JPH02231469A - カプサイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、医薬特性を有する新規化合物、それらの製
造方法、それらを含有する医薬組成物および医薬として
のそれらの用途に関するものである。

［発明の構成］ この発明は、一ｎ様において、式（１）Ｓ ［式中、 Ｒ．は、ハロゲン％ＣＩ−４アルキル、フェニル、ベン
ジル、置換もしくは非置換ペンジル才キシ、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、ホルミルアミノまたはＣ　
Ｉ−１１アルコキシであり、Ｒ，は、水素であるか、ま
たはＲ１に対して与えられた意味のいずれか１つを有し
、 Ｒ３は、水素またはＣＩ−４アルキルであり、Ｒ４およ
びＲ，は、独立して水素、ハロゲン、Ｃｔ−Ｓアルキル
、置換ＣＩ−ｓアルキル、置換もしくは非置換アリール
、０　０　０　Ｈ　，　Ｇ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　ａまたはＣＯ
ＮＲ．Ｒ，．（式中、Ｒ，はＣ＋−ｓアルキルであり、
Ｒ．およびＲ，。は各々独立して水素またはＣ１−，ア
ルキルである）であり、 Ｒ８およびＲ？は、独立してＲ４およびＲ，に対して与
えられた意味を有するか、またはそれらが結合している
炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換Ｃ，−７シ
クロアルキル基を形成し、Ｒは、０、ＳまたはＮＨであ
り、 Ｘは、　（ＣＨ＊）ｎ−または−（ＣＨ＊）ｍ　　ＣＨ
＝ＣＨ−（ＣＨ．）ｒ−（式中、ｎは１、２または３で
あり、一およびｒは各々独立してゼロまたは１〜３の整
数である）である］ で示される化合物並びにその生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステルもしくはアミドおよびその医薬的に
許容し得る塩を提供する。

Ｘが−（Ｃ　Ｈ　！）Ｉｌｌ　　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　
　（Ｃ　Ｈ　＊）ｒ−である式（１）の化合物は、シス
またはトランスの両異性体形、すなわちＺおよびＥ異性
体として存在し得る。この発明は、個々のシスおよびト
ランス両異性体並びにそれらの混合物を包含するものと
して理解すべきである。

Ｒ，としての置換ペンジルオキシ基には、ハロゲンまた
はフェニルにより置換されたベンジルオキシが含まれる
。置換は、例えばペンジルオキシ基の２位および／また
は４位に存在し得る。好適にはペンジルオキシ基はモノ
置換されている。好ましくは、ペンジルオキシ基は４位
がモノ置換されている。

ＲＩないしＲＩＯとしてのアルキル基並びにＲ１または
Ｒ，としてのアルコキシ基のアルキル部分は、分子鎖状
または直鎖状であり得る。好ましくは、それらのアルキ
ル基および部分は直鎖状である。

ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包
含する。

Ｒ，〜Ｒ７として好ましいアリール基はフェニルまたは
ナフチルである。それらの基は、非置換または置換、例
えばモノー、ジーまたはトリー置換フェニルまたはナフ
チルであり得る。好ましい置換は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノおよびカルボキシから選ばれる。Ｒ４〜Ｒ７
として特に好ましいアリール基は、フェニルまたは置換
フェニルである。

式（１）で示される化合物の一群は、Ｒ．が置換ペンジ
ルオキシ以外の前記の意味であり、Ｒ，Ｒ．〜Ｒ１。お
よびＸが前記の意味である化合物を包含する。

式（１）で示される化合物においては、下記の意味を個
々に有するか、または幾つかの組み合わせもしくは部分
的組み合わせを有する場合が好ましい。

１，Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ　Ｉ−１
＠アルコキシまたは置換もしくは非置換ペンジルオキシ
、特にハロゲン、Ｃ＋−ｌａアルコキシまたは置換もし
くは非置換ベンジルオキシである。Ｒ，がＣ１−１７ア
ルコキシである場合、これは好適にはｎ一オクチルオキ
シである。Ｒ．が置換ペンジルオキシである場合、これ
は好適にはハローまたはフエニルーベンジルオキシ、特
に４−ハローまたは４−フエニルーベンジルオキシであ
る。Ｒ，は好ましくは４位に位置する。

