Przedmiotem wynalazku jest spos6b wytwarza¬ nia nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub -tiazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, ,n oznacza wartosc liczbowa 1 lub 2, a R2, R3 i R4, kazdy oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorome- tylowa, hydroksylowa, alkil lub alkoksyl o pro¬ stym albo rozgalezionym lancuchu weglowym o 1—4 atomach wegla, z tym ze jesli n oznacza wartosc liczbowa 1, R oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, to R3 i R4 maja inne znaczenia .niz atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami." Zgodnie z wyzej podana definicja, grupa feny- lowa zawierajaca podstawniki R2, R3 i R4 moze byc grupa 2,6-dwuchlorofenylowa, 2-metylo-6-chlo- rofenylowa, 2,6-dwumetylofenylowa, 2,6-dwumety- lo-4-bromofenylowa, 2,4,8-trójmetylofenylowa, 2,4,6- -trójmetylo-4-bromofenylowa, 2,4,6-trójmetylo-3- -nitrofenylowa, 2,3-dwumetylofenylowa, 2,6-dwu- etylofenylowa, 2,5-dwumetoksyfenylowa, 4-hydro- ksyfenylowa, 3-trójfluorometylofenylowa lub temu podobna grupa.Dotychczas opisano w literaturze bardzo ogra¬ niczona ilosc zwiazków o podobnej budowie. Tak wiec np. 2-orto-tolilo-hydrazyno-5-metylotiazolina i 2-paratolilo-hydrazyno-5-metylo-2-tiazolina zosta¬ ly opisane przez C. Avenarius'a /Ber. 24, 269—270/ /l891//. Zgodnie z przytoczonymi danymi, zwiazki te wytwarza sie przez kwasowa cyklizacje odpo- wiedniego l-fenylo-4-allilotiosemikarbazydu. Jed¬ nakze w literaturze ,nie mozna znalezc zadnych informacji odnosnie fizjologicznego oddzialywania tych zwiazków.Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki o ogólnym wTzorze 1, tak samo jak i ich sole, wykazuja cen¬ ne wlasciwosci biologiczne i moga byc stosowane zasadniczo jako srodki .nasenne.Czesc zwiazków o ogólnym wzorze 1, w zalez¬ nosci od dawki podanej dozylnie wywoluje znie- czulsnie u zwierzat szeregu gatunków, którego czas trwania i glebokosc moga byc kontrolowane w wzglednie szerokich granicach. Znaczna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku w porównaniu do obecnie stosowanych do¬ zylnie srodków znieczulajacych jest to, ze powo¬ duja one tylko znikome podniecenie przed narko¬ za chirurgiczna, a objawy neurologiczne wystepu¬ jace po ustaniu dzialania narkozy ustepuja w znacznie krótszym okresie czasu niz po podaniu znanych dozylnych srodków nasennych.Zakres narkotycznego dzialania zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku jest rów¬ niez korzystny, poniewaz ze wzgledu na niska toksycznosc dla ukladu oddechowego i serca, zwiazki te moga byc uzyte w lecznictwie zasadni¬ czo jako dozylne srodki nasenne, w postaci pre¬ paratów do zastrzyku, dla spowodowania krótkie¬ go znieczulenia chirurgicznego.Inna grupa zwiazków wytworzonych sposobem 37 3473 97 347 4 wedlug wynalazku wykazuje dzialanie nasenne i efekt zwiekszania narkozy przebiegajacej dobrze u zwierzat z szeregu gatunków po doustnym po¬ daniu tych zwiazków. Jak wykazano za pomoca badan elektroencefalograficznych, zwiazki te ha¬ muja aktywnosc ukladu czuwania /ukladu siatko¬ wego formatio reticularis/ i w odróznieniu od bar¬ bituranów nie powoduja zmian potencjalu skur¬ czowego ,/spike activity/, poniewaz efekty dziala¬ nia tych zwiazków róznia sie od efektów dziala¬ nia barbituranów.Badane, uspione zwierze moze byc obudzone ze snu za pomoca zewnetrznego bodzca, poniewaz na¬ senne dzialanie tych zwiazków jest podobne pod wieloma wzgledami do snu fizjologicznego. Tok¬ sycznosc tych zwiazków jest niska, a ich resorpcja jest korzystna i d]atego tez wykazuja one szybkie dzialanie nasenne nie obnizajace sie nawet w cza¬ sie przedluzonego okresu ich podawania, przy czym podawanie tych zwiazków zwiazane jest z bardzo znikoma lub nawet zadna mozliwoscia wywolania przyzwyczajenia do ich zazywania. Ze wzgledu na korzystne wlasciwosci tych zwiazków mozna je stosowac w lecznictwie jako doustne srodki nasen¬ ne, przede wszystkim w leczeniu neuropatycznej bezsennosci. Zwiazki te mozna podawac ,np. w po¬ staci tabletek lub kapsulek, w dawkach dzien¬ nych rzedu, korzystnie 0,1—2,0 g. Aktualna daw¬ ka zalezy od wieku, warunków patologicznych i in¬ dywidualnej wrazliwosci leczonego pacjenta.Wyniki badan farmakologicznych przeprowadzo¬ nych z nowymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku podano w tablicach I—III.W tablicach tych dla róznych zwiazków poda¬ no wysokosc ostrej dawki trujacej, aktywnosc na¬ senna i efekt potegowania narkozy. Metody sto¬ sowane w badaniach farmakologicznych sa opisane w nastepujacych publikacjach: Litchfield i Wilcoxon: J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 /1948/; Borsi: Arch. Int. Pharmacodyn. 