JPH0121129B2

JPH0121129B2 -

Info

Publication number: JPH0121129B2
Application number: JP14690980A
Authority: JP
Inventors: Tomoo Mazaki; Mitsuo Mazaki; Toshiro Kamishiro; Takashi Okazoe; Katsuhiko Arai
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1980-10-22
Filing date: 1980-10-22
Publication date: 1989-04-19
Also published as: JPS5772913A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬品として有用な次の一般式(1) 〔式中、R¹は水素原子または炭素原子数１〜４
の分枝してもよいアルキル基を示し、R²および
R³は水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、
フエニル基、ベンジル基、炭素原子数３〜６のシ
クロアルキル基を示す（但し、R²およびR³は同
一であつても異なつていてもよいが、共に水素原
子の場合を除く）か、R²およびR³が結合して、
それぞれ結合している窒素原子と共に５〜７員環
の飽和脂環体（結合窒素原子の他に１個の酸素原
子を環構成原子として有してもよい）を形成して
もよい。R⁴は炭素原子数１〜５の分枝してもよ
いアルキル基を示す。〕で表わされるトランス−エポキシスクシンアミド
酸誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含
有する心筋梗塞治療剤に関する。心筋梗塞症とは、Ferms used in
Caridiorasucular Diseases（U.S.Depatment of
Health Education and Welfare、Public
Health Service、1964）によれば、血行途絶に
よる血液供給の減少により心筋の一部壊死が起き
るものである、としている。心筋梗塞症は本邦に
おいても食生活の殴米化や老人の増加などの原因
により著しく増加する傾向にあり、ガン、高血圧
などとともに老人病の代表的なものであり、その
予防および治療は重要な課題である。心筋梗塞症の予防および治療は、現代の医学で
以つてしてもきわめて困難であり、併発する心不
全、不整脈、虚血性心疾患を緩解する薬物を用い
てその予防および治療に供しているのが現状であ
る。したがつて、現在、心筋梗塞症の予防あるい
は治療剤の開発については大きな期待が寄せられ
ている。本発明者らは、心筋梗塞症のための優れた予防
および治療剤を見い出すべく研究してきたとこ
ろ、上記一般式(1)で表わされるトランス−エポキ
シスクシンアミド酸誘導体およびその無毒性塩が
優れた心筋梗塞治療および治療作用を有すること
を見い出し本発明を完成した。従つて、本発明の目的は一般式(1)で表わされる
化合物またはその無毒性塩を有効成分として含有
する新規な心筋梗塞治療剤を提供せんとするにあ
る。前記一般式(1)中のR¹が炭素原子数１〜４の分
枝してもよいアルキル基の場合の例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびsec−ブ
チル基などが挙げられる。 R²およびR³としては、水素原子、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、フエニル基、
ベンジル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基な
どが挙げられる。R²およびR³は同一であつても
異なつていてもよいが、R²およびR³が共に水素
原子の場合は除かれる。さらに、R²およびR³が
結合して、それぞれが結合している窒素原子と共
に５〜７員環を形成する飽和脂環体としては、ピ
ロリジニル、ピペリジノおよびモルホリノなどが
挙げられる。また、無毒性塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムの様な金属と
の塩類、アンモニウム塩および置換アンモニウム
塩類、例えば、トルアルキルアミン（例えばトリ
エチルアミン）、Ｎ−低級アルキルピペリジン
（例えばＮ−エチルピペリジン）、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン等のア
シ類との塩類などが挙げられる。本発明において有効成分として用いられる一般
式(1)で表わされる化合物は、例えば次に示す方法
により製造される。すなわち、一般式(1)におけるR¹が水素原子で
ない場合は、一般式(2) （式中R²、R³およびR⁴は前記と同じ意味を示
す。）で表わされるアミン誘導体を一般式(3) （式中R⁵は炭素原子数１〜４の分枝してもよい
アルキル基を示す。）で表わされるトランス−エポキシコハク酸モノエ
ステルまたはその反応性誘導体に反応させて一般
式(4) （式中R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物として得られる。また、一般
式(1)中R¹が水素原子である一般式(5) （式中R²、R³およびR⁴は前記と同じ意味を示
す。）で表わされる化合物は一般式(4)で表わされる化合
物のエステル基を加水分解反応または脱離反応せ
しめることによつて得られ、また所望により常法
によつて無毒性塩に変換される。一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との縮合
反応は、通常の酸クロライド法あるいは、公知の
