PL160770B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kapsaicyny PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób w ytw arzania now ych p o ch o d - nych kapsaicyny o w zorze 1, w którym R 1 oznacza halogen, grupe C1-4 alkilow a, C1-16 alkoksylow a, benzyloksylow a lub benzyloksy- low a podstaw iona halogenem lub grupa feny- low a, R 2 oznacza w odór albo którykolw iek z podstaw ników podanych dla R 1 , R3 ozn acza grupe C1-4 alkilow a, n o zn acza 1 lub 2 o raz ich farm aceutycznie dopuszczalnych soli, znamien- ny tym, ze zwiazek o w zorze 2, w k tórym R 1-R 3 i n m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydrazyna, po czym odzyskuje sie tak otrzym any zwiazek o w zorze 1 w postaci wol- nej lub w p ostaci farm aceutycznie dopuszczal- nej soli. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kapsaicyny wykazujących właściwości farmakologiczne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza halogen, grupę Cj^elkHowy, Cjo^g^lkoksylową, benzyloksylowy lub benzyloksylowy podstawiony halogenem lub grupy fenylową, Rg oznacza wodór albo którykolwiek z podstawników poda nych dla R, Rg oznacza grupę ^^_4alki.o^wy, n oznacza 1 lub 2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Podstawione grupy benzyloksylowe w przypadku R* obejmuję grupę benzyloksylowy podstawiony halogenem lub grupy fenylową. Podstawienia mogę występować np. w pozycci 2 i/lub 4 grupy benzyloksyloweJ. Stosowny grupy benzyloksylowy jest Jednopodstawiona grupa benzyloksylows. Korzystnie grupa benzyloksylowe Jest Jednopodstawiona w pożyci 4.

Grupy alkHowe Jako grupy o symbolach R^ - Rg orez Jako ugrupowanie alkilu grup alklksylowyJh, Jak w przypadku R^ lub Rg, mogę stanowić grupy o łańcuchu rozgałęzinnym lub prostym. Korzystnie, tego rodzaju grupy lub ugrupowanie alkHowe maję łańcuch prosty. Przez halogen· rozumie się fluor, chlor, brom lub Jod.

Korzystna grupę zwiyzków o wzorze 1 obejmuje te związki, w których R^ ma wyżej podane znaczenie, ale z wyłyczeniem podstawionej grupy benzyloksylowee, a Rg - Rg maję wyżej podane znaczenie. W przypadku zwiyzków o wzorze 1, korzystne sy następujące znaczenia, albo indywidualnie albo w jakiejkolwiek komminaaci lub subkombinacjj.

1. Rj oznacza halogen, grupę Cj^a^i^^, C^_lgβlkoksylowę lub ewentualnie podstawiony grupę ienzyloksylllą, a zwłaszcza halogen, grupę CJ_gc^ε^^l⁰Ssyllwą lub emAnuel· nie podstawiony grupę ienzyllksylowę. W przypadku gdy R* oznacza grupę Cj_1galkoksylowę,

160 770 korzystnie Jest to grupa n-oktyloksylowa· W przypadku gdy Rg oznacza podstawioną grupę banzyloksylową, korzystnie Jest to grupa haloganobenzyloksylowa lub fenylobsnzyloksylowa, a zwłaszcza grupa 4-halogenobenzyloksylowa lub 4-fanylobenzyloksylowa· Korzystnie podstawnik o symbolu Rj występuje w pozycji 4·

2· Rg oznacza wodór, halogen lub grupę Cg_4^alk Uową , a zwłaszcza wodór lub halogen· W przypadku gdy Rg oznacza podstawnik inny niz wodór, korzystnie występuje on w pozycji. 2·

3· R^ korzystnie oznacza grupę metylową.

