DE3444046A1 - N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel mit einem gehalt derselben

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Description

N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und Anti-Ulcus-Mittel mit einem Gehalt derselben
Die Erfindung betrifft neue N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und Anti-Ulcus-Mittel mit einem Gehalt derselben.
Herkömmlicherweise wird L-Glutamin weithin als Anti-Ulcus-Mittel verwendet. In jüngster Zeit wurden Acylglutaminsäure-Derivate entwickelt und ebenfalls zur Ulcusbehandlung verwendet. Die Anti-Ulcus-Wirksamkeit von Acylglutaminsäure-Derivaten ist jedoch nicht ausreichend, und es ist eine Verbindung mit größerer Anti-
Ulcus-Wirksamkeit und höherer Effizienz erwünscht.
Zur Auffindung einer Verbindung mit größerer Anti-Ulcus-Aktivität wurden umfangreiche Untersuchungen angestellt, und es wurde eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (i) gefunden, welche diese Aufgabe löst.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren zu schaffen sowie Salze derselben, welche eine Anti-ülcus-Aktivität aufweisen.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Anti-Ulcus-Mittel zu schaffen, welches die neuen N-acylierten Diamidderivate saurer Aminosäuren oder deren Salze als Wirk- ·. stoff enthält.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um neue N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren der folgenden allgemeinen Formel (i) oder um deren Salze:
, >N-CO (GH9) CHGO-N^ A
NHCO-A-R5
wobei R , R , R und R- gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff stehen oder für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl oder wobei R und R- und /oder R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeuten; wo-
bei R5 eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei A eine Bindung bedeutet oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkadienylengruppe bedeutet und wobei η für 1, 2 oder 3 steht.
In der allgemeinen Formel (I) kommen als Alkylgruppen der
1 2 ^ 4
Reste R , R , R·^ und R insbesondere C^g-Alkylgruppen in Frage, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, HeptyI, Octyl und dergl.; bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich vorzugsweise um C, y-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, CycIobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergl.; bei den Alkenylgruppen handelt es sich vorzugsweise um Cp λ-Alkenylgruppen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl und dergl.; bei den Aralkylgruppen handelt es sich vorzugsweise um Ar-C1^-alkylgruppen, wie Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und dergl.
1 Bei den heterocyclischen Gruppen, welche durch R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, kann mindestens ein weiteres Heteroatom vorhanden sein, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Es kommen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholiiylund dergl. in Betracht.
■ζ λ
Die heterocyclische Gruppe, welche durch R-^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, kann mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten, aus gewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Es kommen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl und dergl. in Frage.
3U4046
Bei den Cycloalkylgruppen des Restes R5 handelt es sich vorzugsweise um C, y-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergl. Bei den heterocyclischen Gruppen des Restes R^ handelt es sich vorzugsweise um 5-gliedrige Ringe oder 6-gliedrige Ringe oder um heterocyclische Gruppen mit mehreren verschmolzenen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Als heterocyclische Gruppen vom 5-gliedrigen Ringtyp kommen z.B. in Frage, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolidinyl* Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Tetrahydro furyl und dergl.; als heterocyclische Gruppen vom 6-gliedrigen Ringtyp kommen z.B. in Frage Pyranyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazinyl, Thiazinyl und dergl.; als heterocyclische Gruppen vom verschmolzenen oder annellierten Ringtyp kommen z.B. in Frage Benzothienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Pyrinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinoxadinyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromenyl, 3,6-Epoxy-1-cyclohexenyl oder dergl. Bei den Acylgruppen des Restes R* handelt es sich z.B. um C1 --Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergl.; oder um Aroylgruppen, wie Benzoyl, Naphthoyl und dergl.; oder um heterocyclische Carbonylgruppen mit einer der oben erwähnten heterocyclischen Gruppen.
Die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Aralkylgruppen der Reste R , R , R und R sowie die heterocyclischen Gruppen,
1 ρ
welche durch R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, oder die heterocyclischen Gruppen, welche durch R^ und R zusammen mit dem benach-
barten Stickstoffatom gebildet werden, oder die Cycloalkyl-, Acyl- und heterocyclischen Gruppen des Restes R können jeweils substituiert sein durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Hydroxyl; Amino; Carboxyl; C^g-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dergl.; Oxo; C1-8-AIkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy oder dergl.; Aryl oder Halogensubstituiertes Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Chlorphenyl oder dergl.; Ar-C1-Zj-alkyl oder Alkoxy-substituiertes Ar-C1-Zf-alkyl, wie Benzyl, Phenethyl, Naphthy!methyl, (2,3,4- oder 3,4,5)-Trimethoxybenzyl oder dergl.; Amino-C, /,-alkyl, wie Aminomethyl, Aminoethyl oder dergl.; Di-C1-Zfalkylamino-C^^-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, Diethylaminoethyl oder dergl.; (4-Methylpiperazin-1-yl)-methyl; Hydroxy-substituiertes C1 r-Alkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder dergl.; C1-C-AIkBnOyIoXy, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder dergl.; Ar-C2_^-alkenylcarbonyl oder Alkoxy-substituiertes Ar-C2^-Alkenylcarbonyl, wie Styrylcarbonyl, 3,4,5-Trimethoxystyrylcarbonyl oder dergl.; Ar-C1^-alkyloxycarbonylamino, wie Benzyloxycarbonylamino oder dergl.; Ar-C^^-alkyloxycarbonylamino-C^j_i -alkyl, wie Benzyloxycarbonylaminomethyl oder dergl.; Aroylamino oder Alkoxy-substituiertes Aroylamino, wie Benzoylamino, 3,4,5-Trimethoxybenzoylamino oder dergl.; sowie heterocyclisches Carbonylalkyl, wie Pyrrolidinylcarbonylmethyl, Piperidylcarbony!methyl, Piperazinylcarbonylmethyl, Morpholinylcarbonylmethyl oder dergl.
Die Alkylengruppen des Restes A umfassen C1 c-Alkylengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen,
-Sf-
Tetramethylen oder dergl. Die Alkenylengruppen des Restes A umfassen C^-Alkenylengruppen, wie Vinylen, Propenylen, Butenylen oder dergl. Die Alkadienylengruppen des Restes A umfassen C^g-Alkadienylengruppen, wie 1,3-Butadienylen oder dergl. Diese Gruppen können durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, welcher ausgewählt ist aus C1-8-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder dergl; Hydroxyl; und Aryl, wie Phenyl, Naphthyl oder dergl.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe tragen, so können diese Gruppen mit üblichen Schutzgruppen geschützt sein.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Schutzgruppen in Betracht, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen eingesetzt werden. Es eignen sich z.B. leicht entfernbare Aeylgruppen, wie Benzyloxyearbonyl, 4-NitrQbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzylo3cycarbonyi, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxyearbonyl,. 4- (4-Methoxyphenylazo) benzyloxyearbonyl, tert. -*Butoxyearbonyl, 1,1 -DimethyIpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-TrichlQrethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Trifluoraeetyl oder dergl.; sowie Benzyl, Trityl, Mtethoxymethyl, o-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio oder dergl.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen alle Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, z. B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methansulfonyl,
Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di- oder Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Acetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methoxymethoxycarbonyl, Acetylmethoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, (Pyridin-1-oxid-2-yl)-methoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1 -Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Benzoyl,p-Nitrobenzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl oder dergl.; sowie leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, Benzyliden, p-Nitrobenzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, (2-Hydroxynaphthalin-1-yl)-methyl, (3-Hydroxypyridin-4-yl)-methyl, 1-Ethoxycarbonyl-1-propen-2-yl, 1-Morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl, 1-Diethylamino carbonyl-1-propen-2-yl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, SjS-Dimethyl-S-oxocyclohexyliden oder dergl.; und andere Schutzgruppen für eine Aminogruppe, wie Di- oder Trialkylsilyl oder dergl.
Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl,
Indanyl, Benzyl, Phenethyl, Dipheny!methyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1 -Dimethyl-2-propenyl, 1,1 -Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetylethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-npropyl, Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, Phthalidyl, 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Ethy1-2-OXO-1,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, (Chinolin-1-oxid-2-yl)-methyl, (Pyridin-1-oxid-2-yl)-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl oder dergl. Ferner kann die Carboxylgruppe durch eine Nicht-Metallverbindung, wie Titantetrachlorid oder dergl., geschützt werden oder z.B. mit einer Silylverbindung, wie Dimethylchlorsilan oder dergl., und zwar gemäß JA-OS 7073/71 und der NL-OS 7 105 259.
