PT96890B - Processo para a preparacao de novos derivados com estrutura naftalenica e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados com estrutura naftalenica e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS COM
ESTRUTURA NAFTALÊNICA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de alcoxi-1-(2-acilamino-etil)-naftalenos.
Um certo número de (2-amino-etil)-naftalenos foi jã anteriormente descrito. 0 pedido de patente de invenção japo nesa JP 50089352 descreve derivados naftalínicos com activida de analgésica, anti-inflamatória e antipirética. O pedido de patente de invenção japonesa JP 61282348 descreve (arilalquil-amino-alquil)-naftalenos como agentes fungicidas. A patente de invenção norte-americana US 4327022 descreve amino-alquil-dialcoxi-naftalenos como fungicidas. O pedido de patente de invenção europeia EP 149588 descreve (hidroxi-amino-alquil)-me toxi-naftalenos como inibidores da lipoxigenase e, portanto , úteis no tratamento da asma, da inflamação e da psoríase. 0 pedido de patente de invenção francesa FR 70.44709 descreve l-fenil-2-[2-(1-naftil)-etilamino]-etanóis como anti-espasmódi. cos e vasodilatadores.
A requerente descobriu agora um processo para a pre paração de novos derivados de alcoxi-1-(2-acilamino-etil)-najf talenos que possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, particularmente ansiolíticas, antipsicó tácas, analgésicas, sobre a ovulação, a circulação cerebral, a imuno modulação e demarcam-se nitidamente dos derivados amino-alquil-naftalénicos jã descritos.
-2tf «ί)
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral
RO (I) na qual:
A representa um grupo de fórmula geral
-(CH2)2-N -c - R2
R1 0
R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,
R2 representa . um átomo de hidrogénio, . um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, . um grupo arilo ou heteroarilo ou ari^L alquilo inferior ou arilo substituído ou heteroarilo substituído ou arilal quilo substituído, entendendo-se por grupo heteroarilo um grupo insaturado, mono- ou biciclico comportando a 3 heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, comportando cada ciclo 4 ou 5 vértices , e por grupo arilo entende-se um gru po fenilo ou naftilo, . um grupo imidazolilo eventualmente reduzido e/ou substituído por um gru po oxo, . um grupo de fórmula geral /R3
na qual G representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, Rg e R^ iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo in ferior ou um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou fenilalguilo inferior, ou Rg e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema heterocíclico, aromático ou não, mono- ou bicíclico tendo cada ciclo cinco ou seis vértices comportando eventualmente um outro heteroãtomo e sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior ou oxo , arilo ou arilalquilo inferior, ou arilo substituído ou arilalquilo inferior substituído, entendendo-se que o termo substituído que afecta os grupos arilo e arilalquilo e heteroarilo na definição dos símbolos Rg ,
Rg e R4 significa que estes grupos são substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou um ãtomo de halogéneo, ou então R, e R„ considerados em conjunto formam com o grupo N-CO um sistema heterocíclico de fórmula geral
II
na qual A representa um radical alquilo de cadeia li near ou ramificada comportando 2 a 8 átomos de carbo no dos seus isómeros, epímeros e diastereoisómeros assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que alquilo in ferior e alcoxi inferior significam grupos comportando 1 a 6 átomos de carbono e que cicloalquilo significa grupos comportan do 3 a 8 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral
RO
(II) na qual R e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir:
quer com um derivado de fórmula geral
REOC-G-N (III)
-5-.
R, na qual Ε representa um grupo eliminável escolhido entre hidroxi, alcoxi inferior ou halogéneo e G, R^ e R^ têm os significados definidos antes, eventualmente na presença de um agente alcalino, para se obter um derivado de fórmula geral I/A, caso particular dos derivados de fórmula geral
na qual R, R^, R^, R^ e G têm os significados defini, dos antes,
R2 representa um grupo de fórmula geral
R
-G-N que, eventualmente, se purifica de acordo com técnicas clássicas tais como cromatografia e cristalização e que, eventualmen te, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quer com um cloreto de ãcido de fórmula geral
Cl-CO-Rg (IV)
-6-.
na qual Rg representa:
- um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou rami ficada ou cicloalquilo eventualmente substituído por um átomo de halogêneo,
- um grupo arilo ou heteroarílo ou arilalquilo inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo ou grupos escolhidos entre al. quilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo,
- um grupo imidazolilo eventualmente reduzido e/ou substituído por um grupo oxo, ou com o anidrido de ácido correspondente, para se obter um derivado de fórmula geral
(I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual R, R^ e Rg têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se purifica mediante técnicas clássicas tais como cromatografia e/ou cristalização, derivado de fórmula geral I/B que no caso em que o símbolo Rg representa um grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, substituído por um ãtomo de halogêneo, se pode eventual^ mente fazer reagir com uma amina de fórmula geral
R.
