ES2201524T3 - Derivados de epoxisuccinamida. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de epoxisuccinamida que tiene la fórmula (1) siguiente y su sal fisiológicamente aceptable: en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo heterociclo-alquilo que comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo heterociclo-alquilo que comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; X representa -O- o -NR4-, en el cual R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomosde carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; Y1 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acetoxi, o un grupo aralquiloxi que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; e Y2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono; en el cual cada uno de los grupos arilo y los grupos heterocíclicos para R1 a R4 pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino que tiene 1-6 átomos decarbono, dialquilamino que tiene 2-12 átomos de carbono en total, alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo que tiene 27 átomos de carbono, carbamoílo, alquilaminocarbonilo que tiene 2-7 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo que tiene 3-13 átomos de carbono en total, amidino y guanidino.
Description
Derivados de epoxisuccinamida.
Esta invención se refiere a un nuevo derivado de
epoxisuccinamida y remedios para tratar enfermedades óseas y
artritis que utilizan el mismo.
En el tejido óseo, están teniendo lugar continua
y simultáneamente resorción de hueso y formación de hueso, por los
osteoclastos y los osteoblastos, respectivamente. La estructura y
cantidad del hueso se mantiene en equilibrio. No obstante, si la
resorción de hueso excesiva continúa durante largo tiempo, se
desarrollan enfermedades óseas tales como la osteoporosis.
Adicionalmente, la hipercalcemia maligna y la enfermedad de Paget
van acompañadas de un aumento anormal de resorción excesiva de
hueso.
El proceso de resorción de hueso por los
osteoclastos puede dividirse en cuatro pasos, a saber, disolución
de minerales (es decir, descalcificación) y degradación de la
matriz ósea. Se considera que la degradación de la matriz ósea
ocurre por la acción de enzimas lisosómicas. De acuerdo con
estudios recientes, se reconoce que entre las enzimas lisosómicas,
la catepsina L y su enzima análoga, a saber, la catepsina K, que son
cisteína-proteasas, juegan un papel fundamental
[Kakegawa y Katsunuma, Molecular Medicine, 30(10),
1310-1318 (1993), Tezuka et al., J. Biol. Chem.,
269, 1106-1109 (1994), Inui et al., J. Biol.
Chem., 272, 8109 (1997)]. Adicionalmente, se ha comunicado
que un inhibidor de cisteína-proteasas bloquea la
resorción de hueso [J.M. Delaisse et al., Biochem. Biophys., Res.
Commun., 125, 441-447 (1984)]. Por esta
razón, se considera que los compuestos que inhiben la acción de
cisteína-proteasas tales como la catepsina L son
valiosos para el tratamiento de enfermedades óseas tales como la
osteoporosis.
La Publicación de Patente Japonesa No.
61-55509 describe derivados del ácido epoxisuccínico
(es decir, compuestos de ácido epoxisuccinámico) como compuestos que
inhiben la acción de una proteasa que tienen un grupo tiol que
participa en su acción.
Adicionalmente, se ha propuesto ya el empleo de
ciertos derivados del ácido epoxisuccínico para tratamiento de
enfermedades óseas [Publicaciones Provisionales de Patente
Japonesas No. 63-284127 y No.
H2-218610].
Cada una de las Publicaciones Provisionales de
Patente Japonesas No. H8-41043 y
H8-104684 describen que derivados de
epoxisuccinamida que tienen una estructura química específica son
eficaces para el tratamiento de enfermedades óseas.
El documento WO 96/30354 describe el uso de
nuevas epoxisuccinamidas como remedios para tratamiento de
enfermedades óseas.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un compuesto y una composición farmacéutica que son
útiles para prevención y tratamiento de enfermedades óseas tales
como osteoporosis, hipercalcemia maligna y enfermedad de Paget.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
compuesto y una composición farmacéutica que son útiles para el
tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide que van
acompañadas por un aumento anormal de las actividades de
cisteína-proteasas tales como catepsina B y
catepsina L.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un compuesto que es útil como medicamento para el
tratamiento de enfermedades en las cuales participan catepsina B y
catepsina L, tales como distrofia muscular y atrofia muscular.
Los autores de la presente invención han
estudiado afanosamente la consecución de los objetivos mencionados
anteriormente, y han encontrado que nuevos derivados de
epoxisuccinamida que tienen la fórmula (1) mencionada más adelante
o sus sales fisiológicamente aceptables exhiben una potente acción
inhibidora contra la catepsina L y la catepsina L, y muestran
adicionalmente alta eficacia en la inhibición de la resorción de
hueso y en el tratamiento de un modelo de osteoporosis
post-menopáusica, y exhiben adicionalmente eficacia
en el tratamiento de un modelo de sal de artritis reumatoide:
\newpage
Sal:
en la
cual
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo
que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a
20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo
arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a
12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene 1 a
10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo
que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo
que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2
a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene
6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de
carbono, o un grupo heterociclo-alquilo que
comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono
y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -O- o -NR^{4}-, en el cual R^{4}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos
de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
o un grupo heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono;
Y^{1} representa OR^{5} en el cual R^{5} es
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, un
grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, SR^{6}, en el cual R^{6} es
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo
aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que contiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o NR^{7}R^{8} en el
cual R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo tiene 1 a
10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6
a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, un
grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y R^{8} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo tiene 1 a 10 átomos de carbono, un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo
que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
Y^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono; o
Y^{1} e Y^{2}, en combinación mutua, pueden
formar =0, =S, =N-R^{9}, en el cual R^{9} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo
aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o =N-OR^{10} en
el cual R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo
que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos
de carbono, o un grupo heterociclo-alquilo que
comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono
y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con la
condición de que cada uno de los grupos alquilo para R^{5} a
R_{10} puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por hidroxilo, amino, alquilamino que tiene
1-6 átomos de carbono, dialquilamino que tiene
2-12 átomos de carbono en total, alcoxi que tiene
1-6 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo
que tiene 2-7 átomos de carbono, carbamoílo,
alquilaminocarbonilo que tiene 2-7 átomos de
carbono, dialquilaminocarbonilo que tiene 3-13
átomos de carbono en total, y guanidino; y cada uno de los grupos
arilo y los grupos heterocíclicos para R^{1} a R^{10} puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono,
hidroxilo, amino, alquilamino que tiene 1-6 átomos
de carbono, dialquilamino que tiene 2-12 átomos de
carbono en total, alcoxi que tiene 1-6 átomos de
carbono, halógeno, haloalquilo que tiene 1-6 átomos
de carbono, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo que tiene
2-7 átomos de carbono, carbamilo,
alquilaminocarbonilo que tiene 2-7 átomos de
carbono, dialquilaminocarbonilo que tiene 3-13
átomos de carbono en total, amidino, y guanidino.
De acuerdo con ello, los nuevos derivados de
epoxisuccinamida de la fórmula (1) mencionada anteriormente o sus
sales fisiológicamente aceptables son eficaces para prevenir o
tratar enfermedades óseas y artritis.
Las realizaciones preferidas de la invención se
describen a continuación.
1) R^{1} de la fórmula (1) es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
2) R^{2} de la fórmula (1) es un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo.
3) R^{3} de la fórmula (1) es un átomo de
hidrógeno o un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono.
4) X de la fórmula (1) es -0-.
5) Y^{1} de la fórmula (1) es hidroxilo, un
grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, acetoxi, o un grupo
aralquiloxi que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
6) R^{2} de la fórmula (1) es isobutilo o
isopropilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, Y^{1} es OR^{5}
cuyo R^{5} tiene el significado definido anteriormente, e Y^{2}
es un átomo de hidrógeno.
7) R^{2} de la fórmula (1) es isobutilo o
isopropilo, R^{3} es un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono, Y^{1} es OR^{5} cuyo R^{5} tiene el significado
definido anteriormente, e Y^{2} es un átomo de hidrógeno.
8) Y^{1} e Y^{2} de la fórmula (1) en
combinación mutua forman =0.
9) La sal fisiológicamente aceptable es una sal
de metal alcalino.
10) Una composición farmacéutica para tratamiento
de enfermedades óseas que comprende, como componente activo, un
derivado de epoxisuccinamida de la fórmula (1) o su sal
fisiológicamente aceptable.
11) Una farmacéutica para tratamiento de la
artritis que comprende, como componente activo, un derivado de
epoxisuccinamida de la fórmula (1) o su sal fisiológicamente
aceptable.
Los derivados de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) de acuerdo con la presente invención se describen
adicionalmente a continuación.
En la fórmula (1), R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono
(preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, opcionalmente un grupo alquilo lineal, ramificado o
cíclico, v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, y
ciclohexilo), un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono
(preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de
carbono, opcionalmente un grupo alquenilo lineal, ramificado o
cíclico, v.g. vinilo,
2-metil-1-propenilo
y 2-ciclohexenilo), un grupo alquinilo que tiene 2
a 10 átomos de carbono (preferiblemente un grupo alquinilo que tiene
2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente un grupo alquinilo lineal o
ramificado, v.g., 2-propinilo y
3-butinilo), un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos
de carbono (v.g., fenilo y naftilo), un grupo aralquilo que
comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (v.g., bencilo,
fenetilo y 3-fenilpropilo), un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono (v.g., piridilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, furilo, y tienilo), o un grupo heterocicloalquilo que
comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono
y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (v.g., furilo,
2-tienilo, y
2-(3-piridil)etilo).
R^{2} es un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono (preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono, opcionalmente un grupo alquilo lineal,
ramificado o cíclico, v.g., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
y ciclohexilo), un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de
carbono (preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos
de carbono, opcionalmente un grupo alquenilo lineal, ramificado o
cíclico, v.g., vinilo,
2-metil-1-propenilo,
y 2-ciclohexenilo), un grupo alquinilo que tiene 2
a 10 átomos de carbono (preferiblemente un grupo alquinilo que tiene
2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente un grupo alquinilo lineal o
ramificado, v.g., 2-propinilo y
3-butinilo), un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos
de carbono (v.g., fenilo y naftilo), un grupo aralquilo que
comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (v.g., bencilo,
fenetilo y 3-fenilpropilo), un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono (v.g., piridilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, furilo, y tienilo), o un grupo heterocicloalquilo que
comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono
y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (v.g.,
3-indolilmetilo y
2-piridilmetilo).
