JPS6040432B2 - Ｎ−プロパルジル−ピペロニルアミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピベロニルアミン （ｐｉｐｅｒｏｎｙｌａｍｉｎｅ）譲導体及びその治療
用医薬への応用に関する。 本発明は一般式 を有する新規化合物Ｎ−プロパルジルーピベロニルアミ
ン（Ｎ一ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−ｐｉｐｅｒｏｎｙｌａｍ
ｉｎｅ）及び製薬上許容しうる無機酸又は有機酸との酸
付加塩を提供する。 好適な酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレィン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、Ｐートルヱ
ンスルホン酸及びコハク酸がある。式

【１）の化合物及
びその酸付塩は抑制剤（ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）として
有用である。 式｛１｝の化合物は本発明に従って下記に要約する方法
により製造される：ここで、Ｈａｌはハロゲン原子（１
、Ｂｒ、ＣＩ又はＦであり、好ましいハロゲンは臭素で
ある）を表わす。 製薬学上活性量のＮープロパルジルーピベロニルアミン
又はその非議性塩を生理学上許容しうる賦形剤と共に含
む治療組成物も本発明の範囲に含まれる。 次に、実施例により本発明を説明する。 実施例 ‘ａ｝ ３・４−メチレンジオキシベンジルクロリド（
ｍ）１５３．９夕（１．２９モル）の塩化チオニルを６
５．６夕（０．４３１モル）の３・４ーメチレンジオキ
シベンジル ァルコールと混合した。 この混合物を雰囲気温度（１５〜２５ｏｏ）で約９０分
間燈拝し、その後過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残
留物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に取り入れ、
その後ＤＭＦを蒸発させた。最後に、残留物を５００の
‘のＤＭＦに取り入れた（かくして得られた３・４−メ
チレンジオキシベンジル クロリドを単離する必要はな
い）。（ｂ’ ３・４−メチレンジオキシベンジル フ
タリミド（Ｗ）８８夕（０．４７４モル）のカリウム
フタリミドを上記｛ａ｝工程で得られたＤＭ『中の３・
４−メチレンジオキシベンジル クロリドの溶液に添加
し、混合物を環流下に１時間加熱した。 これを冷却し、不溶性生成物を炉別し、蒸留水で洗浄し
た。その後、不溶性生成物を乾燥し、３・４ーメチレン
レジオキシベンジル フタリミドであることを確認した
。【Ｃ｝ ３・４−メチレンジオキシベンジルアミン塩
酸塩（Ｖ・ＨＣＩ）上記‘ｂ’工程で得たフタリミド誘
導体を９５％エタノール９００の‘に溶解させた。 ２４．２夕のヒドラジンヒドレィトを加えた。 この混合物を環流下で２時間加熱し、その後冷却し、濃
ＨＣＩで酸性化した。不溶性生成物を炉別し、３０の‘
の９５％エタノールで４回洗浄した。炉液を蒸発乾燥し
、残留物を水に取り入れ、不港性生成物を炉別した。水
相を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に中和し、エーテ
ルで抽出した。森Ａ木炭の存在下にエーテルをＭｇＳ０
４で乾燥し、炉別した。塩化水素ガスを通すことによっ
