JPS5843919A - 抗血栓剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を有効
成分とする抗血栓剤に関するものである。

本発明の抗血栓剤に有効成分とされるシクロヘキサンカ
ルボン酸アミド誘導体は、一般式％式％（ （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数
１〜４個の低級アルコキシ基、塩素、臭素、弗素、沃素
等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、カルボニル基又
は低級アルコキシカルボニル基が任意に１〜３個置換し
たフェニル基及びピリジル基を、Ｒはアルキル基を、Ｒ
１は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされる。

前記一般式（１）におけるＲ及びＡについて更に具体的
に説明すると、Ｒのアルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル。

イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へブタン、イソへ
ブタン、ｎ−オクタン、イソオクタン等の低級アルキル
基を表わす。又、Ａは置換フェニル基、置換ピリジル基
を表わすが、その置換基は例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基等
の低級アルキル基を、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ基
等の低級アルコキシ基を、塩素、臭素、弗素。

沃素等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、カルボニル
基又は低級アルコキシカルボニル基であり、それらが任
意に１〜３個置換されたフェニル基及びピリジル基を表
わす。

前記一般式（１）に該当する一部の化合物はすでに特開
昭５５−２０７３８号において公知であり、その用途は
顕著な抗アレ°ルギー作用を有する抗端息剤としての用
途が知られている。

しかしながら、本発明者等は一般式（１）で表わされる
化合物の薬理作用について更に舞＃詳細に検討したとこ
ろ、当該化合物は抗端息作用とは全く相違するすぐれた
血小板凝集抑制作用及びコレステロール低下作用等の薬
理活性を有し、且つ毒性も極めて低く抗血栓剤として大
変有用な化合物であることを見い出し、本発明を完成し
たものである。即ち、本発明は公知文献にその医薬用途
が記載もなければ示唆もない一般式で表わされる化合物
を有効成分とすることを特徴とする抗血栓剤に関するも
のである。

今日、虚血性・乙・疾患、脳血管障害、動脈硬化症。

高血圧症等の循環器系疾患における死亡原因は大きな割
合をしめており、更に増加の一途をたどる傾向を示して
いる。

これら循環器系障害のうち血栓症は、血管内に血栓とい
われる血液凝固塊が形成されたり栓塞といわれるはがれ
た血栓により血管が閉塞され、正常の向流が阻害された
りする疾患で、脳、心肺をはじめ種々の臓器２組織等の
機能障害を起こすものであり、又、棟々の原因により生
成した血栓は壁圧血栓として動脈硬化を促進したり、流
血中に流れ出た血栓が塞栓になると、循環器障害を引き
起こす原因となり、これら動脈硬化及び循環器障害は脳
卒中や心筋硬塞発作の原因と考えられているＯ 従来、血小板凝集抑制剤としては、インドメサシン、ア
スピリン等の非ステロイド系消炎剤・スルフィンピラゾ
ンのようなピラゾール誘導体、ジビリダゾール等のピリ
ミドピリミジン誘導体、アデノシン誘導体、パパベリン
等が知られているが、薬理効果、安全性の面からよりす
ぐれた薬剤の開発が望まれているのが現状であるが、し
かし本発明者等が見い出した抗血栓剤は、薬理効果並び
に安全性の面からも充分にすぐれているものである。

次に、本発明における有効成分の製造方法について述べ
る。上記一般式（１）で青わされる化合物は前記特開昭
５５−２０７３８号に記載された方法又はこれに準する
方法によって製造される。

例えば、下記反応式に示す通り一般式（２）で表わされ
る化合物に一般式（Ｉｔ）で表わされるシクロヘキサン
カルボン酸誘導体の反応性誘導体を反応させることによ
り、目的化合物である一般式（１）で表わされる化合物
を得ることができる。

