JPH05178745A - インターロイキン１および６の産生抑制剤並びにその産 生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤 - Google Patents
インターロイキン１および６の産生抑制剤並びにその産 生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤Info
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- JPH05178745A JPH05178745A JP3318652A JP31865291A JPH05178745A JP H05178745 A JPH05178745 A JP H05178745A JP 3318652 A JP3318652 A JP 3318652A JP 31865291 A JP31865291 A JP 31865291A JP H05178745 A JPH05178745 A JP H05178745A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基、Ｒ２
は、水素原子、アルキル基またはアシル基、Ｒ３は、水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキ
シル基など、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基など、Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、チエ
ニル、フリルまたはピリジル基、Ｚは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基、破線は、単結合または二重結合を
示す。］で表わされる４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体またはその塩を有効成分とするインターロイキ
ン１および６の産生抑制剤。 【効果】４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体また
はその塩はインターロイキン１および６の産生抑制作用
を有し、インターロイキン１および６の産生異常が原因
となる疾患の予防および治療に有用である。
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基、Ｒ２
は、水素原子、アルキル基またはアシル基、Ｒ３は、水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキ
シル基など、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基など、Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、チエ
ニル、フリルまたはピリジル基、Ｚは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基、破線は、単結合または二重結合を
示す。］で表わされる４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体またはその塩を有効成分とするインターロイキ
ン１および６の産生抑制剤。 【効果】４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体また
はその塩はインターロイキン１および６の産生抑制作用
を有し、インターロイキン１および６の産生異常が原因
となる疾患の予防および治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式［１］
【化７】 「式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式
【化８】 もしくは式
【化９】
【０００２】（式中、Ｒ6 は、水素原子、ヒドロキシル
基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ル、イミノメチルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フ
ェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示すかま
たはＲ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜
７員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。）で
表わされる基を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニ
ル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単結
合または二重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベ
ンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩を有効成分と
するインターロイキン１および６の産生抑制剤並びにイ
ンターロイキン１および６の産生が亢進している疾患の
治療・予防剤に関する。
基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ル、イミノメチルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フ
ェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示すかま
たはＲ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜
７員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。）で
表わされる基を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニ
ル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単結
合または二重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベ
ンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩を有効成分と
するインターロイキン１および６の産生抑制剤並びにイ
ンターロイキン１および６の産生が亢進している疾患の
治療・予防剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン
―４―オン誘導体は、既知化合物であり、抗炎症作用、
解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を
有することが知られている（特開平2-49778号）が、イ
ンターロイキン１および６の産生抑制作用を発揮し、イ
ンターロイキン１および６の産生異常が原因となる症状
の予防および治療に有用であることは知られていない。
―４―オン誘導体は、既知化合物であり、抗炎症作用、
解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を
有することが知られている（特開平2-49778号）が、イ
ンターロイキン１および６の産生抑制作用を発揮し、イ
ンターロイキン１および６の産生異常が原因となる症状
の予防および治療に有用であることは知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】インターロイキン１お
よび６（以下、それぞれ、ＩＬ−１およびＩＬ−６と略
す。）はマクロファージ、単球および好中球などから産
生される蛋白質で、炎症および免疫系の中心的な因子で
あり、慢性関節リウマチに代表される自己免疫疾患［膠
原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全
身性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲
炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病）、潰瘍性大
腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛
風、自己免疫性溶血性貧血をはじめとする各種自己免疫
疾患；アテローム硬化症、乾癬、アトピ−性皮膚炎、肉
芽腫をともなう肺疾患、各種脳炎］やその他の炎症性疾
患との関係が明らかになりつつある。最近の報告によれ
ば、慢性関節リウマチ患者の滑液中にＩＬ−１およびＩ
Ｌ−６が高レベルに検出され、関節病変の誘発に関与し
ていること、さらに活動期のリウマチ患者の末梢血単球
は、ＩＬ−１およびＩＬ−６の産生能を亢進しているこ
となどが判明している｛クリニカル・イクスペリメンタ
ル・イミュノロジー［Clin.Exp.Immunol.］55,295-302
(1984)およびクリニカル・イミュノロジー・イミュノパ
ソロジー［Clin. Immunol. Immunopathol.］52,238-247
(1989)｝。また、メサンギウム増殖性腎炎患者の尿中に
はＩＬ−６活性の有意な上昇がみられることから、ある
種の原発性糸球体腎炎の発症にＩＬ−６の関与が示唆さ
れている｛ザ・ジャーナル・オブ・イミュノロジー［J.