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono (preferiblemente un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente un
grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico, v.g., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo y
hexilo), un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono
(preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de
carbono, opcionalmente un grupo alquenilo lineal, ramificado, o
cíclico, v.g., vinilo,
2-metil-1-propenilo,
y 2-ciclohexenilo), un grupo alquinilo que tiene 2 a
10 átomos de carbono (preferiblemente un grupo alquinilo que tiene 2
a 6 átomos de carbono, opcionalmente un grupo alquinilo lineal o
ramificado, v.g., 2-propinilo y
3-butinilo), un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos
de carbono (v.g., fenilo y naftilo), un grupo aralquilo que
comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (v.g., bencilo,
fenetilo y 3-fenilpropilo), un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono (v.g., piridilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, furilo, y tienilo), o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono (v.g.,
3-indolilmetilo y
2-piridilmetilo).
X es -O- o -NR^{4}- (en cuyas fórmulas R^{4}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos
de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
o un grupo heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono). Los números preferidos de átomos de carbono
para estos grupos alquilo, arilo, aralquilo y
heterociclo-alquilo y sus ejemplos concretos son los
descritos anteriormente para R^{1}, R^{2} y R^{3}.
Y^{1} es OR^{5} (en cuya fórmula R^{5} es
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, un
grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono), SR^{6} (en el cual R^{6} es
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo
aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que contiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono), o NR^{7}R^{8} (en
el cual R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo
que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de
carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
un grupo heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y R^{8} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo
que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono). Números preferidos de átomos
de carbono para estos grupos alquilo, arilo, aralquilo y
heterociclo-alquilo y sus ejemplos concretos son
los descritos anteriormente para R^{1}, R^{2} y R^{3}.
Y^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono (preferiblemente un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente un
grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, v.g., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo y
hexilo).
En la fórmula (1), Y^{1} e Y^{2} pueden
formar alternativamente, en combinación mutua, =0, =S,
=N-R^{9} (en el cual R^{9} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo
que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono), o =N-OR^{10}
(en el cual R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo arilo
que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos
de carbono, o un grupo heterociclo-alquilo que
comprende un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono
y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono). Números
preferidos de átomos de carbono para estos grupos alquilo, arilo,
aralquilo y heterociclo-alquilo y sus ejemplos
concretos son los descritos anteriormente para R^{1}, R^{2} y
R^{3}.
Derivados de epoxisuccinamida particularmente
preferidos de la fórmula (1) y sus sales fisiológicamente
aceptables son los dos casos siguientes.
1) Un derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable en el cual R^{2} es isobutilo o
isopropilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, Y^{1} es OR^{5}
(R^{5} tiene el significado definido anteriormente), e Y^{2} es
un átomo de hidrógeno. Números preferidos de átomos de carbono
para los grupos alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo en
los grupos de R^{5} y sus ejemplos concretos son los descritos
anteriormente para R^{1}, R^{2} y R^{3}.
2) Un derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable en el cual R^{2} es isobutilo o
isopropilo, R^{3} es un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de
carbono, Y^{1} es OR^{5} (R^{5} tiene el significado definido
anteriormente), e Y^{2} es un átomo de hidrógeno. Números
preferidos de átomos de carbono para los grupos alquilo, arilo,
aralquilo y heterociclo-alquilo en los grupos de
R^{5} y sus ejemplos concretos son los indicados anteriormente
para R^{1}, R^{2} y R^{3}.
En los grupos de Y^{1} e Y^{2} de la fórmula
(1), cada uno de los grupos alquilo para R^{5} a R^{10} puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por hidroxilo, amino, alquilamino que tiene 1-6
átomos de carbono (v.g., metilamino, etilamino,
n-propilamino, e isobutilamino), dialquilamino que
tiene 2-12 átomos de carbono en total (v.g.,
dimetilamino, metiletilamino y dietilamino), alcoxi que tiene
1-6 átomos de carbono (v.g., metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y n-butoxi),
carboxilo, alcoxicarbonilo que tiene 2-7 átomos de
carbono (v.g., etoxicarbonilo), carbamoílo, alquilaminocarbonilo que
tiene 2-7 átomos de carbono (v.g.,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo), dialquilaminocarbonilo
que tiene 3-13 átomos de carbono en total (v.g.,
dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo
y piperadinocarbonilo), y guanidino.
Cada uno de los grupos arilo y los grupos
heterocíclicos para R^{1} a R^{10} pueden tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo que
tiene 1-6 átomos de carbono (v.g., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, y n-butilo),
hidroxilo, amino, alquilamino que tiene 1-6 átomos
de carbono (v.g., metilamino, etilamino, y
n-propilamino), dialquilamino que tiene
2-12 átomos de carbono en total (v.g.,
dimetilamino, metiletilamino y dietilamino), alcoxi que tiene
1-6 átomos de carbono (v.g., metoxi, etoxi,
n-propoxi e isopropoxi), halógeno (v.g., flúor,
cloro, y bromo), haloalquilo que tiene 1-6 átomos
de carbono (v.g., trifluorometilo), ciano, nitro, carboxilo,
alcoxicarbonilo que tiene 2-7 átomos de carbono
(v.g., etoxicarbonilo), carbamoílo, alquilaminocarbonilo que tiene
2-7 átomos de carbono (v.g., metilaminocarbonilo y
etilaminocarbonilo), dialquilaminocarbonilo que tiene
3-13 átomos de carbono en total (v.g.,
dimetilaminocarbonilo y metilaminocarbonilo), amidino, y guanidino.
Los dos átomos de carbono del anillo de oxirano de la fórmula (1)
mencionada anteriormente son ambos átomos de carbono asimétricos.
La fórmula (1) significa que los dos grupos carbonilo unidos al
anillo de oxirano están en la conformación trans. Por esta razón,
el derivado de epoxisuccinamida de la invención puede ser un
isómero óptico en la forma de (T1) o (T2) mencionada a continuación,
o una mezcla de los mismos.
Ejemplos de los derivados de epoxisuccinamida de
la invención se exponen en la Tabla 1 siguiente (Tablas
1-1, 1-2, 1-3, y
1-4), en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, X,
Y^{1} e Y^{2} tienen los significados que se muestran en la
fórmula (1) mencionada anteriormente. En la Tabla 1 siguiente, cada
símbolo significa lo siguiente:
H = hidrógeno, Me: metilo, Et: etilo, Ph: fenilo,
Bn: bencilo, iPr: isopropilo; iBu: isobutilo, sBu: secbutilo, tBu:
terc-butilo, cHex: ciclohexilo,
4-MePh: 4-metilfenilo,
4-C1Ph: 4-clorofenilo,
4-tBuPh:
4-tercbutil-fenilo,
4'-HOBn: 4'-hidroxibencilo.
Tabla
1-1
| N° | R^{1} | R^{2} | R^{3} | X | Y^{1} | Y^{2} |
| 1 | Et | iBu | H | O | OH | H |
| 2 | H | iBu | H | O | OH | H |
| 3 | iPr | iBu | H | O | OH | H |
| 4 | Et | iBu | H | NH | OH | H |
| 5 | Ph | iBu | H | NMe | OH | H |
| 6 | Et | iBu | H | O | OH | H |
| 7 | Et | iBu | H | O | OH | H |
| 8 | Et | iBu | H | O | OH | H |
| 9 | Et | sBu | H | O | OH | H |
| 10 | Et | Ph | H | O | OH | H |
| 11 | Et | iBu | H | O | OMe | H |
| 12 | Et | iBu | H | O | OEt | H |
| 13 | Et | iBu | H | O | OH | H |
| 14 | Et | iBu | H | O | OH | H |
| 15 | Et | iBu | H | O | =O (junto con Y^{2}) | |
| 16 | Et | iPr | H | O | =O (junto con Y^{2}) | |
| 17 | Et | iPr | H | O | =S (junto con Y^{2}) | |
| 18 | H | sBu | H | O | OH | H |
| 19 | H | Ph | H | O | OH | H |
| 20 | H | iBu | H | O | OMe | H |
| 21 | H | iBu | H | O | OH | H |
| 22 | Et | iBu | H | O | acetoxi | H |
| 23 | Et | iBu | H | O | benciloxi | H |
| 24 | iPr | iBu | H | O | OMe | H |
| 25 | Bn | iBu | H | O | OMe | H |
| 26 | Et | iBu | H | O | benciloxi | H |
| 27 | Et | iBu | H | O | benciloxi | H |
| 28 | Et | iBu | H | O | 4'-clorobenciloxi | H |
| 29 | Et | iBu | H | O | 2'-metilbenciloxi | H |
| 30 | Et | iBu | H | O | 3',4',5'-trimetoxibenciloxi | H |
| 31 | Et | iPr | H | O | 2'-clorobenciloxi | H |
Tabla
1-1(continuaión)
| N° | R^{1} | R^{2} | R^{3} | X | Y^{1} | Y^{2} |
| 32 | Et | iPr | H | O | 4'-metilbenciloxi | H |
| 33 | Et | iBu | H | O | 4'-amidinobenciloxi | H |
| 34 | Et | iBu | H | O | 4'-guanidinobenciloxi | H |
| 35 | Et | iBu | H | O | carboximetoxi | H |
| 36 | Et | iBu | H | O | (2-etoxicarboniletil)oxi | H |
| 37 | Et | iBu | H | O | (1-piperadinilcarbonil)metoxi | H |
| 38 | Et | iBu | H | O | isobutilamino | H |
| 39 | Et | iBu | H | O | dietilamino | H |
| 40 | Et | iBu | H | O | bencilamino | H |
| 41 | Et | iBu | H | O | bencilamino | H |
| 42 | Et | iBu | H | O | bencilcarbonilamino | H |
| 43 | Et | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 44 | Et | Bn | H | O | benciloxi | H |
| 45 | Et | Bn | H | O | isobutoxi | H |
| 46 | Et | 4'-HOBn | H | O | benciloxi | H |
| 47 | Et | iBu | H | O | difenilmetoxi | H |
| 48 | H | iBu | Ph | O | benciloxi | H |
| 49 | H | Bn | H | O | benciloxi | H |
| 50 | H | iBu | H | O | benciloxi | H |
| 51 | H | iBu | H | O | (4-guanidinobutil)oxi | H |
| 52 | H | iBu | H | O | (2-etilaminoetil)oxi | H |
| 53 | H | iBu | H | O | (2-dietilaminoetil)oxi | H |
| 54 | Et | iBu | cHex | O | OH | H |
| 55 | Et | iBu | cHex | O | OMe | H |
| 56 | Et | iBu | H | O | 2'-metilbenciloxi | H |
| 57 | Et | iBu | H | O | 2',6'-dimetilbenciloxi | H |
| 58 | Et | iBu | H | O | 4'-isopropilbenciloxi | H |
| 59 | Et | iBu | H | O | 2'-clorobenciloxi | H |
| 60 | Et | iBu | H | O | 4'-trifluorometilbenciloxi | H |
| 61 | Et | iBu | H | O | 4'-cianobenciloxi | H |
| 62 | Et | iBu | H | O | 3'-aminobenciloxi | H |
Tabla
1-1(continuación)
| N° | R^{1} | R^{2} | R^{3} | X | Y^{1} | Y^{2} |
| 63 | Et | iBu | H | O | (3-piridil)metoxi | H |
| 64 | Et | iBu | H | O | (3-tienil)metoxi | H |
| 65 | Et | iBu | H | O | (2-benzoimidazolil)metoxi | H |
| 66 | Et | iBu | H | O | (1-naftil)metoxi | H |
| 67 | Et | iBu | H | O | 2-naftiloxi | H |
| 68 | Et | iBu | H | O | fenoxi | H |
| 69 | Et | iBu | H | O | 2-penil-etoxi | H |
| 70 | Et | iBu | H | O | 3-fenilpropoxi | H |
| 71 | Et | iBu | H | O | etoxi | H |
| 72 | Et | iBu | H | O | (3-metilbutil)-oxi | H |
| 73 | Et | iBu | H | O | hexiloxi | H |
| 74 | Et | iBu | H | O | ciclopropilmetoxi | H |
| 75 | Et | iBu | H | O | ciclohexilmetoxi | H |
| 76 | Et | iBu | H | O | (2-metil-2-propil)oxi | H |
| 77 | Et | iBu | H | O | (3-metil-2-butenil)oxi | H |
| 78 | Et | iBu | H | O | 2-metoxietoxi | H |
| 79 | Et | iBu | H | O | dimetilcarbamoil)-metoxi | H |
| 80 | Et | iBu | H | O | 3-(4-bencil-1- | H |
| piperadinil)propoxi | ||||||
| 81 | Et | iBu | H | O | 4-dietilaminobutoxi | H |
| 82 | ipr | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 83 | tBu | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 84 | cHex | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 85 | Ph | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 86 | 4-tBuPh | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 87 | H | iBu | H | O | isobutoxi | H |
| 88 | Et | iPr | H | O | isobutoxi | H |
| 89 | Et | sBu | H | O | isobutoxi | H |
| 90 | Et | iPr | H | O | benciloxi | H |
| 91 | Et | Bn | H | O | benciloxi | H |
| 92 | Et | iBu | H | O | 2-metil-propionilamino | H |
| 93 | Et | iBu | H | O | hexanoilamino | H |
Tabla
1-1(continuación)
| N° | R^{1} | R^{2} | R^{3} | X | Y^{1} | Y^{2} |
| 94 | Et | iBu | H | O | N-bencil-N-metilamino | H |
| 95 | Et | iBu | H | O | N-hexil-N-metilamino | H |
El derivado de epoxisuccinamida de la invención
puede emplearse en la forma de una sal fisiológicamente aceptable.