Die Salze der erfindüngsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen alle herkömmlichen, bekannten Salze an basischen Gruppen, z.B. an einer Aminogruppe, oder Salze an sauren Gruppen, z.B. an einer Carboxylgruppe. Die Salze an den sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dergl.; Sal·* ze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium oder
3U4CK6 - «r-
dergl.; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenethylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin oder dergl. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure , Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluo1-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-triBulfonsäure oder dergl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und somit können sie D-, L- und DL-Konfiguration aufweisen. Wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, so kommen cis-trans-Isomere, Tautomere oder dergl. in Frage, und alle diese Isomeren und Gemische derselben werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung auch alle Hydrate und Solvate der Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Erfindungsgemäß kann die neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder das Salz derselben, welches sich als Ant'i-Ulcusmittel eignet, nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsverfahren (A)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Diamidderivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben
R* R3
0 ^N-CO (CH-) CHCO-NCT
I *4 (I)
NHCO-A-R3
wobei R , R , R3, R, R^,. A und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben
>-COtCH2)nCICO-< . {II)
R I λ
NH2
wobei R , R , ^r t R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben umgesetzt
r5 . A m cooH (III)
wobei R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (B)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamidderivate der Formel (I) oder der Salze derselben wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (XV) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
2n' ^R4 (XT)
NHCO-A-R5
•2 A κ
wobei R , R , R , A und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
NH (V)
R1
1 2
umgesetzt, wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (C)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamidderivate der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
R'
N-CH(CH9VcHCOOH (VI)
NHCO-A-R5
12 5
wobei R , R , R , A und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel (VII)
^ NH (VII)
umgesetzt, wobei R-^ und R die oben angegebenen Bedeutun gen haben.
Herstellungsverfahren (D)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamidderi vate der folgenden allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben
R1 R1
2>-CO (CH2) CHCO-N ζ (la)
K. IR
NHCO-A-R5
12 5
wobei R , R , R , A und- Ji die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
HOOC(CH9) ,XHCOOH (VIII)
NHCO-A-R3
wobei R , A und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt.
Als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kommen z.B. Salze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder dergl«, in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln L(II), (IV), (VI) und (VIII), welche als Ausgangstiiaterialien bei den Herstellungsverfahren (A), (B), (C) und (D) eingesetzt werden, können z. B. auf den folgenden Wegen erhalten werden.
ZS
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel (II)
HOOC(CH,) CHCOOH
δ η,
(IX)
Schutz der Aminogruppe -=»· HOOC(CH0) CHCOOH Z n,
NHR
(X)
Paraformaldehyd
:nh
? (V) r\
-> HOOC(CH-) CH-C
2 n; x
(χι)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
NH
(V)
HOOC(CH0) CHCO-N;
ζ η
NHR
(XII)
0 //
o) CH- C
2 n/ N
N 0
R CH2
(XIII)
NH
(VII)
oder ein reaktives
Derivat der Carboxylgruppe
/N-CO(CH-) CHCO-N 2 z n|
. Entfernung der Aminoi Schutzgruppe
NHR
(XIV)
(ID
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formeln (IV) und (VIII)
R^-A-COOH
(lit)
oder ein reaktivöö Derivat der Carboxylgruppe
HOOC (CH2) nCHCÖOH
(ix)
HOOC (CH2) nCHCOOH
NHCO-Ä-R5
(viii)
Carbonsäure-
anhyärid
R-A-CONH^CH
C=O
"c-o
(XV)
tr
3A4A0A6
NH
(VII)
HOOC(CH0)
NHCO-A-R
R 5
(IV)
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel (Vl)
Schutz der cc-Carboxyl-HOOC(CH9) CHCOOH
NH,
NHR
(IX)
(XVI)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
Entfernung der α-Carboxyl-Schutzgruppe und der cc-Amino-S chutzgruppe
" „1
R
R
NH (V)
-CO(CH0) CHCOOH 2 n,
NH2 (XVIII)
-CO (CH2) nCHCOOX
NHR
(XVII)
34U046
R^-A-COOH
(in)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
Entfernung der
a~Amino-Schutz-
gruppe
R1
,N-CO(CH9) CHCOOH
c. nt
NHCO-A-R-
(VI)
J^N-CO(CH2)nCHC00X NH2
(XIX)
Entfernung der a-Carboxy!-Schutzgruppe
R^-A-COOH
(III)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
N-CO(Ch9)CHCOOX
NHCO-A-R-
(XX)
In den obigen Reaktionsformeln haben R » R , R% R , R , A und η die oben angegebenen Bedeutungen. R bedeutet eine Amino-Schutzgruppe und X steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe.
Als Carboxy 1-Schutzgruppe X kommen die oben im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erwähnten Carboxy1-Schutzgruppen in Frage. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen* wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder dergl.; Aralkylgruppen, wie Benzyl, Phenethyl oder dergl. Als Aminö-
Schutzgruppen R kommen die im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erwähnten Amino-Schutzgruppen in Betracht.
Im folgenden sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und zur Herstellung der Ausgangsmaterialien im einzelnen erläutert werden.
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Herstellungsverfahren (A)
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) (Asparaginsäure für den Fall η = 1; Glutaminsäure für den Fall η = 2; und 2-Aminoadipinsäure für den Fall η = 3) wird als Ausgangsmaterial eingesetzt und die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) wird mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt, welche üblicherweise bei der Synthese von Peptiden eingesetzt wird. Als Amino- _ Schutzgruppe eignet sich z.B. Benzyloxycarbonyl oder substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Tosyl oder dergl. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (X). Diese Verbindung wird einer dehydratisierenden Kondensation in p-Formaldehyd in Anwesenheit eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder dergl., unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff eingesetzt wird, wie Chloroform, 1,1,2-Trichlorethan oder dergl., oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergl.; man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI). Die Menge an zugesetztem Katalysator liegt vorzugsweise bei etwa 2 bis 5% (Vol/Vol), bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X), und diese Reaktion ist nach 1 bis 10 Stunden beendet. Die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung variiert je nach dem verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XIII) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XII) bzw. (XIV) erhält. Bei dieser Umsetzung ist eine Menge des Amins der Formel (VII) von etwa 2,5 bis etwa 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (XI) bzw.
(XIII) gewöhnlich ausreichend, und als Lösungsmittel kann man diejenigen verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,1,2-Trichlorethan oder dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat oder dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder dergl.j es ist auch möglich, einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel sowie als Reaktant einzusetzen. Das Amin der allgemeinen Formel (VII) umfaßt z.B. Mono- oder Di-Cj_8-alkylamine, wie Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, tert.-Butylamin, n*-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Dimethylamin, Di-(ß-hydroxyethyl)-amin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin oder dergl,; C2^-Alkenylamine, wie Allylamin, (3-Methyl-2-butenyl)-amin oder dergl.; C, g-Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin oder dergl.; substituierte C^^-Alkylamine, wie (3-Acetoxy-n-propyl)-amin, 2-Chlorethylamin oder dergl.; Ar-C1 ^-alkylamine, wie Benzylamin oder dergl.; und heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XII) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bzw. (XIV) erhält. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XII) der Reaktion unterworfen wird, so
34U046
erfolgt die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder Woodward's Reagens-K. Wenn ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (XI) oder (XII) der Umsetzung unterworfen wird, so wird das herkömmliche reaktive Derivat, z.B. ein gemischtes Säureanhydrid, mit einem Monoalkylester einer Carbonsäure, wie Ethylchlorcarbonat oder dergl.; einem Säureazid; oder dergl., mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt zum Zwecke der £0-Amidierung, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder (XIV) erhalten wird. In diesem Falle kann man als Amin der allgemeinen Formel (V) die gleichen Amine verwenden, wie sie oben im Zusammenhang mit der Formel (VII) erläutert wurden. Wenn bei der vorerwähnten Umsetzung ein Kondensationsmittel eingesetzt wird, so kann man die üblichen Reaktionsbedingungen der Amidierung anwenden. Es ist jedoch besonders bevorzugt, die Umsetzung bei etwa -25 bis 50°C unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid oder dergl., als Lösungsmittel durchzuführen* Auch wenn man das gemischte Säureanhydrid oder das Säureazid verwendet, so findet die Reaktion unter im wesentlichen den oben erwähnten Bedingungen statt.
Im folgenden soll die Entfernung der Amino-Schutzgruppe der Verbindung der Formel (XIV) erläutert werden. Die Schutzgruppen-Entfernungsbedingungen variieren in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe. Im allgemeinen kann jedoch die Beseitigung der Schutzgruppe auf üblichem Wege erfolgen. Wenn z.B. die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, so gelingt die Beseitigung leicht durch Zusatz von Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch katalytische Reduktion, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält.
(2) Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei man die angestrebte Verbindung der Formel (i) oder das Salz derselben erhält. In diesem Falle wird ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder dergl., verwendet. Anstelle der Verbindung der Formel (III) kann man ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben der Umsetzung unterwerden. Das reaktive Derivat umfaßt z.B. ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid, oder ein gemischtes Säureanhydrid, z.B. ein gemischtes Säureanhydrid mit Ethylchlorcarbonat, einen aktiven Ester, wie einen aktiven Ester mit N-Hydroxysuccinimid, ein Säurazid oder dergl.; wenn diese bei der Umsetzung eingesetzt werden, so kann man die üblichen Amidierungsbedingungen wählen.
