JPS6365644B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の式（） で表わされるＮ−（dl−３−トランス−カルボキ
シオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシン
エチルエステルまたはその塩を有する心筋梗塞の
予防および治療剤に関する。 心筋梗塞症とは、Terms used in
Cardiojvasicular Diseases（U.S.Department of
Health，Education，and Welfare，Public
Health Service，1964）によれば、血行途絶に
よる血液供給の減少により心筋の一部壊死が起こ
るものである、としている。心筋梗塞症は、本邦
においても食生活の欧米化や老人の増加などの原
因により、著しく増加する傾向にあり、ガン、高
血圧などとともに老人病の代表的なものであり、
その予防および治療は重要な課題である。心筋梗
塞症の予防および治療は、現代の医学で以つてし
てもきわめて困難であり、併発する心不全、不整
脈、虚血性心疾患を緩解する薬物を用いてその予
防および治療に供しているのが現状である。した
がつて現在心筋梗塞症の予防あるいは治療剤の開
発については大きな期待が寄せられている。 本発明者らは、心筋梗塞症のための優れた予防
および治療剤を見い出すべく研究してきたとこ
ろ、上記式（）で表わされるＮ−（dl−３−ト
ランス−カルボキシオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルおよびその塩
が心筋梗塞症に対して、極めて優れた抑制効果を
示し、安全性が高いことを見い出し本発明を完成
した。 従つて本発明の目的は安全性の高い優れた心筋
梗塞の予防および治療剤を提供せんとするにあ
る。 本発明の心筋梗塞の予防および治療剤の活性成
分である式（）の化合物は心筋梗塞モデルに対
して優れた予防ならびに治療効果を示す。 すなわち、ウサギあるいはイヌの実験的心筋梗
塞症に対して１〜200mgを投与した場合に著しい
予防ならびに治療効果を示す。たとえば、ウサギ
の実験的心筋梗塞症に対して25mg／Kgを投与した
場合、無投与の場合に比較して70％の抑制効果が
みられる。 また、式（）の化合物は、マウスにおける急
性毒性試験において1000mg／Kgを注射しても死亡
例がみられないばかりか、一般症状においても何
らの変化も認められないことから、人体に対して
も安全性の極めて高い物質であることがわかる。 本剤の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度によ
つて異なるが通常は１日約100mg〜１ｇを患者に
投与する。投与方法は静脈内投与、点滴投与、皮
下投与、筋肉内投与および経口投与などいずれの
投与方法でも可能であり、投与形態は注射剤、散
剤、錠剤、カプセル剤など何れの形態でも可能で
ある。製剤とする場合には炭酸マグネシウム、無
水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸カル
シウムなどの無機賦形剤、乳糖、トウモロコシデ
ンプン、セルローズなどの有機賦形剤、その他慣
用的に用いられているものと混合することは何ら
差し支えない。また、注射剤の場合にも、注射用
蒸留水、注射用生理食塩水、注射用リドカイン溶
液など慣用的に用いられているものに溶解して用
いることは何ら差し支えない。 本発明の心筋梗塞の予防および治療剤の活性成
分である式（）の化合物の塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムなどのアルカリ金属
塩が好ましい。 式（）の化合物はトランス−エポキシコハク
酸の一方のカルボキシル基を保護し、Ｌ−ロイシ
ンエチルエステルを反応させた後、カルボキシル
基の保護基を脱離せしめることにより製造され
る。 前記カルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブ
チル基、ベンズヒドリル基などがあげられる。該
保護基は一般の加水分解で脱離する基でない基を
選ぶべきである。なぜなら、Ｌ−ロイシンエチル
エステルあるいはそのエチル基を脱離させずに該
保護基のみを脱離させなければならないからであ
る。 トランス−エポキシコハク酸の一方のカルボキ
シル基を保護する反応は、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ベ
ンゼンなどの有機溶媒中で、トランス−エポキシ
コハク酸にたとえばｔ−ブチル保護する場合に
は、Ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｎ，N′−ジイソプロピ
ルシユードウレアなどのような保護するための基
の活性誘導体を０〜50℃好ましくは室温で５〜20
時間反応させることにより行なわれる。 Ｌ−ロイシンエチルエステルと一方のカルボキ
シル基を保護されたトランス−エポキシコハク酸
との反応は、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドとＮ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下
にテトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒中
で０〜50℃好ましくは室温で５〜20時間反応させ
ることにより行なわれる。 また、カルボキシル基の保護基を脱離せしめる
には、トリフルオロ酢酸などと−10℃〜50℃で
0.5〜５時間反応させることにより行なわれる。 このようにして得られたＮ−（dl−３−トラン
ス−カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−ロイシンエチルエステルは所望により、通常
の方法でナトリウム、カリウム、カルシウムなど
のアルカリ金属塩とすることができる。 次に本発明の心筋梗塞の予防および治療剤の活
性成分である式（）の化合物の薬理作用、毒性
および製造法を実施例をあげて詳細に説明する。 実施例 １ 実験的心筋梗塞症に対する作用 体重２Kg前後の白色雄性ウサギをペントバルビ
タールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）で麻酔後、
人工呼吸下に開胸して左冠動脈下行枝（起始部か
ら約７mm下部）を結紮した。24時間後に心臓を摘
出し、心尖部から結紮部までの心筋を２mm厚のス
ライスにした後フオスフオリラーゼ反応による梗
塞病巣の染め分けを行ない、壊死部の面積％を算
出した。薬物は、結紮３分前（５mg／Kg、i.v.）
結紮直後から１時間後まで（10mg／Kg／hr、点
滴）、結紮８時間後（５mg／Kg、i.p.）および結紮
20時間後（５mg／Kg、i.p.）に投与した。対照群
には0.9％食塩水を投与した。 その結果、表１に示すように、コントロール群
は16.5％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬
剤投与群においては5.2％の壊死率と著明な壊死
抑制効果が認められた。

