４個のアルキルであり、 Ｒ５はＨ１炭素厚＋１〜６個のアルコキシまたは炭素原
子１〜２個のアルキルであり；Ｒ４はＣ○２ＨまたはＣ
Ｏ２Ｒ１１であり；Ｂ５　　Ｒ６Ｒ７およびＲ８は独立
してＨ，Ｆ。
Ｃｌ％　Ｂｒ　％　工、ＣＨ３、ＣＦ３．５ＣＨｓまた
はＣＨ２ＣＨ３であるがただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ８の少なくとも２つはＨであり； Ｒ９およびＲは独立してＨまたは炭素原子１〜３個のア
ルキルであり； Ｒ１１は（Ｃ）（２）２−４ＮＲ９ｐ　　であり；ＷＸ
ＹおよびＺは独立してＨｚ　Ｆ　１ＣＺ　１Ｂｒ　％炭
素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ２、○Ｈ，，ＣＦ３ま
たは０ＣＨ５であり； ■は０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件＝（１）Ｒ５、Ｒ６およびＲ
７が全てＨであることはな　く　； （２）　　Ｒ４がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）　
２、Ｒ６がＣＨ２ＣＩ（５またはＲ７がＣｌである場合
はＲ１はシクロヘキシルではなく； （３）　　Ｒ”がシクロヘキシルでありＲ５がＨである
場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ
６とＲ８がともにＣｌであることはなく；そして、 （４）　　Ｒ６がＣＨ５である場合は、Ｒ７はＣｌでは
ないこと、 を満足するものの有効量をヒト以外の哺乳類に投与する
ことを包含するヒト以外の哨乳類の皮贋または粘膜上皮
の疾患を治療する方法。
２）局所用製剤に適する担体および有効量の式：ただし
Ｒ１はシクロヘキシル、へ枦またはらに炭素原子３〜４
個のアルキルであり、Ｒ５はＨ１炭素原子１〜６個のア
ルコキシまたは炭素原子１〜２個のアルキルであり；Ｒ
４はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ５Ｒ６、Ｒ
７およびＲ８は独立してＨ，Ｆ’。
ＣＡ、Ｂｒ、工、ＣＨ３、ＣＦ３．５ＣＨｓまたはＣＨ
２ＣＨ３であるがただしＲ５、Ｒ６Ｂ７およびＲ８の少
なくとも２つはＨであり； Ｒ９およびＲは独立してＨまたは炭素原子１〜６個のア
ルキルであり； Ｒ＋１は（ＣＨ２）２−４ＮＲＲであり；Ｗ、Ｙおよび
Ｚは独立してＨ，、Ｆ　ＸＣＬＸＢｒ　Ｓ炭素原子１〜
５個のアルキル、Ｎｏ２、ｏＨｌＣＦＳまたはＯＣＨ３
であり； 口は０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件：（１）　　Ｒ４がｃｏ。Ｈ
ＸＨｊがフェニルまたはＲ２がフェニルそしてＲ５Ｒ７
およびＲ８がＨである場合はＲ６はＢｒではなく； （２）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全てＨであることはな　
く　； （３）　　Ｒ４がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）　２
、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはＲ７がＣｌである場合はＲ
１はシクロヘキシルではなく； （４）　　Ｒ１がシクロヘキシルでありＲ３がＨである
場合は、Ｒ６はＣ４またはＦでなければならないが　Ｒ
６とＲ８がともにＣｌであることはなく；そして、 （５）　　Ｒ６がＣＨ５である場合は、Ｒ７はＣ２では
ないこと、 を満足する化合物より本質的になる唾乳類の皮膚または
粘膜上皮の疾患を治療するための局所用薬学的組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、または▲数式、化学式、表等があります
    ▼； ただしＲ＾１はＣＨ＿３ＣＨ＿２（ＣＨ＿３）ＣＨ、炭
    素原子５〜１２個のアルキル、シクロヘキシル、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼であるが、 Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である場合は、
    Ｒ＾１はさらに 炭素原子３〜４個のアルキルであり、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
    式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾３はＨ、炭素原子１〜３個のアルコキシまたは炭素
    原子１〜２個のアルキルであり；Ｒ＾４はＣＯ＿２Ｈま
    たはＣＯ＿２Ｒ＾１＾１であり；Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
    ７およびＲ＾８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｈ＿３、ＣＦ＿３、ＳＣＨ＿３またはＣＨ＿２ＣＨ＿３
    であるがただしＲ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の
    少なくとも２つはＨであり； Ｒ＾９およびＲ＾９＾Ａは独立してＨまたは炭素原子１
    〜３個のアルキルであり； Ｒ＾１＾１は（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４ＮＲ＾９Ｒ＾９
    ＾Ａであり；Ｗ、ＹおよびＺは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ＿２、ＯＨ、
    ＣＦ＿３またはＯＣＨ＿３であり； ｍは０または１である〕の化合物またはそ の薬学的に好適な塩、ただし下記の条件： （１）Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が全てＨであること
    はなく； （２）Ｒ＾４がＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３
    ）２、Ｒ＾６がＣＨ＿２ＣＨ＿３またはＲ＾７がＣｌで
    ある場合はＲ＾１はシクロヘキシルではなく； （３）Ｒ＾１がシクロヘキシルでありＲ＾３がＨである
    場合は、Ｒ＾６はＣｌまたはＦでなければならないが、
    Ｒ＾６とＲ＾８がともにＣｌであることはなく；そして
    、 （４）Ｒ＾６がＣＨ＿３である場合は、Ｒ＾７はＣｌで
    はないこと、 を満足するものの有効量をヒト以外の哺乳類に投与する
    ことを包含するヒト以外の哺乳類の皮膚または粘膜上皮
    の疾患を治療する方法。 ２）局所用製剤に適する担体および有効量の式：▲数式
    、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ただしＲ＾１はシクロヘキシル、▲数式、化学式、表等
    があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
    であるが、 Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である場合は、
    Ｒ＾１はさ らに炭素原子３〜４個のアルキルであり、 Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
    式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾３はＨ、炭素原子１〜３個のアルコキシまたは炭素
    原子１〜２個のアルキルであり；Ｒ＾４はＣＯ＿２Ｈま
    たはＣＯ＿２Ｒ＾１＾１であり；Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
    ７およびＲ＾８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
    Ｈ＿３、ＣＦ＿３、ＳＣＨ＿３またはＣＨ＿２ＣＨ＿３
    であるがただしＲ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の
    少なくとも２つはＨであり； Ｒ＾９およびＲ＾９＾Ａは独立してＨまたは炭素原子１
    〜３個のアルキルであり； Ｒ＾１＾１は（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４ＮＲ＾９Ｒ＾９
    ＾Ａであり；Ｗ、ＹおよびＺは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ＿２、ＯＨ、
    ＣＦ＿３またはＯＣＨ＿３であり； ｍは０または１である〕の化合物またはそ の薬学的に好適な塩、ただし下記の条件： （１）Ｒ＾４がＣＯ＿２Ｈ、Ｒ＾１がフェニルまたはフ
    ェノキシそしてＲ＾５、Ｒ＾７およびＲ＾８がＨである
    場合はＲ＾６はＢｒではなく； （２）Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が全てＨであること
    はなく； （３）Ｒ＾４がＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３
    ）＿２、Ｒ＾６がＣＨ＿２ＣＨ＿３またはＲ＾７がＣｌ
    である場合はＲ＾４はシクロヘキシルではなく； （４）Ｒ＾１がシクロヘキシルでありＲ＾３がＨである
    場合は、Ｒ＾６はＣｌまたはＦでなければならないが、
    Ｒ＾６とＲ＾８がともにＣｌであることはなく；そして
    、 （５）Ｒ＾６がＣＨ＿３である場合は、Ｒ＾７はＣｌで
    はないこと、 を満足する化合物より本質的になる哺乳類の皮膚または
    粘膜上皮の疾患を治療するための局所用薬学的組成物。
JP1103585A 1988-04-26 1989-04-25 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体 Expired - Lifetime JP2650756B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/186,242 US4861783A (en) 1988-04-26 1988-04-26 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases
US186,242 1988-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0272163A true JPH0272163A (ja) 1990-03-12
JP2650756B2 JP2650756B2 (ja) 1997-09-03

Family

ID=22684175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1103585A Expired - Lifetime JP2650756B2 (ja) 1988-04-26 1989-04-25 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4861783A (ja)
EP (1) EP0339484B1 (ja)
JP (1) JP2650756B2 (ja)
KR (1) KR0124817B1 (ja)
AT (1) ATE84716T1 (ja)
AU (1) AU610469B2 (ja)
CA (1) CA1336263C (ja)
DE (1) DE68904462T2 (ja)
DK (1) DK199789A (ja)
ES (1) ES2053856T3 (ja)
IE (1) IE64285B1 (ja)
IL (1) IL90056A (ja)
MY (1) MY104006A (ja)
NZ (1) NZ228894A (ja)
PT (1) PT90362B (ja)
ZA (1) ZA893086B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102883A (en) * 1989-10-31 1992-04-07 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents
US5204329A (en) * 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5135934A (en) * 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
US5281196A (en) * 1992-05-22 1994-01-25 Sultenfuss Thomas J Skin treatment composition and method of use
US5409886A (en) * 1993-02-18 1995-04-25 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
HUP0003364A3 (en) 1997-06-19 2002-03-28 Sepracor Inc Marlborough Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
ATE541830T1 (de) * 2004-12-13 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Aminocarbonsäurederivat und dessen medizinische verwendung
WO2014070769A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for treating mucosal tissue disorders