Als Lösungsmittel kann man erf indungsgemäö vorzugsweise alle Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.; sowie Nitrile, wie Acetonitril oder dergl. Die Reaktionstemperatür kann im Bereich von -25 bis 5O0C liegen. Sie variiert jedoch je nach der verwendeten Verbindung. Es ist besonders bevorzugt, die Umsetzung bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triethylamin, Pyridin oder dergl.., durchzuführen, sofern man ein Säurehalogenid als reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt. Man kann bei Zimmertemperatur arbeiten, wenn ein aktiver Ester eingesetzt wird. Man kann bei -25 bis O0C arbeiten, wenn ein gemischtes Säureanhydrid verwendet wird. Man kann bei -50C bis Zimmertemperatur arbeiten, wenn ein Säureazid eingesetzt wird. Man kann bei etwa O0C in Gegenwart eines
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Kondensationsmittels arbeiten, wenn die Carbonsäure eingesetzt wird. Die Umsetzung ist nach 5 Minuten bis 20 Stunden beendet.
Bei einer Reihe von Umsetzungen des obigen Herstellungsweges erhält man Verbindungen mit DL-Konfiguration, wenn man eine DL-Form einer Aminosäure der allgemeinen Formel (IX) als Ausgangsmaterial einsetzt. Man erhält die angestrebte Verbindung mit L-Konfiguration, wenn man eine Aminosäure der L-Form einsetzt. Man erhält die D-Konfiguration der angestrebten Verbindung, wenn man eine Aminosäure der D-Form einsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (VIII) und Herstellungsverfahren (B)
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) und ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden einer Schotten-Baumann-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält, welche dann zusammen mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder dergl., erhitzt wird unter Bildung eines intramolekularen Anhydrids einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV). Sodann wird das Anhydrid der allgemeinen Formel (XV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) in Wasser, wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dioxan und vorzugsweise in Wasser bei -5 bis 50C umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV). In diesem Falle wird eine geringe Menge von tu -Amiden zusätzlich zu den oc-Amiden erhalten. Diese kann jedoch leicht über den pH-Wert abgetrennt werden.
(2) Sodann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (XI) oder (XII) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bzw. (XIV) in obiger Stufe 1-(1). Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I). Als Beispiele für das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kommen z.B. herkömmliche reaktive Derivate in Betracht, wie gemischte Säureanhydride mit Monoalkylestern von Carbonsäuren, wie Ethylchlorcarbonat oder dergl.; Säureazide oder dergl. Bei dem beschriebenen Herstellungsverfahren tritt in einigen Fällen Racemisierung ein, und zwar in der Stufe der Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), so daß man die angestrebte Verbindung in der DL-Form erhält.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) und Herstellungsverfahren (C)
(1) Asparagin-, Glutamin- oder 2-Amino-5-carbamoylvaleriansäure sowie ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden der gleichen Schotten-Baumann-Reaktion der Stufe 2-(1) unterworfen, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält, in der R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen. Die a-Carboxylgruppe und die a-Aminogruppe der Asparaginsäure, der Glutaminsäure oder der 2-Aminoadipinsäure werden in obiger Weise mit auf diesem Gebiet üblichen Schutzgruppen geschützt, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält, worin R und R von Wasserstoffatomen abweichen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Carboxyl-Schutzgruppen und Amino-Schutzgruppen,.
34U046
- 25- -
welche voneinander hinsichtlich der Entfernungsbedingungen abweichen. Man verwendet z.B. eine Kombination einer tert.-Butylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe, eine Kombination einer Benzylgruppe und einer tert.-Butoxycarbonylgruppe oder dergl. Durch Schutz mit diesen Schutzgruppen erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI), worauf diese Verbindung oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird, und zwar tanter den gleichen Bedingungen, wie bei der Amidierung der obigen Stufe 1-(1). Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII). Nachfolgend wird die cc-Carboxyl-Schutzgruppe und die a-Amino-Schutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) erhält. Alternativ kann man auch lediglich die a-Amino-Schutzgruppe entfernen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) erhält. Die so erhaltene Verbindung und eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben werden nun acyliert, und zwar unter den gleichen Bedingungen, die auch für die Acylierung bei dem obigen Herstellungsweg 2 angewendet wurden. Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (XX). Die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) kann nun in die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgewandelt werden, und zwar durch Entfernung der cc-Carboxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise.
(2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben und ein Amin der allgemeinen Formel (VIl) werden nun einer Amidierung unterworfen, und zwar unter den gleichen Bedingungen, welche auch für die Amidierung beim Herstellungsverfahren 2 angewendet wurden? man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
M -
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und Herstellungsverfahren (D)
(1) Eine Aminosäure der allgemeinen Formel (IX) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren 2-(1) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält.
(2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt unter den gleichen Amidierungsbedingungen, welche bei dem obigen Herstellungsweg 1 beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß das Amin der allgemeinen Formel (V) in einer Menge von 2 oder mehr Molen/Mol Verbindung der allgemeinen^ , Formel (VIII) oder des reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben eingesetzt wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia).
Bei jedem der Herstellungsverfahren 1, 2, 3 und 4 kann man bei der Durchführung der Amidierung das Amin der allgemeinen Formel (V) oder (VII) je nach dem Apwendungszweck auswählen und in ein Amid umwandeln.
Im folgenden sollen die pharmakologischen Wirkungen typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse erläutert werden.
1. Anti-Ulcus-Aktivität
(1) Es wird jeweils eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder Proglumid oral an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten pro Gruppe) verab-
reicht, welche zuvor während 24 h hungerten. Nach 1 h wird Indomethacin^ ' oral in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Andererseits wird Indomethacin allein oral an eine Blindgruppe mit der gleichen Dosis verabreicht. Nach 5 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und die Länge des Ulcus gemessen. Auf diese Weise bestimmt man die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. des Proglumids, bei der die Gesamtlänge 50% der Gesamtlänge des Ulcus der Blindgruppe (ED,-0-Wert) beträgt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
Testverbindung:
(DL)
Pfl ^1TT ^1TT
Proglumid : HOOC(CH2)2CHCON<^ 2 2 3
CH2CH2CH3
2/N-CO (CH2) CHCO-N^ . (I)
ΈΓ n I . R4
NHCO-A-R5
* asymmetrisches Kohlenstoffatom
Tafeelle 1
Test -Ver
bindung
Nr.		 Symbol in der allgemeinen Formel (I) R1 R2 . R3 R4 R5 A η Konfigu-*
ration		 Pxoglumid ED50 -
Werte
(mg/kg)
1 H -CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 JU -CH=CH-
(trans)		 2 DL 6.6
2 -CH3 Il Il Il It 11 Il ■ι 9
3 11 Il -CH3 ~CH3 Il Il Il Il 10.8
4 Il Il 11 Il XqLJ Il Il Il 5.9
5 Il Il -"CHoCH^CH-J "— CHnCHoCH^ Il Il Il Il 6.2
6 Il It O Il Il Il Il 6.4
800
(2) Es wird jeweils die erfinäungsgemäße Verbindung oder Proglumid intraperitoneal an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten/Gruppe) verabreicht, welche zuvor während 24 h hungerten, und zwar mit einer Dosis von 50 mg/kg. Nach 1 h wird Indomethacin^ ' oral verabreicht, und zwar mit einer Dosis von 25 mg/kg. Andererseits wird Indomethacin allein oral einer Blindgruppe mit der gleichen Dosis verabreicht. Nach 5 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und untersucht. Sodann wird die Gesamtlänge des Ulcus gemessen und mit dem Meßergebnis bei der Blindgruppe verglichen. Die prozentuale Inhibition wird errechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.
Testverbindung:
'R1 R3 "
2^N-CO(CH2) nCHCO-N\ 4
NHCO-A-R5
* asymmetrisches Kohlenstoffatom
UO
Tabelle 2
Test-
Verbindung
ΝΓ. 		Symbol in der allgem.Pormel (I) R1 R2 R3 R4 ι
7 -CH3 -CH3 -CH2CH2CH3 ""CH^ CHo Cn»»
8 Il Il Il η
9 Il Il π Il
10 Il If η Il
11 Il Il It η
12 Il If π Il
13 Il η η Il
14 Il Il η Il
15 Il Il η Il
16 η Il η η
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Symbol in der allgem.Formel (I)
prozentuale Inhi
r5 A η Konfigura
tion		 bierung
JQ -CH=CH-
(trans)		 2 L 40
-(h)- CH2NHZ gebunden Il Il 52
-/HV-CH2NH2-HBr N η Il 59
-N^NCH-· 2HCl
V M j		 -CH2- η Il 55
Il -CH2CH2- Il η 41
Il 2 2 2 Il Il 47
-N^N-CH-CH-
N / 2 3		 Il η Il 55
Il Il η 52
Il Il Il 51
-CO-Q-OCH3
OCH3 		-CH=CH-
(trans)		 It Il 59
-3b -
Tabelle 2 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 Proglumid
Test-
Verbindung
N .		 H -lCH2» 3CH3 H -(CH2J3CH3
17 Il CH CH^3
CH2CH^CH3 		Il CH3
-CH2CH^ "*
18 Symbol in der allgem.Formel (I) Il -(CH2J3OAc η -(CH2J3OAc
19 Il Il Il -CH2CH2CH3
20 Il H Il Il
21 Il -CH2CH2Cl Il -CH2CH2Cl
22 Il /CH3
XCH3 		H -CH <ί 3
CH3
23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Symbol in der allgem.Formel (I)
R-
η Konfiguration
prozentuale Inhibierung (%)
-CH=CH-
(trans)		 2 DL 32.1
Il η Il 37.9
η η η 53.0
Il η η 53.5
Il Il Il 70.9 '
Il Il η 56.0
η η η 52.0
-U 0
η
η
η
η
Il
Il
Z: eine Benzyloxycarbonylgruppe Ac:eine Acetylgruppe
(3) Eine jede Verbindung der Erfindung oder Proglumid wird oral an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten/Gruppe) verabreicht, welche 24 h hungerten. Die Verabreichung erfolgt in einer Dosis von 10 mg/kg. Nach 30 min werden 1,5 ml/Ratte einer 0,2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung oral verabreicht. Andererseits werden 1,5 ml/Ratte einer 0,2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung allein oral einer Blindgruppe verabreicht. Nach 1 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und untersucht. Die Gesamtlänge des Ulcus wird gemessen und mit dem Meßergebnis der Vergleichs gruppe verglichen. Die prozentuale Inhibierung wird errechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.
