DE69625506T2

DE69625506T2 - Schwefelsubstituierte peptide als inhibitoren für metalloproteinasen und der tnf-freisetzung

Info

Publication number: DE69625506T2
Application number: DE69625506T
Authority: DE
Inventors: Douglas Baxter; Gary Montana; Alan Owen
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-10-04
Publication date: 2003-07-24
Anticipated expiration: 2016-10-05
Also published as: KR100472752B1; AU710072B2; EP0859784A1; PL185312B1; CZ289711B6; CA2229434A1; IL123430A; AU7139896A; DK0859784T3; MX9802680A; NO981520D0; PL325824A1; CN1198747A; HUP0003760A2; ATE229972T1; CZ101798A3; HUP0003760A3; ES2186803T3; CN1145637C; IL123430A0

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Peptidylderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der Medizin.

Hintergrund der Erfindung

Metalloproteinasen, Kollagenase (aus humanen Fibroblasten), Gelatinase und Tumornekrosefaktor (TNF) sowie deren Wirkungsweise und auch Inhibitoren dafür und deren klinische Wirkungen werden in WO-A-96/11209 beschrieben.
WO-A-95/13289 und auch WO-A-96/11209 (wobei es sich um Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ handelt) offenbaren Peptidylverbindungen und deren therapeutische Verwendung als Inhibitoren von Metalloproteinasen.

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Die Erfindung umfasst neue Mercaptoalkylpeptidylverbindungen der Formel (I), die als Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen und/oder TNFα-vermittelten Erkrankungen unter Einschluss von degenerativen Erkrankungen (wie vorstehend und in WO- A-96/11209 definiert) und bestimmten Krebsformen brauchbar sind.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
worin gilt:
R¹ ist eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl-, Aryl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl-, Heteroaryl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-AR&sup9;-Gruppe, worin A für O, NR&sup9; oder S(O)m mit m = 0-2 steht und R&sup9; für H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-aryl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-heteroaryl steht; falls A = NR&sup9;, können die R&sup9;-Gruppen gleich oder verschieden sein;
R² ist Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe;
R³ ist eine [Alk]nR&sup6;-Gruppe, worin Alk für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- Gruppe steht und n den Wert 0 oder 1 hat;
X ist Heteroaryl oder eine Gruppe CONR&sup4;R&sup5;, worin gilt: R&sup4; ist Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl-, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl-, Heterocyclo-(C&sub4;&submin;&sub6;)-alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocyclo-(C&sub4;&submin;&sub6;)-alkylgruppe und R&sup5; ist Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; NR&sup4;R&sup5; kann auch einen Ring, wie Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino, bilden;
R&sup7; ist Wasserstoff oder die Gruppe R¹&sup0;CO, worin R¹&sup0; für eine Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-aryl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-heteroaryl, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)- alkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaryl, Aryl oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert, steht;
R&sup8; und R¹&sup6; sind gleich oder verschieden und sind jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-R¹¹, R¹&sup6; kann auch H sein;
R&sup6; stellt AR&sup9; dar oder Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyaryl, Benzyloxyaryl, Aryl, Heteroaryl, (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-heteroaryl, (C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl)-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-COOR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-NHR¹&sup0;, CONHR¹&sup0;, NHCO&sub2;R¹&sup0;, NHSO&sub2;R¹&sup0;, NHCOR¹&sup0;, Amidin oder Guanidin;
R¹¹ ist COR¹³ oder NHCOR¹³ oder eine der Gruppen
worin gilt: p und q sind jeweils 0 oder 1 und sind gleich oder verschieden, wobei jedoch, wenn p = q = 1 gilt, Y nicht H sein kann;
R und S sind jeweils CH oder N und sind gleich oder verschieden;
W ist O, S(O)m mit m = 0, 1 oder 2 oder NR¹²;
Y und Z sind jeweils H oder C&sub0;&submin;&sub4;-Alkyl-R¹&sup4;, worin R¹&sup4; für NHR², N(R²)&sub2; (worin die Reste R² gleich oder verschieden sein können), COOR², CONHR², NHCO&sub2;R² (worin R² nicht für H steht), NHSO&sub2;R² (worin R² nicht für H steht) oder NHCOR² steht; Z kann mit jeder Position des Rings verknüpft sein;
R¹² ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, COR&sup9;, CO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; nicht für H steht), CONHR&sup9; oder SO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; nicht für H steht); und
R¹³ ist (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-R¹&sup5;;
R¹&sup5; ist N(R&sup9;)&sub2; (worin die Reste R&sup9; jeweils gleich oder verschieden sein können), CO&sub2;R&sup9;, CONHR&sup9;, CON(R&sup9;)&sub2; (worin die Reste R&sup9; jeweils gleich oder verschieden sein können) oder SO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; nicht für H steht), Phthalimido oder die Gruppen
und die Salze, Solvate und Hydrate davon.