4· Korzystnie n oznacza 2·

Szczególnie korzystny grupę związków o wzorze 1 stanowię te związki, w których Rj i Rg maję znaczenie podane powyżej w punktach l i 2·

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich soli polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Rj - Rg i n wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z hydrazyną, po czym odzyskuje się tak otrzymany zwiyzek o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli·

Sposób według wynalazku można przeprowadzić sposobem analogicznym do metod znanych, np, na drodze reakcji związku o wzorze 2 z hydratem hydrazyny w obojętnym rozpuszczaniku lub rozcieńczalniku, takim Jak alkan/alkanol, w temperaturze otoczenia lub podwyżżzonnj, t^akiej ^Jak temperatura o^{d 0}°C do temperatur wrzenia ^po^d chłodnij zwrotną·

Związki o wzorze 2, stosowane jako związki wyjściowe wytwarza się według któregokolwiek ze schematów reakcji 1 lub 2· W schemacie 1 Rj-Rg 1 z mają wyżej podane znaczenie, ż oznacza halogen, taki Jak brom. Związki o wzorze 8 są opisane wraz ze sposobami ich wytwarzania np· w opublUowanym zgłoszeniu paternwwym Wielkiej Srytanii nr 2 206 347A· Można Je również wytworzyć sposobem podobnym lub analogicznym do Jplsobóy odzozzących się do związków znanych· W schemacie 2 R1-R3 1 z meją wyżej podane znaczenie, a Y oznacza halogen, np. brom.

Związki pośrednie o wzorach 10, 8, 6, 5, 2 i 3 w schematach reakcji 1 i 2 sę nowe. Wszędzie tam, gdzie wytwarzanie związków wyjściowych nie zostało opisane speccalnij, związki można wytwarzać sposobami analogicznymi do metod znanych·

Związki o wzorze 1 powyżej zdeftnlywzπym mogę występować w postaci wolnej lub w postaci soli· Oo odpowiednich farmaceutycznie dozwolonych soli związków o wzorze 1, do wąkorzystania zgodnie z zizlezsżym wynalazkiem, należą takie sole jak sól s^cwa, potasowa i wapniowa Jak również czwartorzędowe sole amoniowe, np· trjθżyloamoziowJo Do tego rodzaju soli należą także farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np· z kwasem chlorowodorowym, octowym, fumarowym, cytrynowym i benzoesowym·

Sposób według wynalazku objaśniają następujące przykłady, w których zastosowano następujące skróty:

DMP b di^^ty^o!om^a^mid

TLC chromBaografia cienkowarstwowa·

Przykład I. N-/ 4-/2-Amizletokzy/-3-matoksybenzylo^-N*-/2-/4-chlorofenylo/etylo J tiomocznik·

W kolbie okrżrłodezzJJ zawiesza się 2,0 g /0,0038 mooa/ N—— 4-/2-ftllimidoetoksy/-3-mJtoksybazzżlo .7-N*··/*--/4-cnlorof eży U/e t olo^o immocznika w 10 ml etanolu i zawiesinę t^ę o^ewa s^{ię d}o temperatur 6O°C eż roztwór staje si^ę (ΐΜίο^κζπγ, Następnie jdaje się 0,10 ml l-heksenu i 0,95 ml 64% wodnego roztworu hydratu hydrazyny i otomaną mieszaninę ogrzewa się w ciągu 90 minut · Po upływie 15 mnut zaczyna tworzyć się osad o barwu białej i dodaje się niewielką ilość etanolu w celu utrzymania ruchliwości mieszaniną· Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się, przenosi do rozdzielacza i dodaje 10 ml eteru butylowo-metylowego, 5 ml wody, 5 ml 1 N NaOH i 0,5 ml 50% NaOH. Utworzoną mieszaninę miesza się starannie, po czym warstwę organiczny poddaje się dwukrotnie ekstrakcji jak wyżce, ^a następnie przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego· Warstwę organiczną osusza się ^^^^0^, sączą i rozpuszczalnik usuwa ze pomuż odparowania· Pozostałość poddaje się oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromiaolraa-l kolumnowej z użyciem do elucji wpierw

160 770

CHgCLg : CHj=H 10:1, a następnie CH^OH. Frakcja zawierające produkt odparowuje się i suszy ^pod zmniejszonym ciśnieniem /tam^peratura 30°C, °,13 hPa/, w wyni^ku czego otrzymuje się zwięzek tytułowy w postaci bezbarwnego szklj^^et^go ciała stałego·

Analogicznym sposobem można otrzymać następujęce zwięzki o wzorze lt

Przykład	R1 R2	R3	n
II	4-F H	CH3	2
III	4-Cl 2-C2	CH3	2
a także i	następujęce związki o	wzorze	la:
Pisekład	R4		n
IV	benzyl		2
V	4-bromobenzyl		2
VI	N-oktyl		2
VII	N-oktyl		1
VIII	4-chlorobenzyl		2
IX	4-fenylobenzyl		2

Oane charakterystyczne ί? -ίί ii? 22_ϊϋ£ 2.