Testverbindung:
R1 * R3 Λ
2>N-CO (CH2) nCHCO-N< ^ (I)
I R
NHCO-A-R5
asymmetrisches Kohlenstoffatom
Prozentuale Inhibierung:
+ : 2:80% ±: 50-79% -: <50%
Tabelle 3
Test-Verb.
Nr.
Symbol in der allgem.Formel (I)
-CH, -
-CH. -CH2CH2CH3
-CH2CH2CH3
- (CH2)
- (CH2)3OAc (CH2)3OAc
-CH2CH2Cl -CH2CH2Cl
-CK'
.CH.
CH- -CH'
'CH-
-CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3
J=C/CH3
-CH9CH=CiT
-(CH2J4CH3
-CH2CH2CH3
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Symbol in der allgem.Formel (I)
η Konfiguration prozentuale
InhibierungM
-CH=CH-(trans)
DL
- 35 -
Tabelle 3 (Portsetzung)
Testver bind. Nr.
Symbol in der allgem.Formel (!)
R1
30 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CH 2CH3 -CH2CH 2CH3
31 -(CH0KCH.,
Wl J O		 -(CH9J-CH, -(CH2) 3CH3 -(CH2) 3CH3
Proglumid
Symbol in der allgem.Formel (I)
R-
n Konfiguration
prozentuale Inhibierung (%)
-CH=CH-
(trans)		 2 DL +
η η η 11 +
-
Ac: eine Acetylgruppe
3ΛΑ4046
2. Akute Toxizität
Die Testverbindungen Nr. 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 und 31 werden intraperitoneal an Mäuse des Stammes ddY verabreicht (männlich, Körpergewicht 23 + 2 g, 10 Mäuse/ Gruppe). Der LDcQ-Wert wird gemessen. Er beträgt bei allen Verbindungen 600 mg/kg oder mehr.
Man erkennt somit, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine äußerst hohe Änti-Ulcus-Aktivität zeigen, und zwar im Vergleich zu Proglumid, welches ein im Handel erhältliches Anti-Ulcus-Mittel ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Ulcusbehandlung bei Mensch und Tier verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher in den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder dergl. Ss können verschiedene Additive verwendet werden, z.B. Hilfsstoffe, Gleitmittel, Zucker oder dergl.
Wenn man das erfindungsgemäße Anti-Ulcus-Mittel menschlichen Patienten verabreicht, so genügt es im allgemeinen, einem Erwachsenen eine Dosis von 1 mg bis 1000 mg pro Tag in einer oder mehreren Portionen oral zu verabreichen. Die Dosierung, der Verabreichungsweg und der VerabreichungsZeitpunkt oder dergl. können je nach den Symptomen ausgewählt werden.
Im folgenden soll die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert werden.
34U046 - 3* -
Beispiel 1
Herstellung von CHo>. * CH2CH2CH3
J ^NCOCHCHCHCON^
NHCOCH=CH-'CqJ'
(1) Zu 1 1 Toluol gibt man 300 g DL-N-Benzyloxycarbonylglutaminsäure, 48 g p-Formaldehyd und 12 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und führt dann 1 h eine azeotrope Dehydratatiaidurch. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst die erhaltene, ölige Substanz in 500 ml Ethylacetat, wonach die resultierende Lösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält öliges DL-3-Benzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyethyl)-oxazolidin-5-on.
Dieses Produkt wird in 600 ml Toluol aufgelöst und mit 420 g Di-(n-propyl)-amin versetzt, worauf eine azeotrope Dehydratisierung während 2 bis 3 h durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Ethylacetat versetzt. Nach Waschen der erhaltenen Lösung mit 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gibt man 500 ml 1C$ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und schüttelt die resultierende Mischung gründlich, worauf sich die wäßrige Schicht abtrennt. Anschließend wird die wäßri-Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und mit 500 ml Ethylacetat versetzt. Danach wird die resultierende Mischung gründlich geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Nach Trocknen der abgetrennten, organischen Schicht über wasserfreiem Magnesi-
34U046
umsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 272 g (Ausbeute 70%) DL-N2-
1 1
Benzyloxycarbonyl-N ,N -di-n-propyl-oc-glutamylamid, Fp,
108 bis 1100C.
(2) In 500 ml Methylenchlorid löst man 36,4 g DL-N2-Benzyloxycarbonyl-N ,N -di-n-propyl-a-glutamylamid und tropft bei -20 bis -15°C 25,2 g Triethylamin und 12 g Ethylchlorcarbonat zu. Anschließend rührt man das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur und gibt portionsweise 7,4 g Methylamin-hydrochlorid zu. Dann rührt man die erhaltene Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur, worauf die Reaktionsmischung nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 35,8 g (Ausbeute 95%) DL-2-Benzyl-
J- AA
oxycarbonylamino-N -methyl-N ,N -di-(n-propyl) -pentan-1,5-diamid, Fp. 75 bis 76°C.
(3) In 50 ml Isopropanöl löst man 9,3 g DL-2-Benzyloxycarbonylamino-N^-methyl-N ,N -di- (n-propyl) -pentan-1,5-diamid, gibt anschließend 2,2 ml konz. Chlorwasserstoff säure und 0,5 g 10% Palladium-auf-Kohle zu und führt die katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur durch. Nach Beendigung der Umsetzung wird Palladium-auf-Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 6,7 g (Ausbeute 97%) DL-a-Amino-^-methyl-N1 ,N1-di-(npropyl)-pentan-1,5-diamid-hydrochlofid, Fp.125 bis 127°r
(4) In 75 al Methylenchlorid löst man 1,5 g ß-*<2-Furyl)-acrylsäure und tropft bei -25 bis -200C nachein-
ander 2,7 g Triethylamin und 1,3 g Ethylchlorcarbonat zu. Nach 30 min gibt man 3 g DL-2-Amino-N5-Methyl-N1,N1-di-(n-propyl)-pentan-i,5-diamid-hydrochlorid zu der obigen Lösung und setzt die erhaltene Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 30 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, 30 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 3,1 g (Ausbeute 8090) DL-2-[ß-(2-Furyl) -acrylamido ]-N5-methyl-N1 ,N1-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 112 bis 1130C.
Elementaranalyse: für Cjq^qN^O^ berechnet: C 62,78% H 8,04% N 11,56% gefunden : 62,85 8,23 11,62 NMR (CDCl3) 6 :
0.85 (3H, t, "CH3), 0.97 (3H, t, -CH3), 1.25 - 2.60 (8H, m,>CH2 χ 4), 2.87 (3H7 d, -CH3), 3.05 - 3.90 (4H, m, >CH2 χ 2), 5.15 (IH, m,>CH), 6.45 - 6.67 (2H, m, Furan-ring H χ 2), 6.66 (IH, d, -CH=), 7.05 - 7.45 (IH, m,>NH), 7.54 (IH, d, -CH=), 7.57 (IH, s, Furan-ring H), 7.83 (IH, d,>NH)
IR (KBr) cm'1
3300
vc=0 1635, 1615
ςι 34U046
Beispiel 2
CH 2L CH CH2CH3
Herstellung von j^>ncoch2ch2chcon<^
CH
CH2CH2CH3
NHCOCH='
In 75 ml Methylenchlorid löst man 1,7 g ß-(2-Furyl)-acrylsäure und tropft bei -25 bis -2O0C nacheinander 3 g Triethylamin und 1,5 g Ethylchlorcarbonat zu. Dazu gibt man 4 g Dl^2-Amino-N^,N^-dimethyl-N1,N1-di-(n-propyl)-pentan-1 ,5-diamid-hydrochlorid, das im wesentlichen gemäß Beispiel 1(1) bis (3) erhalten wurde. Das Gemisch wird 30 min bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend erfolgt eine Nachbehandlung gemäß Beispiel 1(4); man erhält 3,5 g (Ausbeute 76%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamidoJ-N5,N5-dimethyl-N1,N1-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp.114 bis 1160C.
