FI81563B - Foerfarande foer framstaellning av av surt n-acyl-aminosyra-diamidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av av surt n-acyl-aminosyra-diamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81563B
FI81563B FI844852A FI844852A FI81563B FI 81563 B FI81563 B FI 81563B FI 844852 A FI844852 A FI 844852A FI 844852 A FI844852 A FI 844852A FI 81563 B FI81563 B FI 81563B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
general formula
furyl
compound
diamide
Prior art date
Application number
FI844852A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI844852L (fi
FI844852A0 (fi
FI81563C (fi
Inventor
Shiro Hirai
Hiroshi Hirano
Noboru Takagawa
Takuya Kodama
Yasuo Kiba
Mikio Kawabata
Tatsuya Miyaura
Yasuyuki Suzuki
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of FI844852A0 publication Critical patent/FI844852A0/fi
Publication of FI844852L publication Critical patent/FI844852L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81563B publication Critical patent/FI81563B/fi
Publication of FI81563C publication Critical patent/FI81563C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 81563
Menetelmä happaman N-asyyli-aminohappo-diamidi-johdannaisen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden happaman, N-5 asyyli-aminohappodiamidi-johdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi. Yhdiste on haavaumanvastainen aine.
Tavanomaisesti L-glutamiinia on laajalti käytetty haavaumanvastäisenä aineena, mutta viime vuosina asyyli-glutamiinihappojohdannaisia on kehitetty sen muunnelmina 10 ja niitä on alettu käyttää haavaumien parantamiseen.
Asyyliglutamiinihappojohdannaisten haavaumanvastaiset vaikutukset eivät kuitenkaan ole riittäviä ja on haluttu kehitettäväksi yhdiste, jolla on suurempi haavaumanvastainen vaikutus ja suurempi tehokkuus.
15 Näissä olosuhteissa, yhdisteen löytämiseksi, jolla on suurempi haavaumanvastainen aktiivisuus, on tässä keksinnössä omistauduttu tutkimustyöhön ja siten on löydetty yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (I) ja jolla on suurempi haavaumanvastainen aktiivisuus ja joka tyydyttää 20 tavoitteet, sekä menetelmä tämän valmistamiseksi, jolloin tämä keksintö on saatettu päätökseen.
Tämän keksinnön kohteena on antaa menetelmä uuden happaman N-asyyli-aminohappo-diamidi-johdannaisen ja sen suolan valmistamiseksi, joilla on haavaumanvastainen vai-25 kutus.
Tämän keksinnön muut tavoitteet ja edut käyvät ilmi seuraavasta selityksestä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen happaman N-asyyli-aminohappo-diami-30 di-johdannaisen, jolla on yleinen kaava R1 R3 N-C0(CH2)nCHC0-N R2 j R* 35 NHCO-A-R5 2 81563 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa kumpikin symboleista R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi tai Ci.g-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogee-5 niatomilla, hydroksyylillä, C1.e-alkoksilla tai C^-alka-noyylioksilla, C3.7-sykloalkyy li ryhmä, fenyyli-C1.4-alkyy-liryhmä tai C2_4-alkenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C1.8-alkyylillä, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfoliinoryhmän; kumpikin sym-10 boleista R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi tai C^.g-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, hydroksyylillä, Cj.g-al-koksilla tai C^.g-alkanoyylioksilla, C3.7-sykloalkyy li ryhmä, fenyyli-C1.4-alkyyliryhmä tai C2_4-alkenyyliryhmä, joka 15 voi olla substituoitu C^g-alkyylillä, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidinyy-li-, piperidiino- tai morfoliinoryhmän; R5 on C3.7-syklo-alkyyli-, C1.5-alkanoyyli-, furoyyli-, piperatsinyylikar-bonyyli-, bentsoyyli-, tienyyli-, furyyli-, tiatsolyyli-, 20 tetrahydrofuryyli-, pyridyyli-, pyranyyli-, piperidyyli-, piperatsinyyli-, bentsofuryyli-, bentsotienyyli-, pyrro-lidinyyli-, morfoliino- tai kromenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä seuraavista substituen-teista: halogeeniatomi, amino, hydroksyyli, C^g-alkyyli, 25 okso, fenyyli, 4-kloorifenyyli, fenyyli-C1.4-alkyyli, 0Χ.8- alkoksi, hydroksi-C^-alkyyli, 3,4,5-trimetoksistyryyli-karbonyyli, (4-metyylipiperatsin-l-yyli)metyyli, di-C^-alkyyliamino-C1.4-alkyyli, (2,3,4- tai 3,4, 5-)-trimetoksi-bentsyyli, fenyyli-C^-alkyylioksikarbonyyliamino, fenyy-30 li-C1.4-alkyylioksikarbonyyliamino-C1.4-alkyyli, amino-Cx_4- alkyyli, 3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino ja pyrrolidinyy-likarbonyylimetyyli; A on sidos tai C1.5-alkyleeni-, C2.5-alkenyleeni- tai C4.6-alkadienyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, C^g-alkyylillä tai fenyylil-35 lä.
