JPH0138089B2 - - Google Patents

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JPH0138089B2
JPH0138089B2 JP55079043A JP7904380A JPH0138089B2 JP H0138089 B2 JPH0138089 B2 JP H0138089B2 JP 55079043 A JP55079043 A JP 55079043A JP 7904380 A JP7904380 A JP 7904380A JP H0138089 B2 JPH0138089 B2 JP H0138089B2
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piperazine
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methoxyphenyl
hydrochloride
reference example
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JPS574921A (en
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Hiroyuki Nagano
Michiro Takagi
Noboru Kubodera
Isao Matsunaga
Tamotsu Yamazaki
Hiroyuki Nahata
Kazunari Sakai
Shunichi Hata
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は循環器疾患治療剤の発明に関する。 本発明者らは、さまざまな循環器疾患に対する
優れた治療剤を求めて、多くの化合物を合成し、
スクリーニングを行なつたところ、ある種のフエ
ニルピペラジン誘導体が優れた降圧作用を有する
のみならず、好ましい循環障害改善作用をも有す
ることを見出し、更に検討を重ねて本発明を完成
するにいたつた。 すなわち、本発明は次の一般式 （式中R1は低級アルキル基を示し、R2は水素原
子又は低級アルキル基を示し、ｎは４〜６の整数
を示す。）で表わされるフエニルピペラジン誘導
体を有効成分とする循環器疾患治療剤である。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち、R1
＝CH3、R2＝C2H5、ｎ＝４の化合物は特公昭33
−6468号公報に記載される公知化合物である。該
公報によれば、この化合物、４−（０−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジン吉草酸エチルエステ
ルについては、それ自体の薬理作用は全く示され
ることなく、還元して４−（０−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジンペンタノールを製造するた
めの原料化合物として記載され、そして得られる
アルコール化合物の有用性として、高血圧、不安
神経症等の治療作用が挙げられている。 しかしながら、本発明者らの研究によれば、該
公報に記載された発明の目的化合物より原料化合
物、とりもなおさず本発明の化合物の方がより優
れた薬効を有するという事実が認められたのであ
る。 本発明はこの意外な新知見に基づくものであ
る。 本発明に用いられる化合物は例えば次のように
して製造される。なお、参考例の番号は、以下の
実施例その他に記載する化合物番号に対応してい
る。 参考例 １ １−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−４−
（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンおよびそ
の塩酸塩の合成。 ｏ−メトキシフエニルピペラジン19.2ｇ
（0.1mol）、７−ブロモヘプタン酸エチルエステ
ル23.7ｇ（0.1mol）およびトリエチルアミン20ml
を200mlのベンゼンに溶解し４〜６時間加熱還流
し、析出する不溶物を別後ベンゼン溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去して得られる赤褐色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し（展開溶媒：クロロホル
ム）、32.0ｇの１−（６−エトキシカルボニルヘキ
シル）−４（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンを
淡黄色油状物として得た。（収率92％）。 NMR（CDCl3）δ；1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.40（8H、br）、2.28（4H、ｍ）、3.11（4H、ｍ）、
3.82（3H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
6.91（4H、br、ｓ）、2.60（4H、ｍ）。 上記の１−（６−エトキシカルボニルヘキシル）
−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンを150
mlのエタノールに溶解し氷冷下塩化水素ガスを飽
和させる。減圧下溶媒を留去し得られる結晶性残
渣をエタノールより再結晶して融点186〜189℃の
無色針状晶の１−（６−エトキシカルボニルヘキ
シル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン
塩酸塩36.6ｇを得た。（収率87％）。 元素分析値：分子式C20H32N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値(%) 57.00 8.13 6.65 16.83 実測値(%) 56.86 8.14 6.53 16.95 参考例 ２ １−（５−エトキシカルボニルペンチル）−４−
（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンおよびそ
の塩酸塩の合成。 ｏ−メトキシフエニルピペラジン19.2ｇ
（0.1mol）、６−ブロモカプロン酸エチルエステ
ル22.3ｇ（0.1mol）、トリエチルアミン20mlおよ
びベンゼン200mlを用い参考例１の方法と同様に
して30.1ｇの１−（５−エトキシカルボニルペン
チル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン
を淡黄色油状物として得た。（収率90％）。 NMR（CDCl3）δ；1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.50（6H、br）、2.31（4H、ｍ）、2.65（4H、ｍ）、
3.10（4H、ｍ）、3.84（3H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、6.95（4H、br、ｓ）。 さらに上記の１−（５−エトキシカルボニルペ
ンチル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジ
ンを参考例１の方法と同様に処理して融点177〜
179℃の無色針状晶の１−（５−エトキシカルボニ
ルペンチル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペ
ラジン塩酸塩34.6ｇを得た。（収率85％）。 元素分析値：分子式C19H30N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値(%) 56.02 7.92 6.88 17.41 実測値(%) 56.05 7.90 6.79 17.32 参考例 ３ １−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−４−
（ｏ−イソプロピルフエニル）ピペラジンおよ
びその塩酸塩の合成。 ｏ−イソプロピルオキシフエニルピペラジン
11.0ｇ（0.05mol）、７−ブロモヘプタン酸エチル
エステル11.85ｇ（0.05mol）、トリエチルアミン
10mlおよびトルエン100mlを用い参考例１の方法
と同様にして16.0ｇの１−（６−エトキシカルボ
ニルヘキシル）−４−（ｏ−イソプロピルオキシフ
エニル）ピペラジンを淡黄色油状物として得た
（収率85％）。 NMR（CDCl3）δ；1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.33（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.50（8H、br）、
2.28（4H、ｍ）、2.53（4H、ｍ）、3.03（4H、ｍ）、
4.03（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.48（1H、hep、Ｊ
＝６Hz）、6.80（4H、br、ｓ）。 さらに上記の１−（６−エトキシカルボニルヘ
キシル）−４−（ｏ−イソプロピルオキシフエニ
ル）ピペラジンを参考例１の方法と同様に処理し
て融点173〜174℃の無色針状晶の１−（６−エト
キシカルボニルヘキシル）−４−（ｏ−イソプロピ
ルオキシフエニル）ピペラジン塩酸塩17.9ｇを得