Analyse: für C2OH31%°4
berechnet: C 63,63% H 8,28% N 11,13% gefunden : 63,43 8,38 11,08 NMR (CDCl3) 6 :
0.85 (3Ή, t, -CH3), 0.99 (3H, t, -CH3), 1.25 - 2.70 (8H, m,>CH2 χ 4), 2.95 (6H, s, -CH3 χ 2), 3.10 4.95 (4H, ra,>CH2 χ 2), 5.19 (IH, m,>CH) , 6.41 - 6.57 (2H, in, Furan-ring H χ 2), 6.62 (IH, d, -CH=), 7.46 (IH, d, -CH=), 7.48 (IH, s, FaranringH), 8.07 (IH, d,>NH)
IR (KBr) cm"1:
3370
1665, 1645, 1610
Beispiel 3
CH-
Herstellung von
CH
'CH
(1) In 75 ml Wasser werden 6,5 g DL-Glutaminsäure suspendiert und 5,2 g Natriumhydroxid zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch auf -10 "bis -70C abgekühlt und während 1 h mit einer Lösung von 6 g ß-(2-Furyl)-acrylsäurechlorid in 75 ml Diethylether tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe wird die erhaltene Mischung 5 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt wird. Der pH wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 5,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit zwei 50 ml Portionen Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht abgetrennt. Diese wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 5,5 g (Ausbeute 52%) DL-N-[B-(2-Furyl)-acryloyl!-glutaminsäure, Fp.174,5 bis 175,50C
(2) In 100 ml Methylenchlorid suspendiert man 5 g DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl!-glutaminsäure und gibt 7 g Triethylamin zu ihrer Auflösung zu. Anschließend kühlt man die resultierende Lösung auf -20 bis -150C, tropft dann 4,6 g Ethylchlorcarbonat zu und setzt die entstehende Mischung 30 min um. Anschließend gibt man 3,1 g Dime thy I-amin-hydrochlorid zu und setzt die erhaltene Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit
50 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 3,5 g (Ausbeute 55%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido ]-N1,N1,N5,N5-tetramethyl-pentan-1,5-diamid, Fp. 178 bis 18O0C.
Elementaranalyse: für c-jgH23N3°4 berechnet: C 59,79% H 7,21% N 13,08% gefunden : 59,93 7,32 13,09
NMR (CDCl3) δ
1.5 - 2.7 (4H, m,>CH2 χ 2), 2.93 (6H, S, -CH3 χ 2), 3.00 (3Ή, s, -CH3), 3.24 (3H, S, -CH3), 5.16 (IH, m,>CH), 6.34 - 6.52 (2H, πι, Fiaran-ring H x 2), 6.55 (lHf d, -CH=), 7.34 (IH, d, -CH=), 7.41 (IH, s, Furan-ring H), 7.74 (IH, d,>NH)
IR (KBr) cm"1:
VNH 331° vc=0 1660, 1640, 1615
B e." i s ρ i e 1 4
Herstellung von H9NCOCH^CH,
CH2CH2CH3
(1) In einer gemischten Lösuiag aus 45 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 50 ml Diethylether löst man
344A046
6,5 g L-Glutamin und tropft gleichzeitig unter heftigem Rühren bei -15 bis -1O0C während 1 h eine Lösung aus 9 g ß-(2-Furyl)-acrylsäurechlorid in 25 ml Diethylether und 60 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu. Nach der Zugabe setzt man das erhaltene Gemisch 1 h bei 10 bis 150C um und trennt die wäßrige Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt, mit drei 50 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und schließlich mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Anschließend stellt man den pH der erhaltenen Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein und extrahiert mit zwei 50 ml-Portionen Ethylacetat. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 1,2 g (Ausbeute 10#) L-^-Cß-^-Furyl)-acryloylj-glutamin, Fp. 163 bis 1640C.
(2) In einer gemischten Lösung aus 27,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,69 ml Triethylamin löst man 1,1 g L-IT«-[ß-(2-Furyl)-acryloyl!-glutamin und gibt bei -20 bis -15°C 0,44 ml Ethylchlorcarbonat zu. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und anschließend mit 0,68 ml Di-(n-propyl)-amin versetzt· Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml 0,5N Chlorwasserstoff säure, 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydro gencarbonatlösung und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,25 g (Aus-
beute 1796) DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido ]-N1,N1 -di-(npropyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 152,5 "bis 1530C.
NMR (CDCl3) δ
0.86 (3H, t, -CH3), 0.93 (3H, t, -CH3), 1.20 - 2.65 (8H, m,>CH2 x 4), 2.65 - 3.85 (4H, m,>CH2 x 2), 5.20 (IH, m,^CH) , 6.45 - 6.75 (2H, m, Furan-ring H X 2) , 6.69 (IH, d, -CH=), 7.07 (2H, bs, -NH3), 7.55 (IH, d, -CH=), 7.58 (IH, s, Furan-ring H), 8.11 (IH, d,>NH)
IR (KBr) cm"* :
vM_ 3400, 3260, 3190
Nn
vc=0 1670, 1630
Beispiel 5
Herstellung von C2H5·
C2H5'
CH2CH2CH3 IJHCOCH=ChA0J
(1) In 20 ml Essigsäureanhydrid löst man 5 g DL-N-[ß-!-(2-Furyl)-acryloyl3-glutaininsäure und erhitzt die entstehende Lösung 15 min bei 10O0C. Überschüssiges Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäureanhydrid. Dieses Produkt gibt man unter Eiskühlung zu einer gemischten Lösung aus 5 ml Di-(n-propyl)-amin und 5 ml Wasser und setzt das erhaltene Gemisch 2 h um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4 g (Ausbeute 62%) DL-N2-[p-(2-Furyl)-acryloyl]-N ,N -di-n-propyl-a-glutamylamid, Fp.130 bis 1310C
(2) In 100 ml Methylenchlorid löst man 4 g DL-N2-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-N ,N -di-n-propyl-a-glutamylamid, tropft dann 1,3g Triethylamin und 1,4g Ethylchlorcarbonat nacheinander bei -25 bis -200C zu und setzt die entstehende Mischung 30 min um. Anschließend gibt man bei der gleichen Temperatur tropfenweise 1 g Diethylamin zu und setzt das erhaltene Gemisch 1 h um. Anschließend erfolgt eine Nachbehandlung gemäß Beispiel 1-(4); man erhält 3,2 g (Ausbeute 70%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N5,N5-diethyl-N1,N1-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 117 bis 117,50C
Elementaranalyse: für Z^^^^-tph, berechnet: C 65,16% H 8,70% N 10,36% gefunden : 65,45 8,85 10,42
NMR (CDCl3) δ
0.60 - 1.40 (12H, m, -CH3 χ 4), 1.40 - 2.70 (8H, m,>CH2 χ 4), 2.70 - 4.40 (8H, m,>CH2 χ 4), 5.20 (IH, m,>CH), 6.52 - 6.65 (2H, m, Furan-cing H χ 2) , 6.59 (IH, d, -CH=), 7.52 (IH, d, -CH=), 7.57 (IH, s, Furan-ring H) , 7.65 (IH, d,>NH)
3U4046
IR (KBr) cm"1:
ν 1625
Beispiel 6 Herstellung von
DT CH-, ^NCOCH-CH-CHCON ^ CH
NHCOCH=CH-Il0J
(1) In 1 1 Methylenchlorid werden 65 g ß-(2-Furyl)-acrylsäure suspendiert und dann nacheinander 105 g Triethylamin und 56 g Ethylchlorcarbonat bei -15 bis -1O0C zugetropft. Anschließend setzt man die resultierende Mischung 30 min bei 10 bis 150C und 30 min bei Zimmertemperatur um. Dann gibt man 100 g Dimethyl-DL-glutamathydrochlorid portionsweise zu und rührt das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur und weitere 3 h bei Zimmertemperatur. Man wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 300 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 300 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 100 g (Ausbeute 81%) Dimethyl-DL-N-[ß-(2-furyl)-acryloyl]-glutamat, Fp.93 bis 960C.
(2) Zu einem Gemisch aus 400 ml Wasser, 80 ml Methanol und 45 g Natriumhydroxid gibt man 100 g Dimethyl-DL-N-[ß-(2-furyl)-acryloyl]-glutamat und erhitzt das resul-
tierende Gemisch 4 h bei 60 bis 65°C, um den Ester zu hydrolysieren« Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert; man erhält 80 g (Ausbeute 90%) DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl!-glutaminsäure, Fp. 166 bis 1700C.
(3) In 300 ml Methylenchlorid löst man 5 g DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl!-glutaminsäure und gibt dazu nacheinander 5,4 g N-Hydroxysuccinimid, 5 g (3-Methyl-2-butenyl) amin-hydrochlorid, 5 g Triethylamin und 9,6 g Dicyclohexylcarbodiimid bei Zimmertemperatur. Man rührt das erhaltene Gemisch 6 h, filtriert dann ausgefällten Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das erhaltene Filtrat nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4 g (Ausbeute 51%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N^-bis-(3-methyl-2-butenyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 199 bis 2030C.