（ｎ）　　　　　（ｍ）　　　　　　　　　　（Ｉ）上
記製造法について更に詳細に説明すると・一般式（Ｉ）
で表われるアミン類に一般式（Ｉｔ）で表わされるシク
ロヘキサンカルボン酸誘導体の反応性誘導体（例えば酸
ハライド、エステル誘導体、酸無水物）をテトラヒドロ
フラン、アセトン、クロロホルム、ピリジン、ベンゼン
、トル゛エン等の有ｍ溶媒中反応させればよい。又、酸
ノ・ライドを使用する。場合は脱酸剤（例えばトリメチ
ルアミン、）ＩＪエチルアミン、Ｎ−ジメチルアニリン
、ビＩＪジン。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）を使用すれＧｆ反応
は速やかに進行する。又、当該方法で得られたシクロヘ
キサンカルボン酸アミド誘導体のうちエステル体は所望
により更に加水分解することカーできる。加水分解は水
、酢酸、メタノール、エタノール及び水とアルコール類
、水と酢酸等の混合溶媒中、酸（例えば塩酸、硫酸等）
又はアルカリ（例えば水酸化アルカリ、水酸化す）　Ｉ
Ｊウム等）の存在下に、室湿又加熱下に反応させればよ
い。

反応条件は使用する溶媒、酸又はアルカリの量及び温度
によって適宜選択される。尚、所望に応じて従来当該分
野で知ら・れている非毒性塩となすことができる。具体
的には、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム、アルミニ、ラム等のア
ルカリ土類金属塩及び各種の塩基性アミノａ１例えばリ
ジン、アルギニン、オルニチン等の塩を挙げることがで
きる。

一般式（１）で表わされる化合物を具体的に表１に示す
。

次に、各種化合物の血小板凝集抑制作用に関する実験結
果を示す。

実験例１ 実験法 １）血小板の調製 常法に従い、１／１ｏ容３．８％クエン酸す）　ＩＪウ
ムを加えてハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ　）　系雄性モ
ルモットから採血した新鮮面を８０　Ｏｒｐｍで１ｏ分
間遠心分離し、その上清を多血小板血漿（Ｐ　ＲＰ）と
して得、更に３．’０００　ｒｐｍ　１５分間遠心分離
し、その上清を乏血小板血漿（Ｐ　Ｐ　Ｐ）として得、
水冷にて保存し４時間以内に用いた。

２）凝集測定 凝集測定はアブリボメーターを用いｌ　１００　ｒｐｍ
３７℃において血小板凝集に伴う血漿の吸光度変化を記
録した。抑制作用は１ｍＰＲＰ　Ｃ約３０万／−）にジ
メチルスルホキシド（以下Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）に溶解した
試料化合物１０　ｐｉ　　を加え、ＰＰＰにより記録範
囲を設定したのち、アデノシン２燐酸（ＡＤＰ−す）　
ＩＪウム塩）生理食塩水溶液１０ｐｌ（最終濃度１０　
Ｍ）を加えて凝集を起した。対照として−は、ＤＭＳＯ
のみを加えて凝集を起した。

最大凝集における抑制率を対照と比較して求めた。

結果を表２に示す。

表２ 上記試験結果からも明らがなように、本化合物にすぐれ
た血小板凝集作用が認められた。

、　次に、小血管の統合性と血小板機能をインビボ（ｉ
ｎ　ｖｉｖｏ　）で検討する出血時間の結果を示す。

実験例２ 実験法 体重２０９前後のｄｄＹ系雄性マウスを１群１゜匹使用
した。マウスをマウス固定器に入れ尾の中間（尾の付は
根から３〜４α）の左静脈をメスで傷つけて出血させ、
２０秒間隔で傷口に濾紙片を軽くあてがい、血液が濾紙
片につかなくなるまでの時間をはかり、これを対照の出
血１時間とした。

続いて同一のマウスに被検化合物を０．５％トラガカン
トガム（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ　ｇｕｍ）−生理食塩水
に溶解又は懸濁して経口投与した。投与後１時間目に固
定器に入れ、右側の尾静脈を傷つけ対照と同様にして出
血時間を測定した。

結果を表３に示す。

表３ 自ｐ　＜　ｏ、ｏｓ 上記試験結果からも明らかなように、本化合物に用量依
存的な出血時間の延長が認められた。

次に、実験腎炎により誘発する高コレステロール血症に
対する本化合物の影響を検討したのでその結果を示す。

一実験例３ 実験法 体重１５０９前後のウィスター系雄性ラット１群１５匹
に抗うット腎家兎血清０．３ｄ／１００９体重を静注し
、腎葵を発症させた。被検薬は０．５％トラガカントガ
ム（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ　ｇｕｍ）−生理食塩水に溶
解懸濁し、血清を静注する前日より１日１回連日２０回
経口投与した。血清移入より１９日目に血清を採取し、
コレステロール含量を酵素法にて測定し、対照群と比較
した。