3 81563
Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisesti seuraa- vassa.
Yleisessä kaavassa (I) ovat C^-alkyyliryhmät symboleille R1, R2, R3 ja R4 ovat esim. metyyli, etyyli, n-5 propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyy-li, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli jne., C3_7-sykloalkyyliryhmät symboleille R1, R2, R3 ja R4 ovat esim. syklopropyyli, syklobutyyli, sykiopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli jne.; C2.4-alkenyyliryhmät 10 symboleille R1, R2, R3 ja R4 ovat esim. vinyyli, allyyli, isopropenyyli, butenyyli jne.; fenyyli-C^-alkyyliryhmät symboleille R1, R2, R3 ja R4 ovat esim. bentsyyli, fene-tyyli jne.
C3_7-sykloalkyyliryhmät R5:lle käsittävät esim.
15 syklopropyylin, syklobutyylin, syklopentyylin, syklohek-syylin, sykloheptyylin jne. R5:n C^g-alkanoyyliryhmät ovat esim. asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä jne.
Symboleille R1, R2, R3, R4 ja R5 ilmoitetuista subs-tituenteista halogeeniatomi ovat esim. fluori, kloori, 20 bromi, jodi jne.; C^-alkyyliryhmä on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli jne.; C^e-alkoksiryhmä on esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-bu-25 toksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi, heptyy- lioksi, oktyylioksi jne; fenyyli-C^-alkyyli on esim. bentsyyli tai fenetyyli; amino-C1.4-alkyyliryhmä on esim. aminometyyli, aminoetyyli jne.; di-C1.4-alkyyliamino-C1.4-alkyyliryhmä on esim. dimetyyliaminometyyli, dietyyliami-30 noetyyli jne.; hydroksi-C1.4-alkyyliryhmä on esim. hydrok- simetyyli, hydroksietyyli jne.; C1_5-alkanoyylioksi on esim. asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi jne.; fe-nyyli-C14-alkyylioksikarbonyyliamino on esim. bentsyyli-oksikarbonyyliamino jne.; fenyyli-C1_4-alkyylioksi-karbo-35 nyyliamino-C1.4-alkyyli on esim. bentsyylioksikarbonyyli- aminometyyli jne.
4 81 563 C^s-alkyleeniryhmät A:lie käsittävät esim. mety-leenin, etyleenin, propyleenin, trimetyleenin, tetramety-leenin jne. C2.5-alkenyleeniryhmät A: lie käsittävät esim. vinyleenin, propenyleenin, butenyleenin jne. C4_6-alkadi-5 enyleeniryhmät A:lie käsittävät esim. 1,3-butadienyleenin jne. Nämä ryhmät voivat jokainen olla substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu C^g-alkyy-liryhmistä, kuten ryhmistä metyyli, etyyli, propyyli, bu-tyyli jne.; hydroksyyliryhmästä; ja fenyylistä.