126, 426 /1960/; Dement i Kleitman: EEG Clin. Neurophysiol. 9, 675 /1957/; Faulconer i Bickford: Electroencepha- lography in Anasthesiology. /Ch. Thoms Publ., Springfield, III, 1960/.Dane przedstawione w wyzej podanych tabli¬ cach wskazuja, ze zwiazki obejmujace: chlorowo¬ dorek 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-5-metylo- -2-tiazoliny moga byc stosowane jako zasadniczo dozylny srodek znieczulajacy, podczas gdy chloro¬ wodorek 2-/2,6-dwumetylofenylo/-hydrazyno-2-tia- zoliny jako doustnie podawany srodek nasenny o korzystnej charakterystyce resorpcji.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna sto¬ sowac bardzo lagodnie w lecznictwie w postaci ich farmaceutycznie dozwolonych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami. Sposród tych soli mozna wymienic np. chlorowodorki, fumarany i winiany.Nowe zwiazki mozna przetwarzac za pomoca znanej techniki w farmaceutyczne preparaty, np. tabletki, tabletki powlekane, pigulki, kapsulki, sy¬ ropy, eliksiry lub preparaty do zastrzyków, np. przez zmieszanie ich z farmaceutycznie odpowied¬ nimi nosnikami, rozcienczalnikami i/lub srodkami pomocniczymi. Preparaty farmaceutyczne, jesli jest to konieczne, mozna sterylizowac.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie, jesli tio- semikarbazyd o ogólnym wzorze 2, w którym kaz¬ dy z symboli R2, R3 i R4 ma takie same znaczenie, jak wyzej podane, poddaje sie reakcji w podwyz¬ szonej temperaturze ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R i n maja wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom chlorowca i jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1 przeksztalca sie' w farmaceutycznie dozwo¬ lona sól addycyjna z kwasem lub z otrzymanej soli addycyjnej z kwasem, uwalnia wolna zasade.Sposobem wedlug wynalazku, tiosemikarbazyd o Tablica I Ostra dawTka trujaca dla szczurów i myszy, przy podaniu róznymi metodami Zwiazek Chlorowodorek 2-/2,6-dwu- chlorofenylo/-hydrazyno-5- -metylo-2-tiazoliny i Chlorowodorek 2-/2,8-dwu- metylofenylo/-hydrazyno- -2-tiazoliny Chlorowodorek 2-/2-6-dwu- chlorofenylo/-hydrazyno-2- -tiazoliny [ 2-metylomino-2-/2-chloro- fenylo/-cykloheksano,n /Ketamina/ substancja porównawcza LD50 mg/kg Myszy dozylnie 45,0 42,5 76,0N 48,0 dootrzew¬ nowe 1 221 1 : i44» 1 . 1 291 i ! ! 315 j_ per os 8501 410 1020 680* Szczury dozylnie 63 45 120 64 dootrzew¬ nowe 1 190 110 300' 190 per os 470- 600 950 398 _^_^_97 347' 6 Tablica II Aktywnosc nasenna dla myszy, po podaniu dozylnym Zwiazek.Chlorowodorek 2-/2,6-dwu- chlorofenylo/-hydrazyno-5- -metylo-2-riazoliny Chlorowodorek 2-/2,6-dwu- metylofenylo/-hydrazyno-2- -tiazoliny Chlorowodorek 2-/2,5-dwu- chlorofenylo/-hydrazyno-2- -tiazoliny Substancja porównawcza: 2-metyloami,no-2-/2-chloro- ienylo/-cykloheksanon /Ketamina/ NDmin * i.v. mg/kg - 40 Myszy TDmin i.v. mg/kg 40 60 40 Rozpietosc narkozy 2,0 1,4 1,5 1,6 Szczury NDmin i.v. mg/kg TDmin i.v. mg/kg . 55 ! 