JPS6353989B2 - - Google Patents
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- JPS6353989B2 JPS6353989B2 JP57143326A JP14332682A JPS6353989B2 JP S6353989 B2 JPS6353989 B2 JP S6353989B2 JP 57143326 A JP57143326 A JP 57143326A JP 14332682 A JP14332682 A JP 14332682A JP S6353989 B2 JPS6353989 B2 JP S6353989B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は次式()で示される医薬品(筋弛緩
剤)として有用な新規な3−ピロリジノ置換プロ
ピオフエノン誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる酸付加塩に関するものである。 従来の技術 従来、筋弛緩作用を有するプロピオフエノン誘
導体としては、次式()で示される2,4′−ジ
メチル−3−ピペリジノプロピオフエノン・塩酸
塩(特公昭40−20390号、以下、トルペリゾンと
略する)及び次式()で示される4′−エチル−
2−メチル−3−ピペリジノプロピオフエノン・
塩酸塩(特公昭55−27914号、以下、エペリゾン
と略する)等が開示されており、これらは現在筋
弛緩剤として市販され臨床に供されている。 一方、本発明に関する3−ピロリジノ置換プロ
ピオフエノン誘導体()の類似化合物として、
次式()で示される2,4′−ジメチル−3−ピ
ロリジノプロピオフエノン(特開昭54−125630
号)、及び次式()で示される4′−tert−ブチル
−2−メチル−3−ピロリジノプロピオフエノン
(特開昭57−16845号)が知られているが、これら
化合物は本発明化合物の筋弛緩作用とは異なり、
それぞれ抗アレルギー作用及び殺菌作用を有する
旨記載されている。又、これら化合物はいずれも
抗アレルギー剤、殺菌剤として実用化には至つて
いない。 発明が解決しようとする問題点 前記式()及び()で示されるトルペリゾ
ン及びエペリゾンは筋弛緩剤として市販されてい
るが、これらは作用の強さ及び毒性等において十
分満足のゆくものではない。 本発明者らは、この様な状況のもとで、より有
用な筋弛緩剤について鋭意研究した結果、前記式
()で示される新規な3−ピロリジノ置換プロ
ピオフエノン誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる酸付加塩が、優れた筋弛緩作用と高い安全性
を有することを見い出し、本発明を完成するに至
つた。 問題点を解決するための手段 本発明の前記式()で示される化合物は、所
望に応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換
することも、又は生成した酸付加塩から、塩基を
遊離させることもできる。 本発明の前記式()で示される化合物の薬理
学的に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、
フマール酸、クエン酸、シユウ酸、酒石酸等の有
機酸塩が挙げられる。 本発明の前記式()で示される新規な3−ピ
ロリジノ置換プロピオフエノン誘導体は、次式
() で示される4′−エチルプロピオフエノンに、溶媒
中ホルムアルデヒド類及び、次式() で示されるピロリジンもしくはその塩類を、それ
自体公知の方法(マンニツヒ反応)で反応させる
ことにより製造される。 使用されるホルムアルデヒド類としては、ホル
ムアルデヒド、又はその線状もしくは環状重合体
であるパラホルムアルデヒド、トリオキサン等が
挙げられる。 又、ピロリジンは通常塩酸、臭化水素酸、硝酸
等の鉱酸塩として使用するが、遊離のピロリジン
を使用するときは、反応系が充分酸性となるに足
る鉱酸を加えて行うことにより実施できる。 反応当量比は適宜選択しうるが、特に反応後の
処理において残留するピロリジンを消失させる必
要から、前記式()で示されるピロリジン1当
量に対して、前記式()で示される4′−エチル
プロピオフエノンの少なくとも1当量以上、好ま
しくは2当量と、ホルムアルデヒド類の少なくと
も1当量以上、好ましくは3当量とを反応せしめ