Przykład I. /“OgOMSO J

2^,80 /2H, t, 3 7,2 Hz/, 2,99 /2H» t, 3 « 5,5 Hz/, 3,61 /2H, S^, szerokk/,

3,75 /3H, s/, 4,00 /2H, t, 3 5,5 Hz^/, 5,57 /2H, s, szerokk/, 6,79 /1H, d, 3 - 1,8 Hz/, 6,94 /1H, d, 3 - 8,1 Hz^/, 6,96 /1H, d, 3 1,6 Hz^/, 7,26 /2H, d, 3 · 8,2 Hz^/, 7,34 /2H, d, □ 8,1 Hz/, 7,75 /1H, s, szerokk/, 7,99 /1H, s, szerokk/.

Przykład II. /OCOCl₃ }

Ó 1,55 /3H, s. szerokk/, 2^,84 /2H, t. 3 6,9 H^/, 3^,10 /2H. t, 3 5,3 Hz/,

3,74 /2H, s, szerokk/, 3,83 /3H, s/, 4,02 /2H, t, 3 5,3 Hz^/, 4,41 /2H, s, szerokk/, 5,72 /1H, s, szerokk/, 6,18 /1H, s, szerokk/, 6,70 - 6,81 /2H, m/, 6,93 - 6,98 /2H, m/, 7,06 -7,10 /2H, m/.

Przykład III. /Ό001₃7 ^Ó 1^,52 /3^ s, szerokk/^, 2^,99 /2H, t, H □ 7^,0 Hz/, 3^,11 /2^ t, 3 a 5^,3 H^/,

3,75	/2H, s, szerokk/,	3,8	4 /3H, 5/, 4,03 /2H, t	, 3 o 5,3 Hz/,	4,45	/2H,	s, szeroki/, 5,	82
/1H,	s, szorokk/, 6,17	’ /1H	, s, szerokk/, 6,79 -	6,84 /4H, «/,	7,10	- 7,1	7 /3H, m/, 7,35
/2H,	d, 3 o 1,8 Hz^/.
	Przykł	a d	iv, /ćo3oo7
	d 2,80 /2^	t. 3	o 7,1 Hz/, 3,09 /2H,	t, 3 - 5,1 H^/	. 3,61	3 /2H	, s, szerokk/, 3	,83
/3H,	s/, 4,06 /2H, t.	3 ·	5.1 Hz/, 4,60 /2H, s,	szerokk/, 5,04	/2H,	9/,	6,80 - 7,13 /5H,
7,29	- 7,43 /4H, m/,
	Przykł	a d	v, £ co3oo J
	0 2,78 /2H,	t. 3	- 7,15 Hz/, 13 /2H, t	, 3 · 5,1 Hz/,	3,68	/2H,	s, szeroki/,
3,84	/3H, s/, 4,08 /2H	, t.	3 5,1 Hz/, 4,60 /2H	, s, szerokk/,	5,01	/2H,	s/, 6,81 - 7,12
/7h,	m/, 7,43 /4H, dd,	3	8,3 Hz, 3 64,5 Hz/·
	Przykł	a d	vi, £ co3oo J

^d 0.92 /3H. m/, 1.28 - 1,38 /8H, m/, 1,46 /2H, m/, 1,75 /2H, m/, 3,27 /2H, t,

- 5,0 Hz^/, 3,83 /3H, s/, 3,94 /2H, t, 3 6,4 Hz/, 4,16 /2H, t, 3 5,0 Hz/, 4,63 /4H, 9. szeroki/, 6,82 - 7,90 /5H, m/, 7,19 - 7,21 /2H, m/.

Przykład VII. £ CO3OO J ^S 0^,90 /^H^, 1,28 - 1^,35 /8H. ^^, 1^,46 /2H. m/, 1^,74 /2^ m/, 2,79 /2H, t, » 7,25 Hz/, 3,16 /2H, t, 3 » 5,15 Hz/, 3,68 /2H, s, szerokk/, 3,85 /3h, s/, 3,92 /2H, t,

6,45 Hz/, 4,11 /2H, t, 3 » 5,15 Hz^/, 4,63 /2H, s, szeroki/, 6,70 - 7,11 /7h, m/.