IR (KBr) era" : vNH 3290
Vn Λ 1650-1600 C=O
Beispiel 7 Herstellung von
DL
CH3COO(CH2)3NHCOCH2CH2CHCONH(CH2)3OCOCH3
3A44046
(1) In 300 ml Methylenchlorid löst man 50 g 3-Aminopropanol und gibt dazu tropfenweise bei -10 bis -50C 33 g Triethylamin und 57 g Benzyloxycarbonylchlorid. Man rührt die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur« Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 60 g (Ausbeute 8696) 3-(Benzyloxycarbonylamino)-propanol, Fp.55 bis 560C.
(2) In 200 ml Methylenchlorid löst man 21 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)-propanole gibt dazu 11 g Triethylamin und tropft dann bei -10 bis -5°C 8,6 g Acetylchlorid zu. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur nacheinander mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäurej 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und 50 ml Wasser. Nach dein Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 28 g öliges 1-Aceto3cy-3-(behzyloxycarbonylamino)-propan.
(3) In 200 ml Isopröpanöl löst man 28 g 1-Acetoxy-3-(benzyloxycarboriyiamino)-propan, gibt 2,5 g 5%igea Palladium-äuf-Kohle und 10 inl konz. Chlorwasserstoff säure zu und unterwirft die erhaltene. Mischung bei Zimmertemperatur einer katalytischem. Reduktion. Anschließend wird Palladium-auf-Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck äbdestiliiert; man erhält 12 g öliges 1-Ac etoxy-3-aminopropän-hydrö Chlorid.
(4) In 200 ml Methylenchlorid löst man 1,5 g DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure, gibt nacheinander 2 g i-Acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorid, 1,5 g N-Hydroxysuccinimid und 3,2 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und setzt das erhaltene Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur um. Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6-(3); man erhält 2 g (Ausbeute 36%) DL-N1,N5-Bis-(3-acetoxypropyl)-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-pentan-1,5-diamid, Fp. 132 bis 134°C.
IR (KBr) cm"1: vNH 3280 vc_0 1730, 1630, 1610
j Beispiel 8 Herstellung von
DL
CH-COO (CH0) -NHCOCH0Ch0CHCONH (CH0) ,,CH-.
3 2 3 Δ Δ . Δ Δ 6
NHCOCH=CHAqJ
(1) Zu 300 ml Toluol gibt man 100 g DL-N-Benzyloxycarbonylglutaminsäure, 20 g pulverförmigen p-Formaldehyd und 4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und unterwirft das erhaltene Gemisch 3 h einer azeotropen Dehydratisierung. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das erhaltene, ölige Produkt in 200 ml Ethylacetat gelöst und die entstehende Lösung mit Wasser gewaschen. Die dabei gebildete organische Schicht wird dann abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs-
mittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält öliges DL-3-Benzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyethyl)-. oxazolidin-5-on. Dieses Produkt löst man unter Erwärmen in 250 ml Toluol, setzt 120 g n-Propylamin zu und erhitzt die erhaltene Mischung 3,5 h am Rückfluß· Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand in 250 ml Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung schließlich mit drei 100 ml-Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die resultierende organische Schicht wird abgetrennt, ihr pH mit 3%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und die resultierende wäßrige Schicht abgetrennt. Der pH der wäßrigen Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert; man erhält 87 g (Ausbeute 76#) DL-N2-Benzyloxycarbonyl-N1-n-' propyl-oc-glutamylamid, Fp. 132 bis 1350C
(2) In 500 ml Methylenchlorid löst man 14 g DL-N2-
B.enzyloxycarbonyl-N -n-propyl-oc-glutamylamid und gibt tropfenweise 13,1 ml Triethylamin und 4,9 g Ethylchlorcarbonat bei -20 bis -1O0C zu. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 30 min gerührt und portionsweise mit 7,5 g des in Beispiel 7-(3) hergestellten 1-Acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorids versetzt. Anschließend rührt man die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, die resultierende organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 200 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert} man erhält 14,6 g (Aus-
beute 81%) DL-N -^-Acetoxypropy^^-ibenzyloxycarbonylamino)-N -n-propylpentan-1,5-diamid, Fp.98 bis 1020C.
(3) In 200 ml Methanol löst man 14,6 g DL-N5-(3-Acetoxypropyl)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N -n-propylpentan-1 ,5-diamid, gibt dazu 1,5 g 5%iges Palladiumauf-Kohle und 8 ml konz.Chlorwasserstoffsäure und unterwirft das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur einer katalytischen Reduktion. Dann wird Palladium-auf-Kohle abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält öliges DL-N-(3-Acetoxypropyl)-2-amino-N -n-propylpentan-1,5-diamid-hydrochlorid, das in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst wird. Die resultierende Lösung gibt man tropfenweise bei -20 bis -100C zu dem gemischten Säureanhydrid in Methylenchlorid, das getrennt gemäß Beispiel 8-(2) aus 4,3 g ß-(2-Furyl)-acrylsäure, 10 ml Triethylamin und 3,7 g Ethylchlorcarbonat hergestellt worden war. Anschließend rührt man das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur, weitere 30 min bei Zimmertemperatur, wäscht es nacheinander mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösund und 50 ml Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4,2 g (Ausbeute 24%) DL-N5-(3-Acetoxypropyl)-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-N -n-propylpentan-1,5-diamid, Fp. 154 bis 1560C.
IR (KBr) cm"1 0 3280 =O 1730· 1630> 1610·
3U4046
Beispiel
Die Verbindungen der Tabelle 4 werden auf den Herstellungswegen (A) "bis (D) gemäß den Beispielen 1 bis 8 erhalten.
* R
/N-CO (CH,) CHCO-N^ .
I *
NHCO-A-R5
* asymmetrisches Kohlenstoffatom
Bemerlcungen:
Me = Methylgruppej Et = Ethylgruppe; n-Pr = n-Propylgruppe; i-Pr - Isopropylgruppe; n-Bu = n-Butylgruppe; i-Bu =s Isobuty!gruppe; t-Bu = tert.-Butylgruppej η-Am = n-Amylgruppe; i-Am = Isoamylgruppej η-Hex = n-Hexylgruppe;Ph = Phenylgruppe; Z = Benzyloxycarbonylgruppe; "^ a Methylengruppe; s~*ss = Ethylengruppe; ^^^\ = Trimethylengruppe; -^V^v = Tetramethylengruppe;-Allylgruppe.
Tabelle 4
Symbol in der allgemeinen Formel (i)
Me
n-Pr
n-Pr
-CO-(O)-OMe
-CO-(O)-OMe OMe
-CHCH0-
I 2
OH
Bindung
O O
— N N-Et
NMe
Tabelle 4 (Forts.)
Konfigu
ration*		 Pp.
(0O		 IR (cm"1) Bemer
kungen
η L 121-123 υΝΗ 340°
vc=0 1635		 *1
ι
2		 η - vNH 3400
vc=0 1610		 *1
η η 108-110 vNH 3305
vc=Q 1640, 1620		 *1
Il ti 56-58 vNH 3300
V-. 1718, 1685, 1637		 *1
η ■ι - vNH 3400, 3270
VC=O 1635		 *1
Il η 132-134 Vc=0 1730, 1680 *1
II η - 90-92 VNH 3320
vc=0 1620		 *1
Il Il 78-80 vNH 3260
vc-o 1β35 		*1
11 η Amorph VNH 3400
vCs=0 1620		 *1
Il Il Amorph vNH 3260
^C=O 1635 		*1
Il
- 55 ·
34440Λ6
Tabelle 4 R2 (Forts .) R4 der allgemeinen Formel (I) O A
Me Symbol in n-Pr R5 Bindung
R1 η R3 Il
Me η n-Pr Il JQLMe Il
η η H η -CH=CH-
(trans)
η Il Il It 4P Il
Il η Il η Il -C=CH-
I
Me (trans)
η η It Il Il -C=CH-
I
Ph (trans)
N η η Il xp · -CH=CHCH=CH-
(trans·trans)
It η Il Il -CH=CH-
(trans)
It η Il Il Il
H It
Il Il
3 A A 4 O A 6
Tabelle 4 (Forts.)
Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk.
η L 124-126 vNH 3330
vc=0 1710, 1610		 *1
2 Il - vNH 3300
vG=0 1620		 *1
Il Il - VNH 3300
vc=o 162° 		*1
Il Il - VNH 3290
VC-0 1620 		*1
η η - vNH 3270
vCs=0 1660, 1640, 1620		 *1
Il H - VHH 3350
vc=0 1630		 *1
Il Il mm vNH 3400
vc=o 163° 		*1
Il η - VNH 32S0
vC=0 1605 		*1
η Il 135-137 vNH 3250
ν. _ 1630, 1610		 *1
η Il 82-84 vM 3260
-C=O 1635 		*1
Il
Tabelle 4 (Forts .) R1 R2 E3 R4 O n-Pr R5 A
Me Me n-Pr n-Pr O Il - -CO-^-OMe
OMe		 -CH=CH-
(trans)
Il η H It n-Pr It -CO-N NMe
\ t 		η
It It Il It It It
Symbol in der allgemeinen Formel (I) ti ti It Il It -COMe It
It Il Me Me Il
It It If It
η It Il
Il Il -CO-Ph Il
H η -NwNMe · HCl Bindung
Il Il -N NMe·2HCl
\_/
Tabelle 4 (Forts.)