Por ejemplo, en el caso en que R^{1} es un átomo de hidrógeno y X
es -0-, el mismo forma una sal con un metal alcalino (v.g., sodio o
potasio), un metal alcalinotérreo (v.g., calcio), o una amina
orgánica (v.g., trietilamina o piridina).
A continuación se describen procesos para
preparar los derivados de epoxisuccinamida de la invención.
El derivado de epoxisuccinamida de la invención
puede prepararse a partir del compuesto conocido por un proceso que
implica la producción de un enlace amida, esterificación, o
hidrólisis.
Los esquemas de reacción respectivos se ilustran
a continuación.
1) Producción de enlace amida
2) Producción de enlace amida (caso de X =
-NR^{4}-)
3) Esterificación (caso en que R^{5} es
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
heterociclocarbonilo o
heterociclo-alquilcarbonilo)
4) Esterificación (caso en que X = -O- y R^{1}
\neq hidrógeno)
(en el esquema de reacción ilustrado
anteriormente, R^{0} es el mismo que R^{1} excepto que no está
incluido hidrógeno)
5) Hidrólisis (caso de X = -O- y R^{1} =
hidrógeno)
(en el esquema de reacción ilustrado
anteriormente, R^{0} es igual que R^{1} excepto que no está
incluido hidrógeno)
En la realización de las reacciones ilustradas
anteriormente, los grupos tales como R^{1} y/o Y^{1} pueden
estar protegidos por un grupo protector conocido, en caso
necesario.
En la preparación de un derivado de
epoxisuccinamida de la invención, pueden utilizarse los procesos
para preparar los derivados de epoxisuccinamida descritos en la
Publicación de Patente Japonesa No. 61-55509,
Publicación Provisional de Patente Japonesa No.
52-31024, H8-41043,
H8-104684 y WO 96/30354. En cuanto a las condiciones
de reacción detalladas para la preparación de los derivados de
epoxisuccinamida de la invención, condiciones de reacción
representativas se exponen en un gran número de los ejemplos
prácticos.
El derivado de epoxisuccinamida de la invención
se puede administrar por vía oral o parenteral. La formulación oral
se puede preparar en la forma de tabletas, cápsulas, polvo,
gránulos, o jarabe. La administración parenteral puede realizarse a
través de la membrana mucosal, la superficie del cuerpo, los vasos
sanguíneos, o los tejidos. La administración mucosal puede
realizarse utilizando soluciones oftálmicas, inhalantes,
pulverizaciones o supositorios. La administración superficial puede
realizarse utilizando ungüentos. La administración a través de los
vasos sanguíneos y los tejidos pueden realizarse utilizando
inyecciones.
La formulación oral se puede preparar utilizando
excipientes, desintegrantes, ligantes, lubricantes, colorantes y
diluyentes convencionales. El excipiente es generalmente glucosa o
lactosa. El desintegrante puede ser almidón o carboximetilcelulosa
cálcica. El lubricante puede ser estearato de magnesio o talco. El
ligante puede ser hidroxipropil-celulosa, gelatina,
o poli(alcohol vinílico).
La composición farmacéutica para administración
parenteral se puede preparar de la manera convencional. Por
ejemplo, la inyección se puede preparar utilizando agua destilada
ordinaria para inyección, solución salina, o solución de
Ringer.
La dosificación del derivado de epoxisuccinamida
de la invención está comprendida en el intervalo de 0,01 mg a 100
mg/día para un adulto en el caso de utilización de inyección. En el
caso de administración oral, la dosificación está comprendida en el
intervalo de 0,1 a 1 g/día para un adulto. La dosificación puede
incrementarse o reducirse dependiendo de la edad, la raza, y el
estado de los pacientes.
El derivado de epoxisuccinamida de la invención
es un compuesto que tiene actividades inhibidoras contra las
cisteína-proteasas. Las
cisteína-proteasas abarcan catepsina L, catepsina B,
catepsina K, calpaína, etc. Por esta razón, se espera que un
derivado de epoxisuccinamida de la invención y su sal
fisiológicamente aceptables exhiban efectos farmacológicos sobre
las enfermedades en las cuales participan estas proteasas.
Con mayor detalle, ejemplos de enfermedades en
las cuales participan catepsina L y catepsina K incluyen
enfermedades óseas tales como osteoporosis, hipercalcemia maligna,
y enfermedad de Paget. Por esta razón, el derivado de
epoxisuccinamida de la invención y su sal fisiológicamente aceptable
son útiles como productos farmacéuticos para prevenir o tratar
estas enfermedades óseas.
Se ha comunicado que en la catepsina L y la
catepsina B participan en la destrucción de las articulaciones en
la artritis, y que los inhibidores contra estas catepsinas son
eficaces en la represión de la destrucción de las articulaciones en
un modelo de artritis de la rata (Arthritis Rheum., 37, 236
(1994)). Adicionalmente, se ha comunicado que un inhibidor de la
catepsina K exhibe un efecto similar en el modelo de la artritis de
la rata (J. Bone Miner. Res., 11, 246 (1996).
Por esta razón, el derivado de epoxisuccinamida
de la invención y su sal fisiológicamente aceptable son útiles en
el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoide.
El derivado de epoxisuccinamida de la invención
es eficaz también como inhibidor de la catepsina B.
Con mayor detalle, ejemplos de enfermedades en
las cuales participa una cisteína-proteasa tal como
la catepsina B incluyen distrofia muscular y atrofia muscular (en
las cuales participan catepsina B y calpaína), enfermedad de
Alzheimer (en la cual participa la calpaína), y enfermedades que se
considera están causadas por desmielinación de los neurocitos, tales
como la esclerosis múltiple y la neuropatía del sistema nervioso
periférico (en la cual participa la calpaína), catarata (en la cual
participa la calpaína), trastorno alérgico (en el cual participa la
tiol-proteasa), hepatitis fulminante (en la cual
participa la calpaína), cáncer de mama, cáncer de próstata, y
prostatomegalia (en la cual participa la calpaína), hiperplasia y
metástasis del cáncer (en las cuales participan la catepsina B y la
calpaína), agregación de las plaquetas (en la cual participa la
calpaína) (véase la Publicación Provisional de Patente Japonesa No.
H6-239835). Por consiguiente, el derivado de
epoxisuccinamida de la invención es útil para tratar y prevenir
estas enfermedades.
El derivado de epoxisuccinamida de la invención y
su sal fisiológicamente aceptable se espera que sean útiles para la
prevención y el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente. En particular, aquél es útil para la prevención y el
tratamiento de enfermedades óseas tales como osteoporosis,
hipercalcemia maligna y enfermedad de Paget, y de artritis tales
como osteoartritis y artritis reumatoide.
A continuación se describen los ejemplos
preparatorios y los resultados de los experimentos farmacológicos de
los derivados de epoxisuccinamida (o sus sales) de la invención. En
los ejemplos, el No. de compuesto corresponde al "No." indicado
en la Tabla 1, excepto en lo que se refiere a la notación de la
configuración absoluta.