て塩酸塩が沈澱した。２６夕の３・４ーメチレンジオキ
シベンジルアミンが得られた。 収率：３２％ 分析 ％ＣＩ‐測定＝１８．８５％ ％Ｃ】‐理論＝１８．９３％ （ｄ｝ Ｎ−プロパルジル−３・４−メチレンジオキシ
ベンジル アミン塩塩（別名：Ｎープロパルジルーピベ
ロニルアミン塩酸塩）・・・・・・コード番号ＣＲＬ４
０２７３２ｏ．８夕（０．１３８モル）の３・４ーメチ
レンオキシベンジルアミン塩基（得られた塩酸塩から単
離された）、８．２１夕（０．０６９モル）のプロパル
ジルブロミド、１００の上のエタノール及び１００の‘
のピリジンからなる混合物を環流下で４時間加熱した。 次に、冷却して不溶性物質を炉昇りし、炉液を蒸発させ
、残留物を１００の‘の蒸留水に取り入れた。溶液をエ
ーテルで抽出し、エーテルを木炭（＄Ａ）の存在下にＭ
ｇＳ０４で乾燥した。エーテルを炉過し、エーテル中に
ＨＣＩガスを泡立てることにより塩酸塩を沈澱させ、こ
の塩酸塩をアセトンとエタノール（５０：５０）の混合
物から再結晶させた。５夕のＣＲＬ４０２７３が得られ
た。 収率＝３３％ 融点＝２００〜２１００○ 分析 ％ＣＩ−測定＝１５．９３％ ％ＣＩ−理論＝１５．７４％ 純度は薄層クロマトグラフイ〔溶離液：アセトンーメタ
ノール（５０：５畔容積比）；基板：シリカゲル（Ｍｅ
ｒｃｋＦ２５４）；デイベロツプメント：Ｕ．Ｖ．十Ｄ
ｒａｇ群ｎｄｏｒｆ試薬〕でチェックした。 次に、ＣＲＬ４０２７３について下記に要約するよう＊
に薬学試験を行なった。 Ａ毒性 はつかねずみに対する静脈投薬の結果、 ＣＲＬ４０２７３のＬＤ−５０は１７８ｍ９′ｋ９であ
り、ＬＤ−○（最大非致死量）は１６０雌／ｋ９であっ
た。 Ｂ 食欲減退作用４雛時間のあいだ絶食させている８尾
のねずみの数バッチに時間Ｔ＝０の時点で水又はＣＲＬ
４０２７３の水溶液を経口で胃に与えた基準バッチには
５の【／ｋｇの水を与え、その他のバッチにはＣＲＬ４
０２７３の３２の夕／ｋ９及び１２８ｍ９／ｋ９をそれ
ぞれ５の【／ｋ９の水溶液として与えた）。 基準バッチと比較して時間Ｔ＋２他ｏｕ岱までの食物及
び水の消費の平均パーセントを記録した。時間Ｔ十２４
ｈｏｕ岱での平均体重も記録した。結果を示した第１表
から、投薬量１２８の９／ｋ９でのＣＲＬ４０２７３は
２岬時間以上にわたって優れた食欲減退効果を示すこと
がわかる。また、ＣＲＬ４０２７３の食欲減退効果は投
薬量１０の９／ｋｇでの比較物質フヱンフルラミン（ｆ
ｅＭｕｒａｍｉｎｅ）、〔Ｎ−エチル−Ｑーメチル−ｍ
一（トリフルオロメチル）フエネチルアミン〕のそれに
近似していることがわかった。 第 １ 表Ｃ 中枢神経系統への作用 下記する各実験において、ＣＲＬ４０２７３をアラビア
ゴム中の懸濁液としてはつかねずみの場合には２０のと
／ｋ９及びねずみの場合には５の‘／ｋ９の容積で腹膜
内に投与した。 ‘１１アポモルフイン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）との
相互作用ＣＲＬ４０２７３はねずみにおいてアポモルフ
ィン（０．５の９／ｋｇ）の皮下注射によって引き起さ
れる典型的動作を変えなかった。 ‘２１ アンフヱタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）と
の相互作用６尾のねずみの数バッチにＣＲＬ４０２７３
を投与した３び分後に２の９／ｋ９のアンフェタミンを
腹膜内注射した。 次のことが判明した：｛ａー ４の９／ｋｇ、１６の９
／ｋ９及び６４の９／ｋ９の投薬量でＣＲＬ４０２７３