Darstellung der Erfindung

Es ist darauf hinzuweisen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome, z. B. die, die in Formel (1) mit einem Stern markiert sind, aufweisen können. Das Vorhandensein eines oder mehrerer dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (1) kann zu Stereoisomeren führen, und in jedem Fall ist die Erfindung so zu verstehen, dass sie sich auf alle derartigen Stereoisomere unter Einschluss von Enantiomeren und Diastereomeren sowie Gemischen unter Einschluss von razemischen Gemischen davon erstreckt.
In den hier vorgelegten Formeln wird die Linie "~" an einem möglichen asymmetrischen Zentrum verwendet, um die Möglichkeit von R- und S-Konfigurationen darzustellen; die Linie "< " und die Linie "......." werden verwendet, um eine einzigartige Konfiguration an einem asymmetrischen Zentrum darzustellen.
Wie in der vorliegenden Beschreibung allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl" auf eine gerade oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. unter Einschluss von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergl. "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" bedeutet das gleiche, bis zu 6 Kohlenstoffatome, z. B. Hexyl. "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" bedeutet das gleiche, bis zu 4 Kohlenstoffatome, z. B. Butyl oder tert.-Butyl.
Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich mit einer Doppelbindung mit entweder mit E- oder Z-Stereochemie, wo anwendbar. Dieser Ausdruck umfasst z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl und dergl.
Der Ausdruck "Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte alicyclische Einheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl.
Der Ausdruck "Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkenyl" bezieht sich auf eine alicyclische Einheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich mit einer Doppelbindung. Dieser Ausdruck umfasst z. B. Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Der Ausdruck "Heterocyclo-(C&sub4;&submin;&sub6;)-alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte heterocyclische Einheit mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit 1 oder mehr Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S und umfasst z. B. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und dergl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei der Substituent/die Substituenten z. B. unter Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Phenyl und dergl. ausgewählt ist/sind.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "geschütztes Amino" und "geschütztes Carboxy" bedeutet Amino- und Carboxygruppen, die in einer Weise, mit der der Fachmann vertraut ist, geschützt sind. Zum Beispiel kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Acetyl- oder dergl. Gruppe oder in Form einer Phthalimido- oder dergl. Gruppe geschützt sein. Eine Carboxylgruppe kann in Form eines ohne weiteres spaltbaren Esters, wie des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters, geschützt sein.
Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe, die ein Maximum von 6 Kohlenstoffatomen enthält, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dergl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringsysteme von 5 bis 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom aus der Gruppe O, N oder S ausgewählt ist, und umfasst z. B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl und dergl.
Salze von Verbindungen der Formel (I) umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, wie Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Salze können auch mit Basen gebildet werden. Derartige Salze umfassen Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sind, z. B. Alkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Wenn die "geschützte Carboxygruppe" in erfindungsgemäßen Verbindungen eine veresterte Carboxylgruppe ist, dann kann es sich um einen metabolisch labilen Ester der Formel CO&sub2;R¹&sup7; handeln, worin R¹&sup7; eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)-benzyl-, 1-(Benzyloxy)-ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach beliebigen geeigneten Verfahren, die auf diesem Gebiet bekannt ist, und/oder nach den folgenden Verfahren, die selbst Teil der Erfindung bilden, hergestellt werden.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, bereitgestellt. Es ist darauf hinzuweisen, dass für den Fall, dass ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) erforderlich ist, die hier beschriebenen synthetischen Verfahren mit dem entsprechenden homochiralen Ausgangsmaterial angewandt werden können und/oder Isomere aus Gemischen unter Anwendung herkömmlicher Trenntechniken (z. B. HPLC) abgespalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. In der Beschreibung und den nachstehenden Formeln sind die Gruppen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, A, B, C, R, S, W, X, Y und Z wie vorstehend definiert, sofern nichts anderes angegeben ist. Es ist darauf hinzuweisen, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in verschiedenen Verbindungen, die nachstehend beschrieben werden, vorhanden sind, und von denen gewünscht ist, sie zu erhalten, möglicherweise in geschützter Form vorliegen müssen, bevor eine Reaktion eingeleitet wird. In solchen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppen die letzte Stufe einer speziellen Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für derartige Funktionalitäten sind für den Fachmann ersichtlich. Für genaue Einzelheiten vergl. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, T. W. Greene, PGM Wutts.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die Entfernung von Schutzgruppen (z. B. durch Hydrolyse) aus einer Verbindung der Formel R&sup7;S-CHR&sup8;-CO-NR¹&sup6;-CHR¹-CO-NR²-CHR³-X (II), worin R&sup7; für eine geeignete Schutzgruppe (z. B. tert.-Butyl, Trityl, Benzoyl oder Acetat) steht.
Es ist darauf hinzuweisen, dass für den Fall, dass ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) erforderlich ist, dieses durch herkömmliche Spaltungstechniken, wie Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, erhalten werden kann. Falls jedoch gewünscht, können geeignete homochirale Ausgangsmaterialien in der Kupplungsreaktion verwendet werden, um ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) zu erhalten. Dies wird nachstehend beispielhaft erläutert.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) können durch Kupplung einer Säure der Formel R&sup7;S-CHR&sup8;-COOH (III), worin R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind, oder eines aktiven Derivats davon, mit einem Amin der Formel R¹&sup6;-NH-CHR¹-CO- NR²-CHR³-X (IV) hergestellt werden. Aktive Derivate von Säuren der Formel (III) umfassen z. B. Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride.