Immunol.］143,3949-3955(1989)｝。現在、慢性関節リ
ウマチのような慢性炎症疾患の薬物的な治療としては、
非ステロイド抗炎症剤またはステロイド剤などが用いら
れているが、インドメタシンに代表される非ステロイド
抗炎症剤は、インターロイキンの産生を低下させないこ
とが知られている｛ザ・ジャーナル・オブ・イミュノロ
ジー［J.Immunol.］136,186-192(1986)｝。一方、ステ
ロイド剤は、インターロイキンの産生を低下させるのに
有効であることが報告されている｛セルラー・イミュノ
ロジー［Cellular.Immunol.］69,235-247(1982)｝が、
副作用の点で使用が制限されている。それ故、ＩＬ−１
およびＩＬ−６産生抑制作用を発揮し、ＩＬ−１および
ＩＬ−６で媒介される症状を予防および治療し、かつ安
全性の高い薬剤の開発が望まれていた。
よび６（以下、それぞれ、ＩＬ−１およびＩＬ−６と略
す。）はマクロファージ、単球および好中球などから産
生される蛋白質で、炎症および免疫系の中心的な因子で
あり、慢性関節リウマチに代表される自己免疫疾患［膠
原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全
身性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲
炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病）、潰瘍性大
腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛
風、自己免疫性溶血性貧血をはじめとする各種自己免疫
疾患；アテローム硬化症、乾癬、アトピ−性皮膚炎、肉
芽腫をともなう肺疾患、各種脳炎］やその他の炎症性疾
患との関係が明らかになりつつある。最近の報告によれ
ば、慢性関節リウマチ患者の滑液中にＩＬ−１およびＩ
Ｌ−６が高レベルに検出され、関節病変の誘発に関与し
ていること、さらに活動期のリウマチ患者の末梢血単球
は、ＩＬ−１およびＩＬ−６の産生能を亢進しているこ
となどが判明している｛クリニカル・イクスペリメンタ
ル・イミュノロジー［Clin.Exp.Immunol.］55,295-302
(1984)およびクリニカル・イミュノロジー・イミュノパ
ソロジー［Clin. Immunol. Immunopathol.］52,238-247
(1989)｝。また、メサンギウム増殖性腎炎患者の尿中に
はＩＬ−６活性の有意な上昇がみられることから、ある
種の原発性糸球体腎炎の発症にＩＬ−６の関与が示唆さ
れている｛ザ・ジャーナル・オブ・イミュノロジー［J.