A una solución de ácido
(2S,3S)-3-etoxicarbonil-oxirano-2-carboxílico
(696 mg, 4,78 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se añadió
N-hidroxisuccinimida (550 mg, 4,78 mmol.) y se
añadió luego
N,N'-diciclohexil-carbodiimida (986
mg, 4,78 mmol.) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante
se agitó a 5°C durante una hora, y se añadió a la mezcla
(1R,2S)-2-amino-4-metil-1-fenil-1-pentanol
(1,01 g, 5,23 mmol.). La mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente durante una hora. El material insoluble
resultante se separó por filtración, y el filtrado se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico 2N, agua, una solución acuosa
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó luego sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice a media presión
(n-hexano/acetato de etilo = 1/1), para dar el
compuesto deseado como un producto cristalino blanco (1,29 g,
rendimiento: 89%).
p.f.: 117,5-118,5°C.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,77 (3H, d, J=6Hz), 0,83 (3H, d, J=7Hz),
1,1-1,5 (3H, m), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (1H,
brs.), 3,37 (1H, d, J=2Hz), 3,68 (1H, d, J=2Hz),
4,2-4,3 (3H, m), 4,85 (1H, br.), 6,19 (1H, brd.,
J=9Hz), 7,2-7,4 (5H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3540, 3280, 2960, 1750, 1665,
1565, 1550, 1280, 1270, 1205, 1025, 705.
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la del Ejemplo 1a.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,86 (3H, d, J=6Hz), 0,89 (3H, d, J=7Hz),
1,2-1,4 (2H, m), 1,32 (3H, t, J=7Hz), 1,54 (1H, m),
2,87 (1H, d, J=4Hz), 3,26 (1H, d, J=2Hz), 3,66 (1H, d, J=2Hz),
4,2-4,4 (2H, m), 4,76 (1H, d, J=4Hz), 5,87 (1H,
brd., J=9Hz), 7,2-7,4 (5H, m).
A una solución de (2S,
3S)-3-[[1-(S)-[\alpha-(R)-hidroxibencil]-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato
de etilo (558 mg, 1,66 mmol.) en etanol (4 ml) se añadió gota a
gota solución 0,5 N de hidróxido de potasio/etanol (4,0 ml, 2,0
mmol.) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 4
horas a la temperatura ambiente, y se acidificó hasta alcanzar pH
1-2 por adición de agua (40 ml) y ácido clorhídrico
2N (aprox. 2 ml). La mezcla ácida se extrajo con 3 porciones de
acetato de etilo. Los 3 extractos se combinaron y se lavaron
sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, después de lo cual se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida
para dar el compuesto del título como un producto amorfo blanco (490
mg, rendimiento 96%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/CD_{3}OD = 1/1) \delta: 0,77 (3H, d, J=6Hz), 0,86
(3H, d, J=6Hz), 1,2-1,6 (3H, m), 3,38 (1H, d,
J=1Hz), 3,58 (1H, d, J=1Hz), 4,22 (1H, m), 4,75 (1H, d, J=4Hz),
7,2-7,5 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1a
empleando ácido
(2S,3S)-3-etoxicarboniloxirano-2-carboxílico
y
(1R,2S)-2-amino-3-metil-1-fenil-1-pentanol
(su preparación se describe en el Ejemplo de Referencia 1
mencionado más adelante), para preparar el compuesto del
título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,85 (3H, d, J=7Hz), 0,9-1,0 (1H, m),
0,99 (3H, d, J=6Hz), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,6
(2H, m), 2,61 (1H, d, J=4Hz), 3,35 (1H, d, J=2Hz), 3,64 (1H, d,
J=2Hz), 4,16 (1H, ddd, J=10, 7,5Hz), 4,19-4,32 (2H,
m) 4,23 (1H, dd, J=5,4Hz), 5,90 (1H, brd., J=10Hz)
7,28-7,40 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 170-171°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 2,41 (1H, d, J=4Hz), 3,39 (1H, d,
J=2Hz), 3,70 (1H, d, J=2Hz), 4,18-4,30 (2H, m), 5,09
(1H, d, J=4Hz), 5,23 (1H, dd, J=9, 4Hz), 6,90 (1H, brd., J=9Hz),
6,95-7,06 (5H, m), 7,19-7,28 (5H,
m).
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1a
empleando ácido
(2S,3S)-3-etoxicarboniloxirano-2-carboxílico
y
1-(S)-[\alpha-(R)-metoxibencil]-3-metilbutil]-amina
(su preparación se describe en el Ejemplo de Referencia 2
mencionado más adelante) para preparar el compuesto del título.
p.f.: 108-109°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,73 (3H, d, J=6Hz), 0,82 (3H, d, J=7Hz), 1,15 (1H, m),
1,32 (3H, t, J=7Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 3,31 (3H,
s), 3,34 (1H, d, J=2Hz) 3,69 (1H, d, J=2Hz),
4,16-4,34 (4H, m), 6,12 (1H, brd., J=10Hz),
7,26-7,41 (5H, m).
FAB-MS m/z 350 (MH^{+})
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,92 (3H, d, J=6Hz), 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,32 (3H, t,
J=7Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6
(1H, m), 2,09 (1H, dd, J=2,6Hz), 3,44 (1H, d, J=2Hz), 3,58 (1H, m),
3,69 (1H, m), 3,70 (1H, d, J=2Hz) 4,0-4,1 (1H, m),
4,2-4,3 (2H, m) 6,09 (1H, brd., J=7Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 118-119°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0, 88 (3H, d, J=6Hz), 1,06 (3H, d, J=6Hz), 1,33 (3H, t,
J=7Hz), 1,4-1,7 (3H, m), 3,51 (1H, d, J=2Hz), 3,71
(1H, d, J=2Hz), 4,22-4,35 (2H, m), 5,66 (1H, m),
6,88 (1H, brd., J=8Hz), 7,48-7,54 (2H, m) 7,62 (1H,
m), 7,96-8,01 (2H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,74 (3H, d, J=7Hz), 1,00 (3H, d, J=7Hz), 1,33 (3H, t,
J=7Hz), 2,22 (1H, m), 3,54 (1H, d, J=2Hz), 3,73 (1H, d, J=2Hz),
4,22-4,35 (2H, m), 5,56 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,95
(1H, brd., J=8Hz), 7,48-7,54 (2H, m) 7,62 (1H, m),
7,95-8,01 (2H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 2 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,83 (3H, t, J=7Hz), 0,9-1,0 (1H, m),
0,97 (3H, d, J=6Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 3,39 (1H, d,
J=2Hz), 3,71 (1H, d, J=2Hz), 4,16 (1H, ddd, J=10, 7, 5Hz), 4,9
(2H, br.), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 6,12 (1H, brd., J=10Hz)
7,28-7,40 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 2 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR
(CD_{3}OD/CDCl_{3} = 1/1) \delta: 3,37 (1H, d, J=2Hz), 3,61
(1H, d, J=2Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz),
7,1-7,3 (10H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 2 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 0,79 (3H, d, J=6Hz), 0,89 (3H, d, J=6Hz),
1,42-1,58 (3H, m), 3,19 (1H, d, J=2Hz), 3,25 (3H,
s), 3,44 (1H, d, J=2Hz), 4,07-4,15 (2H, m),
7,25-7,37 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 2 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 0,92 (3H, d, J=7Hz), 0,94 (3H, d, J=7Hz),
1,3-1,5 (2H, m), 1,62 (1H, m),
3,4-3,5 (2H, m), 3,50 (1H, d, J=2Hz), 3,58 (1H, d,
J=2Hz), 4,02 (1H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3342, 3267, 3099, 2958, 2872,
2598, 1736, 1666, 1560, 1468, 1387, 1367, 1240, 1070, 1030, 949,
985, 864, 785, 661.
Se disolvió en piridina (0,6 ml) (2S,
3S)-3-[[1-(S)-[\alpha-(R)-hidroxibencil]-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato
de etilo (300 mg, 0,894 mmol.). Se añadió a la solución resultante
anhídrido acético (0,085 ml, 0,901 mmol.) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó durante 18 horas a la temperatura
ambiente, y se extrajo con éter (8 ml, 3 porciones) después de
adición de agua (10 ml). La porción orgánica se lavó sucesivamente
con agua, ácido clorhídrico 1N, y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, después de lo cual se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 2:1),
para dar el compuesto del título como un producto cristalino
ligeramente parduzco (267 mg, rendimiento: 79%).
p.f.: 94/96,5°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.83 (3H, d, J=7Hz), 0.87 (3H, d, J=7Hz), 1.19 (1H, m),
1.28 (1H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.42 (1H, m), 2.13 (3H, P), 3.32
(1H, d, J=2Hz), 3.70 (1H, d, J=2Hz), 4.2-4.3 (2H,
m), 4.45 (1H, m), 5.78 (1H, brd., J=10Hz), 5.82 (1H, d, J=4Hz),
7.2-7.4 (5H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3307, 2964, 2933, 2873, 1759,
1741, 1672, 1552, 1497, 1471, 1435, 1369, 1336, 1317, 1302, 1300,
1234, 1200, 1151, 1097, 1026, 966, 899, 870, 773, 739, 704, 679,
633, 598, 577, 486.
A una solución de ácido (2S,
3S)-3-[[1-(S)[\alpha-(R)-metoxibencil]-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxílico
(105 mg, 0,317 mmol.), 2-propanol (30 \mul, 0,40
mmol.) y 4-dimetilaminopiridina (8 mg, 0,07 mmol.)
en diclorometano anhidro (4 ml) se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (75 mg, 0,36 mmol.)