Die Kupplungsreaktion kann unter Anwendung von Standardbedingungen für Aminierungsreaktionen dieser Art durchgeführt werden. Die Reaktion kann also in einem Lösungsmittel, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z. B. -30ºC bis Umgebungstemperatur, wie -20ºC bis 0ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. einer organischen Base, wie einem Amin, z. B. Triethylamin, oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin, bewirkt werden. Wenn eine Säure der Formel (III) verwendet wird, kann die Reaktion zusätzlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Diimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Triazols, wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ kann die Säure mit einem Chlorformiat, z. B. Ethylchlorformiat, vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel (IV) umgesetzt werden.
Das Amin der allgemeinen Formel (IV) kann durch Kupplung einer Säure der Formel R¹&sup6;-NH-CHR¹-COOH (V) oder eines aktiven Derivats davon mit einem Aldehyd der Formel R²NH-CHX-R³ (VI), gefolgt von der Entfernung jeglicher Schutzgruppen, hergestellt werden.
Aktive Derivate der Formel (V) umfassen z. B. Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride, wie vorstehend angesprochen.
Aminosäuren und deren Derivate, wie sie durch die allgemeinen Formeln (V) und (VI) dargestellt werden, können in chiraler oder razemischer Form erhalten werden. In chiraler Form stellen sie asymmetrische Aufbaublöcke für die chirale Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar. Viele dieser Derivate können ohne weiteres aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, erhalten werden (vergl. "The Practice of Peptide Synthesis" von M. Bodanszk et al., Springer Verlag, New York, 1984; WO- 92/21360).
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch durch riucleophile Substitution von Verbindungen der Formel R&sup8;R¹&sup8;C-CO-R¹&sup6;-CHR¹-CO-NR²-CHR³-X (VII), worin R¹&sup8; eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. ein Halogen, wie Bromid, oder einen Alkylsulfonatester, wie Methansulfonat) darstellt, mit einem Thiol der allgemeinen Formel R&sup7;SH (VIII) unter Anwendung von Standardbedingungen, die Fachleuten bekannt sind, wie beispielhaft in WO-90/05719 dargelegt, hergestellt werden.
Thiole der Formel (VIII) können aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, erhalten werden. Viele Thiole der allgemeinen Formel (VIII) sind auch kommerziell erhältlich.
Verbindungen der Formel (VII) können durch Kupplung einer Säure der Formel R¹&sup8;R³CH-COOH (IX) mit einem Amin der Formel (IV), worin R¹&sup8; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind (oder geeignet geschützte Versionen davon darstellen) oder einem aktiven Derivat davon unter Anwendung ähnlicher Kupplungsbedingungen, wie sie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) beschrieben wurden, hergestellt werden.
Carbonsäuren mit Strukturen, die in den Formeln (III) und (IX) dargestellt sind, können in chiraler oder razemischer Form erhalten werden. Viele dieser Derivate können ohne weiteres aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, erhalten werden (vergl. WO-90/05719).
Zwischenprodukte der Formel (II) können durch Kupplung einer Säure der Formel R&sup7;S-CHR&sup8;-CO-NR¹&sup6;-CHR¹-COOH (X), worin R¹, R&sup7; und R&sup8; wie vorstehend definiert sind, oder eines aktiven Derivats davon, mit einem Amin der Formel (VI) nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Säuren der allgemeinen Formel (X) können wiederum durch Kupplung einer Säure der Formel (III) oder eines aktiven Derivats davon mit einem Amin der Formel (V) oder einem geeigneten geschützten Derivat davon, gefolgt von der Entfernung jeglicher Schutzgruppen, hergestellt werden.
Aktive Derivate von Säuren der Formel (X) umfassen z. B. Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride, wie vorstehend angesprochen.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umwandlung anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, durch Hydrieren (unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ für eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe steht, hergestellt werden. Ein weiteres Beispiel würde eine Verbindung der Formel (I) umfassen, worin R&sup7; für eine Gruppe R¹&sup0;CO steht, die durch Acylierung (unter Verwendung eines geeigneten Säurechlorids R¹&sup0;COCl in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan) einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup7; für H steht, hergestellt werden kann.
Verbindungen, worin X für Heteroaryl steht, können nach den Verfahren, die in WO- A-96/35687 beschrieben sind, hergestellt werden.
Beliebige Gemische von Endprodukten oder Zwischenprodukten, die erhalten werden, können auf Basis der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in reine Endprodukte oder Zwischenprodukte getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation oder Bildung eines Salzes, falls zweckmäßig oder möglich unter den Umständen.
Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen in vitro-inhibierende Aktivitäten im Hinblick auf Stromelysin, Kollagenase und Gelatinase. Erfindungemäße Verbindungen zeigen auch in vitro-Inhibition der TNFα-Freisetzung. Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen können unter Anwendung geeigneter Enzyminhibitionstests oder anderer Tests, beispielsweise wie in den Beispielen A bis 6 von WO-A-96/11209 beschrieben, bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (unter Einschluss von Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzindustrie oder als Haustiere gezüchtet werden), die an Störungen oder Erkrankungen leiden, die Matrixmetalloproteinasen und/oder TNFα, wie zuvor beschrieben, zugeschrieben werden können, und insbesondere ein Verfahren zur Behandlung, das die Verabreichung der Matrixmetalloproteinaseinhibitoren der Formel (I) als aktive Bestandteile umfasst.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei Erkrankungen und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrixmetalloproteinasen ergeben, wie sie bei bestimmten metastatischen Tumorzelllinien gefunden wird, verwendet werden.
Wie vorstehend angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Human- und Veterinärmedizin, da sie aktiv als Inhibitoren von TNFα und/oder MMPs sind. Dementsprechend betrifft die Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt:
ein Verfahren zur Bekämpfung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) einer Erkrankung oder von Zuständen, die durch TNFα und/oder MMPs bei Säugern, insbesondere Menschen, vermittelt werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorstehenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Säuger umfasst; und
eine Verbindung der Formel (I) für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Bekämpfung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Erkrankungen oder Zuständen, die durch TNFα und/oder MMPs vermittelt werden; und
