JPS5843918A - 腎疾患予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を有効
成分とする腎疾患予防治療剤に関するものである。

本発明の腎疾患予防治療剤に有効成分とされるシクロヘ
キサンカルボン酸アミド誘導体は、一般（式中、Ａは炭
素数１〜４個の低級アルキル基・炭素数１〜４個の低級
アルコキシ基、塩素、臭素、弗素、沃素等のハロゲン原
子、ニトロ基、水酸基、カルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル基か任意の位置に１〜３個置換したフェニ
ル基及びピリジル基を、Ｒはアルキル基を、Ｒ１は水素
原子又−はメチル基を意味する）で表わされる。

ＭｉＪ記一般式（１）におけるＲ及びＡについて更に具
体的に説明すると、Ｒのアルキル基はメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル。

イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へブタン、イソへ
ブタン、ｎ−オクタン、イソオクタン等の低級アルキル
基を表わす。又、Ａは置換フエこル基、置換ピリジル基
を表わすが、その置換基は例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基等
の低級アルキル基を、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ基
等の低級アルコキシ基を、塩素、臭素、弗素。

沃素等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、カルボニル
基又は低級アルコキシカルボニル基等テある。

さて、前記一般式（１）で表わされる一部の化合物は、
ずでに特開昭５５−２０７３８号において公知であり、
その用途は顕著な抗アレルギー作用を有する抗端息剤の
みが知ら・れている。しかしながら、本発明者等は一般
式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理作用について更に詳
細に検討したところ、当該化合物は抗端息作用とは全′
く相違するもので・すぐれた抗補体作用、血小板凝集抑
制作用、抗炎症作用及び細胞性免疫抑制作用等を有し、
且つ毒性もきわめて低いことを見い出した。゛即ち、一
般式（１）で表わされる化合物の上記の薬理作用におい
て、免疫学的及び非免疫学的な腎炎をはじめとする腎疾
患に対してその発症の予防及び治療に有用なことを見い
出し本発明を完成したものである。

又、本発明は公知文献にその医薬用途が記載もなければ
示唆もない一般式（１）で□表わされる化合物を有効成
分とすることを特徴とする腎疾患予防治療剤に関するも
のである。

処で、従来腎炎には根治的治療法はなく、−膜対症療法
が用いられているのが現状であり１現在における薬物療
法としては高血圧が存在する場合にはα−メチルドーパ
やβ−遮断剤等の降圧剤が、むくみの強い場合にはフロ
セミド等の利尿剤が、またネフローゼを伴う場合には高
コレステロール血症が起こるので抗コレステロール剤も
用いられている。腎炎が抗原抗体反応の結果起こる場合
、抗原例えばβ−溶連菌等に対する処理として抗生物質
が、抗体産生の抑制としてステロイド剤やサイクロ７オ
スフアマイド等の免疫抑制剤が用いられる。抗原抗体反
応やその他の腎炎起因子に付随して起こる炎症に対して
ステロイド剤やインドメタシン、フルフェナム酸等の非
ステロイド系抗炎症薬が用いられ、さらに膜性増殖性糸
球体腎炎、活動性ループス腎炎、晩期妊娠中毒症及び溶
血性尿毒症症候群等、急速に進行する腎炎で活動性の炎
症のある場合起こりやすいと言われる血液凝固に対して
、ヘパリンやワーファリン等による抗凝固療法、ジピリ
ダモールやインドメタシン、及びアスピリン等による血
小板凝集抑制剤、又、既成されたフィブリンを溶解する
目的でウロキナーゼ等も使用されている。

次に、本発明における有効成分の製造方法について述べ
る。上記一般式（１）で表わされる化合物は前記特開昭
５５−２０７３８号に記載された方法又はこれに準する
方法によって製造される。

例えば、下記反応式に示す通り一般式＠）で表わされる
化合物に一般式（ｎ）で表わされるシクロヘキサンカル
ボン酸誘導体の反応性誘導体を反応させることにより、
目的化合物である一般式（１）で表わされる化合物を得
ることができる。