bajo enfriamiento con hielo. la mezcla resultante se agitó a 5°C
durante 30 minutos, y se agitó luego durante una noche a la
temperatura ambiente. La mezcla se sometió a presión reducida para
separar el disolvente por destilación. El residuo se mezcló con
acetato de etilo y ácido cítrico al 10%, y el material insoluble se
separó por filtración. El filtrado se lavó sucesivamente con agua,
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice a media presión (n-hexano/acetato de etilo
= 3/1), para dar el compuesto del título como un producto
cristalino blanco (70 mg, rendimiento: 59%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.73 (3H, d, J=6Hz), 0.82 (3H, d, J=6Hz), 1.15 (1H, m),
1.29 (6H, d, J=6Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 3.30 (4H,
brs.), 3.68 (1H, d, J=2Hz), 4.20 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=4Hz), 5.11
(1H, m), 6.14 (1H, brd., J=10Hz), 7.24-7.42 (5H,
m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 14 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.71 (3H, d, J=6Hz), 0.80 (3H, d, J =6Hz), 1.14 (1H, m),
1.2-1.4 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.38 (1H, d, J=2Hz),
3.71 (1H, d, J=2Hz), 4.18 (1H, m), 4.29 (1H, d, J=4Hz), 5.18 (1H,
d, J=12Hz), 5.26 (1H, d, J=12Hz), 6.11 (1H, brd., J=10Hz),
7.24-7.42 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0:70 (3H, d, J=7Hz), 0.80 (3H, d, J=7Hz), 1.15 (1H, m),
1.2-1.4 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 3.34 (1H, d,
J=2Hz), 3.59 (1H, d, J=2Hz), 4.1-4.3 (4H, m), 4.52
(1H, d, J=4Hz), 4.61 (1H, d, J=12Hz), 6.14 (1H, brd., J=9Hz),
7.2-7.4 (10H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90 (3H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz),
1.3-1.5 (3H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz),
3.42-3.49 (2H, m), 3.66 (1H, d, J=2Hz), 4.16 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.48, 4.53 (2H, each d,
J=12Hz), 6.17 (1H, brd., J=9Hz), 7.2-7.4 (5H, m)
.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (6H, d, J=7Hz), 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.31 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.6 (3H, m), 1.85 (1H, m),
3.1-3.2 (2H, m), 3.40 (2H, d, J=4Hz), 3.43 (1H, d,
J=2Hz), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.13 (1H, m), 4.2-4.3
(2H, m), 6.19 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 60-63°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (3H, d, J=7Hz), 0.91 (6H, d, J=9Hz), 0.93 (3H, d,
J=6Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.7 (3H, m), 1.83
(1H, NO, 3.1-3.2 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J=4,9Hz),
3.35 (1H, dd, J=4,9Hz), 3.43 (1H, d, J=2Hz), 3.66 (1H, d, J=2Hz),
4.13 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.09 (1H, brd.,
J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.81 (1H, dd, J=7,14Hz), 2.90 (1H,
dd, J=7,14Hz), 3.12 (1H, d, J=2Hz), 3.59 (1H, d, J=2Hz),
3.40-3.47 (2H, m), 4.2-4.4 (3H, m),
4.49, 4.54 (2H, each d, J=12Hz), 6.28 (1H, brd., J=8Hz),
7.1-7.4 (10H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, t,
J=7Hz), 1.88 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=7,14Hz), 2.90 (1H, dd,
J=8,14Hz), 3.15 (1H, d, J=2Hz), 3.15-3.21 (2H, m),
3.35 (1H, dd, J=4, 9Hz), 3.38 (1H, dd, 0=3, 9Hz), 3.61 (1H, d,
J=2Hz), 4.2-4.3 (3H, m), 6.29 (1H, brd., J=9Hz),
7.1-7.3 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1a
empleando ácido
(2S,3S)-3-etoxicarboniloxirano-2-carboxílico
y
1-(S)-(difenilmetoxi)metil-3-metilbutil-amina
(su preparación se describe en Ejemplo de Referencia 3 mencionado
más adelante), para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz),
1.40-1.52 (3H, m), 3.43 (1H, d, J=2Hz), 3.44 (1H,
dd, J=9,3Hz), 3.48 (1H, dd, J=9,4Hz), 3.65 (1H, d, J=2Hz), 4.16
(1H, m), 4.21-4.33 (2H, m), 5.32 (1H, s), 6.21 (1H,
brd., J=9Hz), 7.22-7.36 (10H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 2 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.69 (3H, d, J=6Hz), 0.80 (3H, d, J=6Hz), 1.15 (1H, ddd,
J=3,10,14Hz), 1.31 (1H, m), 1.42 (1H, ddd, J=4,12,14Hz), 3:38 (1H,
d, J=2Hz), 3.63 (1H, d, J=2Hz), 4.17 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=12Hz),
4.52 (1H, d, J=3Hz), 4.63 (1H, d, J=12Hz), 6.25 (1H, brd., J=10Hz),
7.3-7.4 (10H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3404, 3280, 3088, 3032, 2958,
2870, 2605, 1740, 1664, 1547, 1497, 1445, 1387, 1367, 1265, 1209,
1155, 1088, 1068, 1028, 987, 850, 750, 7.02, 656, 598, 492,
467.
Se disolvió en etanol (4 ml) (2S,
3S)-3-[[1-(S)-benciloximetil-2-feniletil]carbamoil]oxirano-2-carboxilato
de etilo (101 mg, 0,263 mmol.). Se añadió a la solución una
solución 0,5N de hidróxido de sodio/etanol (0,63 ml, 0,315 mmol.)
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 4 horas a
la temperatura ambiente y se sometió a presión reducida para
eliminar el disolvente por destilación (en un baño mantenido a una
temperatura inferior a 35°C). El residuo se disolvió en agua (5
ml), y se lavó con éter (5 ml). La porción acuosa se acidificó hasta
alcanzar pH 1-2 por adición de ácido clorhídrico
2N, y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo (5 ml). La
porción orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida para dejar una base libre
como aceite incoloro (91,9 mg, cuantitativo). La base libre se
disolvió en acetato de etilo (6 ml) y se combinó con una solución
acuosa (6 ml) de hidrogenocarbonato de sodio (21,5 mg, 0,256
mmol.). La mezcla se agitó violentamente mediante sacudidas en un
embudo de separación. La porción acuosa se retiró y se sometió a
presión reducida (en un baño mantenido a una temperatura inferior a
35°C) para eliminar el disolvente por destilación, a fin de dar el
compuesto del título como un producto blanco amorfo (88,8 mg,
rendimiento: 92%).
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta:
2.69 (1H, dd, J=9,14Hz), 2.96 (1H, dd, J=5,14Hz), 3.10 (1H, d,
J=2Hz), 3.38 (1H, d, J=2Hz), 3.59 (1R, dd, J=7,11Hz), 3.69 (1H, dd,
J=4,11Hz), 4.35 (1H, m), 4.57, 4.63 (2H, each d, J=12Hz),
7.2-7.5 (10H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3415, 3265, 3030, 2864, 1655,
1620, 1554, 1497, 1454, 1385, 1275, 1207, 1190, 1124, 1090, 1028,
953, 899, 845, 779, 744, 698, 598, 507.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 23 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta:
0.86 (3H, d, J=6Hz), 0.89 (3H, d, J=6Hz), 1.3-1.4
(2H, m), 1.56 (1H, m), 3.40 (1H, s), 3.47 (1H, s), 3.50 (1H, dd,
J=7,lIHz), 3.58 (1H, dd, J=4,11Hz), 4.16 (1H, m), 4.55, 4.61 (2H,
each d, J=12Hz), 7.4-7.5 (5H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3462, 3413, 3259, 3089, 3032,
2956, 2868, 1659, 1637, 1560, 1497, 1454, 1437, 1398, 1313, 1261,
1207, 1120, 1099, 1030, 895, 860, 739, 698, 621, 498.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título. p.f.:
125,5-129°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, t,
J=7Hz), 1.4-1.5 (2H, m), 1.5-1.6
(1H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz), 3.66 (1H, d, J=2Hz),
3.4-3.6 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m),
4.2-4.3 (2H, m), 6.23 (1H, brd., J=9Hz), 6.92 (1H,
br.), 7.4-7.5 (3H, m), 7.7-7.8 (2H,
m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3413, 3286, 3101, 2956, 2875,
1755, 1664, 1635, 1560, 1491, 1439, 1371, 1348, 1325, 1294, 1277,
1246, 1230, 1205, 1132, 1028, 985, 899, 704, 696.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDl_{3}) \delta:
0.87 (3H, d, J=7Hz), 0.91 (3H, d, J=7Hz), 1.03 (1H, m) l
1.1-1.3 (4H, m) l 1.33 (3H, t, J=7Hz),
1.3-1.5 (4H, m), 1.5-1.8 (4H, m),
1.97 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J=3, 9Hz), 3.42 (1H, d, J=2Hz), 3.67
(1H, d, J=2Hz), 4.11 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.11
(1H, brd., J=10Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90.(6H, d, J=6Hz), 1.25 (6H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.6 (3H, m), 2.91 (1H, m), 3.41 (1H, d,
J=2Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.65 (1H, d, J=2Hz), 4.13
(1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=12Hz),
4.49 (1H, d, J=12Hz), 6.17 (1H, brd., J=9Hz),
7.2-7.3 (4H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz),
1.3-1.6 (3H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz), 3.52 (1H, dd,
J=3,9Hz), 3.55 (1H, dd, J=4,9Hz), 3.66 (1H, d, J=2Hz),
4.1-4.3 (3H, m), 4.58 (1H, d, J=13Hz), 4.62 (1H, d,
J=13Hz), 6.20 (1H, brd., J=9Hz), 7.2-7.5 (4H,
m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz),
1.3-1.6 (3H, m), 3.40-3.48 (3H, m),
3.66 (1H, d, J=2Hz), 4.14 (1H, m), 4.20-4.33 (2H,
m), 4.42 (2H, s), 6.19 (1H, brd., J=9Hz), 6.58-6.70
(3H, m), 7.13 (1H, t, J=8Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90 (3H, d, J=7Hz), 0.91 (3H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.6 (3H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz), 3.47
(1H, dd, J=9, 4Hz), 3.51 (1H, dd, J=9, 4Hz), 3.68 (1H, d, J=2Hz),
4.17 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.50 (1H, d,
J=12Hz), 4.56 (1H, d, J=12Hz), 6.12 (1H, brd., J=9Hz), 7.30 (1H,
dd, J=5, 8Hz), 7.65 (1H, dt, J=2,8Hz), 8.56 (2H, dd, J=2,5Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 61,0-62,5°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz),
1.3-1.6 (3H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz), 3.43 (1H, dd,
J=3,10Hz), 3.46 (1H dd, J=3, 10Hz, 3.66 (1H, d, J=2Hz), 4.15 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=12Hz), 4.54
(1H, d, J=12Hz), 6.14 .(1H, brd., J=9Hz), 7.05 (1H, dd, J=1,5Hz),
7.19 (1H, dd, J=1,3Hz), 7.32 (1H, dd, J=3, 5Hz) .