1 30\ 40* 40 100 55 Rozpietosc narkdzy 1,35 2|5' - 2,2 Uwagi: */ NDmin — dawka wywolujaca okres snu dluzszy niz 3 minuty u wszystkich 10 bada¬ nych zwierzat ** TDmin — dawka powodujaca 10% smiertelnosci *** Rozpietosc narkozy — TDmin/NDmin i.v. — dozylnie T a b 1 i c a III Przedluzenie okresu narkozy /procent/ wywolanej dozylnym podaniem heksabarbitalu sodu szczurom w dawce 50 mg/kg i 1 Zwiazek Chlorowodorek 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-5- -metylo-2-tiazoliny Chlorowodorek 2-/2,6-dwumetylofenylo/-hydrazyno-2- -tiazoliny Chlorowodorek 2-/2,6-tlwuchlorofenylo/hydrazyno-2- -tiazoliny Substancja porównawcza: 2-metyloami,no-2-/2-chloro- fenylo/-cykloheksanon /Ketamina/ Uwaga: i.p. — dootrzewnowo p.o. — por os .0/i.p./ + 25 + 62 + 39 + 91 D a w k .0/i.p./ + 74 + 141 + 80 + 17 a /mg/kg/ 40.0/i.p./ + 317 + 306 + 265 + 125 50.0/p.o./ + 49 '+3B7 -H-194 i + 39- .;: ogólnym wzorze 2, korzystnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w dwumetylo- formamidzie, na lazni wodnej w temperaturze do okolo 100°C. Mieszanine poreakcyjna ewentualnie zateza sie i mieszanine poreakcyjna lub koncen¬ trat alkalizuje sie w celu wyodrebnienia produktu.Wyjsciowy tiosemikarbazyd o ogólnym wzorze 2, mozna wytworzyc za pomoca znanych metod, jak przez poddanie reakcji soli odpowiedniej ary- lohydrazyny, z rodankami /Liebig's Annalen der Chem. 212, 324 /l882/. Równiez chlorowcoalkilo- aminy o ogólnym wzorze 3, mozna wytworzyc we¬ dlug znanych metod /Org. Synth. Coli. Vol II str. 91/.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 2- -/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-2-tiazoliny. Mie¬ szanine 7,2 g 2,6-dwuchlorofenylotiosemikarbazydu, 50 di 7,5 g bromowodorku-l-bromo-2-ammoetanu i 60 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 6,5 godzin na lazni parowej w temperaturze 100°C. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i do pozostalosci dodaje 50 ml wody, po czym, przy oziebianiu, alkalizuje sie wodnym roz¬ tworem amoniaku. Wydzielona zasade rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór chloroformowy suszy sie siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymane 4,6 g 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-2-tiazoliny roz¬ puszcza sie w 25 ml benzenu i chlodzac wytraca sie z roztworu chlorowodorek za pomoca dodania etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego.Otrzymuje sie 4,8 g chlorowodorku 2-/2,6-dwuchló- rofenylo/-hydrazyno-2-tiazoliny. Otrzymana sól topnieje w temperaturze 241—242°C /z rozkladem/;9 nm Znaleziono: C 51,31%, H 6,29%, N 16,38%, S 12,32%, Cl 13,70%.Zwiazek wyjsciowy, tj. 2,5-dwunletylofenylotio- semikarbazyd, wytwarza sie wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie III /patrz, wytwarzanie zwiazku wyjsciowego/, ale z ta róznica, ze stosuje sie chlorowodorek 2,5-dwumetylofenylohydrazyny zamiast chlorowodorku 2,4,6-trójmetylofenylohydra- zyny. Otrzymany produkt ulega rozkladowi w tem¬ peraturze 205-^207°C.Przyklad VII. Wytwarzanie, chlorowodorku 2-/2-metyilo-6^chlorofeinylo/-]^drazj^-2-tiazolftay.Powtarza sie sposób postepowania ,of)isany w przy¬ kladzie I, z ta róznica, ze stosuje* siie 2-met^|o-6- -chlorofenylotiosemikarbazyd zamiast 2,6-dwuclilo- rofenylotiosemikarbazydu. Otrzymany zwiazek po rekrystalizacji z^ mieszaniny 1:4 etaiwli$jzf eterem ulega rozkladowi w temperaturze 245—247°C.Analiza dla Ci0H12N8SCl-HCl /ciezar czasteczko¬ wy 278,22/.Obliczono: C 43,15%, H 4,72%, N 15,11%, S 11,53%, Ol 25,50%.Znaleziono: C 43,13%, H 4,90%, N 15,06%, S 11,45%, Cl 25,37%.Zwiazek wyjsciowy, tj. 2-metylo-6-chlorofenylo- tiosemikarbazyd wytwarza sie wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie III /patrz, wytwarzanie zwiazku wyjsciowego/, z ta róznica, ze stosuje sie, chlorowodorek 2-metylo-6-chlorofenylohydrazyny v ¦' ¦*L "Z ¦ zamiast chlorowodorku 2,4,6-trójmetylofenylohydra- zyny. Otrzymany zwiazek ulega rozkladowi w tem¬ peraturze 2ia°C. to R3 i R4 moga tylko oznaczac grupe inna niz: atom wodoru, oraz ich soili addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiosemikarbazyd o ogólnym wzorze 2, w którym kazdy z symboli Rfc R3 i R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, .poddaje sie reakcji w podwyzszonej tem¬ peraturze ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca i jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztal¬ ca sie w farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna z kwasem lub^%trzymanej soli addycyjnej z kwa- sem uwalnia wolna zasade. fl.J Y•T'MT B—(OHjn c Wzór I c s 2 Wzór Z Y—CH—(CHjJn— NH2«HY R Wzór 3 Bltk 64S/78 i\ 105 cgz, A4 Cen«i 45 zl PL