ることである。 反応に際して用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール系溶媒、ニトロメタン、
ニトロエタン等のニトロアルカン系溶媒、酢酸メ
チル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の低級
脂肪酸低級アルキルエステル系溶媒を挙げること
ができ、特に低級脂肪酸低級アルキルエステル系
溶媒を使用することが好ましい。 反応は室温から加熱還流下において行われ、特
に好ましくは使用する溶媒の還流温度下において
行うことである。 尚、本発明の方法において用いられる前記式
()で示される4′−エチルプロピオフエノンは
公知化合物であり、フアルマツイー
(Pharmazie)、24、735(1969)に記載の方法に従
つて製造することができる。 作 用 この様にして製造される前記式()で示され
る新規な3−ピロリジノ置換プロピオフエノン誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩
は、優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗痙攣作用等
を有しており、腰背痛、椎間板ヘルニア、変形性
脊椎症等の運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮の治療
剤として極めて有用である。 本発明の前記式()で示される化合物は、常
法により、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロツ
プ剤、散剤等の経口投与剤、あるいは、注射剤等
の製剤として臨床に供される。投与量は治療すべ
き症状及び投与方法により左右されるが、成人に
経口投与する場合で、通常1日10〜1500mg、好ま
しくは1日50〜300mgである。 経口投与のカプセル剤及び錠剤は、一定量投与
形態であり、賦形剤としては例えば、乳糖、でん
ぷん、セルロース、リン酸カルシウム、マンニト
ール等が、崩壊剤としては例えば、でんぷん、カ
ルボキシメチルセルロース及びそのナトリウムあ
るいはカルシウム塩が、結合剤としては例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
アラビアゴムが、滑沢剤としては例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸等が挙
げられる。又、植物油あるいは中性油等に懸濁し
て、軟カプセル剤にすることもできる。錠剤には
剤皮を施すことができ、さらに必要に応じて、着
色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えることができる。 注射剤は、用時溶解注射剤、溶液注射剤、懸濁
注射剤等の一定投与量のアンプル又はバイアルと
して用いることができる。この剤形には例えば、
注射用蒸留水、植物油、ブドウ糖、マンニトー
ル、塩化ナトリウム等が用いられる。 坐剤、軟膏剤、パツプ剤も同じく常法により調
合され、投与することができる。 発明の効果 本発明化合物及びその薬理学的に許容しうる酸
付加塩が中枢性筋弛緩作用を有することを、中枢
性筋弛緩薬の作用メカニズムから考えられる以下
の試験によつて確かめた。 まず、抗痙攣作用として、ニコチン誘発痙攣抑
制作用及びオキソトレモリン誘発振戦抑制作用
を、中枢神経系に作用する毒物であるニコチン、
オキソトレモリンにより誘発された痙攣及び振戦
をそれぞれ抑制することにより確かめた。 次いで、筋弛緩作用として、貧血性除脳固縮緩
解作用を、臨床的な痙性麻痺の実験モデルとして
知られる貧血性除脳モデルにより発現した固縮を
緩解させる作用により確かめた。 更に、交叉性伸展反射抑制作用を、脊髄の神経
刺激に対する反射抑制作用として確かめた。 これら発明化合物の優れた薬理作用を試験例1
〜4に示す。 又、試験例5においては急性毒性試験結果を示
す。 その際、被検薬としては、以下の化合物をそれ
ぞれ用いた。 [被験薬] ◎本発明化合物:4′−エチル−2−メチル−3−
ピロリジノプロピオフエノン・塩酸塩() ◎対照薬物1:トリペリゾン() ◎対照薬物2:エペリゾン() ◎公知化合物1:2,4′−ジメチル−3−ピロリ
ジノプロピオフエノン・塩酸塩() ◎公知化合物2:4′−tert−ブチル−2−メチル
−3−ピロリジノプロピオフエノン・塩酸塩