２．Ｒ，は、水素、ハロゲンまたはＣ，−４アルキル、
特に水素またはハロゲンである。Ｒ，が水素以外の場合
、それは好ましくは２位に位置する。

３．Ｒ，は、水素またはメチル、好適にはメチルである
。

４．Ｒ４〜Ｒ？は、独立して水素、メチル、エチル、Ｏ
ＨもしくはＮ　Ｈ　ｔにより置換されたＣ１−，アルキ
ル、フェニルまたはＣ１−，アルキルーフェニルである
。より好まし《は、Ｒ４〜Ｒ０のうちの少なくとも１つ
は水素である。さらに好ましくは、Ｒ，〜Ｒ７のうちの
少な《とも３つ、例えばＲ，、Ｒ１およびＲ●は水素で
ある。最も好ましくは、Ｒ．〜Ｒ，は全で水素である。

５．Ｒは−７０−である。

６．Ｘは−（ＣＨｚ）ｒｉ−（式中、ｎは前記の意味を
有する）である。好ましくはｎはｌまたは２、特に２で
ある。

７．Ｘはー（ＣＨｅ）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｒ　
一（ただし、鋤およびｒのうちの一方はゼロおよび他方
は■である）である。さらに好ましくは、ｌおよびｒは
両方ともゼロである。最も好ましくはそれらの基Ｘは、
Ｚ異性体形である。

式（１）で示される化合物の特に好ましい群は、Ｘが上
記６項記載の意味を有する化合物、および特にＲ，およ
びＲ，が上記ｌおよび２項記載の意味である前記化合物
である。式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい群
は、Ｘが上記６項記載の意味を有し、Ｒ４〜Ｒ７が各々
水素である化合物、特にＲ，およびＲ，が上記ｌおよび
２項記載の意味である萌記化合物である。

この明細書で使用されている「生理学的に加水分解可能
で許容し得るエステルまたはアミド」という語は、生理
学的条件下で加水分解可能であって、自体非毒性である
、すなわち所望の用量レベルで重大な望ましくない副作
用を示すことのない酸またはアルコールを生成し得るエ
ステル類［例、式（Ｉ）（ただし、Ｒ４〜Ｒ，のうちの
１つまたはそれ以上が−ＣＯＯＨおよび／またはＲ，か
水素である）で示される化合物］またはアミド類を包含
する。それらのエステル類には、モノーおよびジーカル
ボン酸によるエステル類、例えば式（■）（ただし、３
−ヒドロキシ基はアセチル化されている）で示される化
合物のエステルおよび低級、例えばＣＩ−４７ルカノー
ルによるエステルが含まれる。

それらのアミド類には、有機カルボン酸から誘導された
アミド、例えば酢酸アミド、アミノ酸、例えばグリシン
アミドが含まれる。

またこの発明は、この発明の化合物、アミド、エステル
および塩の製造方法であって、ａ）式（１）で示される
化合物を製造するために、式（ＩＩ） （式中、ＲＳＲ，〜Ｒ７およびＸは前記の意味である） で示される化合物をヒドラジンと反応させ、ｂ）式（１
）で示される化合物を製造するために、式（１）で示さ
れるアミノ保護化合物に存在する少なくとも１個のアミ
ノ酸保護基を除去し、Ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の
生理学的に加水分解可能で許寥し得るエステルまたはア
ミドを製造゛するために、例えばＲ，か水素である式（
Ｉ）の化合物を、適当なアシル化またはアミド化剤と反
応させることにより各々エステル化またはアミド化し、 ｄ）Ｚ異性体形の式（■）［ただし、Ｘ　ＬＬ　−　（
Ｃ　Ｈ　Ｊｓ　　ＣＨ＝ＣＨ　　（ＣＨ＊）ｒ−である
］で示される化合物を製造するために、Ｅ異性体形の式
（Ｉ）［ただし、Ｘは−（Ｃ　Ｈ　＝）ａ　　Ｃ　Ｈ　
−　Ｃ　Ｈ　　（Ｃ　Ｈ　ｔ）ｒ一である］で示される
化合物を異性化し、こうして得られた式（Ｉ）で示され
る化合物の遊離または塩形態を回収することを含む方法
を提供する。

製造工程ａ）は、公知方法と同様に、例えば不活性溶媒
または希釈剤、例えばアルカン／アルカノール中、周囲
温度または高温、例えば０℃〜還流温度で式（ＩＩ）の
化合物とヒドラジン水和物との反応により行なわれ得る
。製造工程ｂ）は、当業界で知られているアミノ保護基
の除去に関する標準技術に従い行なわれ得る。適当なア
ミノ保護基には、ｐ一トルエンスルホニル、ベンジル、
ホルミルおよびトリフルオロアセチルがある。