（１１）　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　　　
　　（Ｉ）上記製造法について更に詳細に説明すると、
一般式佃）で表われるアミン類に一般式（ＩＩ）で表わ
されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の反応性誘導体
（例えば酸ハライド、エステル誘導体、ｒ１！無水物）
をテトラヒドロフラン、アセトン、クロロボルム、ピリ
ジン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中反応させれば
よい。又、酸ハライドを使用する場合は脱酸剤（例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−ジメチルア
ニリン、ピリジン。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）を使用すれば反応は
速やかに進行する。又、当該方法で得られたシクロヘキ
サンカルボン醗アミド誘導体のうちエステル体は所望に
より更に加水分解することができる。加水分解は水、酢
酸、メタノール、エタノール及び水とアルコール類、水
と酢酸等の混合溶媒中、酸（例えば塩酸、硫酸等）又は
アルカリ（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
）の存在下に、室濡又加熱下、に反応させればよい。

反応条件は使用する溶媒、酸又はアルカリのは及び温度
によって適宜選択される。尚、所望に応じて従来当該分
野で知られている非毒性塩となすことができる。具体的
には、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩
、カルシウム、°マグネシウム、アルミニウム等のアル
カリ土類金属塩及び各種の塩基性アミノ酸、例えばリジ
ン、アルギニン、オルニチン等の塩をあげることができ
る。

一般式（１）で表わされる化合物を具体的に表１に示す
。

１ 次に、本化合物の薬理学的作用並びに毒物学的特性につ
いて述へる。

まず、各種化合物のインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）
及ヒインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）での抗補体作用に関
する実験結果を示す。

実験例１ 実験法 Ｍａｙｅｒ　Ｍ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ　（ＩｍｍｕｎＯ
ＣｈｅｍｉＳｔｒｙ　ｌＩ　４８５゜１９７０）の方法
に準じて行なった。すなわち、補体源としてモルモット
新鮮ｐｏｏｌ血清（−ＣＨ５０＝２５０Ｕ）を用いミあ
らかじめ作成した感作羊赤血球（５×１０）ヲ含ムセラ
チン・ベロナールバッファーと補体を３７℃で６０分間
反応させ、溶血の程度を分光光度計にて５４１　ｎｍ　
での吸光度を測定した。被検化合物はすべて１０％ジメ
チルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）を含む生理
食塩水に溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度が１％となるよう
適宜バッファーで希釈して用いた。結果は溶媒のみを添
加した時の０Ｄ５４□を対照とし、これに対する抑制％
にて表示した。

結果を表２に示す。

表２ 実験例２ 実験法 体重３００〜４００９のＨａｒｔｌｅｙ系雄性モル（−
ノドを１１＃５匹として用い、Ｇｌｏｖｓｋｙ　Ｍ、’
　ｅｔ　ａｌ　（Ｊ、　Ｉｍｍｕｒ＋ｃ＋１．　、皿、
　　ｌ　、　　１９６９）の方法に準じ試験した。すな
わち、非動化した抗ヒツジ赤血球家兎血清（フォルスマ
ン抗体、溶血素価４０９６倍）０．５　ｍ／　／　ａｎ
ｉｍａｌ　　を静脈内投与し、５ｈｏｃｋを惹起した。

被検化合物は血清移入する１時間前に経［１投与した。

結果は、生存率と延命時間にて表示した。

結果を表３に示す。

表３ 表２及び表３の結果からも明らかなように、本化合物に
すぐれた抗補体作用が認められ、史にイれた。

次に、本化合物の抗炎症作用をカラゲニン足浮腫にて示
す。

実験例３ 実験法 体重１５０９　＋７ｉｊ後のウィスター系雄性ラットを
用い、足容積法にて試験した。すなわち前［１より絶食
したラットに水５Ｔｎｌを経口的に付加後、１．５％カ
ラゲニン０．１ｍ７を一側後肢足跳皮下に注射して浮腫
を惹起せしめ、３時間での浮腫強度を測定した。被検化
合物は浮腫惹起前１時間に経口的に投与した。結果は、
浮腫強度と対照群に対する抑制率にて表示した。