() 試験例 1 [ニコチン誘発痙攣作用] 生後5週齢のddY系雄性マウスを、一群5〜8
匹として実験に供した。被験薬の5〜6用量を経
口投与し、15分後に重酒石酸ニコチン5mg/Kgを
静脈内投与して死亡の発現の有無を観察し、
Probit法に基づきED50値を算出した。結果を表
1に示す。
剤)として有用な新規な3−ピロリジノ置換プロ
ピオフエノン誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる酸付加塩に関するものである。 従来の技術 従来、筋弛緩作用を有するプロピオフエノン誘
導体としては、次式()で示される2,4′−ジ
メチル−3−ピペリジノプロピオフエノン・塩酸
塩(特公昭40−20390号、以下、トルペリゾンと
略する)及び次式()で示される4′−エチル−
2−メチル−3−ピペリジノプロピオフエノン・
塩酸塩(特公昭55−27914号、以下、エペリゾン
と略する)等が開示されており、これらは現在筋
弛緩剤として市販され臨床に供されている。 一方、本発明に関する3−ピロリジノ置換プロ
ピオフエノン誘導体()の類似化合物として、
次式()で示される2,4′−ジメチル−3−ピ
ロリジノプロピオフエノン(特開昭54−125630
号)、及び次式()で示される4′−tert−ブチル
−2−メチル−3−ピロリジノプロピオフエノン
(特開昭57−16845号)が知られているが、これら
化合物は本発明化合物の筋弛緩作用とは異なり、
それぞれ抗アレルギー作用及び殺菌作用を有する
旨記載されている。又、これら化合物はいずれも
抗アレルギー剤、殺菌剤として実用化には至つて
いない。 発明が解決しようとする問題点 前記式()及び()で示されるトルペリゾ
ン及びエペリゾンは筋弛緩剤として市販されてい
るが、これらは作用の強さ及び毒性等において十
分満足のゆくものではない。 本発明者らは、この様な状況のもとで、より有
用な筋弛緩剤について鋭意研究した結果、前記式
()で示される新規な3−ピロリジノ置換プロ
ピオフエノン誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる酸付加塩が、優れた筋弛緩作用と高い安全性
を有することを見い出し、本発明を完成するに至
つた。 問題点を解決するための手段 本発明の前記式()で示される化合物は、所
望に応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換
することも、又は生成した酸付加塩から、塩基を
遊離させることもできる。 本発明の前記式()で示される化合物の薬理
学的に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、
フマール酸、クエン酸、シユウ酸、酒石酸等の有
機酸塩が挙げられる。 本発明の前記式()で示される新規な3−ピ
ロリジノ置換プロピオフエノン誘導体は、次式
() で示される4′−エチルプロピオフエノンに、溶媒
中ホルムアルデヒド類及び、次式() で示されるピロリジンもしくはその塩類を、それ
自体公知の方法(マンニツヒ反応)で反応させる
ことにより製造される。 使用されるホルムアルデヒド類としては、ホル
ムアルデヒド、又はその線状もしくは環状重合体
であるパラホルムアルデヒド、トリオキサン等が
挙げられる。 又、ピロリジンは通常塩酸、臭化水素酸、硝酸
等の鉱酸塩として使用するが、遊離のピロリジン
を使用するときは、反応系が充分酸性となるに足
る鉱酸を加えて行うことにより実施できる。 反応当量比は適宜選択しうるが、特に反応後の
処理において残留するピロリジンを消失させる必
要から、前記式()で示されるピロリジン1当
量に対して、前記式()で示される4′−エチル
プロピオフエノンの少なくとも1当量以上、好ま
しくは2当量と、ホルムアルデヒド類の少なくと
も1当量以上、好ましくは3当量とを反応せしめ
ることである。 反応に際して用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール系溶媒、ニトロメタン、
ニトロエタン等のニトロアルカン系溶媒、酢酸メ
チル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の低級
脂肪酸低級アルキルエステル系溶媒を挙げること
ができ、特に低級脂肪酸低級アルキルエステル系
溶媒を使用することが好ましい。 反応は室温から加熱還流下において行われ、特