ΗΝ (V)
R, na qual Rg e R^ têm os significados definidos antes, em excesso ou na presença de uma amina terciária ou de um sal de metal alcalino para se obter um derivado de fórmula geral I/A tal como definido antes, que eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica tal como a cromatografia e/ou a cristaliza ção, e/ou se salifica com um ãcido aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, derivado de fórmula geral I/B que quando o símbolo R^ representa um substituinte alquilo de cadeia linear ou ramificada compor tando pelo menos dois átomos de carbono e substituído por um áto mo de halogéneo e quando, simultaneamente o símbolo R^ representa um ãtomo de hidrogénio, se faz eventualmente reagir com uma base forte e preferencialmente um alcoolato de metal alquilo para se obter um derivado de fórmula geral
(I/C) na qual R tem o significado definido antes e A repre senta um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 8 átomos de carbono, caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os sím bolos R^ e R2 considerados em conjunto com o grupo NCO formam um sistema monocíclico substituído por um grupo oxo, e eventual
mente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior que eventualmente se purifica de acordo com uma técnica esco lhida entre cristalização ou cromatografia.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico que eventualmente se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, ma leico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, etc.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.
estudo farmacológico dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efei. to, que eles eram um pouco tóxicos, dotados de uma grande afin.i dade selectiva para os receptores da melatonina e de importantes actividades sobre o sistema nervoso central e em particular, revelaram propriedades sedativas, ansiolíticas, anti-psicóticas e analgésicas, assim como sobre a microcirculação que permitem estabelecer que os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento do stress, dos distúrbios do sono, da ansiedade, das depressões próprias da estação, das insónias e fadigas devidas ãs diferenças horárias, esquizofrenias, ataque de pânico, melancolia, regulação do apetite, insónia, distúrbios psicóticos, epilepsia, doença de Parkinson, demência senil, diversas desordens ligadas ao envelhecimento normal ou patológico enxaqueca, perdas de memória, doença de Alzheimer, assim como distúrbios da circulação cerebral.
Em um outro domínio de actividade, parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades inibidoras da ovulação, de imunomodula dores e que são, por conseguinte, susceptíveis de ser utiliza-9-J dos no tratamento de certos cancros e que, administrados por via externa, são úteis no tratamento da psoríase do acne, da seborreia, protegendo a pele e favorecendo o crescimento dos cabelos. Podem igualmente ser usados em veterinária pela sua propriedade sobre a pelagem.
A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I ou eventualmente, um dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico, sós ou em combinação com um ou vários excipientes ou veí. culos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico.
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que convêm para a adminsitração oral, paren teral, nasal, per/ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e particularmente os comprimidos simples ou dra geifiçados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os papeli_ nhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as ampolas bebíveis, injectãveis, etc.
A posologia varia de acordo com a idade e o peso do pa ciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 0,1 mg e 1 grama por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
Os compostos descritos nas preparações não fazem par te da presente invenção. A sua descrição facilita contudo a realização dos derivados de acordo com a presente invenção.
PREPARAÇÃO 1: 2-(7-ΜΕΤΟΧΙ-1-NAFTIL)-ETILAMINA
ESTÃDIO A: (7-METOXI-l,2,3,4-TETRA-HIDRO-l-NAFTILIDENO)-ACETATO DE ETILO.
Mistura-se 50 g de 7-metoxi-l-tetralona, 40 g de bro moacetato de etilo e 150 ml de benzeno por intermédio de uma ampola com bromo. Adiciona-se a mistura reaccional sobre zin co em agulhas activado (18,6 g) de acordo com Reformatsky e um cristal de iodo. Aquece-se a 60°C e leva-se, em seguida, a re fluxo durante 45 minutos.
Hidrolisa-se sobre gelo na presença de ácido clorídrjl co. Extrai-se com benzeno, seca-se e leva-se â ebulição na presença de Ρ2θ5’ Filtra-se e seca-se .
O resíduo utiliza-se tal e qual na etapa seguinte.
Rendimento; 80%
ESTÁDIO B: (7-METOXI-l-NAFTIL)-ACETATO DE ETILO
Mistura-se 50 g de 7-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-na.f tilideno acetato de etilo a 7,35 g de enxofre e aquece-se a 215°C durante 10 horas. Arrefece-se, adiciona-se 300 ml de ace tato de etilo, agita-se durante 30 minutos e filtra-se. Seca-se.
O resíduo obtido é utilizado tal e qual para a etapa de saponificação.
Rendimento; 70%
ESTÃDIO C: ÃCIDO (7-METOXI-l-NAFTIL)-ACÉTICO
Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 1-metoxi-l-naftil-acetato de etilo obtido anteriormente em 200 ml de hidróxido de sódio a 20% em etanol.
Seca-se e lava-se o resíduo com éter. Precipita-se com uma corrente de ácido clorídrico gasoso.
Ponto de fusão: 155-156°C
Rendimento: 68%
ESTÁDIO D: CLORETO DO ÁCIDO (7-METOXI-1-NAFTIL)-ACÉTICO
Solubiliza-se a quente o ãcido 7-metoxi-l-naftil-acéti^ co obtido anteriormente em 300 ml de clorofórmio. Aquece-se a refluxo e adiciona-se depois, gota a gota, cloreto de tionilo. Leva-se durante duas horas a refluxo e evapora-se atê à secura. Obtém-se deste modo um óleo que cristaliza mediante arrefecimen to. O resíduo obtido utiliza-se tal e qual no estádio seguinte.
ESTÁDIO E: (7-METOXI-l-NAFTIL)-ACETAMIDA
Dissolve-se o cloreto do ãcido (7-metoxi-l-naftil)-acético obtido anteriormente em 200 ml de éter anidro. Após ar refecimento da solução com a ajuda de um banho de gelo/sal, adjL ciona-se, sob agitação 200 ml de uma solução aquosa de amoníaco concentrado. Agita-se durante 30 minutos e isola-se o precipitado que se forma.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento: 95%
Ponto de fusão: 201-202°C
ESTÁDIO F: (7-METOXI-l-NAFTIL)-ACETONITRILO
Suspende-se a (7-metoxi-l-naftil)-acetamida obtida no estádio E em 80 ml de THF anidro. Adiciona-se trietilamina. Arrefece-se a solução em um banho de gelo e adiciona-se, gota a gota, anidrido trifIuoroacético sob agitação magnética.