10 Kun yleisen kaavan (I) yhdisteessä on karboksyyli- ryhmä, hydroksyyliryhmä ja/tai aminoryhmä, nämä ryhmät voidaan suojata tavanomaisilla suojaryhmillä.
Tällöin suojaryhmä hydroksyyliryhmälle käsittää kaikki ryhmät, joita tavanomaisesti voidaan käyttää suo-15 jaryhminä hydroksyyliryhmälle ja niistä voidaan esimerkkeinä mainita, esimerkiksi, helposti poistettavat asyyli-ryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli, 4-bromibentsyylioksikarbonyyli, 4-metok-sibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksibentsyylioksikar-20 bonyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-me-toksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, tert-butoksi-karbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbonyyli, isopropoksi-karbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli, 2,2,2-tribromietoksikarbonyyli, 2-fur-25 furyylioksikarbonyyli, 1-adamantyylioksikarbonyyli, 1- syklopropyylietoksikarbonyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli, trifluoriasetyyli jne.; sekä myös bentsyyli, trityyli, metoksimetyyli, o-nitrofenyylitio, 2,4-dinitrofenyylitio jne.
30 Suojaryhmä aminoryhmälle käsittää kaikki ryhmät, joita tavanomaisesti voidaan käyttää suojaryhminä aminoryhmälle, ja näistä voidaan esimerkkeinä mainita helposti poistettavat asyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli, 2,2,2-tribromietoksikarbonyyli, bentsyyliok-35 sikarbonyyli, metaanisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, p-
II
5 81 563 tolueenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, p-bromibentsyylioksikarbonyyli, (mono-, di- tai tri-)-kloo-riasetyyli, trifluoriasetyyli, asetyyli, formyyli, tert-amyyli-oksikarbonyyli, metoksikarbonyyli, etoksikarbonyy-5 li, 2-syaanietoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, rae- toksimetoksikarbonyyli, asetyylimetoksikarbonyyli, p-me-toksibentsyylioksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, 3,4-di-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyyli-oksikarbonyyli, 4-(4-metoksifenyyliatso)bentsyylioksikar-10 bonyyli, (pyridiini-l-oksid-2-yyli)metoksikarbonyyli, 2- furfuryylioksikarbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, ftaloyyli, sukkinyyli, 1- adamantyylioksikarbonyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli, 15 bentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, p-tert-butyylibentsoyyli jne.; sekä helposti poistettavat ryhmät, kuten trityyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, o-nitrofenyylitio, 2,4-di-nitrofenyylitio, bentsylideeni, p-nitrobentsylideeni, 2-hydroksibentsylideeni, 2-hydroksi-5-klooribentsylideeni, 20 (2-hydroksi-naftalen-l-yyli)-metyyli, (3-hydroksipyridin- 4-yyli)metyyli, l-etoksikarbonyyli-l-propen-2-yyli, 1-morfoliinikarbonyyli-l-propen-2-yyli, 1-dietyyliaminokar-bonyyli-l-propen-2-yyli, 1-metoksikarbonyyli-2-propyli-deeni, l-etoksikarbonyyli-2-propylideeni, 3-etoksikarbo-25 nyyli-2-butylideeni, l-asetyyli-2-propylideeni, 1-bent- soyyli-2-propylideeni, l-[N-(2-metoksifenyyli)karbamoyy-li]-2-propylideeni, l-[N-(4-metoksifenyyli)karbamoyyli]- 2- propylideeni, 2-toksikarbonyylisykloheksylideeni, 2-etoksikarbonyylisyklopentylideeni, 2-asetyylisykloheksy- 30 lideeni, 3,3-dimetyyli-5-oksosykloheksylideeni jne.; sekä muita suojaryhmiä aminoryhmälle, kuten di- tai trialkyy-lisilyyli jne. Edelleen, suojaryhmä karboksyyliryhmälle käsittää kaikki ryhmät, joita tavallisesti voidaan käyttää karboksyyli-suojaryhminä, ja esimerkkeinä voidaan 35 mainita sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, n-propyy- 6 81563 