IR (KBr) cm^{-1}: 3267, 3242, 3089, 2960, 2871,
1741, 1687, 1560, 1473, 1464, 1439, 1367, 1346, 1344, 1275, 1252,
1207, 1205, 1157, 1086, 1055, 1032, 962, 920, 895, 858, 833, 818•,
796, 690, 688, 636, 596, 561.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.88 (3H, d, J=6Hz), 0.89 (3H, d, J=6Hz), 1.31 (3H, t,
J=7Hz), 1.24-1.40 (2H, m), 1.52 (1H, m), 3.46 (1H,
d, J=2Hz), 3.54 (1H, dd, J=7,10Hz), 3.58 (1H, dd, J=4, 10Hz), 3.72
(1H, d, J=2Hz), 4.20-4.31 (3H, m), 4.80 (1H, d,
J=14Hz), 4.84 (1H, d, J=14Hz), 6.25 (1H; brd., J=9Hz),
7.23-7.25 (2H, m), 7.60 (2H, brs.).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.93 (3H, d, J=6Hz), 0.95 (3H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t,
J=7Hz), 1.46-1.62 (3H, m), 3.46. (1H, d, J=2Hz),
3.68 (1H, d, J=2Hz), 3.95 (1H, dd, J=3,9Hz), 4.00 (1H, dd,
J=4,9Hz), 4.20-4.39 (3H, m), 6.23 (1H, brd.,
J=9Hz), 6.89 (2H, brd., J=8Hz), 6.97 (1H, brt. J=7Hz),
7.25-7.32 (2H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.88 (3H, d, J=6Hz), 0.89 (3H, d, J=6Hz),
1.2-1.6 (3H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.86 (2H, t,
J=7Hz), 3.37-3.45 (3H, m), 3.59-3.70
(3H, m), 4.09 (1H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 6.08 (1H,
brd., J=9Hz), 7.16-7.32 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.90 (6H, d, J=6Hz), 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.6 (5H, m), 1.68 (1H, m),
3.36-3.49 (5H, m), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.11 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.16 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (3H, t, J=7Hz), 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.31 (3H, t,
J=7Hz), 1.2-1.6 (11H, m), 3.37-3.43
(5H, m), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.12 (1H, m), 4.2-4.3
(2H, m), 6.16 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.17-0.21 (2H, m),
0.50-0.55 (2H, m), 0.91 (3H, d, J=6Hz), 0.92 (3H, d,
J=6Hz), 1.02 (1H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.6
(3H, m), 3.26 (1H, dd, J=7,10Hz), 3.30 (1H, dd, J=7,10Hz), 3.43
(1H, d, J=2Hz), 3.45 (2H, d, J=4Hz), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.13 (M,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.19 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, t. J=7Hz),
1.1-1.8 (14H, m), 3.15-3.25 (2H, m),
3.38 (2H, d, J=4Hz) 3.43 (1H, d, J=2Hz), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.12
(1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.15 (1H, brd.,
J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.72 (3H, s),
3.3-3.4 (2H, m), 3.43 (1H, d, J=2Hz), 3.67 (1H, d,
J=2Hz), 3.85 (1H, d, J=13Hz), 3.90 (1H, d, J=13Hz),
4.1-4.2 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
4.90 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.18 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.909 (3H, d, J=6Hz), 0.912 (3H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.5 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.43 (1H, d,
J=2Hz), 3.48-3.55 (4H, m), 3.59-3.62
(2H, m), 3.66 (1H, d, J=2Hz), 4.13 (1H, m), 4.2-4.3
(2H, m), 6.26 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 64-65°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (3H, d, J=6Hz), 0.92 (3H, d, J=6Hz), 1.31 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.6 (3H, 10, 2.95 (3H, s), 2.96 (3H,
s), 3.49 (1H, d, J=2Hz), 3.50 (1H, dd, J=4, 9Hz), 3.61 (1H, dd, J=4,
9Hz), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.10 (1H, m), 4.16 (2H, s),
4.20-4.33 (2H, m), 7.01 (1H, brd., J=8Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.05 (6H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t,
J=7Hz), 1.2-1.7 (7H, m), 2.4-2.7
(6H, m), 3.3-3.5 (5H, m), 3.67 (1H, d, J=2Hz), 4.12
(1H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 6.19 (1H, brd.,
J=8Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 14 para preparar el compuesto del título.
p.f.: 36-38°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (6H, d, J=7Hz), 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.288 (3H, d,
J=6Hz), 1.293 (3H, d, J=6Hz), 1.3-1.6 (3H, m), 1.85
(1H, m), 3.16 (1H, dd, J=7,9Hz), 3.19 (1H, dd, J=7,9Hz),
3.36-3.41 (3H, m), 3.39 (1H, d, J=4Hz), 3.66 (1H,
d, J=2Hz), 4.12 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.18 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 14 para preparar el compuesto del título.
p.f.: 73,5-74,5°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (6H, d, J=7Hz), 0.91 (6H, d, J=7Hz),
1.3-1.6 (3H, m), 1.49 (9H, S), 1.85 (1H, m), 3.15
(1H, dd, J=7, 9Hz), 3.19 (1H, dd, J=7, 9Hz), 3.31 (1H, d, J=2Hz),
3.39 (1H, d, J=4Hz), 3.61 (1H, d, J=2Hz), 4.11 (1H, m),
4.20-4.33 (2H, m), 6.18 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 14 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (6H, d, J=7Hz), 0.91-(EH, d, J=7Hz),
1.2-1.6 (9H, m), 1.7-1.9 (5H, In),
3.16 (1H, dd, J=7,9Hz), 3.19 (1H, dd., J=7,9Hz),
3.38-3.43 (3H, m), 3.66 (1H, d, J=2Hz), 4.12 (1H,
m), 4.87 (1H, m), 6.19 (1H, brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 14 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (6H, d, J=6Hz), 0.94 (6H, d, J=6Hz),
1.3-1.6 (3H, m), 1.87 (1H, m), 3.17 (1H, dd,
J=7,9Hz), 3.22 (1H, dd, J=7,9Hz), 3.38-3.47 (2H, m),
3.67 (1H, d, J=2Hz), 3.84 (1H, d, J=2Hz), 4.15 (1H, m), 6.25 (1H,
brd., J=9Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.27 (1H, m),
7.37-7.44 (2H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 14 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-MNR (CDCl_{3})
\delta: 0.91 (6H, d, J=6Hz), 0.93 (6H, d, J=7Hz), 1.32 (9H, s),
1.3-1.6 (3H, m), 1.87 (1H, m), 3.17 (1H, dd,
J=6,9Hz), 3.21 (1H, dd, J=7,9Hz), 3.38-3.45 (2H, m),
3.66 (1H, d, Js2Hz), 3.83 (1H, d, J=2Hz), 4.15 (1H, m), 6.25 (1H,
brd., J=9Hz), 7.05 (2H, dm, J=9Hz), 7.40 (2H, dm, J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 23 para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta:
0.88 (6H, d, J=7Hz), 0.88, 0.91 (6H, each d, J=7Hz),
1.3-1.5 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.83 (1H, m), 3.27
(1H, dd, J=7,9Hz), 3.34 (1H, dd, J=7,9Hz), 3.41 (1H, d, J=2Hz),
3.45 (1H, dd, J=8,11Hz), 3.50-3.56 (2H, m), 4.16
(1H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 3267, 3089, 2956, 2872,
1672, 1633, 1554, 1470, 1437, 1402, 1367, 1311, 1269, 1120, 1065,
962, 895, 862, 795, 769, 712, 673, 498.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 40,5-45,0°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.87 (3H, d, J=7Hz), 0.89 (6H, d, J=7Hz), 0.92 (3H, d,
J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 3.14
(1H, dd, J=7, 9Hz), 3.18 (1H, dd, J=7, 9Hz), 3.36 (1H, dd,
J=4,10Hz), 3.46 (1H, d, J=2Hz), 3.54 (1H, dd, J=4,10Hz), 3.69 (1H,
d, J=2Hz), 3.78 (1H, 0, 4.2-4.3 (2H, m), 6.31 (1H,
brd., J=9Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 3255, 3076, 2958, 3873,
1755, 1674, 1655, 1558, 1475, 1466, 1387, 1369, 1346, 1286, 1261,
1227, 1198, 1146, 1113, 1038, 989, 895, 847, 744, 698, 663,
633.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.89 (9H, d, J=7Hz), 1.06 (1H, m),
1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.42 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.84 (1H, m), 3.14
(1H, dd, J=6, 9Hz), 3.18 (1H, dd, J=6, 9Hz), 3.37 (1H, dd,
J=4,10Hz), 3.45 (1H, d, J=2Hz), 3.54 (1H, dd, J=4,10Hz), 3.69 (1H,
d, J=2Hz), 3.85 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.32 (1H,
brd., J=9Hz).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
p.f.: 120-121°C
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.83-0.95 (9H, m), 1.31 (3H, t, J=7Hz),
1.2-1.4 (6H, m), 1.5-1.7 (3H, m),
3.2-3.4 (2H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz), 3.65 (1H, d,
J=2Hz), 4.05 (1H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.93 (1H,
br.), 6.24 (1H, brd., J=9Hz) .
IR (KBr) cm^{-1}: 3270, 2950, 2920, 1725, 1660,
1640, 1545, 1465, 1370, 1300, 1275, 1215, 1025, 895.
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (3H, d, J=6Hz), 0.90 (3H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, t,
J=7Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.53 (1H, m), 2.24 (3H,
S), 2.30 (1H, dd, J=6,13Hz), 2.36 (1H, dd, J=8,13Hz), 3.40 (1H, d,
J=2Hz), 3.43 (1H, d, J=13Hz), 3.57 (1H, d, J=13Hz), 3.67 (1H, d,
J=2Hz), 4.07 (1H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 5.93 (1H,
brd., J=8Hz), 7.2-7.4 (5H, m).
Se repitieron los procedimientos similares a los
del Ejemplo 1a para preparar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.89 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (3H, d, J=6Hz), 0.91 (3H, d,
J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.6 (11H, m), 2.21
(3H, s), 2.25-2.40 (4H, m), 3.42 (1H, d, J=2Hz),
3.65 (1H, d, J=2Hz), 3.99 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
6.05 (1H, brd., J=7Hz).
Ejemplo de Referencia
1
1) A una suspensión agitada de pentacloruro de
fósforo (31,4 g, 0,151 mmol.) en benceno anhidro (300 ml) se añadió
L-isoleucina (19,67 g, 0,151 mmol.) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó luego durante 2 horas
bajo enfriamiento con hielo, y se agitó ulteriormente durante 17
horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con
hielo y se añadió poco a poco cloruro de aluminio anhidro (60 g).
La mezcla se calentó luego lentamente a la temperatura de reflujo
durante un período de 2 horas. La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas, y se enfrió luego con hielo. La mezcla de reacción
enfriada se añadió lentamente a una mezcla de ácido clorhídrico
concentrado (45 ml) y hielo (0,3 kg). La mezcla resultante se agitó
a 5°C durante 40 min. los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con benceno. Los cristales lavados se
secaron al aire para dar hidrocloruro de
2-(S)-amino-3-metil-1-fenil-1-pentanona
como un producto blanco cristalino (29,2 g, rendimiento: 85%).