Mantém-se a agitação durante uma hora ã temperatura ambiente. Seca-se e retoma-se o resíduo com ãgua. Isola-se o precipitado que se forma, seca-se e recristaliza-se em éter isopropílico.
Rendimento: 83%
Ponto de fusão: 82-84°C
Características espectrais:
Infravermelho: 2240 cm CN
ESTÁDIO G: 2-(7-METOXI-1-NAFTIL)-ETILAMINA
Em uma autoclave coloca-se uma solução de (7-metoxi-l-naftil)-acetonitrilo em etanol saturado com amoníaco. Adiciona-se níquel de Raney e hidrogénio sob 300 atmosferas.
Agita-se durante uma noite a 60°C. Filtra-se e eva pora-se o filtrado sob vazio. 0 óleo assim obtido utiliza-se tal e qual como composto inicial.
PREPARAÇÃO 2: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-N-METILAMINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo no estãdio Ε o amoníaco pela metilamina, obtém-se o composto pretendido.
PREPARAÇÃO 3: 2-(6-METOXI-1-NAFTIL)-ETILAMINA
Procedendo de acordo com o processo descrito na pre-1
paração 1, mas substituindo no estádio A a 7-metoxi-l-tetralona pela 6-metoxi-l-tetralona, obtém-se o composto pretendjí do.
PREPARAÇÃO 4: 2-(5-MET0XI-1-NAFTIL)-ETILAMINA
Procedendo de acordo com o processo descrito na pre paração 1, mas substituindo no estádio A a 7-metoxi-l-tetralo na pela 5-me-toxi-l-tetralona, obtém-se o composto pretendido.
PREPARAÇÃO 5: 2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETILAMINA
Procedendo de acordo com o processo descrito na pre paração 1, mas substituindo no estádio A a 7-metoxi-l-tetralo na pela 7-metoxi-2-tetralona, obtém-se o composto pretendido.
PREPARAÇÃO 6: 2-(6-METOXI-2-NAFTIL)-ETILAMINA
Procedendo de acordo com o processo descrito na pre paração 1, mas substituindo no estádio A a 7-metoxi-l-tetralo na pela 6-metoxi-2-tetralona, obtém-se o composto pretendido.
EXEMPLO 1: N-[2-(7-MET0XI-1-NAFTIL)-ETIL]-ACETAMIDA
Dissolve-se 0,01 ml de 2-(7-metoxi-l-naftil)-etilami na em 6 ml de piridina. Arrefece-se em um banho de gelo e adi ciona-se depois, sob agitação, gota a gota, 0,012 mole de cloreto de acetilo.
Mantêm-se sob agitação durante 30 minutos e despeja-se depois o meio reaccional sobre gelo. Isola-se o precipita do formado, lava-se, seca-se e recristaliza-se em éter isopropilico.
-14Rendimento: 92%
Ponto de fusão; 109-110°C
Características espectrais:
Infravermelho: 3240 cm-1 v NH
1640 cm-1 v CO Λ 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDC1.,:
: 1,93 ppm, singuleto, 3H, COCH^ : 3,96 ppm, singuleto, 3H, OCH^
EXEMPLO 2: N[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-FENILACETAMIDA
Dissolve-se 0,01 mole de cloridrato de 2-(7-metoxi-1-naftil)-etilamina [obtido mediante dissolução da 2-(7-meto xi-l-naftil)-etilamina em éter e fazendo borbulhar uma corren te de ãcido clorídrico gasoso e isolando depois o precipitado que se forma] em 60 ml de uma mistura de ãgua/clorofórmio. Adi. ciona-se sob agitação 0,01 mole de carbonato de potássio.
Arrefece-se e adiciona-se, gota a gota, 0,012 mole de cloreto de fenilacetilo. Mantém-se a agitação durante 30 minutos'à temperatura ambiente e leva-se a fase clorofórmica até à secura. Recristaliza-se em éter isopropílico.
Rendimento: 92%
Ponto de fusão: 101-10 2 °C
Características espectrais:
Infravermelho: 3220 cm y NH
1640 cm 1 VCO - . - 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCIq:
& : 3,50 ppm, compacto, 2H, CH^-N 6: 3,93 ppm, singuleto, 1H, OCH,
5EXEMPLO 3: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-ISOBUTIRAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto de isobutirilo, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 91%
Ponto de fusão: 77-78°C
Características espectriais:
Infravermelho: 3240 -1 cm vNH
-1
1640 cm v CO
1620 -1 cm v cc
- . - . 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCl^:
1,11 ppm, dupleto, 6H, 2CH3 (isopropilo)
fi : 2,29 PPm, multipleto, ÍH, CH (COCH)
í = 3,98 ppm, singuleto, 3H, OCH^
EXEMPLO ι 4: N-[2- (7-ΜΕΤΟΧΙ-1-NAFTIL)-ETIL]-PROPIONAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto de propionilo, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão: 104-104,5°C
EXEMPLO 5: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-PENTANAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto de pentanoílo, obtém-se o composto pretendido.