η Konfigu
ration*		 Fp. "
(0C)		 : 209-210 IR (cm"1) Bemerk.
2 L - 145-146.5 vm 3270
*oo 162° 		*1
If Il 96-101 160-162 vNH 3240
vc=0 1620		 *1
Il η - - VNH 3280
vc=0 1660-1620		 *l
It H >280 vNH 3270
vc=0 1630		 *l
Il DL Amorph vNH 3290
vc=o 161° 		*2
Il Il M 330°
vc=o 161° 		*1
Il η ^H 325°
νη_Λ 167Qf 1640, 1600		 *1
i Il L vNH 3300 :
vG=sQ 17 4O7 1680, 1630		 *1
Il It vNH 3500
vc=0 1640		 *1
Il Il ν..., 3400-3200
vc=0 1680, 1640		 *1
14
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (i)
Me
n-Pr
n-Pr
-N N-Et
-N N-n-Pr
-N~\-n-Bu
-N N-Ph
-N N-CH--Ph
OMe
-N ,NCH2-(OVOMe OMe
-N
OH
344Α0Α6
Tabelle 4 (Ports.)
Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm*1) Bemerk.
L - vNH 3300
^C=O 163°		 *1
Il - vm 3300
voo 1620 		*l
■I - vNH 3360-3280
voo 163°		 *1
Il - %H 3290
vc=0 1635		 *1
η ^a 329°
vc*ö 163° 		*1
Il - VNH 3300
VG=0 1640		 *1
Il - vm 3290
vc=o 163°		 *1
Il - vNH 3250
vc=0 1710, 1600		 *
*1
11 - vNH 3290
VG-0 162°		 *1
Il - v,tu 3500-3200
vc=0 1620		 *1
η
2
Il
η
Il
Il
Il
11
Il
η
Il
?3 - -61
Tabelle 4 (Forts R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr ^OMe
-N^JNCH2-^S- OMe
OMe
Il It η ■ Il MeO OMe
-nTjucn^iQ)- OMe		 Il
Il η Il Il OMe
-N^NC0CH=CH-^5V-0Me
(trans) OMe		 Il
Symbol in der allgemeinen Foximel (I) Il η η Il -N^NCH-CO-n"!
\ f 2 \—I		 Il
Il
I 		Il Il Il -G H
Il Il Il Il ι—\
-N 0
N I 		Il
If It η Il ■ -o Il
Il It Il η OMe'
-^)- NHCO-^n-OMe · HCl
OMe		 Il
! " Il Il It "1L-/ ,/0Me
NHCO-^V OMe
OMe		 Il
Tabelle 4 (Forts.)
Konfigu
ration*		 Pp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk.
η L Amorph». VNE 3350
vC=O 1630		 *1
2 It li vNH 3500-3350
Λ>ο 1640 		*1
η Il lt. VNH 3470~3340
vc*o 161° 		*l
Il Il Il vNH 3450-3250
vc=o 162° 		*1
Il Il Il VNH 3350
^e=O 1635 		*l
ti Il Il vNH 3350
vc=0 1640		 *1
Il Il η vNH 33.50
V^0 1640		 *1
Il Il Il vNH 3450-3250
vc=0 1620
Il Il H : VNH 350.0-3300
V0^0 L6-25		 *i !
It '
Tabelle 4 (Forts ·) R1 R2 R3 E4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr -N^)-NH2-2HCl
Il η η η -Ο— Il
Symbol in der allgemeinen Formel (I) Il η η H JQ -CH=CH-
(trans)
Il H Il Il Il Il
Il Il Me Il Il 11
Et Et Et Et Il it
Me Me η Il Il It
Il π n-Pr n-Pr Il
η η Il Il Il
Il η It Il Il
Tabelle 4 (Forts.)
Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk.
L Amorph vNH 3400
vc=0 1620		 *1
Il - vNH 3290
vc=0 1710, 1620		 *1
DL 17 0-171 vNH 3260
vc=0 1640, 1600		 *1
η 206-207 vNH 3305
vc=0 1645, 1610		 *1
Il 218-220 vNH 3290
V^0 1640, 1605		 *2
Il 147-150 VNH 3260
vc=0 1670, 1610		 *2
H 168-170 vNH 3300
^C=O 1660 		*1
Il 163-165 vNH 3260
vc=0 1640, 1610		 *1
η 128-129 vNH 3270
Ve=0 1660, 1640, 1615		 *1
Il 132-133 vNH 3290
v„_rt 1665, 1630, 1620		 *1
η
2
Il
Il
Il
Il
Il
Il
11
Il
Il
344A046
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I) R1 η R2 R3 R4 J
\ 		Il R5 Me A
Me Me n-Pr n-Pr -CH=CH-
(trans)
η η Il Il Me
XO 		η
Il η η Il Il
η π Il Il OMe ^O Il
Il Il Il Il OH Il
η η η η η
Il η n-Bu η-Bu Il
η η Il Il Il
It π Il
Il Il
Tabelle 4 (Forts.)
Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk.
η DL 167-168 vNH 3260
vc=0 1660, 1640, 1615		 *1
2 Il 132-134 vm 3250
vc=0 1640, 1610		 *1
Il Il 123-127 vNH 3275
v„ ~ 1660, 1638, 1612		 *1
Il Il 104-108 ^NH 326°
vG=0 1610		 *1
Il Il 144-146 νΗΗ 325°
vc=0 1640, 1610		 *1
Il η 129-131 vNH 3250
vc=0 1640, 1600		 *1
Il Il 124-126 vNH 3250
vc=0 1650, 1610		 *1
Il Il 159-161 vNH 3300
vc=0 1670, 1620		 *1
Il It 148-149 vNH 3220
vc?=0 1655, 1615		 *1
Il η 190-190.5 vNH 3290
Vc=0 1645, 1610		 *1
Il
Tabelle 4 (Forts.) R1 R2 R3 R4 Il Me Me R5 A
Me Me η Il -Φ -CH=CH-
(trana)
η η n-Pr n-Pr Il
Symbol in der allgemeinen Formel (I) n-Pr η-Pr η η -φ η
Il 11 η Il J3O π
Il Il η Il Il
Me Me η η Il Il
H Il Il η Il Il
η η· Il Il
Il Il Bindung
1 Il η -^h)-CH2NHZ Il
3U4046
Tabelle 4 (Forts.)
Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerlc
η DL 169-171 vNH 3300-
vc=0 1660, 1620		 *l
2 η 178-180 vNH 3300
vc=0 1630, 1610		 *1
Il Il 116-119 vNH 3250
vc=0 1660, 1620		 *1
η Il 156-157 vNH 3250
^C=O 163°		 *1
Il Il 121.5-123 vNH 3240
vc=0 1670, 1625		 *2
Il D 133-134 vNH 3260
vc=0 1670, 1640, 1610		 *1
L 133-134 vNH 3260
Vc=0 1670, 1640, 16-10		 *1
ir DL 150-151 vNH 3280
vc=0 1660, 1635, 1610		 *1
1 L - vNH 3290
vCe0 1610		 *1
2 Il 62-72 VNH 3290
v_ n 1680, 1620		 *1
Il
3U4046
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen .Fprmel (I) R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr ViV- CH2NH2. HBr Bond
H H H Me -U -CH=CH-
(trans)
N Et η Et η Il
Il Me η n-Pr η Il
Il Et ti Il Il Il
η H Il Il » Il
η n-Pr η Il Il Il
Il i-Pr η i-Pr Il π
i Il n-Bu η n-Pr Il Il
Il It Il n-Bu Il Il
- rs -
Tabelle 4 (Forts.)
ι I η Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk.
2 L - νΝΗ 3400
vc=o 1620 		*1
Il DL 218-220 VNH 3290
vc=0 1640, 1605		 "2
Il Il 229-233 νΝΗ 3300
vc=o 1620 		*2
Il π 206-207 νΝΗ 3305
vc=0 1645, 1610		 *1
Il It 208-211' VNH 3270
vc=0 1640, 1610		 *1
η Il 175-178 VNH 3260
vc=0 1650, 1600		 *1
Il ■ι 205-207 VNH 3270
vc=0 1630, 1610		 *2
Il η 269-272 νΝΗ 3280
vc=o 1620 		*2
Il Il 200-202 νΝΗ 3280
vc=0 1640, 1610		 *1
π η 197-200 νΝΗ 3260
νοο 1620 		*2
34UQ46
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
i-Bu
i-Bu -CH=CH-(trans)
t-Bu
t-Bu
n-Am
n-Am
i-Am
i-Am
n-Hex
n-Hex
«OH
Tabelle 4 (Forts.)
i η Konfigu
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk.