また製造工程Ｃ）は、慣用的アシル化またはアミド化方
法を用いて、例えば適当な例えばＣ　Ｉ−４アシルハラ
イドまたは無水物との反応により行なわれ得る。

式（Ｉ）［ただし、Ｘはー（Ｃ　Ｈ　！）ｌ　　Ｃ　Ｈ
　＝　Ｃ　Ｈ一（ＣＨｘ）ｒ−である］で示される化合
物のトランス異性体は、例えば照射による常法に従い、
シス（２）異性体に変換され得る。個々のシスおよびト
ランス異性体は、当業界で公知の技術に従い、例えばク
ロマトグラフィーによる、例えばシス／トランス異性体
混合物の分離により製造され得る。

製造工程（ａ）で出発材料として使用されている式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記反応式ＡまたはＢにより製造され
得る。

反応式Ａ （式中、Ｒ，Ｒｌ−Ｒ．およびＸは前記の意味、Ｙはハ
ロゲン、例えば臭素、Ｒ゛はＯまたはＳである） 式（■）（ただし、ＲはＯである）で示される化合物は
、例えば公開されたイギリス国特許出願第２２０６３４
７Ａ号に、それらの製造方法と一緒に記載されている。

式（■）で示される他の化合物は、既知化合物と同様の
方法または類似方法により製造され得る。

次頁の反応弐Ｂにおいて、Ｒ，Ｒ，−ＲｆｆおよびＸは
前記の意味であり、Ｙはハロゲン、例えば臭素である。

式（Ｘ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｖｌ）、（Ｖ）、（Ｉｆ）
および（ＩＩＩ）で示される反応弐Ａお上びＢにおける
中間体は新規であり、それら自体はまたこの発明の一部
分を形成する。

出発材料の製造について特記しない場合、それらの化合
物は公知方法と同様にして製造され得る。

前記式（１）の化合物は、遊離または塩形態で存在し得
る。この発明に従い使用される式（ｌ）（例えば、Ｒ４
〜Ｒ？のうちの１個またはそれ以上は一０００Ｈである
）で示される化合物の適当な医薬的に許容し得る塩類に
は、例えばナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩類
並びに第４級アンモニウム、例えばトリエチルアンモニ
ウム塩類がある。

それらの塩類にはまた、医薬的に許容し得る酸付加塩類
、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、酢酸、フマー
ル酸、クエン酸および安息香酸による塩類が含まれる。

［実施例］ 以下、実施例によりこの発明の方法を説明する。

下記省略形を用いる。

ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー 実施例１ Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシーベ
ンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）ーエチ
ル］チオ尿素。

丸底フラスコ中２．０９のＮ〜（４−（２−フタルイミ
ドエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−
（４−クロロフェニル）エチル〕チ才尿素（０，Ｇ　０
　３　８モル）を１０ｘＱのエタノールに懸濁し、溶液
が均一になるまで６０℃に加熱する。０４ｌＯｘＱの１
−ヘキセンおよび０．９５ｘＱのヒドラジン水和物６４
％水溶液を加え、混合物を９０分間加熱する。１５分後
、白色沈澱が形成し始める。

少量のエタノールを加えることにより、混合物を流動状
懇に保つ。反応を鎮め、分離漏斗に移し、１０ｘＱのメ
チルーブチルエーテル、５ｚＱの水、５ｔＱのＩＮ−Ｎ
ａＯＨおよび０　．　５　ｘＱの５０％ＮａＯＨを加え
る。生成した混合物を徹底的に振り混ぜ、有機層を上記
と同様に２回抽出し、次いで食塩水で洗浄する。有機層
をＮａｔＳＯａで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。残
留物を、まずＣＨ１Ｃｌｔ：ＭｅＯＨ（１０：１）、次
いでＭｅＯＨで溶離する、フラッシュ・カラム・クロマ
トグラフィーにより精製する。生成物フラクションを濃
縮し、減圧乾燥（３０℃、Ｏ　．　ｌ　ｍｍＨｇ）する
ことにより、標記化合物が固体無色ガラス状物として得
られる。

式（１）で示される下記化合物も同様の方法により得ら
れる。

メ【虞凱」セＬ　　旦一　　　Ｒ＋　　　　　Ｒｔ　　
　　　　Ｒｓ　　　ＲさＲフ　　Ｘ２　　　０　　４−
Ｐ　　　Ｈ　　　ＣＨｓ　　　Ｈ　　　（ＣＬ）−３　
　　０　　４−ＣＩ　　２−ＣＩ　　ＣＩ．　　　Ｈ　
　　（ＣＩ，）１また式（１）で示される下記化合物も
同様である。