WO2015077535A2 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
AU2017362500A1 (en) 2016-11-17 2019-06-13 Renovion, Inc. Treatment of Respiratory Tract Diseases and Infections with Ascorbic Acid Compositions
CN111615395A (zh) 2017-11-17 2020-09-01 莱诺翁股份有限公司 稳定的抗坏血酸组合物及其使用方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181725A (en) * 1977-05-02 1980-01-01 The Regents Of The University Of Michigan Method for alleviating psoriasis
US4680299A (en) * 1984-04-30 1987-07-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
EP0133244B1 (en) * 1983-07-22 1990-12-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4889862A (en) * 1986-08-28 1989-12-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
MY104006A (en) 1993-10-30
IL90056A0 (en) 1989-12-15
AU3331889A (en) 1989-11-02
DE68904462T2 (de) 1993-05-13
ES2053856T3 (es) 1994-08-01
US4861783A (en) 1989-08-29
DK199789A (da) 1989-10-27
NZ228894A (en) 1992-02-25
PT90362A (pt) 1989-11-10
IE891329L (en) 1989-10-26
EP0339484B1 (en) 1993-01-20
ZA893086B (en) 1990-12-28
KR900016135A (ko) 1990-11-12
DK199789D0 (da) 1989-04-25
JP2650756B2 (ja) 1997-09-03
AU610469B2 (en) 1991-05-16
IL90056A (en) 1993-04-04
PT90362B (pt) 1994-07-29
DE68904462D1 (de) 1993-03-04
CA1336263C (en) 1995-07-11
EP0339484A1 (en) 1989-11-02
IE64285B1 (en) 1995-07-26
KR0124817B1 (ko) 1997-11-25
ATE84716T1 (de) 1993-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0272163A (ja) 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体
JP2005511722A6 (ja) Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法
JP2005511722A (ja) Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法
WO2020177744A1 (zh) 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途
US11192869B2 (en) CFTR regulators and methods of use thereof
JPH04504726A (ja) アナフィラキシーの遅反応性物質に対する拮抗薬としてのリポキシンａ↓４およびその誘導体の使用
CN108904507A (zh) P2x3受体调节剂苯并咪唑化合物在制备抗呼吸疾病药物中的应用
TW201737943A (zh) 使用fasn抑制劑之方法
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
JP6860677B2 (ja) グローコカリキシンａ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用
EP4071140B1 (en) Cftr regulators and methods of use thereof
PT2253619E (pt) Sal de amina de um derivado de carboestirilo
JP2930281B2 (ja) 皮膚疾患処置用薬剤
JP2022504184A (ja) ブドウ膜黒色腫の治療のための併用療法
WO2005089068A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives
KR20010083123A (ko) 알레르기 질환 치료제
JPH0840893A (ja) インターロイキン−１産生抑制剤
US20220009889A1 (en) Polymorphic form of meisoindigo and modified formulation of meisoindigo
US20070191400A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives
TW201113525A (en) Methods for diagnosing diabetes and determining effectiveness of treatments
JPH05178745A (ja) インターロイキン１および６の産生抑制剤並びにその産 生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤
Kramer et al. Enzyme alterable alkylating agents. VI. Synthesis, chemical properties, toxicities, and clinical trial of haloacetates and haloacetamides containing enzyme-susceptible bonds
JPH09502699A (ja) バスピロン又はその誘導体の局部的及び全身投与に依る免疫反応性病体の治療
JPWO2004022543A1 (ja) 炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬
JP2021522338A (ja) 強力なチアゾール化合物の調製方法、医薬製剤およびその使用