た（収率80％）。 元素分析値：分子式C22H36N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値(%) 58.79 8.52 6.23 15.78 実測値(%) 58.79 8.57 6.23 15.84 参考例 ４ １−（５−エトキシカルボニルペンチル）−４−
（ｏ−イソプロピルオキシフエニル）ピペラジ
ンおよびその塩酸塩の合成。 ｏ−イソプロピルオキシフエニルピペラジン
11.0ｇ（0.05mol）、６−ブロモカプロン酸エチル
エステル11.15ｇ（0.05mol）、トリエチルアミン
10mlおよびトルエン100mlを用い参考例１の方法
と同様にして15.0ｇの１−（５−エトキシカルボ
ニルペンチル）−４−（ｏ−イソプロピルオキシフ
エニル）ピペラジンを淡黄色油状物として得た
（収率83％）。 NMR（CDCl3）δ；1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.32（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.30（4H、ｍ）、
2.60（4H、ｍ）、3.11（4H、ｍ）、4.11（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、4.56（1H、hept、Ｊ＝６Hz）、6.88
（4H、br、ｓ）。 さらに上記の１−（５−エトキシカルボニルペ
ンチル）−４−（ｏ−イソプロピルオキシフエニ
ル）ピペラジンを参考例１の方法と同様に処理し
て融点169〜170℃の無色針状晶の１−（５−エト
キシカルボニルペンチル）−４−（ｏ−イソプロピ
ルオキシフエニル）ピペラジン塩酸塩16.9ｇを得
た（収率78％）。 元素分析値：分子式C21H34N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 57.93 8.33 6.43 実測値(%) 57.77 8.26 6.46 参考例 ５ １−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−４−
（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンおよびそ
の塩酸塩の合成。 ｏ−メトキシフエニルピペラジン19.2ｇ
（0.1mol）、７−ブロモヘプタン酸メチルエステ
ル22.3ｇ（0.1mol）、トリエチルアミン20mlおよ
びベンゼン200mlを用い参考例１の方法と同様に
して31.1ｇの１−（６−メトキシカルボニルヘキ
シル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン
を淡黄色油状物として得た（収率93％）。 NMR（CDCl3）δ；1.40（8H、br）、2.30（4H、
ｍ）、2.62（4H、ｍ）、3.08（4H、ｍ）、3.63（3H、
ｓ）、3.82（3H、ｓ）、6.91（4H、br、ｓ）。 上記の１−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンを150
mlのメタノールに溶解し氷冷下塩化水素ガスを飽
和させる。減圧下溶媒を留去し得られる結晶性残
渣をメタノールより再結晶して融点200〜201℃の
無色針状晶の１−（６−メトキシカルボニルヘキ
シル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン
塩酸塩34.9ｇを得た（収率86％）。 元素分析値：分子式C19H30N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値(%) 56.02 7.92 6.88 17.41 実測値(%) 56.08 7.88 6.82 17.30 参考例 ６ １−（６−カルボキシルヘキシル）−４−（ｏ−
メトキシフエニル）ピペラジンの合成。 参考例５で得た１−（６−メトキシカルボニル
ヘキシル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラ
ジン16.7ｇ（0.05mol）を50mlのメタノールに溶
解し10％水酸化ナトリウム水溶液50mlを加えて室
温で２時間撹拌した後減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣に冷メタノールを加え、不溶物をろ別後
減圧下溶媒を留去し、結晶性残渣を水より再結晶
して分解点167.5℃の無色針状晶の１−（６−カル
ボキシヘキシル）−４−（ｏ−メトキシフエニル）
ピペラジン13.6ｇを得た（収率85％）。 元素分析値：分子式C18H28N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 67.47 8.81 8.74 実測値(%) 67.30 8.90 8.80 参考例 ７ １−（４−エトキシカルボニルブチル）−４−