縮合剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの共
存下、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン等の有機溶媒中室温でおこなわれる。一般式(4)で表わされる化合物のエステル残基は
常法によるアルカリ加水分解、あるいは、エステ
ル残基がｔ−ブチル基の場合はトリフルオロ酢酸
などと反応させることにより対応するカルボン酸
に容易に変換される。このようにして得られたトランス−エポキシス
クシンアミド酸誘導体は所望により通常の方法で
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、さらには、トリアルキルアミン、ジベンジル
アミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、Ｎ−ベン
ジル−β−フエネチルアミンなどの無毒性塩とす
ることができる。本発明において有効成分として用いられる一般
式(1)の化合物およびその無毒性塩が心筋梗塞治療
剤として有用であることは実験的心筋梗塞モデル
に対して、優れた予防ならびに治療効果を有する
ことによつて示される。すなわちウサギあるいは
イヌの実験的心筋梗塞症に対して１〜400mg／Kg
を投与した場合に著しい予防ならびに治療効果を
示す。たとえばウサギに200mg／Kgを投与した場
合、無投与の場合に比較して20〜35％の梗塞抑制
効果がみられる。また、本発明はマウスにおける急性毒性試験に
おいて1000mg／Kgを注射しても死亡例がみられな
いばかりか、一般症状においても何らの変化もみ
とめられないことから、生体に対して安全性のき
わめて高い物質であることがわかる。本発明において有効成分として用いれられる一
般式(1)の化合物およびその無毒性塩の投与量は、
心筋梗塞症の症状の程度によつて異なるが、通常
は１日約100mg〜１ｇを患者に投与すればよい。一般式(1)で表わされる化合物およびその塩は、
これを心筋梗塞治療剤として用いる場合、通常製
剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体
としては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに
通常使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤
等の希釈剤あるいは賦形剤が用いられる。投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能であ
る。錠剤の形態として用いるに際しては担体とし
て、例えば乳糖白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖
液、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロウ
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール
等の滑沢剤等この分野で広く用いられているもの
を使用することが出来る。更に必要に応じて糖衣
錠、ゼラチン被包錠、フイルムコーテイング錠等
にすることが出来る。注射剤として調製される場合には、希釈剤とし
て、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソル
ビタンエステル等をあげることが出来る。この
際、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有させても
よく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。本発明において、有効成分として用いられる一
般式(1)の化合物およびその無毒性塩が心筋梗塞モ
デルに対して優れた予防ならびに治療効果を示
し、安全性がきわめて高いことを示す試験例と一
般式(1)の化合物の製剤例を示す実施例を挙げて本
発明を具体的に説明する。実施例１実験的心筋梗塞症に対する作用体重２Kg前後の白色雄性ウサギをペントバルビ
タールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）で麻酔後、
人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から約
７mm下部）を結紮した。24時間後に心臓を摘出
し、心尖部から結紮部までの心筋を２mm厚のスラ
イスにした後フオスフオリラーゼ反応による梗塞
病巣の染め分けを行ない壊死部の面積％を算出し
た。薬物は、結紮５分前（100mg／Kg、i.v.）、結
紮直後から１時間後まで（50mg／Kg／hr、点滴）、
結紮２時間後（25mg／Kg、i.v.）および結紮３時
間後（25mg／Kg、i.v.）に投与した。投与薬物は
生理食塩水溶液として用いた。難溶性の場合はカ
リウム塩として用いた。対照群には、生理食塩水
のみを投与した。その結果、表１に示すように、コントロール群
は14.6％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬
剤投与群においては9.5〜11.3％の壊死率と著明
な壊死抑制効果が認められた。実施例２急性毒性試験体重20〜28ｇのddN系雄性マウスを用いた。薬
物は尾静脈より投与した。その結果、表１に示すように本発明の薬剤は１
ｇ／Kgまで投与しても被験動物には何らの症状変
化も観察されず、安全性が極めて高いことが確認
された。【表】【表】実施例３製剤例（錠剤）１錠（220mg）中下記成分を含有するフイルム
コーテイング錠とする。Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルアミド
50mg 乳糖 100mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム１mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg ヒドロキシプロピルセルロース４mg 本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方によりフイルムコーテイング錠と
することが可能である。実施例４製剤例（顆粒）顆粒１ｇ中下記成分を含有する。Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンジメチルアミ
ド 200mg 乳糖 500mg トウモロコシデンプン 300mg 本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により顆粒とすることが可能であ
る。実施例５製剤例（注射剤）１アンプル中下記成分を含有する。Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンシクロヘキシ
ルアミド 100mg リン酸−水素カリウム緩衝液（0.4M溶液）１ml 上記成分に無菌蒸留水を10mlとなるように加え
る。本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により注射剤とすることが可能で
ある。参考例１Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンジメチル
アミド〔第１工程〕トランス−エポキシコハク酸モノエチルエステ
ル320mgの塩化メチレン（10ml）溶液にＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド230mgを加えた後、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド412mgを加
え、室温で１日撹拌したのち、Ｌ−ロイシンジメ
チルアミド379mgを加え、室温で一晩撹拌した。
不溶物をロ過し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水、1N塩酸、
飽和食塩水で順次洗浄した。芒硝で乾燥後、溶媒
を留去し残渣を薄層クロマトグラフイーにより精
製し（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１：
２）Ｎ−（dl−３−トランス−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシン
ジメチルアミドを粘稠な油状物質として270mg
（収率45％）を得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1740、1615、1530、1200、895 NMR（CDCl₃）δ： 0.93（6H、ｍ、CH（ＣH₃ ）₂） 1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、OCH₂CH₃ ） 1.50（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ） 2.89（3H、ｓ、NCH₃ ） 3.05（3H、ｓ、NCH₃ ） 3.50（1H、ｍ、【式】） 3.66（1H、ｍ、【式】） 4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCH₂ CH₃） 4.91（1H、ｍ、【式】） 7.12（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨ） 7.44（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨ）〔第２工程〕第１工程で得られたＮ−（dl−３−トランス−
エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンジメチルアミド256mgのエタノ
ール（10ml）溶液に氷冷下0.485N−水酸化カリ
ウム・エタノール溶液1.8mlをゆつくり滴下し、
そのまま1.5時間撹拌したのち室温で0.5時間撹拌
した。溶媒を留去したのち飽和重曹水５ml、水15
mlを加え酢酸エチルで洗浄した。1N塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
たのち芒硝で乾燥し溶媒を留去し、Ｎ−（dl−３
−トランス−カルボキシオキシラン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシンジメチルアミドを吸湿性の
白色粉末として185mg（収率80％）を得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730、1625、1540、890 NMR（CDCl₃）δ： 0.95（6H、ｍ、CH（ＣH₃ ）₂） 1.51（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ） 2.92（3H、ｓ、NCH₃ ） 3.09（3H、ｓ、NCH₃ ） 3.48〜3.68（2H、ｍ、【式】） 4.90（1H、ｍ、【式】） 7.28（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨ） 7.72（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨ） 9.44（1H、ブロード、CO₂ Ｈ）元素分析C₁₂H₂₀N₂O₅として理論値(%)：Ｃ：52.93、Ｈ：7.40、Ｎ：10.29 実験値(%)：Ｃ：52.83、Ｈ：7.19、Ｎ：10.09 参考例２Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルア
ミドトランス−エポキシコハク酸モノエチルエステ
ル16ｇとＬ−ロイシンエチルアミド15.9ｇとを参
考例１の第１工程と同様に反応させてＮ−（dl−
３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−
２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルアミドを
白色結晶として21.2ｇ（収率70.4％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1750、1640、1205、900 NMR（CDCl₃）δ： 0.7〜1.8（15H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CＨＣH₂ 、NCH₂C
H₃、およびOCH₂CH₃ ） 3.00〜3.34（2H、ｍ、NCH₂ CH₃） 3.34〜3.72（2H、ｍ、【式】） 3.9〜4.6（3H、ｍ、OCH₂ CH₃および
【式】） 6.20〜6.60（1H、ｍ、ＮＨCO） 6.68〜7.08（1H、ｍ、ＮＨCO）このようにして得たＮ−（dl−３−トランス−
エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンエチルアミド6.0ｇを参考例１
の第２工程に記載したと同様の方法で加水分解
し、Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルア
ミドを白色粉末として5.2ｇ（収率95％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730、1650、900 NMR（DMSO−d₆）δ： 1.6〜1.6（12H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CＨＣH₂ および
NCH₂CH₃ ） 2.84〜3.20（2H、ｑ、NCH₂ CH₃） 3.36〜3.72（2H、ｍ、【式】） 4.00〜4.40（1H、ｍ、NCＨCO） 7.92（1H、ｍ、ＮＨCO） 8.24〜8.56（1H、ｍ、ＮＨCO）元素分析C₁₂H₂₀N₂O₅として理論値(%)：Ｃ：52.93、Ｈ：7.40、Ｎ：10.29 実験値(%)：Ｃ：53.36、Ｈ：7.13、Ｎ：10.30 MS（ｍ／ｅ）：86、158、183、201、216、228、
229および272（M⁺）参考例３Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンフエニル
アミドトランス−エポキシコハク酸モノエチルエステ
ル320mgとＬ−ロイシンフエニルアミド412mgとを
参考例１の第１工程と同様に反応させてＮ−（dl
−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンフエニルアミ
ドを白色粉末として612mg（収率88％）得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.92（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH−） 1.24（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz、OCH₂CH₃ ） 1.70（3H、ｍ、−ＣＨ−ＣH₂ −） 3.35〜3.70（2H、ｍ、【式】） 4.10（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz、OCH₂ CH₃） 4.60（1H、ｍ、【式】） 6.70〜7.40（6H、ｍ、Ar−ＨおよびＮＨCO） 8.68（1H、ブロードＳ、ＮＨCO）このようにして得たＮ−（dl−３−トランス−
エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンフエニルアミド750mgを参考例
１の第２工程に記載したと同様の方法で加水分解
し、Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンフエニル
アミドを淡黄色粉末として572mg（収率83％）得
た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730、1640、890 NMR（CDCl₃）δ： 0.95（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH−） 1.65（3H、ｍ、−ＣＨ−ＣH₂ −） 3.43〜3.62（2H、ｍ、【式】） 4.60（1H、ｍ、【式】） 6.80〜7.80（6H、ｍ、Ar−ＨおよびＮＨCO） 8.30（1H、ブロードＳ、ＮＨCO） 9.50（1H、ブロードＳ、CO₂ Ｈ） MS（ｍ／ｅ）：92、132、156、200、264、302お
よび320（M⁺）元素分析C₁₆H₂₀N₂O₅として理論値(%)：Ｃ：59.99、Ｈ：6.29、Ｎ：8.74 実験値(%)：Ｃ：59.72、Ｈ：6.05、Ｎ：8.71 参考例４Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンベンジル
アミドトランス−エポキシコハク酸モノエチルエステ
ル691mgとＬ−ロイシンベンジルアミド950mgとを
参考例１の第１工程と同様に反応させてＮ−（dl
−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンベンジルアミ
ドを白色結晶として、958mg（収率61％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1755、1645、1545、1205、900 NMR（CDCl₃）δ： 0.83（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH−） 1.17（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、OCH₂CH₃ ） 1.3〜1.8（3H、ｍ、−ＣH₂ −ＣＨ−） 3.2〜3.7（2H、ｍ、【式】） 3.9〜4.7（5H、ｍ、−ＣH₂ −Ar、【式】およびOCH₂ CH₃） 7.15（5H、ｍ、Ar−Ｈ）このようにして得たＮ−（dl−３−トランス−
エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンベンジルアミド543mgを参考例
１の第２工程に記載したと同様の方法で加水分解
し、Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンベンジル
アミドを白色結晶として473mg（収率94.4％）得
た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1720、1650、1540、890 NMR（CDCl₃）δ： 0.9（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH−） 1.3〜1.9（3H、ｍ、−ＣH₂ −ＣＨ−） 3.3〜3.8（2H、ｍ、【式】） 3.9〜4.8（3H、ｍ、−ＣH₂ −Ar−および
【式】） 7.2（5H、ｍ、Ar−Ｈ） 7.4〜7.95（2H、ｍ、ＮＨCO×２） 8.9（1H、ブロードＳ、CO₂ Ｈ）元素分析C₁₇H₂₂N₂O₅として理論値(%)：Ｃ：61.07、Ｈ：6.63、Ｎ：8.38 実験値(%)：Ｃ：60.77、Ｈ：6.65、Ｎ：8.26 参考例５Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンシクロヘ
キシルアミド参考例１の第２工程の方法に従つて、Ｎ−（dl
−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシンシクロヘキシ
ルアミド433mgより、Ｎ−（dl−３−トランス−カ
ルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロ
イシンシクロヘキシルアミドを白色粉末として
341mg（収率86％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730、1640、890 NMR（DMSO−d₆）δ： 0.7〜1.9（19H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CＨＣH₂ −、
【式】） 3.3〜3.7（3H、ｍ、【式】およびNH−ＣＨ） 4.25（1H、ｍ、【式】） 7.80（1H、ｄ、ＮＨCO） 8.36（1H、ｍ、ＮＨCO）元素分析C₁₆H₂₆N₂O₅として理論値(%)：Ｃ：58.88、Ｈ：8.03、Ｎ：8.58 実験値(%)：Ｃ：58.64、Ｈ：8.09、Ｎ：8.51 参考例６Ｎ−〔Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキ
シラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕ピ
ペリジンカリウム塩Ｎ−〔Ｎ−（dl−３−トランス−エトキシカルボ
ニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル〕ピペリジン500mgのエタノール（２ml）溶液
に0.5Nエタノール性水酸化カリウム溶液2.9mlを
添加し室温で２時間撹拌した。エタノールを減圧
乾固し、Ｎ−〔Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキ
シオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕
ピペリジンカリウム塩を白色粉末として510mg
（収率99％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1670、900 NMR（DMSO−d₆）δ： 0.90（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH−） 1.60（9H、ｍ、−ＣH₂ −ＣＨ−および
【式】） 3.38（2H、ｍ、【式】） 3.46（4H、ｍ、【式】） 4.84（1H、ｍ、【式】） 8.16（1H、ｍ、ＮＨCO）参考例７Ｎ−〔Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキ
シラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕モ
ルホリントランス−エポキシコハク酸モノエチルエステ
ル320mgとＮ−Ｌ−ロイシルモルホリン480mgとを
参考例１の第１工程と同様に反応させて、Ｎ−
〔Ｎ−（dl−３−トランス−エトキシカルボニルオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕モ
ルホリンを油状物質として325mg（収率48％）得
た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1745、1630、1530、1440、1200、