Przykład VIII. £ CO₃OO 7

C 2,8 /2H, t, 3 « 7,15 Hz/, 3,02 /2H, t, 3 - 5,25 Hz/, 3,68 /2H, s, szerokk/,

160 770

3,83 /^Η, 9/, 4,03 /2Η, t, 3 » 5,25 Hz/, 4,59 /2H, 9, szerok./, 5,03 /2H, 9/, 6,80 - 6,97 /5>H, a/, 7,11 /2H, d. 3 8.45 Hz/, 7,38 /4H, dd, 3 - 8,5 Hz, 3 13,4 Hz/.

Przykład IX. £ d_g0MS0 J

2,74 /2H, t, 3 7,3 Hz/, 2.94 /2H, t, 3 » 5,65 Hz/, 3,56 /2H, 9, 9zeroki/,

3,74 /3H, 9/, 3,95 /2H, t, 3 5,6 Hz/, 4,56 /2H, s, szeroki/, 5,12 /2H, 9/, 6,78 /1H, a/, 6,80 - 6,97 /4H, ra/, 7,15 /2H, d, 3 8,5 Hz/, 7,37 /1H, a/, 7,45 - 7.54 /5H, a/, 7,66 -7,69 /4H, V·

Temperatura topnienia związku z ^przykładu IX wynosi ⁹0 - ⁹²°C.

HPLC_ ł_ęzas_ rębne ji. Czas retencji związków z Przykładów I - IX oierzono z użyciem kolumny z odwróconymi fazami C-18 Microbondapak z zastosowaniem następującego gradientu 1 warunków:

Roztwór A Roztwór B r - - - “ , Czas 1 /ain/	t 0,1% kwas triflooiooctowy : acetonitryl	1 % A 1	, % Θ 1
• - - - r · 1 1	Szybkość przepływu / ml/min /
r----	_ _ — r		1* ------ -	► |- - - - - · ·
0	1	2,25	1 90	10
• 2	1	2,25	1 90	1 10
1 6	1	2,25	' 45	' 55
i' 22	1	2,25	1 40	I 60
1 29	1	2,25	1 0	1 100
• 31 1	1 1	2,25	1 90 1	1 10 1

Otrzymano następujące wyniki:

Γ * 1	Przykład	' *1 - -- -- -- -- -- -- -- - -1 Czas retencji /ain/	1 ____J
Γ	I	1 9 „404
	II	• 9,415
	III	' 9,740
	IV	I 9,752
	V	1 10,297
	VI	• 10,827
	VII	1 11,317
	VIII	‘ 10,080
	IX	, 10,482	- - - - J

Zgodnie z etapami schematu reakcji 2 się Jak następuje związki stosowane Jako związki wyjściowe.

a/ t-Boc-wani 1 iloamina . 18,0 g /0,095 chlorowodorku wanililoeminy i

10,6 g /0,11 treeti^ammy rozpuszcza się w 250 ml wody i umieszcza w ^^l.itowej kolbie okrągłodennej . Następnie przy meszaniu, w ciągu 15 «nut dodaje się 20,5 g /^00^95 diwęglanu di-1ert-butylu w 200 al dioksanu. Otrzymaną meszaninę Mesza się przez noc w temperaturze pokojowej

Oioksan usuwa się pod zmniejszonym ciśnemem i wodną pozostałość poddaje ekstrakcji 5 razy po 10 al CHClg. Połączone ekstrakty osusza się MgSO^, sączy i usuwa się rozpuszczalnik pod zm^iej^^c^r^^a ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci oleju o barwie brązowee, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej z użyciem układu cykloheksan : CH₃COOC₂H_g 5 : 2, w wyniku czego otrzymuje się bezbarwny olej, który krystalizuje pi odstawieniu. Chromattirrfia cienkowarstwowa /cykloheksan : CH3COOC2H5 1 : i /Rp . 0,5.