はァンフェタミンの典型動作の経続時間及び強さを増加
させた。 ｛ｂ｝ ＣＲＬ４０２７３の投薬量が４の９／ｋ９及び
６４雌／ｋ９の場合よりも１６の９／ｋ９の場合の方が
アンフェタミンの典型動作の経続時間及び強さの増加が
大きかった。 ｛３’ レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）との相互作
用６尾のはつかねずみの数バッチに２．５の９／ｋ９の
レセルピンを腹膜内投与して４時間後にＣＲＬ４０２７
３を投与し、次の観察を得た：‘ａ｝ 温度に関して３
２の９′ｋ９の投与で、ＣＲＬ４０２７３はしセルピン
により譲導された体温低下に一部対抗した。 （ｂ｝ 下垂症に関して 高投与量でのＣＲＬ４０２７３はしセルピンによって引
き起された眠鹸下垂の強さを緩和した。 【４）オキソトレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）
との相互作用はつかねずみに０．５の９／ｋｇのオキソ
トレモリンを腹膜内に注射した３ぴ分後にＣＲＬ４０２
７３を投与した。 次のことがわかった：【ａ’８の９′ｋ９以上の投薬量
でこの化合物はオキソトレモリンの体温低下作用に対抗
した。 【ｂ｝ オキソトレモリンにより引き起される振せん（
ｔｒｅｍｏｒ）の強さを変えなかった。 【ｃ｝ コリン性の末梢神経刺激現象（だ液分泌、催涙
及び排便）を変えなかった。【５）フオアプレートテス
ト、牽引及び電気ショックにおける効果テストの３０分
前に１０尾のはつかねずみの数バッチにＣＲＬ４０２７
３を投与した。 ＣＲＬは電気ショックを受けての不規則な運動（迷路を
通って）の数を増加させず、過半数の無気力を引き起さ
ず、電気ショックの産肇効果を変化させなかった。■
運動性における効果 ｛ａー 自然運動性 アクチュメーターに入れる３０分前に ＣＲＬ４０２７３をはつかねずみに投与し、その運動性
を３吹ご間（６尾に投与し、１２尾を基準とした）記録
した。 ３２の９′ｋ９以下ではＣＲＬははつかねずみの自然移
動度に影響しなかった。 ３２雌／ｋ９以上では従属運動性（ｈｙｐｏｍｏｔｉｌ
ｉ少）が明白であり、１２８の９′ｋ９の投与では従属
運動性が顕著である。 ｛ｂ｝ ケィジに対する習慣により減少される運動性（
残余運動性）アクチメーター中に１報時間入れておいた
後、はつかねずみ（６尾に投与、１２尾を基準）にＣＲ
Ｌ４０２７３を投与し、直ちに各ケィジに再び入れ、３
０分後から運動性を記録して３０分間経続した。 ０．５の夕／ｋｇ及び１雌／ｋ９のＣＲＬ４０２７３で
はケイジにならされたはつかねすみにおいて運動性の復
活が認められた。 ｛ｃ｝ 酸素圧低下処理による運動性 ＣＲＬ４０２７３の付与から３び分後にはつかねずみ（
１０尾に投与、２０尾を基準とした）を減圧により酸素
欠乏（９０分間で６０仇吻Ｈｇの減圧、４９妙で常圧に
もどす）に合わせ、その後ァクチュメータ‐中に入れて
１粉ご間運動性を測定した。 ＣＲＬ４０２７３は圧力低下によって引き起される酸素
欠乏症によって低下したはつかねずみの運動性を回復し
なかつた。 ‘７｝ 攻撃性における効果 不透明な分離板によって分割されたケィジの各半分には
つかねずみを３週間入れておいた後、３尾のはつかねず
みの両グループにＣＲＬ４０２７３を投与し、３０分後
に分離板を引き出し、１５分間に起った攻撃の数を記録
した。 次のことが判明した；【ａ）０．５の９／ｋ９、１の９
／ｋ９及び２の９／ｋ９の投与では、ＣＲＬ４０２７３