Dissolvente de cristalização: ciclo-hexano
Ponto de fusão: 90°C
-16-.
EXEMPLO 6: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-(2-OXO-l-PIRROLIDINIL)-ACETAMIDA
1-£2-[(2-OXO-l-PIRROLIDINIL)-ACETAMIDO]-ETIlJ-7-METOXI-NAFTALENO
Aquece-se sob agitação magnética ã temperatura de 80°C durante 3 horas uma mistura de 0,02 mole de 2-(7-metoxi-1-naftil)-etilamina e 0,022 mole de (2-oxo-l-pirrolidinil)-acetato de metilo.
Retoma-se o meio reaccional com água ligeiramente ácida e isola-se o precipitado formado.
Recristaliza-se em éter di-n-butílico.
Rendimento: 55%
Ponto de fusão: 125-126°C
Características espectrais:
Infravermelho: 3310 cm v NH
3060-2080 cm-1 vCH(CH2CH2)
1690 cm-1 v CO (CON)
1630-1600 cm CC (arõmaticos) 1030 cm-1 vOCHg
- . - . 1
Ressonância Magnética Nuclear —H Dissolvente CDClg:
<í:3,88 ppm, singuleto, 2H, NHCOCHg £):4,00 ppm, singuleto, 3H, OCHg
-17-.
EXEMPLO 7: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-4-CLORO-BUTIRAMIDA
Dissolve-se 0,02 mole de cloridrato de 2-(7-metoxi-1-naftil)-etilamina em uma mistura de água/clorofórmio. Adiciona-se carbonato de potássio e agita-se durante 15 minutos em um banho de gelo.
Adiciona-se em seguida, gota a gota, 0,022 mole de cloreto de 4-cloro-butirilo.
Mantêm-se a agitação ã temperatura ambiente durante meia hora.
Leva-se a fase clorofórmica até à secura.
Recristaliza-se o resíduo em uma mistura de tolueno, ciclohexano (1-1)
Rendimento: 93%
Ponto de fusão; 97-98°C
Características espectrais;
Infravermelho: 3320 cm yNH
1635 cm·1 v CO
EXEMPLO 8: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-PIRROLIDINONA
Dissolve-se 0,01 mole de sódio em 50 ml de etanol. Adiciona-se sob agitação a N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil]-4-cloro-butiramida obtida no exemplo 7.
Mantém-se a agitação durante 20 minutos.
Leva-se até à secura. Dissolve-se em 40 ml de dimetil formamida anidra.
Aquece-se à ebulição durante 7 horas.
Evapora-se sob vazio e retoma-se com éter.
Recristaliza-se
Filtra-se e leva-se atê à secura em éter de petróleo.
Rendimento: 35%
Ponto de fusão: 60-61°C Caracteristicas espectrais: Infravermelho: 3060-2820 cm
1670 cm-1 v CO v CH
EXEMPLO 9: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-BROMO-ACETAMIDA
Procedendo-se de acordo com o processo descrito no exemplo 7, mas substituindo o cloreto de 4-clorobutirilo pelo cloreto do ãcido bromoacêtico, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão: 100-101°C
Redimento: 93%
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 3260 cm 1 v NH
1635 cm1 yCO - . - 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCl,:
b : 2,83 ppm, singuleto, (C^Br) k 3,98 ppm, singuleto, 3H, (OCH^)
EXEMPLO 10: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-MORFOLINO-ACETA
MIDA
Dissolve-se sob agitação magnética 0,01 mole de morfolina em 50 ml de acetona. Adiciona-se 0,012 mole de trietil. amina e 0,01 de N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil]-2-bromo-acetami da. Leva-se a refluxo durante 1 hora sob agitação magnética.
Isola-se o precipitado formado e evapora-se o filtrado.
Retoma-se o resíduo com ãgua alcalina. Isola-se o precipitado, lava-se, seca-se e recristaliza-se em uma mistu ra de tolueno/ciclo-hexano.
Características espectrais:
Infravermelho: 1645 cm v co _ 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCl^:
£: 3,98 ppm, singuleto, 3H, OCH^ h : 2,92 ppm, singuleto, 2H, (CO-CH2)
Ponto de fusão: 114-115°C
Rendimento: 93%
EXEMPLO 11: CLORIDRATO DE N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-^4- [2,3 ,4-TRIMETOXIFENIL) -METIL] -1-PIPERAZINIL -ACETAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio anterior, mas substituindo a morfolina pela l-[(2,3,4-trimetoxifenil)-metil]-piperazina, obtém-se o composto pretendido. Obtém-se o cloridrato mediante dissolução do composto em aceto na, borbulhamento de uma corrente de ãcido clorídrico, evapora ção e recristalização em álcool absoluto.
Características espectrais:
Infravermelho: 1670 cm VCO Ressonância Magnética Nuclear Dissolvente CDCl^:
b : 3,99 ppm, singuleto, 3H, OCH^
Ponto de fusão: 207-208°C
Rendimento: 9 0 %
EXEMPLO 12: N[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-N-METILACETAMIDA
Substituindo no exemplo 1 a 2-(7-metoxi-l-naftil)-etilamina pela N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil)]-N-metilamina obtém-se o composto pretendido .
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1640 cm y CO
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDClg:
& : 3,98 ppm, singuleto, 3H, OCHg
EXEMPLO 13: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-BENZAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 2, mas substituindo o cloreto de fenacetilo pelo cloreto de benzoilo, obtém-se o composto pretendido.