Ｓ Ｒ． ベンジル ４−プロモベンジル Ｎ−オクチル Ｎ−オクチル ８　　　４−クロロベンジル　　　　　　２９　　　４
−フェニルベンジル　　　　　２特性データ １．’ＨＮＭＲデータ［４　０　０　ＭＨｚ］実施例１
：［ＤｓＤＭＳＯコ δ２．８０（２Ｈ．ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９９（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６　１（２Ｈ，Ｓ．
広い）、３．７　５　（３　Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．５７（２Ｈ４，広い）、
６．７　９（Ｉ　Ｈ，ｄ．Ｊ＝　１８Ｈｚ）、６．９４
（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８．Ｊ．Ｈｚ）、６．９６（ＩＨ，ｄ
，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．ｔＨｚ）、７．
７　５（Ｌ　Ｈ，ｓ，広い）、７．９９（ｌＨ．ｇ．広
い）。

実施例２　：［Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｉｓ］ ６１．５５（３Ｈ．ｓ．広い）、２．８４（２Ｈ．ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１　０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ）、３．７　４　（２　Ｈ，ｇ，広い）、３．８３
（３Ｈ，ｇ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
、４．４　１（２Ｈ．ｓ，広い）、５．７２（ＩＨ．８
，広い）、６．１　８（Ｉ　Ｈ，ｓ．広い）、６，７　
０−６．８　１（２Ｈ．ｍ）、６．９３−６．９８（２
Ｈ，ａ＋）、７．０　６−７．１　０（２Ｈ劃）。

実施例３：［ＣＤＣｌｓ］ δ１．５２（３Ｈ，ｓ，広い）、２．９　９（２Ｈ．ｔ
．Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．ｆ　１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ，ｓ，広い）、３．８４（３
｝（，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　５　．３
　Ｈｚ）、４　．４　５　（２　Ｈ，ｓ．広い）、５．
８２（ｌＨ．ｓ．広い）、６．１７（ｆＨ，ｓ．広い）
、６．７９−６．８４（４Ｈ，ｍ）、７．１　０−７．
１　７（３Ｈ，ｌ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８
ＨＺ）。

実施例４：［ＣＤｓＯＤ］ ６２．８　０（２Ｈ．ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０９
（２Ｈ．ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ，
広い）、３．８３（３Ｈ．ｇ）、４．０６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．ｆＨｚ）、４６０（２Ｈ，ｓ，広い）、５．０
４（２Ｈ，ｓ）、６．８０−７　．　１　３　（５　Ｈ
，＋＋＋）、７．２９−７．４３（４Ｈ，ｍ）。

実施例５：［ＣＤｓＯＤ］ δ２．７　８（２Ｈ．ｔ，Ｊ＝７．ｆ　５Ｈｚ）、３．
１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，
ｓ，広い）、３．８　４　（３　Ｈ，ｓ）、４，０　８
（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝５．ＩＨＺ）、４．６０（２Ｈ，ａ，
広い）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、６．８１−７．１２（
７Ｈ，＋ａ）、７．４３（４Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，Ｊ＝６４．５Ｈｚ）。

実施例６：［ＣＤｓＯＤ］ δ０，９２（３Ｈ．ｌ）、ｆ．２　８　−　１．３　８
（８Ｈ，ａ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ
劃）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８
３（３Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝６．４Ｈｚ
）、４．１　６（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝５０Ｈｚ）、４．６３
（４Ｈ，ｓ，広い）、６．８２−７．９０（５Ｈ，ｓ）
、７．１９−７．２　１（２Ｈ，凱）。

実施例７：［ＣＤｓＯＤ］ δ０．９０（３Ｈ，ｓ）、１．２　８−　１．３　５（
８Ｈ，ｍ）、１　．４　６　（２　Ｈ，＠）、１．７４
（２Ｈ，＋ａ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈ
ｚ）、３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ）、３．
６８（２Ｈ，ｓ，広い）、３．８５（３Ｈ．口）、　３
．９２（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝６．４　　５Ｈｚ）、　４．１
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１　５Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ
．ｓ，広い）、６．７　０−７．１　１（７Ｈ，ｉ）。

実施例８：［ＣＤ．３０Ｄ］ ６２．８（２Ｈ，ｔ，Ｊ　＝７．１　５Ｈｚ）、３．０
２（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，
ｓ．広い）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．０　３（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝５．２　５Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ．ｓ．広
い）、５．０３（２Ｈ．ｓ）、６，８０−６．９７（５
Ｈ，ｍ）、７．１　１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）
、７．３　８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１３
．４Ｈｚ）。

実施例９：［ｄｅＤＭＳＯ］ δ２．７　４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｓ
，広い）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．９　５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．６　５Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ．広い
）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、６．７８（ＩＨ，ｍ）、６
．８０−６．９７（４Ｈ．ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（ＩＨ．ｍ）、７．４５−
７．５４（５Ｈ，ｓ）、７．６　６−７．６　９（４Ｈ
，ｌ）。