結果を表４に示す。

表４ １；記試験結果からも明らかなように、＋１１合物が抗
炎症作用を有することが認められた。

次ニ、本化合物のインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）Ｃ
：おける血小板凝集抑制作用に関する実験結末を示す。

実験例４ 実験法 ｊ　）血小板の調製 常法に従い、】／１０容３．８％クエン酢ナトリウムを
加えてハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ　）糸雄性モルモッ
トから採血した新鮮面を８０　Ｏｒｐｍで１０分間遠心
分離し、その上清を多血小板血漿（Ｐ　ＲＰ）として得
、史に３０００　ｒｐｍ　１５分間遠心分離し、その上
清を乏血小板血漿（Ｐ　Ｐ　Ｐ）として得、水冷にて保
存し４時間以内に用いた。

２）凝集測定 凝集測定はアブリボメーターを用い１１０ｌ１００ｒｐ
℃において血小板凝集に伴う血漿の吸光度変化を記録し
た。抑制作用は−Ｉｔ／ＰＲＰ　（約３０万／−）にＤ
ＭＳＯに溶解した被検化合物１０μｌを加え、ＰＰＰに
より記録範囲を設定したのち、アデノシン２燐酸（Ａｒ
＋ｐ−ナトリウム塩）生理食塩水溶液１０μｔ　（’／
−終濃度１０　Ｍ）を加えて凝ψを起した。Ｑ、ｉ　ｉ
ｊ、：ｊとしては、ＤＭＳ　Ｏのみを加えて凝集を起し
た。最大凝集における抑制率を対照と比較して求めた。

結果を表５に示す。

表５ 次に、本化合物の細胞性免疫抑制作用についての試験結
果を示す。′ 実験例５ 実験法 体重２４９…Ｉ後のｄｄＹ系雄性マウスを用い、Ｌａｇ
ｒａｎｇｅ、Ｐ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ（Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ
、　　１３９　、　５２８　。

１９７４　）め方法に準じて試験した。すなわち、滅菌
側の足跪に抗原（１０１５０ｐ／）を接種して、誘発さ
れる定数腫脹を２４時間目に測定し、誘発前値より差し
引き求めた。被検化合物は誘発と同時に経口的に投与し
た。

結果を表６に示す。

表６ 上記試験結果より明らかなように、本化合物に細胞性免
疫の抑制作用が認められた。

次に、本化合物の実験腎炎に対する作用を示す。

実験例６ 実験法 Ｋｆｆｉ１５０９１ｉり後のウィスター系雄性ラットを
用いた。Ｈｅｙｍａｎｎ　Ｗ、　ｅｔ　ａｌ　（Ｐｅｒ
ｉａｄｒｉｃｓ、ヱ。

６９１．１９５１　）の方法に従い作成した抗うント腎
家兎血清０．３　ｆｎｌ／　］　００９　Ｂ、Ｗ、を静
脈内注射した。

腎炎惹起後、２０１１自での尿蛋白及び血清総コレステ
ロールを測定した。被検化合物は腎炎惹起の前ｌ」より
、連日２０回経口的に投与した。

結果を表７に示す。

表７ 上記試験結果より明らかなように、本化合物にすぐれた
尿蛋晶の減少及びコレステロール低下作川が、屹められ
、本化合物が腎炎予防治療剤として有効である可能性が
示唆された。

次に、本化合物の急性毒性１（へを示す。

実験例７ 実験法 体重２０９前後のｄｄＹ系雄性マウス及び体重ｘｏｏｇ
前後のウィスター系雄性ラットを用い、観察期間は１週
間としたｔ 結果を表８に示す。

表８ ２種の化合物についての急性毒性値をマウス及びラット
にて示したが、いずれも毒性は極めて弱いものであった
。

従って・本化合物はインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　
及びインビボ（ｉｎ　ｖｉ０）において強力な抗補体作
用を有し、且つ、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用及び
細胞性免疫抑制作用を合わせもち、更に実験的腎炎に対
し、すぐれた腎炎の発症の予防及び治療効果が認められ
た。