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1640 cm y CO
Ressonância Magnética Nuclear Dissolvente CDClg:
6: 3,98 ppm, singuleto, 3H, OCHg
Ponto de fusão: 128-130°C
Rendimento: 94%
EXEMPLO 14: N-[2-(7-METOXI-1-NAFTIL)-ETIL]-PARATOLOÍLCARBOXA
MIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenilacetilo pelo cloreto de paratoluoilo, obtém-se o composto pretendido.
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1635 cm y CO
- . , 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDClg:
& : 3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH, ς
-21EXEMPLO 15;
Ν-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-4-FLUORO-BENZAMI
DA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenilacetilo pelo cloreto de parafluorobenzoílo, obtém-se o composto preten dido.
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1635 cm 1 yCO
- . - . 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDClp:
3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH^
EXEMPLO 16: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenilacetilo pelo cloreto de 3-trifluorometil-benzoílo, obtém-se o composto pretendido.
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1635 cm vCO
Ressonância Magnética Nuclear Dissolvente CDCl^:
8’. 3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH^
EXEMPLO 17: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-3,5-DICLOROBENZA
MIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenacetilo pe lo cloreto de 3,5-dicloro-benzoílo, obtém-se o composto preten dido.
Rendimento: 93%
Ponto de fusão: 138°,
EXEMPLO 18: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-ISONICOTINAMIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenacetilo pe lo cloreto de isonicotinoílo, obtém-se o composto pretendido.
Caracteristicas espectrais;
Infravermelho: 1635 cm yCO
- . - . 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDC19:
3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH9
EXEMPLO 19: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-TI0FEN0CARB0XAMIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenilacetilo pelo cloreto de 2-tiofeno-carbonilo, obtém-se o composto pretendido .
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1635 cm y CO
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDC19:
£>·. 3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH9
EXEMPLO 20: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-QUINOXALINO-CARBOXAMIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenacetilo pelo cloreto de 2-quinoxaloílo, obtém-se o composto pretendido.
Caracteristicas espectrais:
Infravermelho: 1635 cm 1 y CO _ . , l
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDC19:
S'. 3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH9
-23EXEMPLO 21: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-INDOLILCARBOXAMIDA
Substituindo no exemplo 2 o cloreto de fenacetilo pe lo cloreto de 2-indolilo, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão: 19 8-19 9 °C Características espectrais:
Infravermelho: 3400 cm 1 VNH (indol)
3300 cm”1 y NH
1640 cm1 yCO ~ , 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCl^:
$: 3,98 ppm, singuleto, 3H, OCH^
EXEMPLO 22: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-BENZILAMINOACETAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas substituindo a morfolina pela benzilamina, obtém-se o composto pretendido.
Características espectrais:
Infravermelho: 1635 cm yCO
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCl^:
6: 3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH^
EXEMPLO 23: N-[2-(METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-(Ν'-Ν'-DIETIL)-AMINOACETAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 10, mas substituindo a morfolina pela Ν,Ν-dietilamina, obtém-se o composto pretendido.
Características espectrais:
Infravermelho: 1635 cm vCO - . - . 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDC1-,:
& ·. 3,95 ppm, singuleto, 3H, OCH,,
EXEMPLO 24: CLORIDRATO DE N-[2-(7-ΜΕΤΟΧΙ-1-NAFTIL)-ETIL]-2-AMINO-ACETAMIDA
Dissolve-se sob agitação magnética 0,012 mole de hexametileno-tetramina em 15 ml de clorofórmio e adiciona-se 0,01 mole de N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil]-2-bromo-acetamida obti da no exemplo 9 dissolvida em 20 ml de clorofórmio. Leva-se a refluxo durante 100 horas. Isola-se e seca-se. Introduz-se o precipitado em um frasco de gargalo esmerilado. Adiciona-se 150 ml de álcool e 30 ml de ácido clorídrico concentrado.
Leva-se a refluxo durante duas horas. Evapora-se o d is solvente. Recristaliza-se em álcool a 90°C.
Característica espectrais:
Infravermelho: 1635 cm y CO _ 1
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDCl^:
b : 9,35 ppm, singuleto, 3H, OCH.,.
EXEMPLO 25: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-[4-(4-FLUOROFENIL)-1-PIPERAZINIL]-ACETAMIDA
Procedendo-se de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas substituindo a morfolina pela 1-(4-fluoro-fenil) -piperazina, obtém-se o composto pretendido.
-25.
'Í!l
EXEMPLO 26: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-[4-(3-TRIFLUORO-METILFENIL)-1-PIPERAZINIL]-ACETAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas substituindo a morfolina pela 1-(3-trifluorometil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.
EXEMPLO 27: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-BUTIRAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto de butirilo, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão: 99°C
EXEMPLO 28: N- [2- (7-METOXI-l-NAFTII,) -ETIL) -4-IMIDAZOL-ACETAMIDA
Dissolve-se 0,01 mole de cloridrato de 2-(7-metoxi-l -naftil)-etilamina em 60 ml de uma mistura ãgua/clorofórmio. Adiciona-se sob agitação magnética 0,025 mole de carbonato de potássio. Arrefece-se e adiciona-se, gota a gota, 0,012 mole de cloridrato do cloreto do ácido 4-imidazol-acético. Mantém-se a agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente e eva pora-se a fase clorofórmica até ã secura. Recristaliza-se.