は攻撃性を適度に減少させた。 ｛ｂ’ ４雌′ｋｇ及び８雌／ｋｇの投与では、ＣＲＬ
４０２７３の抗攻撃性が一層明確になるような結果を記
録することはむずかしかった。 ‘ｃー １６雌′ｋ９、３２の９／ｋ９及び６４雌ノｋ
９の投与では、ＣＲＬ４０２７３は攻撃性行為は完全に
抑制された。 以上の各テストから、ＣＲＬ４０２７３は中枢神経系統
に作用し〜食欲を低下させるために用いる食欲減退剤と
して有用であることがわかる。 ＣＲＬ４０２７３はこの食欲減退性のほかに次の性質を
示す：ｔｌ’弱い抗鎮静性（散瞳、レセルピン及びオキ
ソトレモリンに対する措抗作用、及びアンフェタミンに
より誘導される常同症（ｓｔｒｅｏｔｙｐｉｅｓ）の増
進によって特徴づけられる）及び‘２｝運動性の低下を
引き起さないが、逆説的には実験者により操作される対
象に対する攻撃反応の増加をもたらす投薬量ではつかね
ずみの攻撃性に対してこれを減退させる作用。 攻勢性の問題に関して、ＣＲＬ４０２７３は刺激の欠除
において起るある種の攻撃性を低下させ、本来の攻撃の
後にのみ起る“反応”攻撃性における増加をもたらす。
Ｄ 心臓血管への作用 ねずみ及び犬を使って心臓血管への作用を研究した。 低血圧症の性質に関して、中枢神経系統に作用する物質
との相互作用を調査研究した。【１｝ ねずみでのテス
ト 自発的な高血圧症のねずみにおいて、経口投与したＣＲ
Ｌ４０２７３は１６の９／ｋ９以上の投薬量で血圧降下
作用を示した。 結果として次のことがわかった：‘ａ｝ この投薬量禾
満、特に５の９／ｋ９（５尾）の投薬量では動脈圧（１
５仇奴Ｈｇ）及び脈拍数（４３０回／分）はテスト中（
６時間）変化しなかった。 ｛ｂ｝ １６の９／ｋ９（９尾）の投薬量では、ＣＲＬ
４０２７３の投与後２時間で動脈圧が減少し始め、４時
間後には最少レベル（一１６％、統計的に意味のある減
少）に達し、次の３時間このレベルを維持し、及び脈拍
数は減少（一１２％、統計的に意味のある減少）し、そ
の後６時間は再び上昇しなかった。 ‘ｃ）３２の９／ｋ９（６尾）の投薬量では、投薬量直
ちに動脈圧が減少し４時間で最少レベル（−１８％、統
計的に意味のある減少）に達し、次の２時間このレベル
を維持し、及び脈拍数は投薬後直ちに低下し１時間で最
少レベル（一１６％、統計的に意味のある減少）に達し
、１時間このレベルを維持した後徐々に上昇した。 （２） 犬でのテスト ネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）で麻酔した犬につい
て、ＣＲＬ４０２７３を２の９／ｋ９、４の９／ｋｇ、
８の９／ｋ９及び１畝９／ｋ９の投薬量で静脈内注射し
たところ明確な心臓血管作用は表われなかったが、４の
９／ｋ９以上で大腿動脈の流速が増加した。 ‘３’ 中枢神経系に作用する他の物質との相互作用先
の２種のテストでＣＲＬ４０２７３は抗高血圧型の薬剤
であることがわかったので、抑制剤及び神経弛緩剤を用
いて補足テストを行なった。 ‘ａ｝ 抑制剤との相互作用 ねずみにおいて、腹腔内投与後 ＣＲＬ４０２７３はジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｍ）及
びエタノールによって導かれた運動失調を増進したが、
これらの物質の筋弛緩効果をわずかに増進するのみであ
った。 ‘ｂ’神経弛緩剤との相互作用 ねずみにおいて、腹腔内投与後 ＣＲＬ４０２７３の低血圧効果はしボメプロマジン （
ｌｅｖｏｍｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ）により引き起された
ように見え、ＣＲＬ４０２７３とクロルプロマジン（ｃ
ｈｉｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）の同時に起る効果はクロ
ルプロマジンによる低血圧を長びかせたがその程度はク
ロルプロマジンのみで得られた程度よりも高く、及び ＣＲＬ４０２７３と ハ ロ ベ リ ド ー ル（ｈ
ａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）との組合せは動脈圧に影響を与
えずに脈拍数をわずかに低下させることがわかった。 Ｅ 結論と適用 上記テストの総合から、異なる３種の作用即ち食欲減退
作用、中枢神経系への特定の作用及び血圧低下作用をも
つＣＲＬ４０２７３は３種の適用即ち食欲の低下、抗疲
労治療及び攻撃性の治療のための薬剤として使用できる
。 人間において、ＣＲＬ４０２７３は注射投与及び経口投
与の後に抗疲労及び抗攻撃剤として良好な結果を与えた
。 特に、等張の溶液に熔解した４０の９の活性成分を含む
注射用アンプルの形で、又は１００の９の活性成分を含
む錠剤の形で１日に１〜２錠の割合で使用する。幾つか
の臨床例を以下に挙げる： 臨床例 Ａ ＮｉＢ．氏、２＆女、６年間フランス存在、未熟練工、
独身、×病院の救急部に入院の目的で出頭した。 この患者は非常に執念深く、外見の平静さからはわから
ない激しい攻撃性を隠していた。患者は精神病院Ｚに２
年間にほぼ１０回通院していたことがわかった。患者の
臨床実験及び特に精神的実験は厳密に正常であった。 機能症候のみは患者が述べるめまし、があった。脈拍数
８４回／分及び動脈圧（ＡＰ）＝１２／７伽Ｈｇ。これ
らは全て沈うつ症型の症状である。時間とともに患者は
健康についての主張が多くなり、明確な攻撃性を表わす
。患者は脅迫や侮辱を周囲の人々に向ける。患者にＣＲ
Ｌ４０２７３を筋肉注射し、反応を記録した：‘１）
注射後１５分 患者は直ちにリラックスし、医師に感謝した。 これは「為薬弛緩（ｐｉｅｃｅかｒｅｌａ匁ｉｏｎ）」
が医薬の効果なのか不明。他に変化はなく、脈拍数及び
動脈圧も変化なし。｛２｝ 注射後３雌ン 患者は全ての功撃性を喪失し、脈拍数、動脈圧及びその
他は正常であった。 糊 注射後１時間おこなった心電図は正常で、律動の乱
れはなく、分極の乱れなどもなかった。 脈拍数及び動脈圧は変化しなかった。患者は少量の精神
安定剤での治療を続けて再び尊間家に相談した。 臨床例 Ｂ ＲｅｎｅＣ．氏、２９才、独身、友人と共にＸ病院をお
とずれた。 彼は５年間外傷後のてんかん症であつた。臨床実験では
脈拍数８２回／分、動脈圧１３〜８肌Ｈｇであり、明確
な（十十十）随意運動の激昂（ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ
ａｇｉｔａｔｉｏｎ）と医師等に対する攻撃性を示した
。 患者に対するＣＲＬ４０２７３のアンプルを筋肉注射し
た。 彼の激昂のかげには病気に関して抑うつ的体質が観察さ
れた。彼はＧＡＲＤＥＮＡＬ（朝５０の９、夕方１００
雌）で治療された。最後の発症は３週間前に起った。‘
１｝ 注射後１５分、次のことが記録された随意運動の
激昂は鎮静し、患者はペットに坐わって全ての随意運動
の症状を失った。 言語的症状が消えて患者は静かになった。激昂症状が消
えて患者は眠気をもようした。脈拍数及び動脈圧は同じ