li, isopropyyli, n-butyyli, tert-butyyli, fenyyli, inda-nyyli, bentsyyli, fenetyyli, difenyylimetyyli, trityyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, asetyylimetyyli, p-nitrobentsoyylimetyyli, p-bromibentso-5 yylimetyyli, p-metaanisulfonyylibentsoyylimetyyli, ftaa- li-imidometyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 1,1-dimetyyli-2-propenyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, asetoksimetyyli, pro-pionyylioksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, 1-asetyyli-etyyli, 1-pivaloyylioksietyyli, 1-pivaloyylioksi-npropyy-10 li, asetyylitiometyyli, pivaloyylitiometyyli, 1-asetyyli- tioetyyli, 1-pivaloyylitioetyyli, metoksimetyyli, etoksi-metyyli, n-propoksimetyyli, isopropoksimetyyli, n-butok-simetyyli, metoksikarbonyylioksimetyyli, etoksikarbonyy-lioksimetyyli, tertbutoksikarbonyylioksimetyyli, 1-metok-15 sikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksietyyli, 1- isopropoksikarbonyylioksietyyli, ftalidyyli, 2-(ftalidy-lideeni)etyyli, 2-(5-fluoriftalidylideeni)etyyli, 2-(6-klooriftalidylideeni)etyyli, 2-(6-metoksiftalidylideeni)-etyyli, 5-metoksi-2-okso-l,3-diokso-l-4-yyli, 5-etyyli-2-20 okso-1,3-diokso-4-yyli, 5-propyyli-2-okso-l,3-dioksol-4- yyli, 1,l-dimetyyli-2-propenyyli, 3-metyyli-3-butenyyli, sukkiini-imidometyyli, 1-syklopropyylietyyli, metyylitio-metyyli, fenyylitiometyyli, dimetyyliaminometyyli, (kino-liini-l-oksid-2-yyli)metyyli, (pyridiini-l-oksid-2-yyli)-25 metyyli, bis(p-metoksifenyyli)metyyli jne. Edelleen kar-boksyyliryhmä voidaan suojata ei-metalliyhdisteellä, kuten titaanitetrakloridilla jne., tai esimerkiksi silyyli-yhdisteellä, kuten dimetyylikloorisilaanilla tms., kuten on selostettu JP-patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) 30 nro 7 073/71 ja NL-pantettihakemuksessa (julkistettu) nro 7 105 259.
Yleisen kaavan (I) edustaman yhdisteen suolat käsittävät tavallisesti tunnettuja suoloja emäksisillä ryhmillä, kuten aminoryhmällä, ja suoloja happamilla ryhmil-35 lä, kuten karboksyyliryhmällä. Tällöin suolat happamilla 7 81563 ryhmillä käsittävät, esimerkiksi suoloja alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin jne. kanssa; suoloja maa-alka-limetallien kuten magnesiumin, kalsiumin jne. kanssa; am-moniumsuoloja; suoloja typpeä sisältävien orgaanisten 5 emästen, kuten prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyy-li-B-fenetyyliamiinin, 1-efenamiini, N,N-dibentsyyliety-leenidiamiinin, trietyyliamiinin, trimetyyli-amiini, tri-butyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianiliinin, N-me-tyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, dietyyliamiinin, 10 disykloheksyyliamiinin jne. kanssa. Suolat emäksisillä ryhmillä käsittävät, esimerkiksi, suoloja mineraalihappo-jen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon jne. kanssa; suoloja orgaanisten karboksyylihappojen, kuten oksaalihapon, sukkiinihapon, muurahaishapon, trikloo-15 rietikkahapon, trifluorietikkahapon jne. kanssa; suoloja sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon, etaanisulfo-nihapon, bentseenisulfonihapon, tolueeni-2-sulfonihapon, tolueeni-4-sulfonihapon, mesityleenisulfonihapon (2,4,6-trimetyylibentseenisulfonihapon), naftaleeni-2-sulfoniha-20 pon, naftaleeni-2-sulfonihapon, fenyylimetaanisulfoniha- pon, bentseeni-1,3-disulfonihapon, tolueeni-3,5-disulfo-nihapon, naftaleeni-1,5-disulfonihapon, naftaleeni-2,6-disulfonihapon, naftaleeni-2,7-disulfonihapon, bentseeni- 1,3,5-trisulfonihapon, bentseeni-1,2,4-trisulfonihapon, 25 naftaleeni- 1,3,5-trisulfonihapon jne. kanssa; jne.