Rendimento: 67%
Características espectrais:
Infravermelho: 1640 cm yCO
Ressonância Magnética Nuclear H Dissolvente CDC1.,:
<5: 3,91 ppm, singuleto, ÍH, OCHg.
EXEMPLO 29: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-IMIDAZOLINONA-4-CARBOXAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto do ácido 2-imidazolinona-4-carboxílico obtém-se o composto preten dido.
Rendimento: 55%
Características espectrais:
Λ 1
Ressonância Magnética Nuclear H dissolvente CDClg:
η <$ : 3,89 ppm, singuleto, ΧΗ OCHg.
EXEMPLO 30: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-CICLO-HEXANO-CARBO
XAMIDA (R2 = ciclo-hexilo)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto do ácido ciclo-hexano-carboxílico obtém-se o composto pretendido.
Dissolvente de recristalizagão: ciclo-hexano
Ponto de fusão: 105-106°C
EXEMPLO 31: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-CICLOPROPANO—CARBOXAMIDA (Rg= ciclopropilo)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto do ácido ciclopropil-carboxílico, obtém-se o composto pretendido.
Dissolvente de cristalização; ciclo-hexano
Ponto de fusão: 91-92°C
-27-,
EXEMPLO 32: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-IODOACETAMIDA
Tratando a N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil]-2-bromoacetamida obtida no exemplo 9 com iodeto de potássio, obtém-se o composto pretendido.
Dissolvente de recristalizagão; etanol·
Ponto de fusão: 110-112°C
EXEMPLO 33: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-FORMAMIDA
Em um cadinho de porcelana, coloca-se 0,01 mole de 2-(7-metoxi-l-naftil)-etilamina e 0,02 mole de ãcido fórmico. Aquece-se a 120°C até ã obtenção de um resíduo seco. Recristaliza-se.
Ponto de fusão: 93°C
Características espectrais:
Ressonância Magnética Nuclear:
: 4,05 ppm, singuleto, 3H, OCHg
EXEMPLO 34: N-2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-CICLOBUTANO-CARBOXAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto de ãcido ciclobutano carboxílico, obtém-se o composto pretendido.
EXEMPLO 35: N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-CICLOPENTANO-CARBOXAMIDA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem-28Ζ pio 1, mas substituindo o cloreto de acetilo pelo cloreto do ácido ciclopentano-carboxílico, obtêm-se o composto pretendido.
Procedendo de acordo com os exemplos anteriores, obtêm-se os seguintes compostos:
N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-4-BR0M0-BUTIRAMIDA
N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-5-BR0M0-PENTANAMIDA
N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-3-BR0M0-PR0PI0NAMIDA
N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-3-MORFOLINO-PROPIONAMIDA N-[2-(7-METOXI-1-NAFTIL)-ETIL]-4-M0RF0LIN0-BUTIRAMIDA N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-4-^4-((2,3,4-TRIMETOXI-FENIL)-METIL-1-PIPERAZINIlJ-BUTIRAMIDA
N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-3-β-[2,3,4-TRIMETOXI-FENIL)-METIL] -i-piperazinil]-propionamida N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-PIPERIDINONA
N- [2- (7-METOXI-l-NAFTIL)-ETIL]-2-BR0M0-PR0PI0NAMIDA
N-[2-(7-METOXI-l-NAFTIL) -ETIL] -2-4- [ (2,3,4-TRIMETOXI-FENIL) -metil]-i-piperazinil] -PROPIONAMIDA
Substituindo nos exemplos anteriores a 2-(7-metoxi-l-naftil)-etilamina pela 2-(6-metoxi-l-naftil)-etilamina ou pela 2-(5-metoxi-l-naftil)-etilamina, obtêm-se os compostos dos exemplos anteriores metoxilados respectivamente na posição 6 ou 5 do naftaleno em vez dos derivados metoxilados na posição
7.
Substituindo nos exemplos anteriores a 2-(7-metoxi-1-naftil)-etilamina pela 2-(7-metoxi-2-naftil)-etilamina, obtém-se:
Ν-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-ACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-FENILACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-ISOBUTIRAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-PROPIONAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-PENTANAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) - -ETIL]-(2-OXO-l-PIRROLIDINIL)-ACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-4-CLOROBUTIRAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-PIRROLIDINONA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-BROMOACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-MORFOLINOACETAMIDA
Cloridrato de N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-2-j4-[2,3,4-TRIMETOXI-FENIL)-METIL-1-PIPERAZINIl)-ACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-N-METIL-ACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-BENZAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-PARATOLUOILCARBOXAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-4-FLUOROBENZAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) · -ETIL]-3-TRIFLUOROMETILBENZAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) · -ETIL]-3,5-DICLOROBENZAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-ISONICOTINAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-TIOFENECARBOXAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-QUINOXALINECARBOXAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) · -ETIL-2-INDOL-CARBOXAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-BENZILAMINOACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) · -ETIL]-2-(Ν',Ν'DIETIL)AMINOACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) · -ETIL]-2-AMINOACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-[4-(4-FLUOROFENIL)-1-PIPERA-
ZINIL]-ACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL) -ETIL]-2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)-l-
-PIPERAZINIL]-ACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-BUTIRAMIDA
Ν-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-4-IMIDAZOLILACETAMIDA
N- [2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-2-IMIDAZOLINONA-4-CARBOXAMIDA N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-CICLOHEXANO-CARBOXAMIDA N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-IODOACETAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-FORMAMIDA
N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-CICLOBUTANO-CARBOXAMIDA N-[2-(7-METOXI-2-NAFTIL)-ETIL]-CICLOPENTANO-CARBOXAMIDA
Se nestas sínteses se substituir a 2-(7-metoxi-2-na til)-etilamina pela 2-(6-metoxi-2-naftil)-etilamina, obtém-se os isómeros dos compostos anteriores em que o grupo metoxi está na posição 6.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO
PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO
EXEMPLO A: ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA
A toxicidade aguda foi estudada após administração oral a lotes de 8 murganhos (26+2 gramas). Os animais são observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e dia riamente durante as duas semanas a seguir ao tratamento. Deter mina-se a DL5Q que leva ã morte de 50% dos animais.