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Mittels für die Bekämpfung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Erkrankungen oder Zuständen, die durch TNFα und/oder MMPs vermittelt werden.
Die Erkrankungen oder Zustände, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, umfassen entzündliche Erkrankungen, Autoimmerkrankungen, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen, die Gewebeabbau beinhalten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimersche Krankheit, Arteriosklerose, kongestive Herzinsuffizienz, Schlag, Vaskulitis, Morbus Crohn, ulzerative Colitis, Multiple Sklerose, Periodontitis, Gingivitis und die Erkrankungen, die Gewebeabbau beinhalten, wie Knochenresorption, Blutung, Gerinnung, Akutphasenreaktion, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Graft-versus-host-Reaktionen, dermatologische Zustände, chirurgische Wundheilung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, ophthalmologische Erkrankungen, Retinopathie, korneale Ulzeration, Reperfusionsverletzung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzem und Anaphylaxie.
Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis sowie Erkrankungen und Indikationen, die sich aus der Überexpression von Matrixmetalloendoproteinasen ergeben, wie sie bei bestimmten metastatischen Tumorzelllinien oder anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloendoproteinasen oder erhöhte TNFα-Bildung vermittelt werden, gefunden wird, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Einheitsdosisformulierungen, die nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Vieh, Schafen, Hunden, Katzen und dergl., sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam bei der Behandlung von Menschen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, kann in einer Form geeignet für die orale Verwendung, z. B. als Tabletten, Pastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere vorliegen. Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung vorgesehen sind, können nach einem beliebigen auf diesem Gebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus süßenden Mitteln, aromatisierenden Mitteln, farbgebenden Mitteln und konservierenden Mitteln besteht, und zwar um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granuliermittel und Sprengmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können nach bekannten Techniken beschichtet sein, um den Zerfall und die Resorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dabei für eine verzögerte Wirkung über eine längere Zeitspanne zu sorgen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden. Sie können auch nach Techniken beschichtet sein, die in den US-Patenten 4 256 108; 4 166 452; und 4 265 874 beschrieben werden, um osmotische therapeutische Tabletten für die kontrollierte Freisetzung zu bilden.
Formulierungen für die orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln dargereicht werden, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Exzipienten, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Derartige Exzipienten sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Netzmittel können natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie ein Polyoxyethylen mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere farbgebende Mittel, ein oder mehrere aromatisierende Mittel und ein oder mehrere süßende Mittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßende Mittel, wie die, die vorstehend angegeben wurden, und aromatisierende Mittel können zugesetzt werden, um für ein wohlschmeckendes orales Präparat zu sorgen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Körner, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel werden beispielhaft angegeben, und beispielsweise süßende, aromatisierende und farbgebende Mittel können ebenfalls vorliegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, z. B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch davon sein. Geeignete emulgierende Mittel können natürlich vorkommende Gummen, z. B. Akaziengummi und Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch süßende und aromatisierende Mittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit süßenden Mitteln, z. B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Saccharose, formuliert werden. Derartige Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel sowie aromatisierende und farbgebende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann entsprechend dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung solcher geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, die vorstehend erwähnt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. einer Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes fettes Öl unter Einschluss von synthetischen Mono- oder Diglyceriden eingesetzt werden. Außerdem finden beliebige Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, der bei üblichen Temperaturen fest, bei rektaler Temperatur jedoch flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffs schmilzt, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Für die topische Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen und dergl., die die Verbindungen der Formel (I) enthalten, eingesetzt. (Für den Zweck der vorliegenden Anmeldung umfasst die topische Anwendung Mundspülungen und Gurgelmittel.)
Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind nützlich bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Zustände (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Eine Entzündung kann z. B. in wirksamer Weise durch Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden.
Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien unter Bildung einer Einzeldosierung kombiniert werden kann, variiert abhängig vom behandelten Wirt und der besonderen Art der Verabreichung. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung bei Menschen vorgesehen ist, von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren. Einheitsdosisformen enthalten im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff.
Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die spezifische Dosis für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren unter Einschluss der Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Zeit der Nahrungsaufnahme, dem Verabreichungsweg, der Exkretionsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, die behandelt werden soll, abhängt. Die folgenden nicht- beschränkenden Beispiele sollen die Herstellung von Verbindungen der Formel (1) erläutern, und es nicht beabsichtigt, dass sie die Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen dargelegt ist, beschränkt wird.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
TNFα Tumornekrosefaktor α
LPS Lipopolysaccharid
ELISA Festphasen-Enzymimmunoassay
RT Raumtemperatur
EDC 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid

Zwischenprodukt 1: [(2R-Brom-5-phthalimido]-pentanoyl-L-leucyl-L-tert.- leucin-N-methylamid

EDC (1,47 g, 7,71 mmol) wurde zu einer Lösung von [(2R)-Brom-5-phthalimido]- pentensäure (vergl. WO-A-96/11209, Zwischenprodukt 117, 2,40 g, 7,35 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (1,04 g, 7,71 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 3ºC gegeben. L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid (vergl. WO-A-96/11209, Zwischenprodukt 116, 1,89 g, 7,35 mmol) wurde zugegeben. Man ließ das Gemisch sich langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (3,93 g, 95%) als einen weißen Schaum erhielt, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,25 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Zwischenprodukt 2: [(2S)-Triphenylmethylsulfanyl-5-phthalimido]- pentanoyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Kalium-tert.-butoxid (677 mg, 6,03 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Triphenylmethylmercapan (1,66 g, 6,03 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) bei 3ºC gegeben. Nach Rühren für 20 Minuten wurde Zwischenprodukt 1 (3,25 g, 5,75 mmol) zugegeben, und man ließ das Gemisch sich langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht. Das Gemisch wurde dann in Wasser (200 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung (3,12 g, 71%) als blassgelben Feststoff erhielt.
TLC: Rf = 0,47 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Zwischenprodukt 3: [(2S)-Triphenylmethylsulfanyl-5-amino]-pentanoyl-L- leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

40% wässrige Methylaminlösung (10 ml, 116 mmol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (1,13 g, 1,48 mmol) in Methanol (20 ml) bei RT gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und in Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (850 mg, 91%) als einen orangen Schaum erhielt.
TLC: Rf = 0,27 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Zwischenprodukt 4: [(2S)-Triphenylmethylsulfanyl-5-[(N,N-dimethylamino)- acetyl]-aminopentanoyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N- methylamid