160 770 b/ t-Boc-/4-/2-bromoetoksy/-3-metoksybenzyloami.na. 21,0 g /0^83 nda/ t-Boc-wanililoaminy, 250 ml 1,2-dbbromoetanu, 66 ml 40% KOH 1 6,6 ml 40% wodorotlenku tatrabutyloanoniowego łączy 9ię ze sobą w 500 ml kolbie okrągłodennej 1 otrzymaną mieszaninę o^grzewa si^ę w temperaturze 5<3^OC w ciągu ^{3 g}odzi.n przy sz^ybki^m mieszaniu,

Otrzynanę mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza 200 ml CH^Clg, przemywa 3 razy po /00 ml wody i połączone przemywki wodne poddaje się raz ekstrakcji 600 ml CH₂C1₂, Połączone warstwy organiczne przemywa się wodnym rrz^wrί^ί^y chlorku sodowego, osusza MgSO^· sączy 1 rozpuszczalnik u9uwa pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci ciała stałego o barwie białej, której używa się bez dalszego oczyszczania. Chromatografia cienkowarstwowa /cyklohekstn t CH^CO^C₂Hg 1 i 1/ Rp 0,6, c/ t-Brc-/4-/--tlayidldortoksy/-m-metoS8yaθnzyloamint, 23,0 g /0,064 ιηο^/ t-Brc-/4-/2-bΓyroθroksy--3-meroS9ybenzyloaminy i 11,8 g /0,064 ιηο^/ potasowej pochodnej ftalmmidu zawiesza się w 500 ml suchego OMF w kolbie okrągłodennej. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się w temperaturze 50^OC w c^iągu ² godzin prz^y szybem mieszaniu. ^po up^wie ³⁰ minut tego ogrzewania z mieszaniem, mieszanina staje się homorθeiczna. Następnie mieszaninę ochładza się i usuwa się OMF w warunkach wysokiej próżni. Otrzymaną pozostałość w postaci ciała stałego poddaje się oczyszczaniu za ponocą szybkiej chromyaooraafi kolumnowej z użyciem układu cykloheksan i CH^ODCcH 1 i 1, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, Chromytor gaf ia cienkowars wowa /cykrohθksan t CH₂1(O^^l_!Hr 1 i 1 / Rf « 0,45.

d/ 4-/2fftayimldoetoS9y/-y-JeroS8ybenzyloamlna, TFA , 26,5 g /0.062 ηο^/ t-Boc-/4-22-ftalidrJortoksy/-y-mrtoksbJnnzyOaaylny rozpuszcza się w 200 ml CH₂Clg

500 ml kolbie okrągłodenneJ. Następnie wkrapla się przy meszaniu 15 ml kwasu trifluorooctowego. Po zakończeniu dodawania otrzymaną meszaninę musza się jaszcza w ciągu 2 godzin w tam^8r£^tlrza pokojowej /pełne zajście reakcji wykazuje się zanikJam związku wyjści-owego z użyc^i^m układu cykloheksan : CH3COOC2H5 1 1 1/. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, początkowo z użyciem pompy wodnee, a następnie z zastosowaniem wysokiej próżni. Otrzymany bezbarwny olej zestala się po odstawieniu 1 używa się go bez dalszego oczyszczania.

e/ N-/f 4-/2ffaayimi0aθroksy--³=matoksybθnnylor-N-/ /-/4-chlorofJπylorθtyl<Ł/tiomocznik. 2,0 g /0,005 yora/ 4-/2fftayidldoetoSsy/-n-metoSsyeθnzyloβmiey» TFA i 0,5 g /0,005 mooa/ /CgHg/.jN zawiesza się w 30 ml suchego 1H-_|10O1rHr w otnosferze suchego azotu. Następnie wkrapla się 0,9 g /0^045 ιμ^/ izotlocyJanianl 2-/4-chlorofenylo/etylu w 10 ml suchego CH^OCC^ i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej .

CH^aOCH usuwa się pod zmniejszonym ciśnuneym 1 pozostałość zawiesza w 50 ni wody, a następnie poddaje ekstrakcji 3 razy po 50 ni Hjnf. Połączone warstwy organiczne Osusza się MgSO^, sączy i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci oleju o barwie brązrwθJ, który poddaje się oczyszczeniu za ponocą chromyforraf f i kollynoweJ . ia cunkowarswwowa /cykoolheksan t 1HrCOOC₂Hr t ¹/ ^rF o O.²» TeⁿpeJaturα topnienia 5⁹ - ⁶1^OC.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie farmakologiczna, w szczególności przecwwbólowe 1 przeciwzapalne, a przeto wskazane Jest ich użycie Jako farmaceutyków, np. do leczenia.