2 DL 213-216 vNH 3290
vCs=0 1650-1610		 *2
Il η 105-108 vNH 3300
vc=0 1650, 1610		 *2
Il η 182-185 vNH: 3280
vc=0 1620		 *2
Il η 164-167 VNH 3300
vc=0 1640, 1620		 *2
Il Il 175-177 vNH 3310
vc=o 1620 		*2
Il η 202-205 vNH 3300
vc=o 1620 		*2
Il Il 200-203 VNH 3300
Vo 162° 		*2
Il π 184-188 VNH 3300
vc=0 1640, 1610		 *2
Il Il 182-186 VNH 3300
vc=0 1680, 1620		 *2
Il Il 150-153 VNH 3280
vc=0 1640, 1610		 *2
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I) R1 R2 O H R3 R4 R5 A
H ^AOH /V\OMe η H n-Pr -CH=CH-
(trans)
η η H n-Pr Il Il η
n-Pr n-Pr H z^OH Il Il
n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu Il It
AAoMe H H Il ti Il
It Il η η
Il η η
Il n-Bu ti Il
Tabelle 4 (Forts.)
K»nf igu-
ration*		 Fp.
(0C)		 IR (cm"1) Bemerk,
DL 165-167 vNH 3280
vc=0 1630, 1600		 *1
η 97-100 vNH 3250
vc=0 1660, 1600		 *l
Il 123-124 vNH 3280
vc=0 1650, 1605		 *1
Il 78-80 vNH 3260
Vc=0 1670, 1650, 1610		 *2
Il 217-220 vNH 3280
vc=0 1630, 1610		 *1
η 150-153 vNH 3300, 3250
vc=0 1650, 1610		 *1
Il 144-146 ^NH 3280
vc=0 1630, 1610		 *2
η 210-212 vNH 3280
Vc=0 1630, 1610		 *1
η
2
Il
Il
Il
Il
Il
Il
Il
Bemerkungen:
1: Diese Verbindungen wurden gemäß den Herstellungsverfahren (A) bis (C) erhalten.
2: Diese Verbindungen wurden gemäß den Herstellungsverfahren (A) bis (D) erhalten.
P7- 3 4 4 A C 4
- T5--
Pharinazeutische Zubereitung 1
10 g DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N1,N5,N5-tetramethyl-pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 2
10g DL-2-[ß-(2-Benzofuryl)-acrylamido]-N* ,Tr -dimethyl-N1,N1-di-Cn-propyl)-pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiums tearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 5
10 g DL-N1,N5-Di-n-butyl-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 4
10 g DL-N1,N5-Di-n-butyl-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiumstearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 5
10 g DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido ]-N1,N^-di-(isopropyl)-pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 6
10 g DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N5-di-(isopropyl)-pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiumstearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet.

Claims (55)

  1. Patentansprüche
    N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salze
    ,^N-CO(CH-) CHCO-N^ . R2 l nl R
    NHCO-A-R5
    wobei R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen oder für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyloder wobei R und R und/oder R^ und R jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bilden; wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet; wobei A eine Bindung bedeutet oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkadienylengruppe; und wobei η für 1,2 oder 3 steht.
  2. 2. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    1 2
    zeichnet, daß R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  3. 3. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
    ■χ Λ
    gekennzeichnet, daß R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
    34U046
  4. 4. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hr und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bilden.
  5. 5. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine unsubstituierte Pyrrolidinyl-, Piperidyl- oder Morpholinylgruppe bilden.
  6. 6. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , Fr und R , welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe stehen.
  7. 7. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylengruppe steht.
  8. 8v N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine "Vinylengruppe steht,
  9. 9. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine substituierte oder unsubstituierte,, heterocyclische Gruppe steht.
    3U4046
  10. 10. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für eine Fury!gruppe steht.
  11. 11. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß η für 2 steht.
  12. 12. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N5-methyl-N1,N1-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid.
  13. 13. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N5,N5-dimethyl-N1,N1-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid.
  14. 14. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N1,N5,N5-tetramethyl-pentan-1,5-diamid.
  15. 15. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N5-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid.
  16. 16. N1,N5-Di-(n-butyl)-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-pentan-1,5-diamid.
  17. 17. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N5-di-(isoamyl)-pentan-1,5-diamid.
  18. 18. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N5-bis-(3-methyl-2-butenyl)-pentan-1,5-diamid.
  19. 19. N1,N5-Bis-(3-acetoxypropyl)-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido j-pentan-1,5-diamid.
  20. 20. 2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N5-di-(isopropyl)-pentan-1,5-diamid.
  21. 21. N1,N1,N5,N5-Tetra-n-butyl-2-[β-(2-furyl)-acrylamido ]-pentan-1,5-diamid.
  22. 22. 2-Cß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1,N1>N5,N5-tetra-(n-propyl)-pentan-i,5-diamid.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung eines N-acylierten Diamidderivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    /N-CO (CH2) nCHCO-N
    1 5 NHCO-A-R
    wobei R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen oder für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl
    1 2 y "3 4
    oder Aralkyl oder wobei R und R und/oder R^ und R jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bilden; wobei R^ eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet; wobei A eine Bindung bedeutet oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkadienylengruppe; und wobei η für 1,2 oder 3 steht; dadurch gekennzeichnet, daß man
    (A) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salz
    2^N-CO(CH2)nCHCO-N<^ 4 R I R
    NH2
    12^4
    wobei R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben
    R5 - A - COOH
    wobei R^ und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder
    (B) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    HOOC(CH0) CHCO-NC 2 n. \R4
    NHCO-A-R5
    wobei R , R , R , A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    J^ NH
    R2^
    1 2
    umsetzt, wobei R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben; oder
    (C) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    N-CO(CH2)nCH-COOH R2 NHCO-A-R5
    12 5
    wobei R , R , R , A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    NH
    ί ■ ■--- -
    -*r- 3A4A0-46
    umsetzt, wobei R- und R die oben angegebene Bedeutung haben; oder
    (D) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    HOOC(CH9) CHCOOH
    NHCO-A-R5
    wobei R ,. A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    et
    1 2
    umsetzt, wobei R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben.
  24. 24* Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines N-acylierten Diamiddefivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    R1 R3
    ^ N-C0(CH2)nCHC0-N <^
    NHCO-A-R5
    wobei R , R2, R3, R , R5, A und η die in Anspruch 24 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben
    Bl o3
    N-CO(CH9^CHCO-N. R^ NH2 ^ R^
    wobei R1, R * R3, R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben
    R5 - A - COOH
    worin R und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeich-
    1 2
    net, daß R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  26. 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine unsubstituierte Alkenylengruppe steht.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Vinylengruppe steht.
  29. 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 28,
    5
    dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Furylgruppe steht.
  30. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß η für 2 steht.
  31. 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei -25 bis 5O0C durchführt.
  32. 32. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben
    -CO (CH0) CHCO-N\ 2 n| X
    ! NHCO-A-R5
    wobei R1, R2, R3, R , R5, A und η die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung haben, herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben
    HOOC (CH^) ^HCO-N ^
    NHCO-A-R5
    wobei R , R , R-, A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Ämih der folgenden allgemeinen Formel
    R2"
    1 2
    wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
  33. 33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekenhzeichnet, daß R und R > welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  34. 34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  35. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine unsubstituierte Alkenylengruppe steht.
  36. 36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Vinylengruppe steht.
  37. 37. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß Rr für eine Furylgruppe steht.
  38. 38. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß η für 2 steht.
  39. 39. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei -25 bis 5O0C durchgeführt wird.
  40. 40. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines N-acylierten Diamidderivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    ill-Co (OBL)n
    R--" ί η
    NHCO-A-R5
    wobei R1, R2, R^, R , B?, A und η die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung haben,
    eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    ) chccoh
    R I 5
    NHCO-A-R
    12 5
    wobei R , R , R , A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    NH
    umsetzt, wobei R-7 und RT die oben angegebene Bedeutung haben.
  41. 41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  42. 42. Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch ge-
    "3S 4
    kennzeichnet, daß R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen*
  43. 43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet,, daß A für eine unsubstituierte Alkenylengruppe steht.
  44. 44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Vinylengrupp© steht.
  45. 45. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine Furylgruppe steht.
  46. 46. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß η für 2 steht.
  47. 47. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei -25 bis 500C durchgeführt wird*
    — -β1© —
  48. 48. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines N-acylierten Diamidderivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    CHCO-nC
    NHCO-A-R5 α ρ κ
    wobei R , R , R , A und η die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    HOOC(CH2) nCHCOOH
    NHCO-A-R5
    wobei R5, A und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    R1
    -. NH R2
    1 2
    umsetzt, wobei R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben.
  49. 49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeich-
    1 2
    net, daß R und R , welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten.
  50. 50. Verfahren nach Anspruch 48 oder 49, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine unsubstituierte Alkenylengruppe steht.
  51. 51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Vinylengruppe steht.
  52. 52. Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 51,
    dadurcl steht.
    5
    dadurch gekennzeichnet, daß Rr für eine Fury !gruppe
  53. 53. Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß η für 2 steht.
  54. 54. Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei -25 bis 5O0C durchgeführt wird.
  55. 55. Anti-Ulcus-Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem N-acylierten Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder einem Salz derselben nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
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