EDC (65 mg, 0,34 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 3 (200 mg, 0,32 mmol), N,N-Dimethylglycin (33 mg, 0,32 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei 3ºC gegeben. Man ließ das Gemisch sich langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei man das Rohprodukt als ein farbloses Öl erhielt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie bei Elution mit 2-3% Methanol-Dichlormethan ergab die Titelverbindung (163 mg, 0,23 mmol, 71%) als einen weißen Feststoff.
TLC: Rf = 0,36 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:

Zwischenprodukt 5: [(2S)-Triphenylmethylsulfanyl-5-[[N-methyl-N-(1,1- dimethylethoxycarbonyl]-aminoacetyl]-aminopentanoyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Aus Zwischenprodukt 3 (250 mg, 0,40 mmol), N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-sarcosin (76 mg, 0,40 mmol), EDC (77 mg, 0,40 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (54 mg, 0,40 mmol). Das Rohprodukt wurde als ein farbloses Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie bei Elution mit 2-3% Methanol-Dichlormethan ergab die Titelverbindung (260 mg, 0,32 mmol, 81%) als einen weißen Feststoff.
TLC: Rf = 0,47 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Zwischenprodukt 6: tert.-Butyl-4-brombutyrat

Bortrifluoridetherat (2 ml) wurde zu einem Gemisch von 4-Brormbuttersäure (8,3 g, 50 mmol) und tert.-Butyl-2,2,2-trichloracetimidat (10,5 g, 50 mmol) in Dichlormethan (15 ml) und Hexan (50 ml) bei RT gegeben. Das Gemisch wurde bei RT für weitere 18 Stunden gerührt, anschließend durch Zugabe von Natriumbicarbonat (5 g) abgeschreckt. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (7,2 g, 64%) als ein farbloses Öl erhielt.
TLC: Rf = 0,72 (25% Ether-Hexan)

Zwischenprodukt 7: 1,5,5-Trimethyl-3-(3-tert.-butoxycarbonylpropyl)- hydantoin

Natriumhydrid (60%, 1,3 g, 32 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,5,5-Trimethylhydantoin (4,0 g, 28,2 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) bei 0ºC gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt 6 (7,1 g) wurde dann zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend in Wasser (100 ml) gegossen und mit tert.- Butylmethylether (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (3,7 g, 46%) als ein farbloses Öl erhielt.
TLC: Rf = 0,25 (2 : 1 Ether-Hexan)

Zwischenprodukt 8: 1,5,5-Trimethyl-3-(3-carboxypropyl)-hydantoin

Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (3,6 g) in Dichlormethan (10 ml) bei RT gegeben, und die Lösung wurde für 18 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und die restliche Trifluoressigsäure wurde azeotrop mit Toluol (3 · 50 ml) verdampft, wobei man die Titelverbindung als ein farbloses viskoses Öl erhielt, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
TLC: Rf = 0,45 (Ether)

Zwischenprodukt 9: 1,5,5-Trimethyl-3-(3-brom-3-carboxypropyl)-hydantoin

Eine Lösung des rohen Zwischenprodukts 8 wurde in Dichlorethan (10 ml) mit einem Gehalt an Thionylchlorid (1,1 ml) für 3 Stunden gerührt, dann bei 80ºC für 30 Minuten gerührt. Phosphortrichlorid (0,11 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Brom (2,5 g), und das Gemisch wurde auf 80ºC für 3 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde dann abgekühlt. Wasser (10 ml) wurde vorsichtig zugegeben, und das zweiphasige Gemisch wurde bei 50ºC für 72 Stunden gerührt. Weiteres Wässer (100 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und anschließend mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (3,5 g, 87%) als ein farbloses viskoses Öl erhielt.
TLC: Rf = 0,45 (Ether)

Zwischenprodukt 10: 1,5,5-Trimethyl-3-(3-acetylthio-3-carboxypropyl)- hydantoin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 10 (3,5 g) in Methanol (20 ml) wurde mit Kaliumthioacetat (1,56 g) bei RT gerührt. Das Gemisch wurde dann für 18 Stunden getrocknet, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 0,5 M Chlorwasserstoffsäure und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (3,0 g, 88%) als einen orangen Feststoff erhielt.
TLC: Rf = 0,52 (Ether)
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren, das für L-Leucyl-L-tert.- leucin-N-methylamid (Zwischenprodukt 116 in WO-A-96/11209) angegeben ist, hergestellt.