W szczególność i związki wykazują działanie farmakologiczne jak wskazano w standardowych badaniach moddlrwych₁ np. Jak następuje.

1, Test usuwania ogona przez nysz. Metoda ta jest oparta na opisanej przez [fAmoo/a i in., □ . Phermecol. Exp. Thar., 72, 74 - 79 /1941/, ale stosuje się myszy nie głodzone /0 +0, 16 - 25 g/. Zwierzęta dzieli się na gnpytkontroIną i badaną. Zwierzęta kontrolne otrzymują wstrzyknięcia jedynie nośnika. Każde zwierzę badane umieszcza się w indywiduannyn cylindrze z plJxlglasu w celu zapobieżenia poruszaniu rroeen, który wystaje wzdłuż wąskiego rowka. Ogon każdego zwierzęcia Jest eksponowany na wiązkę promieniowania cieplnego, przy około 35 mm od nasady ogona, pochodzącą z lampy o znanej temperaturze

160 770 wyjściowej, umieszczonej bezpośrednio poniżej ogona. Substancją badanę podaje się doustnie lub podskórnie po upływie 30 minut od wprowadzenia do cylindra. Rejestruje sią czas w sekundach potrzebny myszy do usunięcia ogona z wiązki światła, w okresie poprzedzającym 30 do 15 minut podanie substancji badanej. Zwierzęta, których czas reakcji różni się bardziej niż o 25% usuwa się, Czas reakcji określa się ponownie po upływie 15 i 30 minut od podania. Wydłużenie czasu reakcji o ponad 75% w stosunku do średniej wartości ogięganej przez to samo zwierzę przed badaniem przyjmuje się za wskazujęcy na reakcję przeciwbólową. Dla sabsiei*!^ i badanej stosuje się 3 dawki oraz 10 zwierzęt na dawkę. Oznacza się wartości ΕΟςθ /granice przedziału ufności 95% metodę Lichtfielda i Wilcoxona i przedstawiają one zależne od dawki ponad 75%-owe przedłużenie czaeu reakeci na działanie u 50% zwierzęt badanych.

Związki i ich amidy oraz estry wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję aktywność w powyższym badaniu modelowym przy dawkowaniu rzędu od około 1,0 do około 120.0 jug/kg, podskórnie.

2. Test zapalenia indukowanego drożdżami u myszy. 20 μΐ 20% świeżej zawiesiny drożdży wstrzykuje się w okolicę podeszwy jednej z tylnych łap, a rozwór soli w drugą. Stopień zapalenia określa się przez względny wzrost ciężaru łapy /wstrzyknięcie drożdży wobec roztworu soli./ po upływie 2 godzin od wstrzyknięcia. Substancję badanę wstrzykuje się podskórnie przy rozmaitym dawkowaniu w czasie tym samym co czas działania drożdże/roztwór soli. Używa się 5 zwierzęt/dawkę i badanie przy każdej dawce powtarza się 2-3 razy. Wartości dotyczęce kor^troli i zwierzęt badanych porównuje się statystycznie Jak wyżce. Wartości EDgQ przyjmuje się Jako /awkoι^ar^lj wymagane do osiągnięcia 50% zahamowania zapalenia w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi nie otrzymujęcymi substancći badanej i ustala się je z krzywych dawka - odpowiedź wykresu % zapalenie wobec dawki. Związki i ich estry wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję aktywność w powyższym badaniu modelowym przy dawkowaniu rzędu od około 2,5 do 100 ,υΜ/kg, podskórnie.

Związki i ich farmaceutycznie dozwolone sole wytwarzane sposobem według wynalazku sę zgodnie z tym użyteczne Jako farmaceutyki, np. Jako środki przjckwbóloke do /złaźnia na bóle różnego pochodzenia i etiologii, np. przy bólu zęba i bólu głowy, zwłaszcza bólu głowy pochodzenia naczyniowego, takim Jak migrena, neuralgia Hortona i mieszane zespoły naczyniowe. Jak również pochodzenia nlenaczyniokego, takim Jak ból głowy napięciowy, a także Jako czynniki przeciwzapalne do loczania chorób lub stanów zapalnych, np. leczenia zapalenia stawów i chorób o charakterze reumatycznym, choroby Raynauda, zapalnych zaburzeń Jelitowych, nerwobólu nerwu trójdzeaneego lub nerwobólu zwięzanego z opryszczką, zapalnych zaburzeń ocznych, takich jak zapalenie błony naczyniowej oka, łuszczycy, zapalenia pęcherza, Jak również innych przewlekłych stanów zapalnych.