2) El hidrocloruro de
2-(S)-amino-3-metil-1-fenil-1-pentanona
(24,2 g, 0,106 mmol.) preparado anteriormente se disolvió en
metanol (250 ml). La solución se agitó bajo enfriamiento con hielo a
fin de mantener la temperatura de la solución a una temperatura
inferior a 10°C, y se añadió a esto poco a poco borohidruro de
sodio (3,8 g, 0,10 mmol.). La mezcla de reacción se agitó durante
una hora a la misma temperatura y se concentró a presión reducida.
Se añadieron al residuo cloroformo (100 ml), agua (50 ml), y
solución acuosa 2N de hidróxido de sodio. Se separó la capa de
cloroformo, y la capa acuosa se sometió a extracción utilizando
cloroformo. Las porciones clorofórmicas se combinaron, se lavaron
sucesivamente con agua y solución acuosa saturada en cloruro de
sodio, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida, para dar el compuesto
del título como un producto cristalino blanco (17,8 g, rendimiento:
87%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.13 (1H, m),
1.38 (1H, m), 1.56 (1H, m), 2.81 (1H, t, J=6Hz), 4.68 (1H, d,
J=6Hz), 7.25-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia
2
1) A una solución de
N-[1-(S)-[\alpha-)-(R)-hidroxibencil]-3-metilbutil]ftalimida
(30,4 g, 94,0 mmol.) en tolueno (380 ml) se añadieron sucesivamente
p-toluenosulfonato de metilo (19,2 g, 103 mmol.) e
hidruro de sodio al 60% (4,3 g, 103 mmol.). La mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 18 horas bajo agitación, se enfrió a
la temperatura ambiente, se lavó sucesivamente con agua y solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna a
media presión (n-hexano/acetato de etilo = 5/1),
para dar
N-[1-(S)-[\alpha-(R)-metoxibencil]-3-metilbutil]ftalimida
como un producto blanco cristalino (25,6 g, rendimiento: 81%).
2) La
N-[1-(S)-[\alpha-(R)-metoxibencil]-3-metilbutil]-ftalimida
(25,6 g, 75,9 mmol.) obtenida anteriormente se suspendió en etanol
(250 ml). Se añadió a la suspensión hidrato de hidrazina (7,5 ml),
y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se agitó a 5°C
durante una hora después de la adición de ácido clorhídrico 4N
(200 ml). El material insoluble se separó por filtración y se lavó
con ácido clorhídrico 4N. Se combinaron el filtrado y los lavados, y
se sometieron a presión reducida para eliminar el etanol por
destilación. El residuo se basificó hasta alcanzar un pH de
aproximadamente 11, por adición de solución acuosa 10N de hidróxido
de sodio y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con
solución acuosa saturada en cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El extracto seco se sometió a presión
reducida para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo
pálido (15,45 g, pureza: 91%, rendimiento: 81%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.86 (3H, d, J=6Hz), 0.91 (3H, d, J=6Hz), 1.03 (2H,
brs.), 1.06 (1H, ddd, J=14,10,4Hz), 1.34 (1H, ddd, J=14,10, 3Hz),
1.76 (1H, m), 3.06 (1H, ddd, J=10,5,3Hz), 3.24 (3H, s), 3.96 (1H,
d, J=5Hz), 7.26-7.39 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
3
A una solución de
(S)-(+)-leucinol (118 mg, 1,0 mmol.) en tolueno (8
ml) se añadieron sucesivamente ácido metanosulfónico (96 mg, 1,0
mmol.) y fosfato de tris(difenilmetilo) (0,60 g, 1,0 mmol.).
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos, se
enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa de
carbonato de sodio 1 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
extracto seco se sometió a presión reducida para eliminar el
disolvente por destilación. Se añadió al residuo cloroformo (10 ml),
y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se
sometió a presión reducida. El residuo se disolvió en éter (2 ml).
La solución se añadió a una solución de ácido oxálico dihidratado
(0,14 g) en metanol (2 ml) con agitación. La mezcla se dejó en
reposo durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración, se lavaron con una mezcla de metanol y éter (1/1),
y se secaron. El oxalato obtenido se trató con solución acuosa de
hidróxido de sodio para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo pálido (126 mg, rendimiento: 44%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0.88 (3H, d, J=6Hz), 0.89 (3H, d, J=6Hz),
1.16-1.28 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.98 (2H, br),
3.11 (1H, in), .3.22 (1H, dd, J=9, 8Hz), 3.43 (1H, dd, J=9,4Hz),
5.35 (1H, s), 7.21-7.37 (10H, m).
Experimento Farmacológico
1
(1) Si las ratas se desarrollan con alimentación
pobre en calcio, su peso óseo disminuye. Esto es debido a que el
calcio abandona el hueso por disolución en la sangre (es decir,
resorción de hueso) a fin de mantener la concentración de calcio en
la sangre a un nivel normal. Por esta razón, los compuestos que
inhiben la resorción de hueso en el modelo adoptado en este
experimento inhiben la disolución de calcio en la sangre a partir
del hueso para reducir la concentración de calcio en plasma. Por
ello, los compuestos de la invención se evaluaron en cuanto a su
actividad inhibidora de la resorción de hueso por medida de la
disminución de la concentración de calcio en plasma en el
experimento siguiente (de acuerdo con J.M. Delaisse et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 441 (1984).
Ratas de la variedad Wistar (edad: 5 a 6 semanas)
se desarrollaron con una alimentación pobre en calcio (Ca: 0,02%,
disponible de Oriental Yeast Industries, Co. Ltd.) durante una
semana a fin de dar una condición de resorción de hueso
incrementada. Se disolvió un compuesto de ensayo en solución acuosa
al 1% de metilcelulosa (cuando el compuesto de ensayo era
hidrófobo, se añadió Tween 20, aceite tensioactivo no iónico), y se
administró por vía oral a la rata en una dosis de 0,2 ml/100 g
(peso de rata). A las 6 horas después de la administración, se
extrajo sangre de la vena del rabo de la rata. A continuación, se
midió la concentración de calcio en plasma por el método OCPC.
Se calculó la actividad decreciente de la
concentración de calcio en plasma (tasa de disminución de Ca) del
compuesto de ensayo por la ecuación siguiente:
Tasa de disminución de Ca (%) = 100 x
[concentración de calcio en plasma a las 6 horas después de la
administración del compuesto de ensayo] - (concentración de calcio
en plasma al mismo tiempo en el grupo sin
administración)/(concentración de calcio en plasma al mismo tiempo
en el grupo sin administración)
Los resultados se indican en la tabla 2 (en la
cual el compuesto de ensayo está indicado por el número del ejemplo
mencionado anteriormente). Los resultados indican que los
compuestos de epoxisuccinamida de la invención reducen la
concentración de calcio en plasma y por consiguiente inhiben la
resorción de hueso incrementada.
| Compuesto de ensayo | Dosis (mg/kg, p.o) | Concentración medida de |
| Ca en plasma | ||
| Ejemplo 1a | 15 | -12,5% |
| Ejemplo 5 | 15 | -20,4% |
| Ejemplo 7 | 15 | -13,6% |
| Ejemplo 8 | 15 | -15,8% |
| Ejemplo 11 | 15 | -17,3% |
| Ejemplo 13 | 15 | -14,7% |
| Ejemplo 14 | 5 | -9,9% |
| Ejemplo 17 | 15 | -15,4% |
| Ejemplo 18a | 15 | -24,5% |
Experimento Farmacológico
2
Se sacrificó una rata macho de la variedad Wistar
por desangramiento y se introdujo una solución salina fisióloga
enfriada con hielo en la vena porta para su circulación. A
continuación, se extirpó su hígado. Después de ello, los
procedimientos siguientes se realizaron a 4°C.
Se desmenuzó el hígado con ayuda de tijeras. Se
homogeneizaron 5 gramos de hígado desmenuzado en un Homogeneizador
de Teflón de tipo Potter después de adición de 9 volúmenes de
sacarosa 0,25 M. El homogeneizado se centrifugó a 800G durante 10
minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó ulteriormente a
12.000G durante 20 minutos. El precipitado se homogeneizó en 25 ml
de sacarosa 0,25 M, y se centrifugó luego a 12.000G durante 20
minutos. El precipitado resultante se homogeneizó ulteriormente en
10 ml de sacarosa 0,25 M. De este modo se obtuvo una fracción de
Lisosomas.
La fracción de lisosomas se diluyó con sacarosa
0,25 M que contenía 0,33% de Triton X-100 para uso
en la medida de la actividad de catepsina L.
A 0,25 ml de una solución (pH: 5,5) que contenía
acetato de sodio 340 mM, ácido acético 60 mM, EDTA 4 mM y
ditiotreitol 8 mM se añadieron 0,1 ml de la fracción de lisosomas, 5
\mul de la solución del compuesto de ensayo, y 0,545 ml de agua
destilada. La mezcla se pre-incubó a 30°C durante
15 minutos. Después de ello, se añadió 0,1 ml de una solución 50
\muM de
carbobenzoxi-L-fenilalanil-L-arginina-4-
metilcumaril-7-amida
(Z-Phe-Arg-MCA), y
se inició la reacción. La reacción se efectuó a 30°C durante 20
minutos, y se terminó luego por adicción de 1 ml de una solución
acuosa (pH: 4,3) que contenía monocloroacetato de sodio 100 mM,
acetato de sodio 30 mM y ácido acético 70 mM. La solución finalmente
obtenida se sometió a medida de la intensidad de fluorescencia
(longitud de onda de excitación: 380 nm, longitud de onda de
emisión: 460 nm).
La
Z-Phe-Arg-MCA es
descompuesta también por la catepsina B que está contenida en la
fracción de lisosomas. Por esta razón, la medida se realizó en
presencia de CA-074 10^{-7} M [Murata et al., FEES
Lett., 280, 307-310 (1991)] que era conocido
como un inhibidor específico de la catepsina B, a fin de que la
actividad de la catepsina B se inhibiera completamente.
Los resultados de la medida se presentan en la
Tabla 3 siguiente (en la cual el compuesto de ensayo se indica por
el número del Ejemplo mencionado anteriormente).