Immunol.］143,3949-3955(1989)｝。現在、慢性関節リ
ウマチのような慢性炎症疾患の薬物的な治療としては、
非ステロイド抗炎症剤またはステロイド剤などが用いら
れているが、インドメタシンに代表される非ステロイド
抗炎症剤は、インターロイキンの産生を低下させないこ
とが知られている｛ザ・ジャーナル・オブ・イミュノロ
ジー［J.Immunol.］136,186-192(1986)｝。一方、ステ
ロイド剤は、インターロイキンの産生を低下させるのに
有効であることが報告されている｛セルラー・イミュノ
ロジー［Cellular.Immunol.］69,235-247(1982)｝が、
副作用の点で使用が制限されている。それ故、ＩＬ−１
およびＩＬ−６産生抑制作用を発揮し、ＩＬ−１および
ＩＬ−６で媒介される症状を予防および治療し、かつ安
全性の高い薬剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
の４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその
塩が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。以下、本発明の医薬に関する化合物につ
いて詳述する。本明細書において各用語は、特にことわ
らない限り、以下の意味を有する。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
の４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその
塩が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。以下、本発明の医薬に関する化合物につ
いて詳述する。本明細書において各用語は、特にことわ
らない限り、以下の意味を有する。
【０００６】アルキル基とは、たとえば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよ
びオクチルなどのようなＣ1-8アルキル基を；シクロア
ルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルなどのようなＣ3-8シクロアルキル基を；低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、
iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブチルお
よびペンチルなどのようなＣ1-5アルキル基を；低級ア
ルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１―プロ
ペニルおよび１―ブテニルなどのようなＣ2- 5アルケニ
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、―Ｏ―アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示
す。）を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基または
アセチル、プロピオニルおよびブチリル基などのような
Ｃ2-8アルカノイル基またはメトキサリルおよびエトキ
サリルなどのアルコキシオキサリル基、シクロヘキサン
カルボニルのようなＣ3-8シクロアルキルカルボニ
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよ
びオクチルなどのようなＣ1-8アルキル基を；シクロア
ルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルなどのようなＣ3-8シクロアルキル基を；低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、
iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブチルお
よびペンチルなどのようなＣ1-5アルキル基を；低級ア
ルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１―プロ
ペニルおよび１―ブテニルなどのようなＣ2- 5アルケニ
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、―Ｏ―アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示
す。）を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基または
アセチル、プロピオニルおよびブチリル基などのような
Ｃ2-8アルカノイル基またはメトキサリルおよびエトキ
サリルなどのアルコキシオキサリル基、シクロヘキサン
カルボニルのようなＣ3-8シクロアルキルカルボニ
【０００７】ル基またはベンゾイル基のようなアロイル
基などを；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、−
ＣＯＯアルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アル
キル基を示す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基と
は、たとえば、−ＮＨＣＯＯアルキル基（アルキル基
は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子などを；アルキルチオ基とは、たとえば、−Ｓ−
アルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、たとえ
ば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなど
のＣ1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニ
ル基とは、たとえば、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル基を；アリ―
ル基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基
を；アシルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アシル基
（アシル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；
アルキルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アルキル基
（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）
を；ジアルキルアミノ基とは、たとえば、−Ｎ（アルキ
ル）2基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示
す。）を；ハロアルキル基とは、たとえば、クロ
基などを；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、−
ＣＯＯアルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アル
キル基を示す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基と
は、たとえば、−ＮＨＣＯＯアルキル基（アルキル基
は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子などを；アルキルチオ基とは、たとえば、−Ｓ−
アルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、たとえ
ば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなど
のＣ1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニ
ル基とは、たとえば、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル基を；アリ―
ル基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基
を；アシルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アシル基
（アシル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；
アルキルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アルキル基
（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）
を；ジアルキルアミノ基とは、たとえば、−Ｎ（アルキ
ル）2基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示
す。）を；ハロアルキル基とは、たとえば、クロ
【０００８】ロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびトリク
ロロエチルなどのようなハロ―Ｃ1-8アルキル基を；低
級アルキニル基とは、たとえば、エチニルおよび２―プ
ロピニルなどのＣ2-5アルキニル基を；複素環式基と
は、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾ
リル、１，２，３―チアジアゾリル、１，２，４―チア
ジアゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，３，４
―オキサジアゾリル、１，２，３―トリアゾリル、１，
２，４―トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノ
リル、イソキノリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、１，２，３，４―テトラヒド
ロキノリル、１，２，４―トリアジニル、イミダゾ
［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニル、ピロリジ
ニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なく
とも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素
環式基を示す。
ル、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびトリク
ロロエチルなどのようなハロ―Ｃ1-8アルキル基を；低
級アルキニル基とは、たとえば、エチニルおよび２―プ
ロピニルなどのＣ2-5アルキニル基を；複素環式基と
は、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾ
リル、１，２，３―チアジアゾリル、１，２，４―チア
ジアゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，３，４
―オキサジアゾリル、１，２，３―トリアゾリル、１，
２，４―トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノ
リル、イソキノリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、１，２，３，４―テトラヒド
ロキノリル、１，２，４―トリアジニル、イミダゾ
［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニル、ピロリジ
ニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なく
とも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素
環式基を示す。
【０００９】一般式［１］において、Ｒ6 とＲ7 が隣接
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基を
形成する場合、その複素環式基としては、たとえば、ア
ゼチジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ピペリジ
ン―１―イルおよびピロ―ル―１―イルなどのような３
〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基を
形成する場合、その複素環式基としては、たとえば、ア
ゼチジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ピペリジ
ン―１―イルおよびピロ―ル―１―イルなどのような３
〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
【００１０】また、Ｒ3 におけるアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ4 におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ6 におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ7 における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒に
なって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ5に
おけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基
は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノ
キシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロア
ルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ
および複素環式基から選ばれる一種以上の置換基で置換
されていてもよい。
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ4 におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ6 におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ7 における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒に
なって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ5に
おけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基
は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノ
キシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロア
ルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ
および複素環式基から選ばれる一種以上の置換基で置換
されていてもよい。
【００１１】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―
４―オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルア
ミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジ
ン、アルギニンおよびオルニチンなどのようなアミノ酸
との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などのような鉱酸
との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン
酸などのような有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンジス
ルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げられ
る。
４―オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルア
ミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジ
ン、アルギニンおよびオルニチンなどのようなアミノ酸
との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などのような鉱酸
との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン
酸などのような有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンジス
ルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げられ
る。
【００１２】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―
４―オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体、光学異性体）、水和物、溶媒和物および
結晶形を包含するものである。一般式［１］の４Ｈ―１
―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩は、特開
平2-49778号公報に記載された方法によって製造するこ
とができる。
４―オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体、光学異性体）、水和物、溶媒和物および
結晶形を包含するものである。一般式［１］の４Ｈ―１
―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩は、特開
平2-49778号公報に記載された方法によって製造するこ
とができる。
【００１３】本発明の薬剤は、常法によりカプセル剤、
散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏
剤、注射剤、シロップ剤または坐剤として経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増
減されるが、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１
回から数回に分割して投与すればよい。
散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏
剤、注射剤、シロップ剤または坐剤として経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増
減されるが、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１
回から数回に分割して投与すればよい。
【００１４】つぎに、本発明インターロイキン１および
６の産生抑制剤並びにその産生抑制作用が有効な疾患の
治療・予防剤の有効成分である４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン誘導体のインターロイキン１βおよびインタ
ーロイキン６産生に対する作用・自己免疫疾患に対する
作用に関する試験例を示す。なお、被検化合物は、以下
のとおりである。 １． ３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン ２． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ３． ６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−７−メ
チルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン ４． ２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ５． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ６． ７−フェニルスルホニルアミノ−６−フェノキシ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ７． ３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ８． ３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン ９． ２−エチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １０． ２，３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １１． ７−クロロメチルスルホニルアミノ−３−ホル
ミルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン １２． ６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン １３． ３−アミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １４． ３−メチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １５． ６−（２−フルオロフェノキシ）−３−ホルミ
ルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン １６． ６−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−３−
ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン １７． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェニルチ
オ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １８． ３−ホルミルアミノ−２−メトキシ−７−メチ
ルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン １９． ２−ヒドロキシ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 試験例１ ヒト末梢血単球からのインターロイキン１
β（ＩＬ−１β）産生に対する作用 代田らの方法[エージェンツ・アンド・アクションズ（A
gents and Actions）27,322-324(1989)]を参考に行っ
た。健常成人男子よりヘパリン存在下で静脈血を採取
し、この血液から フィコール／パック(Ficoll/Paque)
比重遠心法により単核細胞を得た。細胞を血清不含RPMI
1640培養液［日水製薬（株）製］で３回洗浄した後、10
% 非働化自己血清を含む上記培養液に 5x106個/mlにな
るように浮遊させた。この浮遊液を培養用24穴プレート
に0.5mlずつ入れて、37℃、5%CO2/95%airで 2時間培養
した。RPMI1640で 3回培養プレートをゆるやかに洗浄し
て、非付着細胞を除去し付着細胞を単球として実験に用
いた。被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解
させ、DMSOの最終濃度が0.5%になるように0.1%ヒト血清
アルブミンを含むRPMI1640に加え、単球の培養プレート
に添加した。ついで、大腸菌由来のリポ多糖（LPS）を
最終濃度1μg/mlになるように加え、18時間培養した。
培養終了後、培養上清の一部を採取して細胞外ＩＬ−１
βの測定試料とした。ＩＬ−１βは、市販の酵素免疫測
定（ELISA）キット（ヒトＩＬ−１β測定キット，大塚
製薬）で定量した。対照との比較によって各被検化合物
のＩＬ−１β産生抑制率を求めた。その結果を表１に示
す。また、被検化合物の細胞障害性をみるため付着細胞
のトリパンブルーによる染色排除能試験を実施した。
６の産生抑制剤並びにその産生抑制作用が有効な疾患の
治療・予防剤の有効成分である４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン誘導体のインターロイキン１βおよびインタ
ーロイキン６産生に対する作用・自己免疫疾患に対する
作用に関する試験例を示す。なお、被検化合物は、以下
のとおりである。 １． ３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン ２． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ３． ６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−７−メ
チルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン ４． ２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ５． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ６． ７−フェニルスルホニルアミノ−６−フェノキシ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ７． ３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ８． ３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン ９． ２−エチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １０． ２，３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １１． ７−クロロメチルスルホニルアミノ−３−ホル
ミルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン １２． ６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン １３． ３−アミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １４． ３−メチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １５． ６−（２−フルオロフェノキシ）−３−ホルミ
ルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン １６． ６−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−３−
ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン １７． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェニルチ
オ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １８． ３−ホルミルアミノ−２−メトキシ−７−メチ
ルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン １９． ２−ヒドロキシ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 試験例１ ヒト末梢血単球からのインターロイキン１
β（ＩＬ−１β）産生に対する作用 代田らの方法[エージェンツ・アンド・アクションズ（A
gents and Actions）27,322-324(1989)]を参考に行っ
た。健常成人男子よりヘパリン存在下で静脈血を採取
し、この血液から フィコール／パック(Ficoll/Paque)
比重遠心法により単核細胞を得た。細胞を血清不含RPMI
1640培養液［日水製薬（株）製］で３回洗浄した後、10
% 非働化自己血清を含む上記培養液に 5x106個/mlにな
るように浮遊させた。この浮遊液を培養用24穴プレート
に0.5mlずつ入れて、37℃、5%CO2/95%airで 2時間培養
した。RPMI1640で 3回培養プレートをゆるやかに洗浄し
て、非付着細胞を除去し付着細胞を単球として実験に用
いた。被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解
させ、DMSOの最終濃度が0.5%になるように0.1%ヒト血清
アルブミンを含むRPMI1640に加え、単球の培養プレート
に添加した。ついで、大腸菌由来のリポ多糖（LPS）を
最終濃度1μg/mlになるように加え、18時間培養した。
培養終了後、培養上清の一部を採取して細胞外ＩＬ−１
βの測定試料とした。ＩＬ−１βは、市販の酵素免疫測
定（ELISA）キット（ヒトＩＬ−１β測定キット，大塚
製薬）で定量した。対照との比較によって各被検化合物
のＩＬ−１β産生抑制率を求めた。その結果を表１に示
す。また、被検化合物の細胞障害性をみるため付着細胞
のトリパンブルーによる染色排除能試験を実施した。
【００１５】
【表１】
【００１６】試験例２ ヒト単球由来株化細胞（ＴＨ
Ｐ−１）からのＩＬ−１βおよびＩＬ−６産生に対する
作用 イー・ジェー・コバックス(E.J.Kovacs)らの方法[ジャ
ーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（J. Leu.