Yleisen kaavan (I) yhdisteessä on epäsymmetrinen hiiliatomi ja siten sillä on D-, L- ja DL-konfiguraatiot. Kun siinä on kaksoissidos, sillä on cis-trans-isomeerejä, tautomeerejä jne., ja nämä isomeerit sekä niiden seokset 30 kuuluvat kaikki tämän keksinnön piiriin. Lisäksi tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös yleisen kaavan (I) yhdisteen hydraatit ja solvaatit.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä vaatimuksessa 1 esitetään.
35 Tämän keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) edustama uusi yhdiste tai sen suola, joka on käyttökel- „ 81563
O
poinen haavaumanvastäisenä aineena, voidaan valmistaa jollakin seuraavista valmistusmenetelmistä: Valmistusmenetelmä [A]:
Menetelmä uuden N-asyyli-aminohappo-diamidi-joh-5 dannaisen, jota edustaa yleinen kaava (I), tai sen suolan valmistamiseksi: R1 R3 N-CO(CH2)nCHCO-N (I) 10 R2 ^ | ^ R4 NHCO-A-R5 jossa R1, R2, R3, R4, R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, jota edustaa 15 yleinen kaava (II) tai sen suola: R1 R3 N-C0( CH2 )nCHC0-N (II) R2 ^ | ^ R4 20 NH2 jossa R1, R2, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jota edustaa yleinen kaava (III), tai reaktiokykyisen johdannaisen kanssa 25 sen karboksyyliryhmässä: R5-A-C00H (III), jossa R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
30 Valmistusmenetelmä JS].:
Menetelmä uuden N-asyyli-aminohappo-diamidi-joh-dannaisen, jota edustaa yleinen kaava (I), tai sen suolan valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (IV), tai reaktiokykyinen joh-35 dannainen sen karboksyyliryhmässä:
II
9 81 563 . r3 HOOC(CH2)nCHCO-N (IV) NHCO-A-R5 5 jossa R3, R4, R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jota edustaa yleinen kaava (V): 10 R1 NH (V) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
15 Valmistusmenetelmä [C]:
Menetelmä uuden N-asyyli-aminohappo-diamidi-joh-dannaisen, jota edustaa yleinen kaava (I), tai sen suolan valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (VI), tai reaktiokykyinen joh-20 dannainen sen karboksyyliryhmässä: . . R1 N-C0( CH2 )nCH-C00H (VI) R2 ^ 25 NHCO-A-R5 jossa R1, R2, R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan amiinin kanssa, jota edustaa yleinen kaava (VII): 30 R3 ^ NH (VII) R4 ^ 35 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
10 81 563
Valmistusmenetelmä [D]:
Menetelmä uuden N-asyyli-aminohappo-diamidi-johdannaisen, jota edustaa yleinen kaava (la), tai sen suolan valmistamiseksi: 5 R1 & ^ N-C0(CH2)nCHC0-N (Ia) R2 I R2 NHCO-A-R5 10 jossa R1, R2, R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, jota edustaa yleinen kaava (Vili), tai reaktiokykyinen johdannainen sen kar-boksyyliryhmässä: 15
HOOC (CH2 )nCHC00H
I (VIII) NHCO-A-R5 20 jossa R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa; jota edustaa yleinen kaava (V).