A DLgg dos compostos estudados é superior a 1000 mg.
-1 .
Kg para a maior parte dos compostos estudados o que indica a fraca toxicidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO B: ACTIMETRIA
Os animais são colocados em caixas de plexiglass
31equipadas com células fotoeléctricas colocadas em uma atmosfe ra escurecida. São testados seis animais simultaneamente e regista-se o número de interrupções dos feixes fotoeléctricos para cada animal informaticamente durante uma hora.
Os animais a testar são administrados por via intraperitoneal imediatamente antes de se colocar os animais no apa relho.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção diminuem a actividade dos animais.
EXEMPLO C: TESTE DAS QUATRO PLACAS
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são administrados por via esofagiana a lotes de 10 murganhos. Um lote recebe xarope de goma.
Trinta minutos depois da administração dos compostos a estudar, os animais são colocados em habitacolos cujo pavimento compreende quatro placas metálicas. Cada vez que o ani. mal passa de uma placa para outra, recebe uma ligeira descarga eléctrica (0,35 mA). Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após administração, os compostos de acordo com a presente invenção aumentam de modo significativo o número de passagens o que demonstra a actividade ansiolítica destes derivados de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO D: ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO
DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO SOBRE A MICROCIRCULAÇÃO ISQUÉMICA
O estudo experimental realizou-se sobre os músculos
-32^ cremásteres de ratos machos (Sprague-Dawley) após ligação da artéria ilíaca comum.
Os músculos são colocados em um recipiente transparente, perfusinados com uma solução tampão de hidrogenocarbonato equilibrada com uma mistura gasosa de COg/Ng a 5:95%. Me de-se a velocidade dos glóbulos vermelhos e o diâmetro das ar terias de primeira ou segunda ordem que irrigam o cremãster, calcula-se o fluxo sanguíneo arteriolar. Obtêm-se informações iguais para quatro tipos de pequenas veias.
Efectua-se o mesmo tipo de medida simultaneamente:
- sobre o cremãster perfusionado normalmente,
- sobre o cremãster sob ligação, quer dizer o cremã.s ter isquemiado 2,7,14 e 21 dias depois da ligação.
São estudados dois grupos de animais.
- um grupo testemunha sem tratamento,
- um grupo tratado per os com um composto de acordo „ -1 com a presente invenção, a razao de 0,1 mg.kg por dia,
Não se verificou nenhuma diferença na velocidade dos glóbulos nem no diâmetro dos vasos nos músculos cremásteres nor malmente irrigados nos animais tratados em relação às testemunhas .
Pelo contrário, ao nível do músculo do cremãster isquemiado, o diâmetro médio das artérias melhorou nos animais tratados em relação às testemunhas. A velocidade dos glóbulos vermelhos normaliza com um tratamento de 21 dias.
Com efeito, nos animais tratados, a velocidade dos glóbulos vermelhos e o débito sanguíneo medidos 7 dias após a ligação, não apresentam diferença significativa com os valores
-33, obtidos no cremáster não isquemiado. Estes resultados são ob tidos sem modificação da pressão arterial.
Estes resultados indicam que o tratamento crónico com um composto de acordo com a presente invenção melhora a microcirculação e a irrigação sanguínea dos territórios isquemiado s .
EXEMPLO E: ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNITÁRIAS
A grupos de seis murganos administrou-se glóbulos ver melhos de carneiro. Estes grupos de murganhos são em seguida tratados por via sub-cutânea com os compostos de acordo com a presente invenção durante seis dias e um grupo testemunho foi tratado com um placebo. Deixa-se, em seguida, os murganhos du rante quatro semanas e administra-se-lhes, depois, uma injecção de reforço de glóbulos vermelhos de carneiro sem receber novas administrações de composto de acordo com a presente invenção. Avalia-se a resposta imunitária 3 dias depois após a injecção de reforço. Ela é aumentada estatisticamente no grupo tratado com os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO F: INIBIÇÃO DA OVULAÇÃO
Utilizam-se ratos fêmeas adultas com ciclos regulares de quatro dias.
Realizam-se esfregaços vaginais diariamente e selec cionam-se os ratos após estes terem mostrado pelo menos dois ciclos consecutivos de quatro dias.
Cada ciclo é constituído por dois dias de dioestrus,
um dia de proestrus e um dia de oestrus.
Na tarde do dia de proestrus, a hormona luteinizante é libertada no sangue pela hipófise. Esta hormona induz a ovulação que se traduz pela presença de ovos ao nível do oviduto no dia de oestrus.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são administrados por via oral ao meio-dia de oestrus. Os ovidutos são examinados. Nota-se uma percenta gem significativa de diminuição do número de ovos nos ovidutos de ratos tratados.