実施例９の化合物は、９０−９２℃の融点を有する。

ＨＰＬＣ保持時間 下記の勾配および条件を用い、Ｃ−１８ミクロボンダバ
ック（商ＩＩ）逆相カラムにおいて実施例１〜９の化合
物の保持時間を測定した。

溶液Ａ：　　ｏ．ｔ％トリフル才口酢酸溶液Ｂ：　アセ
トニトリル 時間（分）流速ＣＲＱｌ分） ０　　　２．２５ ２　　　２．２５ ６　　　２．２５ ２２　　　２．２５ ２９　　　２．２５ ３１　　　２．２５ 下記の結果が得られた。

実施例　　　　　　　保持時間（分） １　　　　　　　　　　９．４０４ ２　　　　　　　　　　９．４　１　５３　　　　　　
　　　　９．７４０ ４　　　　　　　　　　９．７　５　２５　　　　　　
　　　　　　　１０．２９７６　　　　　　　　　　　
　　１０．８２７７　　　　　　　　　　　　　１１．
３　１　７ｇ　　　　　　　　　　　　　ｉｏ．ｏｓｏ
９　　　　　　　　　　　　　１０，４８２反応式Ｂの
工程に従い、出発材料として使用される化合物は次の要
領で製造され得る。

ａ）ｔ−Ｂｏｃ−バニリルアミン １８．０９のバニリルアミン塩酸塩（０．０９５モル）
および１　０．６９のトリエチルアミン（０．１１モル
）を２５０蛙の水に溶かし、ＩＱの丸底フラスコに入れ
る。２００ｊ＋ｌ２のジオキサン中２０．５ｇのジーｔ
−プチルジカルボナート（０．０９５モル）を１５分間
かけて撹はんしながら加える。生成した混合物を室温で
一夜撹はんする。

ジオキサンを真空除去し、水性残留物をＣ｝｛Ｃｉｓ（
　５　ｘ　１　０　ｘＱ）で抽出する。抽出物を合わせ
、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ　４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去
すると、褐色油状物が残る。これをフラッシュ・カラム
・クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／
５：２）により精製すると、無色油状物が得られ、これ
を放置すると結晶化する。［薄層クロマトグラフィー（
ｔ．１．ｃ．）、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：Ｌ
　　ｒ．ｆ．＝ｏ．５　コ。

ｂ）ｔ−Ｂｏａ−（４−（２−プロモエトキシ）−３メ
トキシベンジルアミン ２ｔ．０９のｔ−Ｂｏｃ−バニリルアミン（０．０８３
モル）、２５０ｘＱの１．２−ジブロモエタン、６６ｉ
Ｑの４０％ＫＯＨおよび６，６ｉ＋ｉ２（７）４０％水
酸化テトラブチルアンモニウムを５００ｚ（２の丸底フ
ラスコ中で合わせ、生成した混合物を急速撹はんしなが
ら５０℃で３時間加熱する。

混合物を冷却し、２００ｍｌ２のＣＨ，Ｃｌｔで希釈し
、水で洗浄し（３　Ｘ　２　０　０１１２）、水性洗浄
液を合わせ，６００村のＣＨｆｉＣ１ｔにより１回抽出
する。

有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４
で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去すると、白色固体が
残る。これはそれ以上精製せずに使用する。［１．１．
ｃ．シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１　：１，ｒＪ．＝
０　．６コ。

ａ）ｔ−Ｂｏａ−（４−（２−フタルイミドエトキシ）
−３−メトキシベンジルアミン ２３．０９のｔ　−　Ｂｏｃ−（４−（２−プロモエト
キシ）−３−メトキシベンジルアミン（０．０６４モル
）および！　１．８９のフタルイミドカリウム（０．０
６４モル）を、丸底フラスコ中で５００蛙の乾燥ＤＭＦ
に懸濁する。生成した懸濁液を５０℃で２時間急速撹は
んしながら加熱する。３０分間の前記加熱／撹はん後、
混合物は均一になる。次いで、混合物を冷却し、ＤＭＦ
を高度真空下で除去する。生成した固体残留物をフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィ−（シクロヘキサン：
ＥｔＯＡｃ／１：１）により精製すると、白色固体が得
られる。