（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンおよびそ
の塩酸塩の合成。 ｏ−メトキシフエニルピペラジン19.2ｇ
（0.1mol）、６−ブロモ吉草酸エチルエステル20.9
ｇ（0.1mol）、トリエチルアミン20mlおよびトル
エン200mlを用い参考例１の方法と同様にして、
27.2ｇの１−（４−エトキシカルボニルブチル）−
４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジンを淡黄
色油状物として得た。 このものを参考例１の方法と同様に処理して、
融点188〜190℃の無色針状晶の１−（４−エトキ
シカルボニルブチル）−４−（ｏ−メトキシフエニ
ル）ピペラジン塩酸塩を得た。 元素分析値：分子式C18H28N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値(%) 54.96 7.69 7.12 18.03 実測値(%) 55.00 7.62 7.00 18.01 参考例 ８ １−（４−エトキシカルボニルブチル）−４−
（ｏ−イソプロポキシフエニル）ピペラジンお
よびその塩酸塩の合成。 ｏ−イソプロポキシフエニルピペラジン22.0ｇ
（0.1mol）、５−ブロモ吉草酸エチルエステル20.9
ｇ（0.1mol）、トリエチルアミン20mlおよびトル
エン200mlを用い参考例１の方法と同様にして
30.1ｇの１−（４−エトキシカルボニルブチル）−
４−（ｏ−イソプロポキシフエニル）ピペラジン
を淡黄色油状物として得た。 このものを参考例１の方法と同様に処理して、
融点192〜193℃無色針状晶の１−（４−エトキシ
カルボニルブチル）−４−（ｏ−イソプロポキシフ
エニル）ピペラジン塩酸塩を得た。 元素分析値：分子式C20H32N2O3・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値(%) 57.00 8.13 6.65 16.83 実測値(%) 56.85 8.10 6.50 16.95 実験例 １ １群５匹のSD系ラツト（雄）を用いて、２週
間経口的に連続投与して急性毒性を調べたとこ
ろ、いずれも低毒性で、且つ体重抑制現象も認め
られなかつた。例えば、化合物１及び２（いずれ
も塩酸塩）は、400mg／Kgでも死亡例はなかつた。 実験例 ２ ペントバルビタールナトリウム塩を静注して麻
酔したビーグル犬を、人工呼吸器による空気呼吸
下で開胸し、本発明化合物の有する種種の作用を
検べた。 １ 全身血圧（SBP）：右大腿動脈にカテーテル
を挿入し、圧トランジユーサーに接続して測定
した。 ２ 心拍数（HR）：血圧脈波をトリガーパルス
（trigger pulse）としてカルジオタコメーター
で測定した。 ３ 総頚動脈血流（CaBF）：頚動脈に電磁流量
計のプローブを装着して測定した。 ４ 脳組織血流（CTBF）：交叉熱電対法により
脳前頭葉血流（CTBF1）及び脳側頭葉血流
（CTBF2）を測定した。 ５ 腎皮質血流（RTBF）：交叉熱電対法により
測定した。 なお、一部の検体については、上記５項目のほ
かに腎動脈血流（RBF）も同時に測定した。対
照化合物としては次の化合物を用いた。 (a) 全身血圧降下作用 各検体を25μｇ／Kg生理食塩水又は蒸留水に
溶解して、静脈内投与したときの全身血圧の変
化は第１図のとおりである。対照化合物Ｅ、Ｆ
の降圧作用が一過性であるのに対し、本発明の
化合物は、一過性の降圧後、第二相の降圧現象
が現れ、持続する。 各検体についての繰返し実験による血圧の平
均低下率を第１表に、平均持続時間を第２表に
示す。 なお、対照化合物Ａは25μｇ／Kg静注では有
意な降圧作用を示さなかつたので表中に記載し
なかつた。 第２表から明らかなように、化合物１は他に
比べて非常に長い持続性を有する。
【表】
【表】
【表】 (b) 心拍数の変化 各検体の心拍数に与える影響は第３表のとお
りである。 対照化合物Ｅ、Ｆは増加後漸次対照レベルに
復するが、本発明の化合物は一過性の増加後漸
次減少し、減少の開始は第２相の降圧（第１図
参照）時期と相前後している。
【表】 (c) 左心室圧の変化率 左室圧の立上り速度（positive dp／dt）お
よび立下り速度（negative dp／dt）は、一過
性ではあるが共に減少させる。この点で立上り
速度のみが減少する通常のβ受容体遮断剤と異
る性質が見られる。 (d) 脳組織血流 増加傾向を示した。 (e) 腎動脈血流 一過性の減少後増加する傾向を示した。 (f) 腎皮質血流 降圧作用がみられるにもかかわらず、不変な
いし増加する。 (g) ノルエピネフリンに対する作用 本発明の化合物の投与によりノルエピネフリ
ンによる昇圧並びに腎血流量の一過性の減少が