結果を表４に示す。

會自　：　　ｐ＜ｏ、ｏｉ 高コレステロール血症の動物モデルとして用いた実験的
腎炎に対し、本化合物はすぐれたコレステロール低下作
用を示したが、ステロイド剤が正常レベル以下にコレス
テロール含量を低下させるのに対し、本化合物は正常１
ベル域までコレステロール含量を低下し、高コレステロ
ール血症に対し有用である。

次に、本化合物の急性毒性値を示す。

実験例４ 実験法 体重２０ｇ前後の（ｌｄＹ系雄性マウス及び体重１００
９前後のウィスター系雄性ラットを用い１観察期間は１
週間とした。

結果を表５に示す。

表５ ２種の化合物についての急性毒性値をマウス及びラット
にて示したが、いずれも毒性は極めて弱いものであった
。

従って本化合物は、インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）に
おいて血小板凝集抑制作用を示し、又インビボ（ｉｎ　
ｖｉｖｏ　）にて出血時間の軽度の延長をきたした。

更に著明なコレステロール低下作用を示すことから、本
化合物は心臓血管系の梗塞の予防、術後の血栓の予防及
び治療、外科手術後の血管の血栓梗塞の予防及び治療、
アテローム性動脈硬化症の予防もしくは治療に、心筋層
の梗塞と卒中発作後の再発の予防又は治療等に極めて有
用な化合物であり、又これらの疾患の発症の予防や治療
等に有用な医薬品と考えられる。

以上述べた如く、本発明の有効成分である一般式（１）
で表わされる化合物は、その医薬品としての用途は文献
未載であり□、更には薬理作用試験及び毒性試験により
確認された如く、顕著な薬理作用及び安全性を有し、抗
血栓剤として産業上非常に有用な薬剤である。

次に、本物質を抗血栓剤として適用するための製剤化に
ついて説明する。

一般式（１）で表わされる化合物はそのままであるいは
慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく、必要に応じ
適宜選択して使用される。かかる投与単位形態としては
、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤等が挙げられる。投与さ
れる有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲から
適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには１日
当り体重ｉｔｗ当り０．５〜２００〜とするのがよい。

又、投与単位形態中に有効成分を２５〜２０００ダ含有
せしめるのがよい。本発明において錠剤。

カプセル剤、経口用液剤等の経口剤は、常法に従って製
造される。即ち、錠剤は１本発明化合物をゼラチン、澱
粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム。

滑石、アラビアゴムの製剤学的賦形剤と混合し、賦形さ
れる。カプセル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填
剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質ゼラチンカプセル等に充填させる。経口用液剤のシロ
ップ剤及びエリキシル剤は、本発明化合物をショ糖等の
甘味剤、メチル及びプロ゛ピルパラベン類等の防腐剤９
着色剤、調味剤等と混合して製造される。

又、非経口剤は常法に従って製造され、例えば本発明化
合物を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好まし
い担体は水又は塩水である。所望の透明度、安定性及び
非経口使用の適応性を有する液剤は２５〜２０００■の
有効成分を・水及び有機溶剤に溶解し、更に分子縫２０
０〜５０００のポリエチレングリコールに溶解して製造
される。

かかる液剤にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ
、メチルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコール等の潤滑剤が配合されるのが好ましい。

更ニは、上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール
、チメロサール等の殺菌剤及び防カビ剤更に必要に応じ
、シヨ糖、塩化ナトリウム等の等張剤９局所麻酔剤、安
定剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。又、非経口投与
用薬剤はその安定性の点から、カプセル等に充填後、冷
凍し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用直前
に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することもできる。

以上述べた如く、本発明の有効成分である一般式（１）
で表わされる化合物は、抗血栓剤としての用途は文献未
載であり、更には薬理作用試験及び毒性試験により＃詔
された如く、顕著な薬理作用及び安全性を有し、抗血栓
剤として産業上非常に有用な薬剤である。

次に、一般式（１）で表わされる化合物の製造例並びに
製剤例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

製造例１ トランス−４−ｎ−へキシルカルボンｉＳ！４．２９゜
塩化チオニル５−、ベンゼン３０−の混合物を還流化３
時間反応させ、次に減圧上溶媒及び過剰の塩化チオニル
を留去して得た酸クロライドをアントラニル＄４．１９
．テトラヒドロフラン３０−。