に好ましくは使用する溶媒の還流温度下において
行うことである。 尚、本発明の方法において用いられる前記式
()で示される4′−エチルプロピオフエノンは
公知化合物であり、フアルマツイー
(Pharmazie)、24、735(1969)に記載の方法に従
つて製造することができる。 作 用 この様にして製造される前記式()で示され
る新規な3−ピロリジノ置換プロピオフエノン誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩
は、優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗痙攣作用等
を有しており、腰背痛、椎間板ヘルニア、変形性
脊椎症等の運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮の治療
剤として極めて有用である。 本発明の前記式()で示される化合物は、常
法により、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロツ
プ剤、散剤等の経口投与剤、あるいは、注射剤等
の製剤として臨床に供される。投与量は治療すべ
き症状及び投与方法により左右されるが、成人に
経口投与する場合で、通常1日10〜1500mg、好ま
しくは1日50〜300mgである。 経口投与のカプセル剤及び錠剤は、一定量投与
形態であり、賦形剤としては例えば、乳糖、でん
ぷん、セルロース、リン酸カルシウム、マンニト
ール等が、崩壊剤としては例えば、でんぷん、カ
ルボキシメチルセルロース及びそのナトリウムあ
るいはカルシウム塩が、結合剤としては例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
アラビアゴムが、滑沢剤としては例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸等が挙
げられる。又、植物油あるいは中性油等に懸濁し
て、軟カプセル剤にすることもできる。錠剤には
剤皮を施すことができ、さらに必要に応じて、着
色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えることができる。 注射剤は、用時溶解注射剤、溶液注射剤、懸濁
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して用いることができる。この剤形には例えば、
注射用蒸留水、植物油、ブドウ糖、マンニトー
ル、塩化ナトリウム等が用いられる。 坐剤、軟膏剤、パツプ剤も同じく常法により調
合され、投与することができる。 発明の効果 本発明化合物及びその薬理学的に許容しうる酸
付加塩が中枢性筋弛緩作用を有することを、中枢
性筋弛緩薬の作用メカニズムから考えられる以下
の試験によつて確かめた。 まず、抗痙攣作用として、ニコチン誘発痙攣抑
制作用及びオキソトレモリン誘発振戦抑制作用
を、中枢神経系に作用する毒物であるニコチン、
オキソトレモリンにより誘発された痙攣及び振戦
をそれぞれ抑制することにより確かめた。 次いで、筋弛緩作用として、貧血性除脳固縮緩
解作用を、臨床的な痙性麻痺の実験モデルとして
知られる貧血性除脳モデルにより発現した固縮を
緩解させる作用により確かめた。 更に、交叉性伸展反射抑制作用を、脊髄の神経
刺激に対する反射抑制作用として確かめた。 これら発明化合物の優れた薬理作用を試験例1
〜4に示す。 又、試験例5においては急性毒性試験結果を示
す。 その際、被検薬としては、以下の化合物をそれ
ぞれ用いた。 [被験薬] ◎本発明化合物:4′−エチル−2−メチル−3−
ピロリジノプロピオフエノン・塩酸塩() ◎対照薬物1:トリペリゾン() ◎対照薬物2:エペリゾン() ◎公知化合物1:2,4′−ジメチル−3−ピロリ
ジノプロピオフエノン・塩酸塩() ◎公知化合物2:4′−tert−ブチル−2−メチル
−3−ピロリジノプロピオフエノン・塩酸塩
() 試験例 1 [ニコチン誘発痙攣作用] 生後5週齢のddY系雄性マウスを、一群5〜8
匹として実験に供した。被験薬の5〜6用量を経
口投与し、15分後に重酒石酸ニコチン5mg/Kgを
静脈内投与して死亡の発現の有無を観察し、
Probit法に基づきED50値を算出した。結果を表
1に示す。
【表】
本発明化合物は、対照薬物、公知化合物と比較
して優れたニコチン誘発痙攣抑制作用を示した。 試験例 2 [オキソトレモリン誘発振戦抑制作用] 生後5週齢のddY系雄性マウスを、一群5〜8