抑制される。このことは、本発明の化合物がノ
ルエピネフリンのα−受容体刺激作用及びβ−
受容体刺激作用に拮抗する作用を有することを
示している。 実験例 ３ ビーグル犬を用い、両側椎骨動脈閉塞、右総頚
動脈閉塞、左総頚動脈狭窄により中枢虚血状態を
おこし、交感神経興奮による高血圧症を作成し
た。 この病態モデルに化合物１及び２を25μｇ／Kg
静注したときの降圧作用、心拍数及び持続時間を
平常時のそれと対比して表わすと、第２図（化合
物１）及び第３図（化合物２）のとおりである。 実験例 ４ １群５匹のSHRを用いて無麻酔で化合物１を
10mg／Kg経口投与すると投与直前180±5.0mmHg
であつた血圧が１時間後127±11.6mmHg、２時間
後137±7.6mmHgと有意に低下し、その持続性も
優れていることが明らかであつた。 このように、本発明の化合物は、循環系に対し
て優れた作用を有し、降圧剤、虚血性心疾患治療
剤及び脳血管・四肢血管・腎血管等の末梢血管拡
張剤として広く循環器官疾患治療剤として用いら
れる。 この循環器疾患治療剤は、人に対して経口投
与、非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬）
の様な適当な投与方法によつて投与することがで
きる。 製剤化するためには、製剤の技術分野における
通常の方法で、錠剤、徐放剤、散剤、カプセル
剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造するこ
とができる。 即ち、賦型剤、結合剤、溶剤例えば乳糖、澱
粉、マンニトール、カオリン、結晶セルロース、
タルク、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム等の医薬担体と混じ、錠剤、顆粒剤、散剤
に、また顆粒、粉末をハードカプセルに充填し、
あるいはオイルに溶解したものをソフトカプセル
に充填することにより、カプセル剤に、またアラ
ビアゴム末、白糖等を水溶液に懸濁し、PHを調整
することによつて懸濁液に、またマンニトールと
混合し注射剤に製造することができる。錠剤また
はカプセル剤等の各種剤型中の含有量は、この循
環器疾患の治療及び予防作用が発現し、しかも好
ましくない副作用が現われないような投与量とな
る適切な量であることが必要である。 一般的に、この循環器疾患治療剤を経口的に投
与する場合の１錠または１カプセル当りの量は、
１投与単位として0.5〜60mg程度であることが便
利であり、また非経口投与する場合には、１バイ
アル当りの量は、１投与単位として0.1〜10mg程
度に調製することが便利である。 上記の単位投与量を用いて投与する実際の投与
量は、患者の状態によつて異なる。それ故に投与
量は個々の患者の必要性に応じて変える必要があ
るのは、いうまでもない。そして、１日当りの投
与量が成人１人当り0.1〜1000mg程度で用いるこ
とができるが、好ましくは１〜50mg程度が安全
で、かつ所要の量を指すものであるということが
できる。 実施例 １ 本薬剤（塩酸塩） 2.5部 乳 糖 52部 トウモロコシ澱粉 20部 結晶セルロース 25部 ステアリン酸マグネシウム 0.5部 これらを加えてよく混合し、直接打錠機で直径
７mm、重量100mgに打錠し、錠剤として用いる。 実施例 ２ 硬カプセル剤（ハードカプセル） (イ) 本薬剤（塩酸塩） 20部 乳 糖 176部 ステアリン酸マグネシウム ４部 (ロ) 本薬剤（塩酸塩） 10部 乳 糖 186部 ステアリン酸マグネシウム ４部 これらをそれぞれよく混合し、充填機で３号カ
プセルに重量200mgずつ充填し、有効成分含量20
mg及び10mg含有のカプセル剤として用いる。 実施例 ３ 本薬剤（塩酸塩） 2.5部 乳 糖 717.5部 トウモロコシ澱粉 280部 これらを加えてよく混合し、練合したのち造粒
機で直径１mmに造粒し、顆粒剤として用いる。 実施例 ４ 本薬剤（塩酸塩） １mg マンニトール 50mg これらをよく混合し、アンプルに充填し、常法
により凍結乾燥し、密封して注射剤とした。これ
を使用時に１mlの蒸留水を加えて溶解して注射剤
として用いる。
【図面の簡単な説明】
第１図は実験例２で得られた降圧成績を示すグ
ラフであり、第２図は病体モデルに対する化合物
１の降圧作用を示すグラフであり、第３図は病態
モデルに対する化合物２の降圧作用を示すグラフ
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は低級アルキル基を示し、R2は水素原
    子又は低級アルキル基を示し、ｎは４〜６の整数
    を示す。）で表わされる化合物を有効成分とする
    循環器疾患治療剤。
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