【表】 実施例 ２ 急性毒性試験 体重20〜28ｇのddN系雄性マウスを用いた。薬
物は尾静脈より投与した。 その結果、表２に示すように本発明の薬剤は１
ｇ／Kgまで投与しても被験動物には何らの症状変
化も観察されず、安全性が極めて高いことが確認
された。

【表】 実施例 ３ Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステルの製造： トランス−エポキシコハク酸850mgのテトラヒ
ドロフラン（20ml）溶液にＯ−（ｔ−ブチル）−
Ｎ，N′−ジイソプロピルシユードウレア1.2ｇを
ゆつくり滴下し、室温で一晩撹拌した。析出物を
過したのち、溶媒を留去し、エーテルを加えて
水洗した。芒硝で乾燥後溶媒を留去した。残渣に
塩化メチレンを加えた不溶物を過し、溶媒を留
去し、トランス−エポキシコハク酸モノｔ−ブチ
ルエステルを無色油状物質として得た。得量709
mg（収率59％）。 得られたトランス−エポキシコハク酸モノｔ−
ブチルエステル709mgとＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド434mgのテトラヒドロフラン（15ml）溶液
にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド777
mgを加え室温で３時間撹拌した。別にＬ−ロイシ
ンエチルエステル塩酸塩737mgのテトラヒドロフ
ラン（15ml）懸濁液にトリエチルアミン0.53mlを
加えたのち、上記で調整したテトラヒドロフラン
溶液を不溶物を過しつつ加えた。室温で１晩撹
拌したのち、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、
飽和重曹水および1N−塩酸で洗浄し、芒硝で乾
燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイにより精製し（展開溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝10：１）、Ｎ−（dl−３−トラン
ス−ｔ−ブトキシカルボニルオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色
油状物質として472mg（収率38％）を得た。 IRν^neat _naxcm^-1：1735，1670，1520，1150，895 NMR（CDCl₃）δ：0.95（6H，ｄ，Ｊ＝５Hz，
CH₃） 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH₂CH₃ ） 1.52（9H，ｓ，ｔ−ブチル） 1.64（3H，ｍ，−ＣH₂ ＣＨ） 3.32（0.5H，ｄ，Ｊ＝２Hz，