であった。■ 注射後３０分、次のことが記録された。 注意は正常に戻った。攻撃性はほぼ完全になくなったが
、患者は入院を拒否した。心電図は正常を示した。（３
｝ １時間後 脈拍数は８２回／分、動脈圧は１３／８肌Ｈｇであった
。 患者は反省し、神経的相談のために通院することになっ
た。臨床例 Ｃ ＰｈｉｌｊｐｐｅＢ．氏、独身、３５才、道路で転倒し
た後警官と共に×病院に到着した。 臨床実験では、ェノリック ィンブレグネィション（ｅ
ｎｏｌｉｃｉｍｐｒｅｇＭｔｉｏｎ）がなく、こん睦状
態で唇上にあわがあった。 脈拍数は８０回／分で動脈圧は１４／８肌Ｈｇであった
。以前にも発症があり、最初の発症は１１年前であった
。患者は斑状出血がみとめられたのでひざの×−線撮影
のため外科に送られた。 ３０分後にもどってきた時には意識をとりもどして、明
らかに激昂していた。 彼は脅迫的で、電話をつかみこれをこわした。彼は医師
に対して明らかな攻撃性を示した。患者の身体を固定し
、ＣＲＬ４０２７３を筋肉注射した。 ｍ 注射後５分、次のことが記録された。 注射における減少−患者は精神もうろうとして不可解な
言葉を発した。 脈拍数は６４回／分に低下し、動脈圧は１４／８肌Ｈｇ
であった。｛２） 注射後２０分彼は再び意識がもどり
、精神錯乱の状態であった−彼は自分をカナダの秘密情
報部員であると考えていた。 彼は快活であった。脈拍数及び動脈圧は変化せず、心電
図は正常であった。‘３｝ １時間後随意運動の激昂が
くり返されたが、攻撃性はなかった。 臨床例 ＤＭａｍｊｎｅＬ．夫人、５６才、４年間の閉
経期、結婚して２児の母、そううつ激昂の状態で警官に
伴われて病院に来た。 この患者は全ての症状から随意運動の激昂を示した：全
ての物をつかんで破壊することを欲し、室内そなえ付け
のィスをこわそうとしてつかんだ。彼女は長期正坐不能
症であった。彼女は医師とは反対に家族には攻撃的であ
った。全ての臨床実験が実質的に不可能であったので最
初に患者を隔離した：彼女の激昂は増加し、医師に対し
て攻撃性を示した。 苦闘のすえ、患者にＣＲＬ４０２７３を筋肉注射した。 ‘１｝ 注射後５分、次のことが記録された激昂の後に
涙を流して更に一層うめいた。脈拍数は７２回／分、動
脈圧は１１／７肌Ｈｇであった。患者はベッド‘こすわ
り、何か考えているようであった。全てのプラグマティ
ズム（ａｐｒａｇｍａｔｉｓｍ）が観察された。 （２｝ 注射後３０分アプラグマティズムのこの相は快
意状態、笑声の発症及び幼児症を伴なつた。 注意は正常であり、随意運動の激昂は無かった。脈拍数
及び動脈圧を変化しなかった。心臓の聴診は全く律動の
乱れがなく、鰯外収縮もなかった。｛３’注射後１時間 患者はリラックスし、平静で安らかであり、ユーモア（
幼稚な）をまじえて会話をし、入院を承諾した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３・４−メチレンジオキシ−ベンジルアミンを式Ｈ
   ａｌ−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨ （式中、ＨａｌはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦを表わす）のプ
   ロパルジルハライドと反応させることを含む、式▲数式
   、化学式、表等があります▼を有するＮ−プロパルジル
   −ピペロニルアミン及びその酸付加塩の製造法。 ２ Ｈａｌが臭素であることを特徴する特許請求の範囲
   第１項による方法。