これらのことから本化合物は、糸球体腎炎、ネフローゼ
症候群、腎硬化症、腎孟腎炎又はその他膠原病等に併発
する腎炎をはじめとし、各種腎疾患に対して有効であり
、且つ、腎炎治療に伴う長期連用に対しても安全性の高
いものである。従って、本化合物は長期治療を要する腎
疾患において学独で又はステロイド剤や免疫抑制剤と併
用しても、極めて有効な腎炎予防及び治療剤であるとい
える。

次に、本物質を腎疾患予防治療剤として適用するための
製剤化について説明する。

一般式（りで表わされる化合物はそのままであるいは慣
用の製剤担体と共に動物及び人に投与することができる
。投与単位形態としては特に限定がなく・必要に応じ適
宜選択して使用される。ががる投り２ｍ位形態としては
、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の、非経口剤等が挙げられる。投与
される有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲か
ら適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには１
日当り体重１時当り０．５〜２００ｍｇとするのがよい
。又、投与単位ｆ！悪態中有効成分を２５〜２０００■
含有せしめるのがよい。本発明において錠剤、カブ−セ
ル剤、経口用液剤等の経口剤は、常法に従って製造され
る。即ち、錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖
、ステアリン醒マグネシウム、滑石、アラビアゴムの製
剤学的賦形剤□　と混合し、賦形される。カプセル剤は
、本発明化、合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤
と混合し、硬質ゼラチンカプセル、□軟質カプセル等に
充填させる。′経口Ｃ用液剤やシロップ、剤及びエリキ
シル剤は、本発明化合物をショ糖等の甘味剤、メチル及
びプロピルパラベン類等の防腐剤２着色剤。

調味剤等と混合して製造される。

又、非経口剤は常法に従って製造され、例えば本発明化
合物を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好まし
い担体は水又は塩水である。所望の透明度、安定性及び
非経口使用の適応性を有する液剤は２５〜２０００〜の
有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し、更に分子量２０
０〜５０００の、ポリエチレン育゛リコールに溶解して
製造される・かかる液剤にはナトリウムカルボキシメチ
亮セルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が配合されるのが
好ましい。

更ニハ、上記液剤中にベンジルアルコール、）エンール
２、チメロサーを等や殺菌剤及び防カビ剤更に必要に応
じ、シヨ糖、瑠化ナトリウム等の等張剤９局所麻酔剤、
安定剤、緩衝痢等が含まれていてもよい。又、非経口復
与用桑剤はその安定性の点から、カプセル等に充填後１
冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用直
前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することもできる。

以上述べた如く、本発明の有効成分去ある一般式（１）
で表わされる化合物は、腎疾患予防治療剤としての用途
は文献未載であり、史には桑理作ＩＩ＋試験及び？Ｕ性
試験により確認された如く、顕著な薬理作用及び安全性
を有し、腎疾患予防治療剤として産業」二非常に有用な
薬剤である。

次に、一般式（１）で表わされる化合物の製造例並びに
製剤例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

製造例Ｉ Ｆ’５ンスー４−ｎ−へキシルカルボン酸４．２９　。

塩化チオニル５−、ベンゼン３０ｔｎｌの混合物を還流
化３時間反応させ、次に減圧上溶媒及び過剰の塩化チオ
ニルを留去して得た酸クロライドをアントラニル＠４．
１９．テトラヒドロ７ラン３０−。