Yleisen kaavan (II) yhdisteen suolana voidaan mainita esimerkkeinä suolat happojen, kuten kloorivetyha-25 pon, bromivety hapon jne. kanssa.
Yleisten kaavojen (II), (IV), (VI) ja (VIII) yhdisteet, jotka ovat lähtöaineet edellämainituissa valmistusmenetelmissä [A], [B], [C] ja [D], vastaavasti, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavia reaktioteitä.
Il n 81563
Menetelmä yleisen kaavan (II) yhdisteen valmistamiseksi amino-ryhmän suojaus
c HOOC(CH-) CHCOOH -> HOOC(CH0) CHCOOH
b λ n | ^ n |
nh2 NHR
(IX) (X) 10 R1
R ^NH
p f r2
Paraform- n 1 O
aldehydi ^ (V) R //
-> HOOC(CH-) CH— C -> τ^Ν-CO (CH_) CH — C
15 2 n/ \ R‘ 2 ΤΊ \
NO NO
/ \ / / \ / R CH2 R CH2 3 / (XI) (XIII) R / tai reaktiokykyinen johdannai- l 2q / nen tämän karboksyyli-ryhmässä (VH) / , 3 / R v R\ / 2>h 4>r
Ψ R R
25 . R3 (V) * (VII) HOOC(CH-,) CHCO-NC < -> 2 n| XR4
NHR
(XII) 30 tai reaktiokykyinen johdannainen tämän karboksyy1iryhmässä 12 81 563 , amino-suojaryhmän poistaminen R \ ^R3 9 / N—CO (CH_) CHCO-N^ „ R“ 2 n| XR4 -—-^
NHR
5 (XIV) r\ r3 R2^N-CO(CH2)nCHCO-N<R4 nh2 10 (II)
Menetelmän yleisten kaavojen (IV) ja (VIII) yhdisteen valmistamiseksi 15 r5-a-ccoh (III) tai reaktiokvkyinen johdannainen sen karboks'ivli- 20 ryhmässä
HCCCCCK-,) CHCOOH -=* HOCC(CH-) CHCCOH
- 2 n, 2 n, nh2 NHCO-A-R5 25 (IX) (VIII)
Karboksyylihapon (CH^) anhydridi _ "" Π \ -—-R^-A-CONH-CH^" X C=0 30 C-0
X
O
II
(XV) 13 81 563
R
(VII) p3 -> HOOC(CH-) CHCO-N. .
2 n| ^R4 5 5
NHCO-A-R
(IV)
Menetelmä yleisen kaavan (VI) yhdisteen valmistamiseksi 10 «v-k a rboksy yli-ryhmän ja ^-amino-ryhmän suojaa-
HOOC(CH-) CHCCOH —— -5*· HOCClCH-,) CHCOOX
15 2 n! “ “I
NH2 NHR
(IX) (XVI) tai reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä 20 r1\ 25 R“ ex-karboksyyli-suo jaryhmän ^ ja «-amino-suojaryhmän y poistaminen y
R v R
^/M-C0(CH9) CHCOOH <- .,^Ν-CO (CHn) CHCOOX
30 h- “ n| R~ I
NH2 nhr (XVIII) (XVII)
I
... ψ \ i4 81 563
R5-A-COOH
(m) «x-amino-suo jaryhmän 5 tai reaktiokykyinen johdan- poistaminen nainen sen karboksyyli-ryhmässä y l ^ i
10 R\ RX
-/N-CO(CH-) CHCOOH -,^N-CO(CH_) CHCOOX
R2 2 nl , R2 2 n| NHCO-A-R NH2 (VI) cx-karboksyyli-suo jaryhmän (XIX) poistaminen 15 ^
\ R^-A-CCOH
\ (III) \ tai reaktiokvkyinen joh- 20 \ dannainen sen karboksvy- \ li ryhmässä \ \ .·: \ r1\
oc _^N-CO(CH_) CHCCOX
R2 2 "1 ,
NHCO-A-R
(XX) 1 2 30 Edellä esitetyissä reaktiokaavoissa tarkoittavat R , R , 3 4 5 R , R , R , A ja n samaa kuin edellä; R edustaa amino-suoja-ryhmää; ja X on karboksyyli-suojaryhmä.