Zwischenprodukt 11: L-(S-Methyl)-cysteinyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N- methylamid

Zwischenprodukt 12: L-Norvalinyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Beispiel 1: [(2S)-Sulfanyl-5-[(N,N-dimethylamino)-acetyl]-aminopentanoyl-L- leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Zwischenprodukt 4 (150 mg, 0,21 mmol) wurde in einem Gemisch (10 ml) von Trifluoressigsäure (90%), Thioanisol (5%), Triisopropylsilan (2,5%) und Wasser (2,5%) gelöst, und die Lösung wurde bei RT über Nacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum verdampft, wobei man das Rohprodukt als einen gelben Feststoff erhielt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Siliciumdioxid bei Elution mit 2-3% Methanol-Dichlormethan ergab die Titelverbindung (59 mg, 0,12 mmol, 59%) als einen weißen Feststoff.
TLC: Rf = 0,30 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:

Beispiel 2: [(2S)-Sulfanyl-5-[(N-methylamino)-acetyl]-aminopentanoyl-L-leucyl- L-tert.-leucin-N-methylamid

Aus Zwischenprodukt 5 (220 mg, 0,27 mmol). Das Rohprodukt wurde als ein gelber Feststoff erhalten. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie bei Elution mit 2-3% Methanol-Dichlormethan ergab die Titelverbindung (92 mg, 0,16 mmol, 59%) als einen weißen Feststoff.
TLC: Rf = 0,21 (5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Beispiel 3: N-[2-(Acetylthio)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-leucyl- L-tert.-leucin-N-methylamid

Eine Lösung von L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid (0,4 g) und Zwischenprodukt 10 (0,4 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit EDC (0,3 g) behandelt, und das Gemisch wurde für 18 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit 0,5 M Chlorwasserstoffsäure und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (65%) als einen beigen Schaum erhielt.
TLC: Rf = 0,42 (10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Beispiel 4: N-[2-(Acetylthio)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L(S- methyl)-cysteinyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Aus Zwischenprodukt 10 und Zwischenprodukt 11 als ein beiger Schaum (73%).
TLC: Rf = 0,37 (10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Beispiel 5: N-[2-(Acetylthio)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L- norvalinyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Aus Zwischenprodukt 10 und Zwischenprodukt 12 als ein beiger Schaum (68%).
TLC: Rf = 0,35 (10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Beispiel 6: N-[2-Sulphanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-leucyl- L-tert.-leucin-N-methylamid

Eine Lösung von Beispiel 3 (0,4 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (SG 0,88, 1 ml) bei RT für 3 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde in Vakuum eingedampft, zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als ein beiges Öl bereitgestellt wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silica bei Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0,35 g, 83%) als einen farblosen Feststoff erhielt.
TLC: Rf = 0,35 (10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;)

Beispiel 7: N-[2-Sulphanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-(S- methyl)-cysteinyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Aus Beispiel 5 als ein farbloser Feststoff (85%).

Beispiel 8: N-[2-Sulphanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyt)-butanoyl]-L- norvalinyl-L-tert.-leucin-N-methylamid

Aus Beispiel 6 als ein farbloser Feststoff (88%).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin gilt:

R¹ ist eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl-, Aryl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- heteroaryl-, Heteroaryl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-AR&sup9;-Gruppe, worin A für O, NR&sup9; oder S(O)m mit m = 0-2 steht und R&sup9; für H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- aryl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-heteroaryl steht; falls A = NR&sup9;, können die R&sup9;-Gruppen gleich oder verschieden sein;

R² ist Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe;

R³ ist eine [Alk]nR&sup6;-Gruppe, worin Alk für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- Gruppe steht und n den Wert 0 oder 1 hat;

X ist Heteroaryl oder eine Gruppe CONR&sup4;R&sup5;, worin gilt: R&sup4; ist Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl-, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl-, Heterocyclo-(C&sub4;&submin;&sub6;)-alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- heterocyclo-(C&sub4;&submin;&sub6;)-alkylgruppe und R&sup5; ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; NR&sup4;R&sup5; können auch einen Ring, wie Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino, bilden;

R&sup7; ist Wasserstoff oder die Gruppe R¹&sup0;CO, worin R¹&sup0; für eine Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-aryl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-heteroaryl, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)- alkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaryl oder Aryl oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert, steht;

R&sup8; und R¹&sup6; sind gleich oder verschieden und sind jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-R¹¹, R¹&sup6; kann auch H sein;