Biol.）41,40-46(1987)]を参考に行った。ＴＨＰ−１細
胞[ATCC TIB 202:インターナショナル・ジャーナル・キ
ャンサー（Int. J. Cancer）26,171-176(1980):キャン
サー・リサーチ（Cancer Res.）42,1530-1536(1982):ザ
・ジャーナル・オブ・イミュノロジー（J.Immunol.）13
1,1882-1888(1983)]を、10%の牛胎児血清を含むRPMI164
0培養液で 37℃、5%CO2/95%airで維持培養した。試験当
日、維持培養されたＴＨＰ−１細胞を遠心操作により回
収し、血清不含RPMI1640で 3回洗浄した。細胞を1%牛胎
児血清を含む上記培養液に、1x106個/mlになるように浮
遊させ、24穴プレートに1.0mlずつ入れた。被検化合物
およびLPSは試験例１と同様にして添加し、その後48時
間37℃、5%CO2/95%airで培養した。終了後、培養上清を
採取し、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６の測定試料とした。
ＩＬ−１βは、前述の測定キットで、ＩＬ−６はジェン
ザイム社（Genzyme Corp. 米国）のELISAキット（イン
ターテスト−６）で定量した。対照との比較によって各
被検化合物のＩＬ−１βおよびＩＬ−６の産生抑制率を
求めた。その結果を表２、３および４に示す。
Ｐ−１）からのＩＬ−１βおよびＩＬ−６産生に対する
作用 イー・ジェー・コバックス(E.J.Kovacs)らの方法[ジャ
ーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（J. Leu.
Biol.）41,40-46(1987)]を参考に行った。ＴＨＰ−１細
胞[ATCC TIB 202:インターナショナル・ジャーナル・キ
ャンサー（Int. J. Cancer）26,171-176(1980):キャン
サー・リサーチ（Cancer Res.）42,1530-1536(1982):ザ
・ジャーナル・オブ・イミュノロジー（J.Immunol.）13
1,1882-1888(1983)]を、10%の牛胎児血清を含むRPMI164
0培養液で 37℃、5%CO2/95%airで維持培養した。試験当
日、維持培養されたＴＨＰ−１細胞を遠心操作により回
収し、血清不含RPMI1640で 3回洗浄した。細胞を1%牛胎
児血清を含む上記培養液に、1x106個/mlになるように浮
遊させ、24穴プレートに1.0mlずつ入れた。被検化合物
およびLPSは試験例１と同様にして添加し、その後48時
間37℃、5%CO2/95%airで培養した。終了後、培養上清を
採取し、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６の測定試料とした。
ＩＬ−１βは、前述の測定キットで、ＩＬ−６はジェン
ザイム社（Genzyme Corp. 米国）のELISAキット（イン
ターテスト−６）で定量した。対照との比較によって各
被検化合物のＩＬ−１βおよびＩＬ−６の産生抑制率を
求めた。その結果を表２、３および４に示す。
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
【００１９】
【表４】
【００２０】試験例３ 自己免疫疾患モデルマウスＭ
ＲＬ／lprに対する作用 自己免疫疾患のモデルマウスであるＭＲＬ／lprマウス
は高γ−グロブリン血症や自己抗体産生などの免疫異常
症および血中急性期蛋白の上昇、多発性関節炎、ループ
ス腎炎の発症などヒトの慢性関節リウマチや全身性エリ
テマトーデスのモデル動物として活用されている。最近
の報告[クリニカル・イミュノロジー・アンド・イミュ
ノパソロジー（Clin. Immunol. Immunopathol.）55,109
-119(1990)：インターナショナル・イムュノロジー（In
t. Immunol）3(3),273-278(1991)］によれば、この動物
の自然発症性の関節炎症状の進展にはＩＬ−１の関与が
大きいこと、免疫異常や急性期蛋白上昇がＩＬ−６の異
常産生により誘導されていることが示唆されている。そ
こで、本マウスの関節炎症状、リンパ節腫大および血中
急性期蛋白（血清アミロイド−Ｐコンポーネント：以下
SAPと略す）の上昇に対する被検化合物の作用を検討し
た。６週齢の雄性ＭＲＬ／lprマウス（日本チャールス
・リバー）を購入し、２週間の予備飼育の後１群７匹に
群わけした。その後７週間にかけて0.5%カルボキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した被検化合物を５回／週経口
投与した。対照群には溶媒のみを同スケジュールで経口
投与し、陽性対照としてプレドニゾロン２回／週投与群
を設けた。最終投与翌日にエーテル麻酔下腹部大動脈よ
り採血後屠殺し、関節腫脹の目安として後肢重量を、ま
た免疫異常の目安として頸部、鼠径の各リンパ節の重量
を測定した。さらにまた、血液より血清を分離し、血中
SAPレベルをサンドイッチELISA法で定量した。その結果
を表５に示す。
ＲＬ／lprに対する作用 自己免疫疾患のモデルマウスであるＭＲＬ／lprマウス
は高γ−グロブリン血症や自己抗体産生などの免疫異常
症および血中急性期蛋白の上昇、多発性関節炎、ループ
ス腎炎の発症などヒトの慢性関節リウマチや全身性エリ
テマトーデスのモデル動物として活用されている。最近
の報告[クリニカル・イミュノロジー・アンド・イミュ
ノパソロジー（Clin. Immunol. Immunopathol.）55,109