トリエチルアミン４−の混合溶液の中に水冷下に滴下し
た。その後、室温にて７時間反応させた。

反応終了後、減圧上溶媒を留去し残渣に水及び希塩酸を
加え弱酸性となし、析出する結晶を炉取して酢酸エチル
より再結晶すると、無色針状晶の新規すＮ−（２〜）ル
ポキシフェニル）トランス−４−ｎ−ヘキシルシクロヘ
キサンカルボン酸アミド５．９９を得た。

この物質の融点、赤外吸収スペクトル、マススペクトル
及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　　点　　　　１８１−１８３°Ｃ赤外吸収ス
ペクトル　９Ｃ”Ｏ（にＢｒ）　１６９０　、１６７４
　ｃｍ−１マススペクトル、　　　Ｍ　　　３３１元素
分析値　　Ｃ２０Ｈ２９”３ 理　　論　　値　　　　Ｃ：８．８２　　Ｈニア２．４
７　　Ｎ：４．２３実　　測　　値　　　　Ｃ：８．８
６　　Ｈニア２．４４　　Ｎ：４．４２尚、前記の表１
に示される上記製造例で示した化合物以外の化合物も全
て上記の方法に準じて製造されるものである。

製剤例１ 錠剤の調整 配　　合　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｇ）Ｎ
−（２−カルボキシフェニル） トランス−４−ｎ−ヘキシルシフ ロヘキサンカルボン酸アミド　　　　　　１００乳糖（
日本薬局方晶）　　、　　　　　　　　１０００コーン
スターチ（日本薬局方晶）　　　　　５００結晶セルロ
ーズ（日本薬局方晶）　　　　　５００メチルセルロー
ズ（日本薬局方晶）３゜ステアリン酸マグネシウム （日本薬局方晶）　　　　　２０ 上記本発明の有効成分の化合物、乳糖、コーンスターチ
及び結晶セルロースを充分混谷し、２００メツシーの篩
に通して注意深く乾燥し、どれを常法により有効成分が
１００ｑ含有されるように調整打錠した。− 製剤例２ カプセル剤の調整 配　　合　　　　　　　　　　　　　　　　　社（９）
Ｎ−（２−カルボキシフェニル） トランス−４−ｎ−ベキ゛シルシク ロヘキサンカルボン酸アミド　　　　　　１００乳糖（
日本薬局方晶）　　　　　　　　　　８００澱粉（日本
薬局方晶）　　　　　　　　　　　３００滑石（日本薬
局方晶）５０ ステアリン酸マグネシウム （Ｈ薬局局方品）２０ 上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう
に充分攪拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用の
ゼラチンカプセルに充填し、有効成分が均一に１００ｑ
含有されるように調整打錠した。

手続ネ甫正書（自発） 昭和５７年１．−０月２０日 特許庁長官　若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５６年　特許願第１２２７９１号 ２、発明の名称 抗血栓剤 ３、補正をする者 （連絡先　０９４２Ｂ−３−２１０１山川秀機）４、補
正の対象 明細書中、「２、特許請求の範囲」の欄及びｒ３、発明
の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 本願明細書中、下記の訂正を致しまま。

（１１明細書中、［２、特許請求の範囲」の欄を別紙の
通り訂正する。

（２）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第２真上から第８行目（但し、化学構造式は１行として
数える）の「カルボニル基」とあるを、「カルボキシル
基」と訂正する。

（３）　　同、第３頁上がら第８行目より第９行目の「
カルボニル基」とあるを、「カルボキシル基」と訂正す
る。

別紙 ２、特許請求の範囲 ｌ　一般式 （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数
１〜４個の低級アルコキシ基、塩素、臭素、弗素、沃素
等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、＃７Ｌｚ＃−１
’／７Ｌｚ蓋又は低級アルコキシカルボニル基が任意に
１〜３個置換したフェニル基及びピリジル基を、Ｒはア
ルキル基を、Ｒ１は水素原子又はメチル基を意味する）
で表わされるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を
有効成分とする新規な抗血栓剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中、Ａは炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数
   １〜４個の低級アルコキシ基、塩素、臭素、弗素、沃素
   等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基・カルボニル基又
   は低級アルコキシカルボニル基カ任意に１〜３個置換し
   たフェニル基及びピリジル基を、Ｒはアルキル基を・Ｒ
   は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされるシク
   ロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を有効成分とする新
   規な抗血栓剤。