匹として実験に供した。被験薬の5〜6用量を経
口投与し、15分後にオキソトレモリン1mg/Kgを
腹腔内投与して10分後に生ずる振戦の程度を、鈴
木らの方法(日本薬理学雑誌、83、127(1983))
に従い、下記評点で評価し、評点1以下の場合を
有効として、有効動物数を表した。振戦程度の有
効数から、Probit法に基づきED50値を算出した。 <評点>0=振戦は全くない、1=触れるとわず
かに振戦する、2=わずかに振戦する、3=中
程度に振戦する、4=強度に振戦する。 結果を表2に示す。
して優れたニコチン誘発痙攣抑制作用を示した。 試験例 2 [オキソトレモリン誘発振戦抑制作用] 生後5週齢のddY系雄性マウスを、一群5〜8
匹として実験に供した。被験薬の5〜6用量を経
口投与し、15分後にオキソトレモリン1mg/Kgを
腹腔内投与して10分後に生ずる振戦の程度を、鈴
木らの方法(日本薬理学雑誌、83、127(1983))
に従い、下記評点で評価し、評点1以下の場合を
有効として、有効動物数を表した。振戦程度の有
効数から、Probit法に基づきED50値を算出した。 <評点>0=振戦は全くない、1=触れるとわず
かに振戦する、2=わずかに振戦する、3=中
程度に振戦する、4=強度に振戦する。 結果を表2に示す。
【表】
本発明化合物は、対照薬物、公知化合物と比較
して優れたオキソトレモリン誘発振戦抑制作用を
示した。 試験例 3 [貧血性除脳固縮緩解作用] 福田らの方法[ジヤパニーズ・ジヤーナル・オ
ブ・フアーマコロジー(Japanese Journal of
Pharmacology)、22、457(1972)]により行つ
た。Wistar系ラツトを用い、エーテル麻酔下気
管カニユーレを挿入し、食道及び両総頚動脈を二
重結紮した後、後頭骨の中央部に直径3mmの穴を
あけた双極性凝固器(瑞穂医科工業、MICRO−
10)で脳底動脈の血流を止めた。両後肢を距腿関
節部で固定し足根部を45秒間隔で3秒間5mm頭方
向に引き刺激を加えた。 エーテル麻酔からさめ固縮が発現した動物を背
位に固定し、前肢間にポリエチレン管を渡した。
その中央部に等張性トランジユーサーを乗せ、20
gの負荷を付けて、前肢の高さの変化をレコーダ
ー上に記録した。実験終了後エーテル死させた時
の前肢の最も低下した高さを基準にし、被験薬投
与前の反応高に対する投与後の反応率(%)を算
出した。被験薬50mg/Kgは十二指腸に装着したカ
ニユーレより投与した。有意差検定にはStudent
のt−検定を用いた。結果を以下に示すが、その
中で、反応率の低さは固縮緩解作用の強さに比例
するものである。反応率の経時的変化を図1及び
図2に、又、最小反応率(%)を表3にそれぞれ
示す。
して優れたオキソトレモリン誘発振戦抑制作用を
示した。 試験例 3 [貧血性除脳固縮緩解作用] 福田らの方法[ジヤパニーズ・ジヤーナル・オ
ブ・フアーマコロジー(Japanese Journal of
Pharmacology)、22、457(1972)]により行つ
た。Wistar系ラツトを用い、エーテル麻酔下気
管カニユーレを挿入し、食道及び両総頚動脈を二
重結紮した後、後頭骨の中央部に直径3mmの穴を
あけた双極性凝固器(瑞穂医科工業、MICRO−
10)で脳底動脈の血流を止めた。両後肢を距腿関
節部で固定し足根部を45秒間隔で3秒間5mm頭方
向に引き刺激を加えた。 エーテル麻酔からさめ固縮が発現した動物を背
位に固定し、前肢間にポリエチレン管を渡した。
その中央部に等張性トランジユーサーを乗せ、20
gの負荷を付けて、前肢の高さの変化をレコーダ
ー上に記録した。実験終了後エーテル死させた時
の前肢の最も低下した高さを基準にし、被験薬投
与前の反応高に対する投与後の反応率(%)を算
出した。被験薬50mg/Kgは十二指腸に装着したカ
ニユーレより投与した。有意差検定にはStudent
のt−検定を用いた。結果を以下に示すが、その
中で、反応率の低さは固縮緩解作用の強さに比例
するものである。反応率の経時的変化を図1及び
図2に、又、最小反応率(%)を表3にそれぞれ
示す。
【表】
本発明化合物は対照薬物、公知化合物に比べ、
固縮緩解作用が最も強く、しかもそれら化合物に
対して有意差がある(それぞれP<0.05、P<
0.01)。又、図1及び図2に示す様に本発明化合
物の作用は、対照薬物、公知化合物のそれと比べ