Experimento Farmacológico
3
A 0,25 ml de una solución (pH: 6,0) que contenían
KH_{2}PO_{4} 352 mM, Na_{2}HPO_{4} 48 mM, EDTA\cdot2Na
5,32 mM y L-cisteína 10 mM se añadieron 0,1 ml de la
fracción de lisosomas, 5 \mul de la solución del compuesto de
ensayo, y 0,545 ml de agua destilada. La mezcla se
pre-incubó a 30°C durante 15 minutos. Después de
ello, se inició la reacción por la adición 0,1 ml de una solución
de
carbobenzoxi-L-arginina-L-arginina-4-metilcubaril-7-amida
50 \muM
(Z-Arg-Arg-MCA,
sustrato). La reacción se efectuó a 30°C durante 20 minutos, y se
terminó luego por adición de 1 ml de una solución acuosa (pH: 4,3)
que contenía monocloroacetato de sodio 100 mM, acetato de sodio 30
mM y ácido acético 70 mM. La solución finalmente obtenida se
sometió a medida de la intensidad de fluorescencia (longitud de onda
de excitación: 380 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm).
Los resultados de la medida se presentan en la
Tabla 3 siguiente (en la cual el compuesto de ensayo está indicado
por el número del ejemplo mencionado anterior- mente).
| Compuesto de Ensayo | Inhibición de las Catepsinas (CI_{50}) | |
| Catepsina L | Catepsina B | |
| Ejemplo 2 | 1,1 x 10^{-8} | 1,2 x 10^{-7} |
| Ejemplo 9 | 5,7 x 10^{-8} | 2,1 x 10^{-7} |
| Ejemplo 11 | 1,8 x 10^{-8} | 8,5 x 10^{-8} |
| Ejemplo 12 | 9,4 x 10^{-8} | 1,0 x 10^{-7} |
| Ejemplo 22 | 3,3 x 10^{-9} | 4,1 x 10^{-8} |
| Ejemplo 23 | 1,1 x 10^{-8} | - - - - - - |
| Ejemplo 24 | 6,9 x 10^{-9} | 2,8 x 10^{-8} |
Los resultados anteriores indican que el derivado
de epoxisuccinamida de la invención tiene una acción inhibidora de
la catepsina B además de la acción inhibidora de la catepsina
L.
Experimento Farmacológico
4
Se emplearon las ratas ovariectomizadas como
modelos de la osteoporosis postmenopáusica, para evaluar el
compuesto de la invención.
Se extirparon quirúrgicamente los ovarios de
ambos lados en ratas hembra SD (edad: 13 semanas). A partir del día
siguiente, se administró un compuesto de ensayo (compuesto del
Ejemplo 5) a 300 mg/kg a las ratas una vez al día durante 4 semanas
(grupo de administración: 8 ratas). Después que se hubo completado
la última administración, se extirpó la cuarta vértebra lumbar, y
se midió la densidad ósea total por medio de p-QCT
(Aparato de Medida de la Densidad Ósea Periférica) y se comparó con
la densidad ósea del grupo de control (7 ratas). Adicionalmente, se
sometieron también a la misma medida ratas tratadas por operación
falsa.
Los resultados se presentan en la Tabla 4. Los
resultados indican que el derivado de epoxisuccinamida de la
invención inhibe la disminución de la densidad ósea causada por la
ovariectomía y por consiguiente es eficaz en el tratamiento de la
osteoporosis.
| Grupo | Densidad ósea total (mg/cm^{3}) |
| de la cuarta vértebra lumbar | |
| \hskip1,4cm Grupo de operación falsa | 658,8 \pm 46,3 |
| \hskip1,5cm Grupo de control | 543,7 \pm 31,4 |
| \hskip1,5cm Grupo de administración | 617,8 \pm 37,9 ** |
| Valor medio \pm desviación estándar: ** P<0,01 (frente al grupo de control) |
Experimento Farmacológico
5
Se empleó la artritis adyuvante de la rata, que
está considerada como un modelo de la artritis reumatoide del ser
humano para evaluación del compuesto de la invención.
Ratas macho de la variedad Wistar (edad: 5
semanas) se sensibilizaron por inyección subcutánea de
Mycobacterium butyricum, que se suspendió en aceite de parafina, en
la pata posterior derecha. A partir del día siguiente, se
administró por vía oral un compuesto de ensayo (el compuesto del
Ejemplo 5 mencionado anteriormente) a una dosis de 300 mg/kg una vez
al día durante 21 días (grupo de administración: 8 ratas). Después
que se hubo completado la última administración, se midió el volumen
de la pata posterior sin tratar por medio de un Medidor de Volumen
Diferencial, y se comparó con el del grupo de Control (8 ratas,
grupo sin administración). Adicionalmente, se sometió un grupo de
tratamiento sin adyuvante (grupo normal: 8 ratas) a la misma
medición. La inhibición de la dilatación de la pata posterior por
el compuesto de ensayo (tasa de inhibición) se calculó por la
ecuación siguiente:
Tasa de inhibición (%) = 100 x (grupo de
administración - grupo de control)/(grupo normal - grupo de
control)
El compuesto de ensayo inhibe la dilatación de la
pata posterior en un 42% (lo cual es significativo, en comparación
con el grupo de control, con un riesgo < 1%, de acuerdo con el
ensayo U de Mann-Whitney).
Este resultado indica que el derivado de
epoxisuccinamida de la invención es eficaz en el tratamiento de la
artritis reumatoide.
Claims (17)
1. Un derivado de epoxisuccinamida que tiene la
fórmula (1) siguiente y su sal fisiológicamente aceptable:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un
grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que
tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene
3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene 1 a
10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo
que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico que tiene 3
a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo
que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a
20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un grupo
arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a
12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -O- o -NR^{4}-, en el cual R^{4}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos
de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
o un grupo heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono;
Y^{1} representa un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acetoxi, o un
grupo aralquiloxi que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono; e
Y^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono;
en el cual cada uno de los grupos arilo y los
grupos heterocíclicos para R^{1} a R^{4} pueden tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo que
tiene 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, amino,
alquilamino que tiene 1-6 átomos de carbono,
dialquilamino que tiene 2-12 átomos de carbono en
total, alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono,
halógeno, haloalquilo que tiene 1-6 átomos de
carbono, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo que tiene
2-7 átomos de carbono, carbamoílo,
alquilaminocarbonilo que tiene 2-7 átomos de
carbono, dialquilaminocarbonilo que tiene 3-13
átomos de carbono en total, amidino y guanidino.
2. El derivado de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) y su sal fisiológicamente aceptable definida en la
reivindicación 1, en el cual R^{1} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
3. El derivado de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) y su sal fisiológicamente aceptable definida en la
reivindicación 1 ó 2, en el cual R^{2} es un grupo alquilo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo.
4. El derivado de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) y su sal fisiológicamente aceptable definida en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R^{3} es un átomo de
hidrógeno o un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono.
\newpage
5. El derivado de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) y su sal fisiológicamente aceptable definida en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual X es -O-.
6. La sal fisiológicamente aceptable del derivado
de epoxisuccinamida definido en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, en la cual la sal fisiológicamente aceptable es una sal de
metal alcalino.
7. Un remedio para tratar enfermedades óseas, que
comprende el derivado de epoxisuccinamida o su sal fisiológicamente
aceptable definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Un remedio para tratamiento de la artritis,
que comprende el derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
9. Un derivado de epoxisuccinamida que tiene la
fórmula (1) siguiente y su sal fisiológicamente aceptable:
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un
grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquinilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo que
tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo que comprende un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene
3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{2} representa un grupo isobutilo o un grupo
isopropilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono;
X representa -O- o -NR^{4}- en el cual R^{4}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos
de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
o un grupo heterocicloalquilo que comprende un grupo heterocíclico
que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a
6 átomos de carbono;
Y^{1} representa OR^{5} en el cual R^{5} es
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que comprende un grupo arilo que tiene 6 a 20
átomos de carbono y un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo acilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, un
grupo heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, o un grupo
heterociclo-alquilo que comprende un grupo
heterocíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y un grupo alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono; e
Y^{2} representa un átomo de hidrógeno;
en el cual el grupo alquilo para R^{5} puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por hidroxilo, amino, alquilamino que tiene 1-6
átomos de carbono, dialquilamino que tiene 2-12
átomos de carbono en total, alcoxi que tiene 1-6
átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo que tiene
2-7 átomos de carbono, carbamoílo,
alquilaminocarbonilo que tiene 2-7 átomos de
carbono, dialquilaminocarbonilo que tiene 3-13
átomos de carbono en total, y guanidino, y
en el cual cada uno de los grupos arilo y los
grupos heterocíclicos para R^{1}, R^{3} y R^{5} pueden tener
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, hidroxilo,
amino, alquilamino que tiene 1-6 átomos de carbono,
dialquilamino que tiene 2-12 átomos de carbono en
total, alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono,
halógeno, haloalquilo que tiene 1-6 átomos de
carbono, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo que tiene
2-7 átomos de carbono, carbamoílo,
alquilaminocarbonilo que tiene 2-7 átomos de
carbono, dialquilaminocarbonilo que tiene 3-13
átomos de carbono en total, amidino, y guanidino.
10. El derivado de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) y su sal fisiológicamente aceptable definida en la
reivindicación 9, en el cual R^{1} es el átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
11. El derivado de epoxisuccinamida de la fórmula
(1) y su sal fisiológicamente aceptable definido en la
reivindicación 9 ó 10, en el cual X es -0-.
12. La sal fisiológicamente aceptable del
derivado de epoxisuccinamida definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en la cual la sal fisiológicamente
aceptable es una sal de metal alcalino.
13. Un remedio para tratamiento de enfermedades
óseas, que comprende el derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12.
14. Un remedio para tratamiento de la artritis,
que comprende el derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12.
15. Un derivado de epoxisuccinamida seleccionado
del grupo constituido por los compuestos siguientes y su sal
fisiológicamente aceptable.
(2S,3S)-3-[[1-(S)-benzoil-3-metilbutil]-carbamoil]
-oxirano-2-carboxilato de etilo;
(2S,
3S)-3-[[1-(S)-benzoil-2-metilpropil]
-carbamoil]-oxirano-2-carboxilato
de etilo; y
(2S,
3S)-3-[[1-(S)-(2-metil-2-propeniloxi)-metil-3
-metilbutil]-carbamoil]oxirano-2-carboxilato
de etilo.
16. Un remedio para tratamiento de enfermedades
óseas, que comprende el derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable definido en la reivindicación 15.
17. Un remedio para tratamiento de la artritis,
que comprende el derivado de epoxisuccinamida o su sal
fisiológicamente aceptable definido en la reivindicación 15.
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