Pod względem swego profilu przeciwbólowego/przeciwzapalnego sę one szczególnie użyteczne w działaniu na ból wynikajęcy z zapalenia, w leczeniu przeczulicy bólow^e, a zwłaszcza w działaniu na ciężki., przewlekły ból, np. w działaniu na ból de^^erenta^^jny, alternatywnie do chirurgicznych sposobów postępowanna.

Zgodnie z dalszym sposobem realizacji, związki o wzorze 1, ich estry, amidy 1 farmaceutycznie dozwolone sole sę również użyteczne w zapobiegawczym lub lecznc^ym działaniu na uszkodzenia lub zaburzenia czynności tkanki nabłonkowce, np. zmiany spontaniczne oraz w celu ograniczenia zaburzeń mooilności narządów kewkntrznych na poziomie oddechowym, moczowk-płciowym, żtłądkokO-Jelitkwym i naczyniowym, np. do leczenia ran, oparzeń, alergicznych reakcji skórnych, świędu i bielactwe nabytego, do leczenia zaburzeń żołędktko-JelltOkyJh, takich jak owrzodzenia żtłądla, wrzody dkunnetnicy oraz biegunka, w zapobiegawczym i leczniczym działaniu na uszlt/zenie żołądka indukowane czynnikami powodującymi martwicę, np. etanolem, do leczenia nieżytu nosa naczynioruchowego lub alergccznego oraz do leczenia zaburzeń oskrzeoowych lub pęcherza. Użyteczność w leczeniu stanów takich jak uszkt/zenie lub zaburzenia czynności tkanki nabłonkowej można wykazać w standardowych badaniach modolowych, na przykład jak następuje.

Uszkodzenia żołędka indukowana etanolem. Badania prowadzi się używajęc szczurów-semców /200 - 250 g/ głodzonych przez noc, ale przy wolnym dostępie do wody. Substan8

160 770 cję badanę podajβ się podskórnia lub doustnie metalowym zgłębnikiem żołądkowym. Etanol absolutny podaje się doustnie po upływie 30 minut od podania substancji badanei. Zwierzęta zabija się po upływie godziny. Zołędek otwiera się przecięłam wzdłuż krzywizny większej i przyszpila na płasko. Nadżerki krwotoczne ocenia się ilościowo dwiema drogami: powierzchnia 1 długość nadżerek.

Przy podawaniu zwięzku o wzorze 1 Jako zwięzku badanego przy dawkowaniu od około 0,1 do 200 mg/kg obserwuje się znaczne zahamowanie uszkodzeń żołądka indukowanych etanolem w porównaniu z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo zamiast zwięzku badanego.

Odnośnie do powyższych sposobów użycia dawkowanie będzie oczywiście zmieniać się w zależności od sposobu podawania, określonego stanu, który ma zostać poddany leczeniu oraz od zamierzonego efektu. Wskazane dawkowanie dzienne znajduje się w zakresie od około 2 do około 1000 lub 2000 mg doustnie, np. od około 75 do 750 lub 1500 mg doustnie w zastosowaniu przeciwbólowym oraz rzędu od około 10 do około 2000 mg dobnie, np. od około 75 do 1500 mg doustnie w zastosowaniu przeciwzapalnym, dogodnie przy podawaniu jednorazowym, w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie, względnie w postaci do utrzymywanego uwalniania lub spowolnionego uwalniania. Oawki w postaci nadajęcej się do podawania doustnego zawieraję zgodnie z tym od około 0,5 do około 500 do 1000 mg, np. od około 20 do około 375 lub 750 mg /w zastosowaniu przeciwbólowyi^, albo od około 2,5 do około 1000 mg, np. od około 20 do około 750 mg /w zastosowaniu przeciwzapalnym/ składnika czynnego /to Jest zwięzku, jego estru, amidu lub farmaceutycznie dozwolonej soli, wytwarzanego sposobem według wynalazku/ w mieszaninie z odpowiednim stałym lub płynnym, farmaceutycznie dozwolonym rozcieńczαlnikiyy lub nośnikiem.