Karboksyyli-suojaryhmänä X:lle voidaan esimerkkinä mainita ne, jotka kuvattiin karboksyyli-suojaryhmän, joka selos-35 tettiin yhdisteen (I) yhteydessä, ja erityisen edullisia täi- 15 81 563 laisia ovat alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, tert-butyyli jne.; aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli, fenetyyli jne.; jne. Amino-suojaryhmänä R:lle voidaan esimerkkinä mainita samat amino-suojaryhmät, jotka edellä selostet-5 tiin yhdisteelle (I).
Seuraavaksi menetelmiä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi ja lähtöaineiden valmistusvaiheita selostetaan edelleen yksityiskohtaisemmin.
1. Menetelmä yleisen kaavan (II) yhdisteen valmis-10 tamiseksi ja valmistusmenetelmä [A] (1) Yhdistettä, jolla on yleinen kaava (IX) (as-paragiinihappo tapauksessa, jossa n on 1 ja glutamiini-happo tapauksessa, jossa n on 2 käytetään lähtöaineena ja yleisen kaavan (IX) yhdisteen aminoryhmä suojataan amino-15 suojaryhmällä, jota käytetään peptidin tavallisessa synteesissä, esimerkiksi, bentsyylioksikarbonyyliryhmällä, substituoidulla bentsyylioksikarbonyyliryhmällä, tosyyli-ryhmällä jne. yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (X). Saatu yhdiste saatetaan vettä poistavaan konden-20 säätiöön paraformaldehydin kanssa katalyytin, kuten p-to- lueenisulfonihapon, rikkihapon tms. läsnäollessa käyttäen liuottimena halogenoitua hiilivetyä, kuten kloroformia, 1,1,2-trikloorietaania tms. tai aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, tolueenia jne., yhdisteen saamiseksi, 25 jolla on yleinen kaava (XI). Lisättävä katalyytti-määrä on edullisesti n. 2-5 % (tilavuus/tilavuus) laskettuna yleisen kaavan (X) yhdisteestä, ja tämä reaktio on täydellinen 1-10 tunnissa, vaikka vaadittava aika loppuunku-lumista varten vaihtelee jonkinverran käytetystä liuotti-30 mesta riippuen.
Yleisen kaavan (XI) tai (XIII) yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (VII), yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (XII) tai vastaavasti (XIV). Tässä reaktiossa yleisen kaavan (VII) 35 käytettävän amiinin määrä on riittävästi n. 2,5 moolia i6 81 563 tai π. 1,5 moolia moolia kohti yleisen kaavan (Xl) tai (XIII) yhdistettä, vastaavasti, ja liuottimena voidaan käyttää niitä, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä, kuten klo-5 roformia, 1,1,2-trikloorietaania jne.; estereitä, kuten etyyliasetaattia, butyyliasetaattia jne.; eettereitä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania jne.; aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia jne.; yms., ja on myös mahdollista käyttää amiinin ylimäärää liuottimena 10 yhtä hyvin kuin reagoivana aineena. Yleisen kaavan (VII) amiini käsittää, esimerkiksi, mono- tai di-C^.e-alkyyli-amiineja, kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin, n-propyy-liamiinin, isopropyyliamiinin, n-butyyliamiinin, tert-bu-tyyliamiinin, n-amyyliamiinin, isoamyyliamiinin, n-hek-15 syyliamiinin, dimetyyliamiinin, di-(β-hydroksietyyli)- amiinin, dietyyliamiinin, di-n-propyyliamiinin, di-n-bu-tyyliamiinin jne.; C2_4-alkenyyliamiineja, kuten allyyli-amiinin, (3-metyyli-2-butenyyli)amiinin jne.; C3.6-syklo-alkyyliamiineja, kuten sykloheksyyliamiinin jne.; substi-20 tuoituja C1.4-alkyyliamiineja, kuten (3-asetoksi-n-propyy- li)amiinin, 2-kloorietyyliamiinin Jne.; ar-Cj.4-alkyyli-amiineja, kuten bentsyyliamiinin jne.; sekä heterosykli-siä amiineja, kuten pyrrolidiinin, piperidiinin, morfo-liinin, N-metyylipiperatsiinin jne.