R&sup6; stellt AR&sup9; dar oder Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl, Cyclo-(C&sub3;&submin;&sub6;)-alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyaryl, Benzyloxyaryl, Aryl, Heteroaryl, (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl)-heteroaryl, (C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl)-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-COOR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-NHR¹&sup0;, CONHR¹&sup0;, NHCO&sub2;R¹&sup0;, NHSO&sub2;R¹&sup0;, NHCOR¹&sup0;, Amidin oder Guanidin;

R¹¹ ist COR¹³, NHCOR¹³ oder eine beliebige der Gruppen

worin gilt: p und q sind jeweils 0 oder 1 und sind gleich oder verschieden, wobei jedoch, wenn p = q = 1 gilt, Y nicht H sein kann;

R und S sind jeweils CH oder N und sind gleich oder verschieden;

W ist O, S(O)m mit m = 0, 1 oder 2 oder NR¹²;

Y und Z sind jeweils H oder C&sub0;&submin;&sub4;-Alkyl-R¹&sup4;, worin R¹&sup4; für NHR², N(R²)&sub2; (worin die Reste R² gleich oder verschieden sein können), COOR², CONHR², NHCO&sub2;R² (worin R² nicht für H steht), NHSO&sub2;R² (worin R² nicht für H steht) oder NHCOR² steht; Z kann mit jeder Position des Rings verknüpft sein;

R¹² ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, COR&sup9;, CO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; nicht für H steht), CONHR&sup9; oder SO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; nicht für H steht); und

R¹³ ist (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-R¹&sup5;;

R¹&sup5; ist N(R&sup9;)&sub2; (worin die Reste R&sup9; jeweils gleich oder verschieden sein können), CO&sub2;R&sup9;, CONHR&sup9;, CON(R&sup9;)&sub2; (worin die Reste R&sup9; jeweils gleich oder verschieden sein können) oder SO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; nicht für H steht), Phthalimido oder die Gruppen

und die Salze, Solvate und Hydrate davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin gilt: X ist CONR&sup4;R&sup5;; R&sup4; ist H, Alkyl oder Aryl; R&sup6; ist nicht Amidin oder Guanidin; R¹¹ ist nicht NHCOR¹³ oder die letzte der angegebenen Gruppen; R¹&sup5; ist nicht N(R²)&sub2; oder die letzte der angegebenen Gruppen; und R¹&sup6; ist H.

3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter

[(2S)-Sulfanyl-5-[(N,N-dimethylamino)-acetyl]-aminopentanoyl-L-leucyl-L-tert.- leucin-N-methylamid;

[(2S)-Sulfanyl-5-[(N-methylamino)-acetyl]-aminopentanoyl-L-leucyl-L-tert.-leucin- N-methylamid.

4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

[(2S)-Acetylthio)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-leucyl-L-tert.-leucin- N-methylamid;

[(2S)-Acetylthio)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-(S-methyl)-cysteinyl- L-tert.-leucin-N-methylamid;

[(2S)-Acetylthio)-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-norvalinyl-L-tert.- leucin-N-methylamid;

N-[2-Sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-leucyl-L-tert.-leucin-N- methylamid;

N-[2-Sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-(S-methyl)-cysteinyl-L- tert-leucin-N-methylamid;

N-[2-Sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)-butanoyl]-L-norvalinyl-L-tert.-leucin- N-methylamid.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines Einzelenantiomers oder -Diastereomers oder eines Gemisches derartiger Isomere.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung in der Therapie, umfassend eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Human- oder Veterinärmedikaments für die Behandlung oder Prävention eines Zustands, der mit Matrixmetalloproteinasen assoziiert ist oder durch TNFα oder L-Selectin-Sheddase vermittelt wird.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Krebs, Entzündung und entzündlichen Erkrankungen, Gewebedegeneration, Erkrankung der Wurzelhaut, ophthalmologischer Erkrankung, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskulären Effekten, Blutungen, Gerinnung und Akutphasenreaktion, Kachexie und Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Graft-versus-Host-Reaktionen, Autoimmunerkrankung, Reperfusionsschädigung, Meningitis und Migräne.

9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -Ausbreitung, Metastasen, malignen Aszites und malignem Pleuraerguss.

10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimerscher Krankheit, Schlag, Vaskulitis, Morbus Crohn und ulzerativer Kolitis.

11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter kornealer Ulzeration, Retinopathie und chirurgischer Wundheilung.

12. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa.

13. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Periodontitis und Gingivitis.

14. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Ekzem und Anaphylaxie.

15. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Restenose, kongestiver Herzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.