-119(1990)：インターナショナル・イムュノロジー（In
t. Immunol）3(3),273-278(1991)］によれば、この動物
の自然発症性の関節炎症状の進展にはＩＬ−１の関与が
大きいこと、免疫異常や急性期蛋白上昇がＩＬ−６の異
常産生により誘導されていることが示唆されている。そ
こで、本マウスの関節炎症状、リンパ節腫大および血中
急性期蛋白（血清アミロイド−Ｐコンポーネント：以下
SAPと略す）の上昇に対する被検化合物の作用を検討し
た。６週齢の雄性ＭＲＬ／lprマウス（日本チャールス
・リバー）を購入し、２週間の予備飼育の後１群７匹に
群わけした。その後７週間にかけて0.5%カルボキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した被検化合物を５回／週経口
投与した。対照群には溶媒のみを同スケジュールで経口
投与し、陽性対照としてプレドニゾロン２回／週投与群
を設けた。最終投与翌日にエーテル麻酔下腹部大動脈よ
り採血後屠殺し、関節腫脹の目安として後肢重量を、ま
た免疫異常の目安として頸部、鼠径の各リンパ節の重量
を測定した。さらにまた、血液より血清を分離し、血中
SAPレベルをサンドイッチELISA法で定量した。その結果
を表５に示す。
【００２１】
【表５】
【００２２】
【発明の効果】上記した結果より、一般式［１］の４Ｈ
―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩が、
優れたＩＬ−１βおよびＩＬ−６の産生抑制作用を有
し、細胞障害性を示さないことがわかる。さらに、自己
免疫疾患のモデル動物に対する作用からステロイド剤に
匹敵する効果が期待できることも判明した。従って、本
発明化合物は膠原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテ
マトーデス、全身性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、
結節性動脈周囲炎、シェーグレン症候群、ベーチェット
病）、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変
形性関節炎、痛風、自己免疫性溶血性貧血をはじめとす
る各種自己免疫疾患；アテローム硬化症、乾癬、アトピ
−性皮膚炎、肉芽腫をともなう肺疾患、各種脳炎など炎
症症状が病態の基本になっている難治性各種疾患の治療
および予防に有効であることが期待される。さらに、本
発明化合物の安全性が高いことは既に報告されており
（特開平２−４９７７８号）、本発明の価値は高い。
―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩が、
優れたＩＬ−１βおよびＩＬ−６の産生抑制作用を有
し、細胞障害性を示さないことがわかる。さらに、自己
免疫疾患のモデル動物に対する作用からステロイド剤に
匹敵する効果が期待できることも判明した。従って、本
発明化合物は膠原病（慢性関節リウマチ、全身性エリテ
マトーデス、全身性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、
結節性動脈周囲炎、シェーグレン症候群、ベーチェット
病）、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変
形性関節炎、痛風、自己免疫性溶血性貧血をはじめとす
る各種自己免疫疾患；アテローム硬化症、乾癬、アトピ
−性皮膚炎、肉芽腫をともなう肺疾患、各種脳炎など炎
症症状が病態の基本になっている難治性各種疾患の治療
および予防に有効であることが期待される。さらに、本
発明化合物の安全性が高いことは既に報告されており
（特開平２−４９７７８号）、本発明の価値は高い。
【００２３】
【実施例】以下に本発明製剤を具体的に実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例で使用されている化合物は、それぞ
れ、前述の被検化合物No.の化合物と対応している。 実施例１ 以下の成分を用いて常法により硬ゼラチンカプセルを調
製する。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例で使用されている化合物は、それぞ
れ、前述の被検化合物No.の化合物と対応している。 実施例１ 以下の成分を用いて常法により硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【００２４】実施例２ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
【００２５】実施例３ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
【００２６】実施例４ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
【００２７】実施例５ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 311/22 6701−4Ｃ (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３−８−44
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式 【化２】 もしくは式 【化３】 （式中、Ｒ6 は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはＲ6 とＲ