EXEMPLO G: DEMONSTRAÇÃO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA
Pesquisou-se a actividade sobre a dor no murganho (23-25g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (STEGUMUND E.A., R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther., 119, 1874, 1954). Os murganhos repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, recebem o tratamen to por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-peritoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02%. Numera-se o número de e_s tiramentos entre o 5Q e o 10Q minuto depois da injecção.
Parece que certos compostos de acordo com a presen te invenção possuem uma actividade analgésica.
EXEMPLO H: POTENCIAÇÃO DO SONO INDUZIDO PELOS BARBITÚRICOS
Injecta-se 50 mg.kg de pentobarbital por via intraperitoneal a murganhos (22 - 25 g). Determina-se o tempo de aparecimento e a duração do sono. Admite-se que há sono quando os animais perdem o reflexo de se virar. Os compostos
-35a testar são administrados por via intraperitoneal 30 minutos antes da injecção do barbitúrico. Alguns compostos pre parados pelo processo de acordo com a presente invenção aumentam a duração do sono induzido pelo pentobarbital.
EXEMPLO I: TESTE DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA MELATONINA
A ligação aos receptores da melatonina dos compostos de acordo com a presente invenção realizou-se de acordo com técnicas clássicas. Parece que os compostos de acordo com a presente invenção se ligam de modo muito específico aos recejo tores da melatonina com uma afinidade superior ã da própria -13 melatonina. Os mais interessantes tem um K.d de 5,5 x 10 , . -11 enquanto a própria melatonina possui ura K.d de 6,3 x 10 , o que significa que certos compostos de acordo com a presente invenção têm uma actividade selectiva para os receptores da melatonina 100 vezes superior â da própria melatonina.
EXEMPLO J: ESTUDO DA ACTIVIDADE HIPOGLICEMIANTE
Murganhos machos kk são colocados em gaiolas com a idade de 8 semanas. São utilizados para a experiência quan do o seu peso é superior a 40 gramas com a idade de 4-5 meses.
Coloca-se o composto de acordo com a presente inven ção em suspensão no xarope de goma. Cada composto a testar é administrado oralmente 18 horas antes da colheita sanguínea.
Recolhe-se o sangue mediante colheita ao nível da veia caudal em um tubo para hematócrito e centrifuga-se depois. Recolhe-se o plasma e doseia-se a glicémia.
Parece que certos compostos preparados pelo proces-36 %
so de acordo com a presente invenção diminuem a glicémia de modo significativo.
EXEMPLO K: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. COMPRIMIDOS
Comprimidos doseados com 50 mg de N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil]-butiramida.
N-[2-(7-metoxi-l-naftil)-etil]-butiramida 50 g Amido de trigo 15 g Amido de milho 15 g Lactose 15 g Estearato de magnésio 2 g Sílica 1 g Hidroxipropil-celulose 2 g

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual
    A representa um grupo de fórmula geral (CHJn - N - C - R.
    2 I II
    R1 O
    R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada;
    alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa:
    . um ãtomo de hidrogénio;
    um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ra mificada ou c.icloalquilo eventualmente substituí do por um ãtomo de halogêneo;
    . um grupo arilo ou heteroarilo ou arilalquilo inferior ou arilo substituído ou heteroarilo substituído ou arilalquilo substituído, entendendo-se por. grupo heteroarilo um grupo insaturado, mono- ou bicíclico comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre· azoto, oxigénio ou enxofre, comportando cada ciclo 4 ou 5 vértices, e por grupo arilo um grupo fenilo ou naftilo; um grupo, imidazoilo eventualmente reduzido e/ou substituído por um grupo oxo;
    um grupo de fórmula geral
    -G-N qual
    G representa um grupo alquilo inferior de cadeia li near ou ramificada;
    -39* &3 e iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou um ãtomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou fenilalquilo inferior, ou to ao qual estão ligados formam um sistema heterocí clico aromático ou não, mono- ou bicíclico, comportando cada ciclo cinco ou seis vértices, comportando eventualmente um outro heteroátomo e sendo, even tualmente, substituído por um ou vários grupos alquilo inferior ou oxo, arilo ou arilalquilo inferior, ou arilo substituído ou arilalquilo inferior substi tuido, entendendo-se que o termo substituído que afecta os grupos arilo e arilalquilo ou heteroarilo na definição dos símbolos R^, R^ e R^ significa que estes grupos são substituídos por um ou vários radi cais escolhidos entra alquilo inferior,, alcoxi infe rior, trifluorometilo ou um ãtomo de halogéneo; ou então.R^ e R2 considerados em conjunto com o gru po N-CO a que estão ligados formam um sistema heterocíclico de fórmula geral a qual
    A representa um radical alquilo comoortando 2 a 3
    -40/,.
    átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, assim como, eventualmente, dos seus isómeros, epímeros, diastereoisómeros e dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que as expressões alquilo inferior e alcoxi infe rior significam grupos comportando 1 a 6 átomos de carbono e que cidoalquilo significa grupos comportando 3 a 8 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral na qual
    R e tem os significados definidos antes, que se faz reagir:
    - quer com um. derivado de fórmula geral
    EOC
    G-N (III) na qual
    Ξ representa um grupo eliminãvel escolhido entre hi droxi, alcoxi inferior ou halogéneo e G, R^ e R^ têm os significados definidos antes, eventualmente, na presença de um agente alcalino, para se obter um derivado de fórmula geral I/A, caso particular dos derivados de fórmula geral I
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