【式】） 3.42（0.5H，ｄ，Ｊ＝２Hz，

【式】） 3.61（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，

【式】） 4.16（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｏ−ＣH₂ ） 4.18（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｏ−ＣH₂ 4.58（1H，ｍ，NHCＨCO） 6.37（1H，ｍ，NH） 得られたＮ−（dl−３−トランス−ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシンエチルエステル472mgにトリフルオロ
酢酸５mlを加え、氷冷下１時間撹拌した。トリフ
ルオロ酢酸を留去したのち、飽和重曹水を加え、
クロロホルムで洗浄したのち、1N塩酸で酸性と
し酢酸エチルで抽出した。芒硝で乾燥後溶媒を留
去し、無色油状物のＮ−（dl−３−トランス−カ
ルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル375mg（収率95％）を得た。 IRν^neat _naxcm^-1：1735，1660，1540，1200，895 NMR（CDCl₃）δ：0.94（6H，ｄ，Ｊ＝５Hz，
CH₃） 1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH₂CH₃ ） 1.61（3H，ｍ，−ＣH₂ ＣＨ） 3.54（0.5H，ｓ，

【式】） 3.60（0.5H，ｓ，

【式】） 3.78（1H，ｓ，

【式】） 4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｏ−ＣH₂ ） 4.56（1H，ｍ，Ｎ−CH−CO） 6.88（0.5H，ｄ，Ｊ＝８Hz，NH） 7.09（0.5H，ｄ，Ｊ＝８Hz，NH） 10.18（1H，broad，COOH） 実施例 ４ Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステルカリウム塩の製造： 炭酸水素カリウム137mgの水溶液（１ml）にＮ
−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン−
２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル
375mgの酢酸エチル溶液（10ml）を加え、10分撹
拌したのち減圧下、完全に乾固し、吸湿性の白色
粉末として、Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキ
シオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシン
エチルエステルカリウム塩426mg（定量的）を得
た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730，1670，1610，1540，1380，
1200，895 NMR（DMSO−d₆）δ：0.84（6H，ｍ，CT₃） 1.15（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH₂CH₃ ） 1.52（3H，ｍ，ＣH₂ ＣＨ） 2.94（1H，ｍ，

【式】） 3.24（1H，ｍ，

【式】） 4.01（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｏ−ＣH₂ ） 4.20（1H，ｍ，NHCＨCO） 8.25（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，NH） 実施例 ５ Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステルナトリウム塩の製造： 炭酸水素ナトリウム27mg弐水溶液（２ml）にＮ
−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン−
２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル
87mgの酢酸エチル溶液（５ml）を加え、室温で10
分撹拌したのち減圧下完全に乾固して、Ｎ−（dl
−３−トランス−カルボキシオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルナトリ
ウム塩の白色粉末94mg（定量的）を得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730，1650，1615，1540，1380，
1200，895 NMR（DMSO−d₆）δ：0.86（6H，ｍ，CH₃） 1.16（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH₂CH₃ ） 1.55（3H，ｍ，ＣH₂ ＣＨ） 2.99（1H，ｍ，

【式】） 3.28（1H，ｍ，

【式】） 4.01（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｏ−ＣH₂ ） 4.20（1H，ｍ，NHCＨCO） 8.28（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，NH） 実施例 ６ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中、下記成分を含有するフイル
ムコーテイング錠とする。 本発明活性成分（カルウム塩として） 50mg 乳 糖 100mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg ヒドロキシプロピルセルロース ４mg 実施例 ７ 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中、下記成分を含有する。 本発明活性成分（カリウム塩として） 200mg 乳 糖 500mg トウモロコシデンプン 300mg

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシ
   ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエ
   ステルまたはその塩を含有する心筋梗塞の予防お
   よび治療剤。