トリエチルアミン４−の混合溶液の中に水冷下に滴下し
た。その後、室温にて７時間反応させた。

反応終了後、減圧上溶媒を留去し残渣に水及び希塩酸を
加え弱酸性となし、析出する結晶を沖取して酢酸エチル
より再結晶すると、無色針状晶の新りを得た。

この物質の融点、赤外吸収スペクトル、マススペクトル
及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　　点　　　　　１８１−１８３°Ｃ赤外吸収
ス”り）ルＶＣ”Ｏ（ＫＢｒ）　１６９０　＃　１６７
４　　ｃｍ−１マススペクトル　　　Ｎ３３１ 元素分析値　　　ｃ２０Ｈ２９Ｎｏ３ 理　　論　　値　　　　　Ｃ：８．８２　　　Ｈニア２
゜４７　　　Ｎ：４．２３実　　測　　値　　　　　Ｃ
：８．８６　　　Ｈニア２．４４　　　Ｎ：４．４２尚
、前記の表１に示される上記製造例で示した化合物以外
の化合物も全て上記の方法に準じて製造されるものであ
る。

製剤例１ 錠剤の調整 配　　合　　　　　　　　　　　　　　　　　は（９）
Ｎ−（２−カルボキシフェニル） トランス−４−ｎ−へキシルシフ ロヘキサンカルボン酸アミド　　　　　　１００配　　
合　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｆｉｔ　（！７
）乳糖（１１本薬局方品）　　　　　　　　　　Ｉ　０
００コーンスターチ（Ｈ本薬局方品）　　　　　５００
結晶セルローズ（Ｈ本薬局方品）　　　　５００メチル
セルローズ（Ｈ本薬局方品）３０ステアリン酸マグネシ
ウム （Ｈ本薬局方品）２０ 上記本発明の有効成分の化合物、乳糖、コーンスターチ
及び結晶セルローズを充分混合し、２００メツシーの篩
に通して注意深く乾燥し、これを常法により有効成分が
１００■含有されるように調整打錠した。

製剤例２ カプセル剤の調整 配　　合　　　　　　　　　　　　　　　　　量（９）
Ｎ−（２−カルボキシフェニル） トランス−４−ｎ−へキシルシフ ロヘキサンカルボン酸アミド　　　　　　１００配　　
合　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉｓｋ　（
９）乳糖（Ｈ本薬局方品）　　　　　　　　　　８ｏ。

〜粉（Ｈ本薬局方品）　　　　　　　　　　３ｏ。

滑石（日本薬局）１品）　　　　　　　　　　　　５０
ステアリン酸マグネシウム （［］本薬局方品）２０ 上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう
に充分攪指ニしたのち所望の寸法を存する経［］投与川
のゼラチンカプセルに充填し、有効成分か均一に１００
９含有されるように調整打錠した。

手続？甫正書（自発） 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 夏、事件の表示 昭和５６年　特許願第１２２７９０号 ２、発明の名称 腎疾患予防治療剤 ３、補正をする者 タカ　トミ　ヒｐ　タカ 氏名　　代表者　　中　冨　博　隆 （連絡先　０９４２Ｂ−３−２１０１山川％ｍ）４、補
正の対象 明細書中、［２、特許請求の範囲」の欄及び「３、発明
の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 本願明細書中、下記の訂正を致します。

［１）　　明細書中、［２、特許請求の範囲」の欄を別
紙の通り訂正する。

（２）明細書中、Ｒ３、発明の詳細な説明」の欄の第２
真上から第９行目（但し、化学構造式は１行として数え
る）の「カルボニル基」とあるを、「カルボキシル基」
と訂正する。

（３）同、第３真上から第８行目より第９行目の「カル
ボニル基」とあるを、１カルボキシル基」と訂正する。

別紙 ２、特許請求の範囲 ｌ　一般式 ％式％ （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数
１〜４個の低級アルコキシ基、塩素、臭素、弗素、沃素
等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、が任意に１〜３
個置換したフェニル基及びピリジル基を、Ｒはアルキル
基を、Ｒ１は水素原子又はメチル基を意味する）で表わ
されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を有効成
分とする新規な腎疾患予防治療剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数
   １〜４個の低級アルコキシ基、塩素、臭素、弗素、沃素
   等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、カルボニル基又
   は低級アルコキシカルボニル基か任意に１〜３個置換し
   たフェニル基及びピリジル基を、Ｒはアルキル基を、Ｒ
   は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされるシク
   ロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を有効成分とする新
   規な腎疾患予防治療剤。