Zgodnie z powyższym, zwięzki wytworzone sposobem według wynalazku powoodją:

A. 1/ działania na ból, różnego pochodzenie i etiologii, np. w celu leczenia jakiejkolwiek z chorób lub stanów, Jak wymmeniono w powyższej części niniejszego opisu,

II/ leczenia chorób zapalnych 1/lub działania na ból wynikajęcy z zapalenia, np. leczenia jakiejkolwiek z chorób lub stanów, jak wymieniono w powyższej części niniejszego opisu,

III/ zapobiegawczego lub leczniczego działania na uszkodzenie lub zaburzenie czynności tkanki nabłonkowej, zaburzenia żołędkowcojaltowe lub uszkodzenia żołądka indukowane czynnikami powoduJęJzmi IV/ ograniczania zaburzeń moUlności narządów wθwnnąrznyJh na poziomie oddechowym, moczowoopłJiooyy, żlłądkooo=Jalilotzym lub naczyniowym, albo V/ leczenia nieżytu nosa oroz zaburzeń oskrzelowych lub pęcherza u osobnika, który tego potrzebuje, polegający na podawaniu temu osobnikowi, w skutecznej ilości, zwięzku o wzorze 1, albo Jego estru lub amidu ulegającego h/t^rdl-zie w warunkach fizlologJcnnych i f j^jjjoo^gi^cznie dozwolonego, Jak zdθfinlow^no w powyższej części niniejszego opisu, albo jego farmaceutycznie dozwolonej soli.

B. Zwięzek o wzorze 1, Jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu, albo Jego farmaceutycznie dozwolonę sól., do użycia w charakterze farmaceutyku, np. do użycia w sposobie zdefirnowanym w Jakimkolwiek z punktów A/I/ - A/v/ powyżcJ, albo do użycia w celu otrzymania środka farmaceutycznego do zastosowania w sposobie zdefinlowanym w Jakimkolwiek z punktów A/I/ - ^V/ powyżej Jak również;

C. środek farmaceutyczny zαoiirαJęcy zwięzek o wzorze 1, jak zdefiπlowano w powyższej części mniejszego opisu, albo jego farmaceutycznie dozoollnę sól, łęcznie z jego farmaceutycznie dozwolonym rozcieńczalnikom lub nośnikiem. Korzystnymi zwięzka^^ o wzorze 1 sę ldpowoenie farmaceutycznie dozwolone sole tych zwięzków.

160 770

SCHEMAT 2

160 770

SCH EM AT 1

160 770

WZÓR 2

160 770

O-CH2-CH2-NH2

WZÓR 1

S

O -CH2- CH2 - NH2

WZÓR 1a

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych kapsaicyny o wzorze 1, w którym Rj oznacza halogen, grupę Cj^alkioowy, C^_jgalkoksylową, benzyloksylowy lub benzyloksylowy podstawiony halogenem lub grupy fenylowę, Rg oznacza wodór albo którykolwiek z podstawników podanych dla Rj, Rg oznacza grupę Cj^alkilowę, n oznacza 1 lub 2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rj— Rg i n maję wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z hydrazyną, po czym odzyskuje się tak otrzymany zwlyzek o wzorze 1 w postaci wolnej ląb w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że stosuje się zwiyzek wyjściowy o wzorze 2, w którym R^ oznacza chlor w pozycji 4, Rg oznacza wodór, Rg oznacza grupę metylową, n oznacza 2.

3. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że stosuje się zwiyzkl wyjściowe o wzorze 2, w którym R^ znajduje się w pożyci

4, Rg oznacza wodór, n oznacza 2, Rg oznacza grupę metylowę, przy czym R^ oznacza fluor albo grupę benzyloksylowy albo 4-bromlbenzyloksylowy albo n-oktyloksylową albo 4-chlorobenzyloksylową albo 4-fenylobenzyloksylowy albo zwlyzki wyjściowe o wzorze 2, w którym R^ znajduje się w pożyci 4, Rg oznacza grupę me^ylo^^, przy czym R^ oznacza chlor, Rg oznacza chlor w pożyci 2 a n oznacza 2 albo R^ oznacza grupę n-oktyloksylowy, Rg oznacza wt^i^i^r a n oznacza 1.