［ｔ．１．ｃ．　（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１　
：ｌ）ｒｆ＝０　．４　５コ。

ｄ）４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジルアミン．ＴＦＡ ５００ｘＱの丸底フラスコ中、２６．５９のｔ−Ｂｏｃ
−（４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジルアミン（０．０６２モル）を２００籾のＣ　Ｈ
　ｔ　Ｃ　ｉｔに溶かす。１５ｍｌ２のトリフルオ口酢
酸を撹はんしながら滴下する。滴下完了後、混合物をさ
らに２時間室温で撹はんする（この反応は、出発材料（
シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１　：１）の消失により
完了したことが示される）。最初は水流ボンブ、次いで
高度真空により溶媒を減圧除去する。生成した無色油状
物は放置後に固化し、それ以上精製せずに使用される。

ｅ）Ｎ−［４−（２−フタルイミドエトキシ）−３一メ
トキシベンジル）−Ｎ−［２−（４−クロロフエニル）
エチル］チオ尿素 ２．０９の４−（２−フタルイミドエトキシ）−３＝メ
トキシベンジルアミン．ＴＦ’Ａ（０．０　０　５モル
）および０．５９のＥｔｓＮ（０．０　０　５モル）を
、乾燥窒素雰囲気下で３０ｘＱの乾燥Ｅ　ｔ　Ｏ　Ａ　
ｃに懸濁する。１０酎の乾燥ＥｔＯＡｃ中０．９９の２
−（４クロロフェニル）エチルイソチオシアナート（０
．００４５モル）を滴下し、混合物を室温で３時間撹は
んする。

ＥｔＯＡｃを減圧除去し、残留物を５０１の水に懸濁し
、次いで３Ｘ５０ｘＱのＣＨ．Ｃｌ．により抽出する。

有機層を合わせ、ＭｇＳＯ＋で乾燥し、ろ過し、溶媒を
減圧除去すると、褐色油状物が残る．これをカラム・ク
ロマトグラフ・イーにより精製する［ｔｌｃ（シクロヘ
キサン：ＥｔＯ　Ａｃ／　１　：　ｌ　）ｒｆ＝　０　
．２コ。融点＝５　９−６　１’Ｃ。

［発明の効果］ この発明の化合物およびアミドおよびエステルは、例え
ば次の標準試験モデルにおいて示され得る通り、医薬用
途、特に鎮痛および抗炎症用途を有する。

■．マウスにおけるテイル（尾）一フリック試験。

この方法は、ダムール等、「ジャーナル・才ブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュー
ティックスＪ（Ｊ．　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ．　ＥＸｐ．
Ｔｈｅｒ．）、７２、７４−７９頁（１９４１年）の方
法に基づくものであるが、ただし非絶食マウス（０十ｏ
，１６−２５９）を使用する。動物を対照および試験群
に分け、対照動物には担体注射のみを行う。

各試験動物を個別のパースペクス・シリンダーに入れる
ことにより、狭い溝に沿って突き出ている尾の動きを抑
える。各動物の尾を、尾の下に直接置いた既知出力およ
び温度のランプによって、尾の付け根から約３５＋ｕの
場所で放射熱のビームに晒す。シリンダーへの導入の３
０分後、試験物質を経口または皮下投与する。試験物質
投与の３０〜１５分前に、マウスがその尾を光ビームか
らフリックするのにかかった時間（秒）を記録する。反
応時間が２５％より高い率で異なる動物は除外する。反
応時間を投与の１５および３０分後に再測定する。同じ
動物において平均前処理値を〉７５％越える反応時間の
延長を、鎮痛応答の指標とする．１試験物質当たり３用
量およびｌ用量当たり１０動物を使用する。リッチフィ
ールドおよびウィルコクソンの方法に従いＥＤ，。値（
９５％信頼限界）を評価する。これらは、試験動物の５
０％において〉７５％の率で処理反応時間を延長する用
量を表す。

この発明の化合物およびアミドおよびエステルは、上記
試験モデルにおいて約Ｌ１〜約１２０θμｘ／ｋｖ（皮
下）程度の用量で活性を示す。

２．マウスにおける酵母誘発炎症試験。

２０μＱの゜新鮮な２０％酵母懸濁液を一方の後足の足
底領域に注射し、他方には食塩水を注射する。注射の２
時間後、足の重量の相対的増加（酵母注射対食塩水注射
）により炎症の程度を評価する。試験物質を様々な用量
で酵母／食塩水処理と同時に皮下投与する。■用量当た
り５動物を使用し、各用員での試験を２−３回反復し、
上記と同様に対照および試験値を統計的に比較する。試
験物質を与えなかった対照動物と比べて炎症の５０％阻
害の達成に必要とされる用量をＥＤｓ。値とし、炎症％
対用量をプロットした用量応答曲線から確立する。この
発明の化合物およびエステルは、上記試験モデルにおい
て約２．５〜１００マイクロモル／ｋ９程度の皮下用量
で活性を示す。