て持続性がある。 試験例 4 [交叉性伸展反射抑制作用] α−クロラロース(100mg/Kg、腹腔内投与
(i.p.))にて麻酔したラツトの左側坐骨神経を切
断し、その中枢断端を双極電極による電気刺激で
生じる右側の下肢の伸展運動を等尺性トランスジ
ユーサーを介してレコーダー上に記録した。薬物
投与(5mg/Kg、i.v.)は頚静脈に装着したカニ
ユーレより投与し、投与前の反応高に対する反応
率(%)を経時的に算出した。なお、有意差検定
にはStudentのt−検定を用いた。結果を以下に
示すが、その中で、反応率の低さは、反射抑制作
用の強さに比例するものである。結果を表4に示
す。
固縮緩解作用が最も強く、しかもそれら化合物に
対して有意差がある(それぞれP<0.05、P<
0.01)。又、図1及び図2に示す様に本発明化合
物の作用は、対照薬物、公知化合物のそれと比べ
て持続性がある。 試験例 4 [交叉性伸展反射抑制作用] α−クロラロース(100mg/Kg、腹腔内投与
(i.p.))にて麻酔したラツトの左側坐骨神経を切
断し、その中枢断端を双極電極による電気刺激で
生じる右側の下肢の伸展運動を等尺性トランスジ
ユーサーを介してレコーダー上に記録した。薬物
投与(5mg/Kg、i.v.)は頚静脈に装着したカニ
ユーレより投与し、投与前の反応高に対する反応
率(%)を経時的に算出した。なお、有意差検定
にはStudentのt−検定を用いた。結果を以下に
示すが、その中で、反応率の低さは、反射抑制作
用の強さに比例するものである。結果を表4に示
す。
【表】
本発明化合物は公知化合物2と比較して有意差
(P<0.01)のある交叉性伸展反射抑制作用を示
す。 試験例 5 急性毒性試験 生後5週齢のddY系雄性マウスを、一群5匹と
して実験に供した。被験薬の5〜6用量を経口投
与し、投与後7日間の死亡率から、Probit法に基
づき50%致死量(LD50)を算出した。結果を表
5に示す。
(P<0.01)のある交叉性伸展反射抑制作用を示
す。 試験例 5 急性毒性試験 生後5週齢のddY系雄性マウスを、一群5匹と
して実験に供した。被験薬の5〜6用量を経口投
与し、投与後7日間の死亡率から、Probit法に基
づき50%致死量(LD50)を算出した。結果を表
5に示す。
【表】
本発明化合物は、対照薬物と比較して同等もし
くは低い毒性値を示す。 これらの薬理試験及び急性毒性試験の結果、本
発明化合物は、対照薬物1及び2より優れた筋弛
緩作用を示し、かつより高い安全性を有すること
が、又、公知化合物1及び2よりはるかに優れた
筋弛緩作用を示すことが明らかとなつた。 実施例 以下、本発明を実施例によつて説明する。 実施例 4′−エチル−2−メチル−3−ピロリジノプロ
ピオフエノン・塩酸塩 4′−エチルプロピオフエノン6.80gの酢酸エチ
ル60ml溶液に、ピロリジン1.50g及びパラホルム
アルデヒド1.90gを加える。次いで冷却撹拌下、
塩化水素ガスを導入し酸性となし、2時間加熱還
流する。反応後、塩酸水溶液を加えて振とうし、
水層を分取する。水層は炭酸カリウムにてアルカ
リ性となし、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層
は水洗、脱水。溶媒を留去し、得られた残渣にエ
タノール性塩酸を加える。溶媒を留去し、得られ
た残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ取す
る。ろ取物をメチルエチルケトンから再結晶し
て、融点152〜153゜の無色針状晶3.00gを得る。 元素分析値 C16H23NO・HCl・1/4H2O 理論値 C、67.12;H、8.62;N、4.89 実験値 C、67.35;H、8.65;N、5.01
くは低い毒性値を示す。 これらの薬理試験及び急性毒性試験の結果、本
発明化合物は、対照薬物1及び2より優れた筋弛
緩作用を示し、かつより高い安全性を有すること
が、又、公知化合物1及び2よりはるかに優れた
筋弛緩作用を示すことが明らかとなつた。 実施例 以下、本発明を実施例によつて説明する。 実施例 4′−エチル−2−メチル−3−ピロリジノプロ
ピオフエノン・塩酸塩 4′−エチルプロピオフエノン6.80gの酢酸エチ
ル60ml溶液に、ピロリジン1.50g及びパラホルム
アルデヒド1.90gを加える。次いで冷却撹拌下、
塩化水素ガスを導入し酸性となし、2時間加熱還
流する。反応後、塩酸水溶液を加えて振とうし、
水層を分取する。水層は炭酸カリウムにてアルカ