1115、1030、895 NMR（CDCl₃）δ： 0.93（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、OCH₂CH₃ ） 1.50（3H、ｍ、−ＣH₂ −ＣＨ−） 3.3〜3.7（10H、ｍ、【式】および【式】） 4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCH₂ CH₃） 4.86（1H、ｍ、NCＨCO） 7.06（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨCO） 7.33（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨCO）このようにして得たＮ−〔Ｎ−（dl−３−トラン
ス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル〕モルホリン300mgを参考例
１の第２工程に記載したと同様の方法で加水分解
し、Ｎ−〔Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕モ
ルホリンを白色粉末として223mg（収率81％）得
た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1740、1625、1540、1440、1245、
1120、895 NMR（CDCl₃）δ： 0.92（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH−） 1.51（3H、ｍ、−ＣH₂ −ＣＨ−） 3.3〜3.8（10H、ｍ、【式】および【式】） 4.88（1H、ｍ、【式】） 7.32（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨCO） 7.67（0.5H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＮＨCO） 9.00（1H、ブロードＳ、CO₂ Ｈ）元素分析C₁₄H₂₂N₂O₆として理論値(%)：Ｃ：53.49、Ｈ：7.05、Ｎ：8.91 実験値(%)：Ｃ：53.32、Ｈ：6.91、Ｎ：8.71 参考例８Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−バリンエチルアミ
ドトランス−エポキシコハク酸モノエチルエステ
ル1.36ｇとＬ−バリンエチルアミド1.36ｇとを参
考例１の第１工程と同様に反応させて、Ｎ−（dl
−３−トランス−カルボニルオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−バリンエチルアミドを白色粉末
として、1.5ｇ（収率61.7％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1750、1640、1555、1200、900 NMR（CDCl₃）δ： 0.8〜1.0（6H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CH） 1.16（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、NCH₂CH₃ ） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、OCH₂CH₃ ） 2.1（1H、ｍ、−ＣＨ−） 3.3（2H、ｍ、NCH₂ −） 3.5〜3.9（2H、ｍ、【式】） 4.1〜4.5（3H、ｍ、Ｏ−ＣH₂ および
【式】） 6.9（1H、ｍ、ＮＨ） 7.4（1H、ｍ、ＮＨ）このようにして得たＮ−（dl−３−トランス−
エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−バリンエチルアミド968mgを参考例１の
第２工程に記載したと同様な方法で加水分解し、
Ｎ−（dl−３−トランス−カルボキシオキシラン
−２−カルボニル）−Ｌ−バリンエチルアミドを
淡黄色粉末として757mg（収率87％）得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730、1640、1240、900 NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ： 0.72〜1.26（9H、ｍ、（ＣH₃ ）₂CHおよびＣH₃ −
CH₂N） 2.06（1H、ｍ、−ＣＨ−） 3.27（2H、ｍ、Ｎ−ＣH₂ ） 3.48〜3.84（2H、ｍ、【式】） 4.26（1H、ｍ、【式】） 7.5（2H、ｍ、ＮＨ×２） 10.52（1H、ｍ、CO₂ Ｈ）元素分析C₁₁H₁₈N₂O₅として理論値(%)：Ｃ：51.16、Ｈ：7.02、Ｎ：10.85 実験値(%)：Ｃ：51.07、Ｈ：7.13、Ｎ：10.66

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(1) 〔式中、R¹は水素原子または炭素原子数１〜４
の分枝してもよいアルキル基を示し、R²および
R³は水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、
フエニル基、ベンジル基、炭素原子数３〜６のシ
クロアルキル基を示す（但し、R²およびR³は同
一であつても異なつていてもよいが、共に水素原
子の場合を除く）か、R²およびR³が結合して、
それぞれ結合している窒素原子と共に５〜７員環
の飽和脂環体（結合窒素原子の他に１個の酸素原
子を環構成原子として有してもよい）を形成して
もよい。R⁴は炭素原子数１〜５の分枝してもよ
いアルキル基を示す。〕で表わされるトランス−エポキシスクシンアミド
酸誘導体または、その無毒性塩を有効成分として
含有する心筋梗塞治療剤。