従って、この発明の化合物、エステル、アミドおよび医
薬的に許容し得る塩は、医薬として、例えば様々な発生
源または病因を有するとう痛、例えば歯痛および頭痛、
特に血管性頭痛、例えば片頭痛、群発性頭痛および混合
血管性症候群および非血管性緊張性頭痛の処置を目的と
する鎮痛剤、並びに炎症疾患または状態の処置、例えば
関節炎およびリューマチ疾患、レイノー病、炎症性腸疾
患、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼病、
例えばブドウ膜炎、乾せん、ぼうこう炎および他の慢性
的炎症状態の処置を目的とする抗炎症剤として有用であ
る。

それらの鎮痛／抗炎症ブａフィールに関連して、それら
は、炎症性とう痛の処置、痛覚過敏症の処置および特に
重症の慢性的とう痛の処置、例えば外科的方法の代替法
として求心路遮断性とう痛の処置に特に有用である。

別の実施聾様によると、式（Ｉ）で示される化合物、そ
れらのエステル、アミドおよび医薬的に許容し得る塩は
また、上皮組織損傷または機能不全、例えば自然発生病
変の予防または治療処置、および呼吸器、尿生殖器、胃
腸および血管レベルでの内臓運動性障害の制御、例えば
外傷、火傷、皮膚アレルギー反応、そうよう症および白
斑の処置、胃腸疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍およ
び下痢の予防または治療処置、壊死剤、例えばエタノー
ルにより誘発された胃病変の予防または治療処置、血管
運動神経性またはアレルギー性鼻炎の処置並びに気管支
疾患またはぼうこう疾患の処置に有用である。上皮組織
損傷または機能不全の処置における有用性は、例えば下
記の標準試験において示され得る。

エタノール誘発性胃病変 水は自由に与えたが一夜絶食させた雄ラット（２００−
２５０９）を用いて試験を行なう。試験物質を皮下投与
または金属製胃管により経口投与する。

試験物質投与の３０分後、無水エタノールを経口投与し
、１時間後動物を殺す。大湾に沿って開腹し、ビンで平
らに留める。２方式、すなわちびらんの面積および長さ
により出血性びらんを定量する。

約０．１〜２０１１ｇ／ｋｇの用量で試験化合物として
式（１）で示される化合物を投与した場合、試験化合物
の代わりにブラセボを投与した対照群により得られた結
果と比べ、エタノールにより誘発された胃病変のかなり
の阻害が観察される。

上記用途の場合、勿論、必要とされる用量は、投与方法
、処置される特定の状態および所望の効果により変化す
る。しかしながら、一般的には鎮痛用途の場合、約１〜
約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜約ＬＯ寓ｔｉ／ｋ９の
経口用量割合、および抗炎症用途の場合、約１〜約２０
ｍ９／ｋ９の経口用量割合で投与すると、満足すべき結
果が得られる。すなわち、大型ほ乳類における適当な一
日用量割合は、好都合には！回投与形態、２〜４回／日
の分割用量形態または持効性もしくは遅延形態で、鎮痛
用途の場合、約２〜約１０００または２０００ａｇ（経
口）、例えば約７５〜７５０または１５００所（経口）
程度、および抗炎症用途の場合、約１０〜約２ｏｏｏｎ
（経口）、例えば約７５〜１５００Ｊｌ９（経口）程度
である。従って、経口投与に適した用量形態は、適当な
固体または液体の医薬的に許容し得る希釈剤または担体
と混合した形で、約０．５〜約５００または１０００１
１１９、例えば約２０〜約３７５またはｒ５ｏｘｖ＜鎮
痛用途）、または約２．５〜約Ｉ０００所、例えば約２
０〜約７５０１９（抗炎症用途）の有効成分（すなわち
、この発明の化合物、エステル、アミドまたは医薬的に
許容し得る塩）を含む。

前述したことから、この発明はまた、 Ａ．処置を必要とする対象において、 ｉ）様々な発生源または病因を有するとう痛の処置、例
えば前述の疾患または状慇の処置、ｉｉ）炎症性疾患お
よび／または炎症性とう痛の処置、例えば前述の疾患ま
たは状態の処置、ｉｉｉ　）上皮組織損傷または機能不
全、胃腸疾患、壊死剤により誘発された胃病変の予防ま
たは治療処置、 ｉｖ）呼吸器、尿生殖器、胃腸および血管レベルでの内
臓運動性障害の制御、または Ｖ）鼻炎および気管支またはぼうこう疾患の処置 を行うために、前記対象に、前述の式（１）で示される
化合物またはその生理学的に加水分解可能で許容し得る
エステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容し得
る塩の有効量を投与することを含む方法、 Ｂ．医薬用、例えば鎮痛および／または抗炎症剤および
／または上皮組織損傷または機能不全の処置Ｉこおける
予防もしくは治療剤として使用される、前述の式（Ｉ）
で示される化合物またはその生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステルもしくはアミド、またはその医薬的
に許容し得る塩、並びに Ｃ．医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、前
述の式（１）で示される化合物またはその生理学的に加
水分解可能で許容し得るエステルもしくはアミドまたは
その医薬的に許容し得る塩を含んで成る医薬組成物 を提供する。