リ性となし、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層
は水洗、脱水。溶媒を留去し、得られた残渣にエ
タノール性塩酸を加える。溶媒を留去し、得られ
た残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ取す
る。ろ取物をメチルエチルケトンから再結晶し
て、融点152〜153゜の無色針状晶3.00gを得る。 元素分析値 C16H23NO・HCl・1/4H2O 理論値 C、67.12;H、8.62;N、4.89 実験値 C、67.35;H、8.65;N、5.01
図1は、貧血性除脳固縮緩解作用の経時変化を
本発明化合物、対照薬物1及び2について示した
ものであり、図2は、貧血性除脳固縮緩解作用の
経時変化を本発明化合物、公知化合物1及び2に
ついて示したものである。
本発明化合物、対照薬物1及び2について示した
ものであり、図2は、貧血性除脳固縮緩解作用の
経時変化を本発明化合物、公知化合物1及び2に
ついて示したものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 で示される3−ピロリジノ置換プロピオフエノン
誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加
塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57143326A JPS5933276A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 3−ピロリジノ置換プロピオフエノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57143326A JPS5933276A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 3−ピロリジノ置換プロピオフエノン誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8868887A Division JPS6339816A (ja) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | 3−ピロリジノ置換プロピオフエノン誘導体を有効成分とする筋弛緩剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5933276A JPS5933276A (ja) | 1984-02-23 |
JPS6353989B2 true JPS6353989B2 (ja) | 1988-10-26 |
Family
ID=15336180
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57143326A Granted JPS5933276A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 3−ピロリジノ置換プロピオフエノン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5933276A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3436450A1 (de) * | 1984-10-05 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von p-aminoethylketonen |
JPH0637389B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-05-18 | 北陸製薬株式会社 | 頻尿治療剤 |
JP2758241B2 (ja) * | 1990-01-23 | 1998-05-28 | 沖電気工業株式会社 | 画像形成装置 |
-
1982
- 1982-08-20 JP JP57143326A patent/JPS5933276A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5933276A (ja) | 1984-02-23 |
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