7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換
されていてもよい複素環式基を示す。）で表わされる基
を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニル、チエニ
ル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基を；および破線は、単結合または二
重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベンゾピラン
―４―オン誘導体またはその塩を有効成分とするインタ
ーロイキン１および６の産生抑制剤。 - 【請求項２】一般式 【化４】 「式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式 【化５】 もしくは式 【化６】 （式中、Ｒ6 は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはＲ6 とＲ
7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換
されていてもよい複素環式基を示す。）で表わされる基
を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニル、チエニ
ル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基を；および破線は、単結合または二
重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベンゾピラン
―４―オン誘導体またはその塩を有効成分とするインタ
ーロイキン１および６の産生が亢進している疾患の治療
・予防剤。 - 【請求項３】疾患が膠原病、潰瘍性大腸炎、活動性慢性
肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛風、自己免疫性溶
血性貧血、アテローム硬化症、乾癬、アトピ−性皮膚
炎、肉芽腫をともなう肺疾患または各種脳炎である請求
項２記載の治療・予防剤。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| JP03318652A Expired - Lifetime JP3086312B2 (ja) | 1991-10-28 | 1991-11-07 | インターロイキン６の産生抑制剤並びにその産生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0695547A4 (en) * | 1993-04-09 | 1997-05-28 | Toyama Chemical Co Ltd | IMMUNOMODULATOR, CELL ADHESION INHIBITOR AND AGENT FOR TREATING AND PREVENTING AUTOIMMUNE DISEASES |
| WO1998047509A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders |
| JP2001055331A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Toyama Chem Co Ltd | アトピー性皮膚炎治療剤 |
| JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
| US6500846B1 (en) * | 1998-09-01 | 2002-12-31 | Lg Chemical, Ltd. | CDK inhibitors having flavone structure |
-
1991
- 1991-11-07 JP JP03318652A patent/JP3086312B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0695547A4 (en) * | 1993-04-09 | 1997-05-28 | Toyama Chemical Co Ltd | IMMUNOMODULATOR, CELL ADHESION INHIBITOR AND AGENT FOR TREATING AND PREVENTING AUTOIMMUNE DISEASES |
| WO1998047509A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders |
| US6500846B1 (en) * | 1998-09-01 | 2002-12-31 | Lg Chemical, Ltd. | CDK inhibitors having flavone structure |
| JP2001055331A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Toyama Chem Co Ltd | アトピー性皮膚炎治療剤 |
| JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
| JP4608087B2 (ja) * | 1999-12-22 | 2011-01-05 | 富山化学工業株式会社 | 固形製剤の製造法 |
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