この発明の化合物およびエステルの適当な医薬的に許容
し得る塩類には、例えばナトリウムおよびカリウム塩類
が含まれる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、フェニ
   ル、ベンジル、置換もしくは非置換ベンジルオキシ、ニ
   トロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミルアミノま
   たはＣ＿１＿−＿１＿６アルコキシであり、Ｒ＿２は、
   水素であるか、またはＲ＿１に対して与えられた意味の
   いずれか１つを有し、 Ｒ＿３は、水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
   Ｒ＿４およびＲ＿５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿５アルキル、置換Ｃ＿１＿−＿５アルキル、ア
   リール、置換もしくは非置換アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯ
   ＯＲ＿８またはＣＯＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（式中、Ｒ＿８
   はＣ＿１＿−＿５アルキルであり、Ｒ＿９およびＲ＿１
   ＿０は各々独立して水素またはＣ＿１＿−＿５アルキル
   である）であり、Ｒ＿６およびＲ＿７は、独立してＲ＿
   ４およびＲ＿５に対して与えられた意味を有するか、ま
   たはそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換
   もしくは非置換Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基を形成
   し、Ｒは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｘは、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−または−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（式中、ｎは１、２
   または３であり、ｍおよびｒは各々独立してゼロまたは
   １〜３の整数である）である］ で示される化合物またはその生理学的に加水分解可能で
   許容し得るエステルもしくはアミドまたは前記化合物の
   医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミド。
2. （２）Ｒ＿１がハロゲン、Ｃ＿１＿−＿１＿８アルコキ
   シまたは置換もしくは非置換ベンジルオキシであり、Ｒ
   ＿２が水素またはハロゲンであり、Ｒ＿３が水素または
   メチルであり、Ｒ＿４〜Ｒ＿７が独立して水素であり、
   Ｒ＿が−Ｏ−であり、Ｘが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中
   、ｎは１または２である）である、請求項１記載の化合
   物、エステル、アミドまたは塩。
3. （３）Ｒ＿１が置換ベンジルオキシ以外のものである、
   請求項１記載の化合物、エステル、アミドまたは塩。
4. （４） ａ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−クロロフェニル）エチ
   ル］チオ尿素、 ｂ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−フルオロフェニル）エ
   チル］チオ尿素、 ｃ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［２−（２，４−ジクロロフェニル
   ）エチル］チオ尿素、 ｄ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−ベンジルオキシフェニ
   ル）エチル］チオ尿素、 ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−（４−ブロモベンジル
   オキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、ｆ）Ｎ−［４−
   （２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ
   ′−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エ
   チル］チオ尿素、 ｇ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル
   ］チオ尿素、 ｈ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
   ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−（４−クロロベンジル
   オキシ）フェニル）エチル］尿素、およびｉ）Ｎ−［４
   −（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−
   Ｎ′−［２−（４−（４−フェニルベンジルオキシ）フ
   ェニル）エチル］チオ尿素から成る群から選ばれる、請
   求項１記載の化合物またはその生理学的に加水分解可能
   で許容し得るエステルもしくはアミドまたは前記化合物
   の医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミド。
5. （５）医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、
   請求項１記載の式（ I ）で示される化合物またはその
   生理学的に加水分解可能で許容し得るエステルもしくは
   アミドまたは医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
6. （６）処置を必要とする対象における、とう痛の処置お
   よび／または炎症の処置、上皮組織損傷または機能不全
   の予防または治療処置、または呼吸器、尿生殖器、胃腸
   および血管レベルでの内臓運動性障害の制御、胃腸疾患
   または壊死性薬剤により誘発される胃病変の予防または
   治療処置、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎の処
   置、および気管支疾患またはぼうこう疾患の処置方法で
   あって、前記対象に請求項１記載の式（ I ）で示され
   る化合物またはまたはその生理学的に加水分解可能で許
   容し得るエステルもしくはアミドまたはその医薬的に許
   容し得る塩の有効量を投与することを含む方法。
7. （７）明細書中の式（Ｘ）、（VIII）、（Ｖ）、（II）
   または（III）で示される化合物。