25 Yleisen kaavan (XI) tai (XII) yhdiste tai reaktio- kykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (V), yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (XIII) tai vastaavasti (XIV). Kun yleisen kaavan (XI) tai (XII) yhdiste 30 saatetaan reaktioon, se saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) amiinin kanssa kondensoimisaineen, esimerkiksi, disykloheksyylikarbodi-imidin, N,N'-karbonyylidi-imidat-solin tai Woodward'in reagenssi-K:n läsnäollessa, ja kun reaktiokykyinen johdannainen yleisen kaavan (XI) tai 35 (XII) yhdisteen karboksyyliryhmässä saatetaan reagoimaan, il 81 563 17 saatetaan tavanomainen reaktiokykyInen johdannainen, kuten happoanhydridi sekoitettuna hiilihapon monoalkyylies-terin kanssa, kuten etyylikloorikarbonaatti tms.; happo-atsidi; tms. reagoimaan yleisen kaavan (V) amiinin kanssa 5 ω-amidointia varten, jolloin saadaan yleisen kaavan (XIII) tai (XIV) yhdiste. Tässä tapauksessa yleisen kaavan (V) amiinista voi olla esimerkkeinä samat amiinit, jotka edellä kuvattiin kaavan (VII) amiinille. Kun edellä mainitussa reaktiossa käytetään kondensoimisainetta, voi-10 daan käyttää tavallisen amidoinnin reaktio-olosuhteita, mutta erityisesti on edullista saattaa reaktio tapahtumaan n. -25° - 50°C:ssa käyttäen halogenoitua hiilivetyä, kuten metyleenikloridia tms. liuottimena. Myös, kun seka-happoanhydridiä tai happoatsidia käytetään edellä maini-15 tussa reaktiossa, tapahtuu reaktio pääasiallisesti samoissa olosuhteissa kuin edellä selostettiin.
Näin saadun yleisen kaavan (XIV) yhdisteen amino-suojaryhmän poistamiseksi vaihtelevat poisto-olosuhteet riippuen käytetyn suojaryhmän lajista, mutta poistaminen 20 voidaan kaikissa tapauksissa suorittaa jollakin tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi, kun suojaryhmä on bentsyylioksikarbonyyliryhmä, poistaminen voidaan helposti suorittaa lisäämällä bromivetyä etikkahapossa tai katalyyttisellä pelkistyksellä, jolloin voidaan saada ylei-25 sen kaavan (II) yhdiste.
(2) Sen jälkeen, yleisen kaavan (II) yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) yhdisteen kanssa yleisen kaavan (I) tavoiteyhdisteen tai sen suolan saamiseksi. Tässä tapauksessa käytetään kon-30 densoimisainetta, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä tms. Yleisen kaavan (III) yhdisteen asemesta voidaan reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä saattaa reagoimaan. Reaktiokykyinen johdannainen on, esimerkiksi, happohalidi (esim. happokloridi), seka-happoan-35 hydridi (esim. seka-happoanhydridi etyylikloorikarbonaa- ie 81563 tin kanssa), aktiivinen esteri (esim. aktiivinen esteri N-hydroksisukkiini-imidin kanssa), happo-atsidi, jne., ja kun nämä saatetaan reagoimaan, käytetään tavallisen ami-doinnin reaktio-olosuhteita.
5 Liuottimena tässä reaktiossa käytetään edullisesti jotakin kaikista liuottimista, jotka eivät vaikuta reaktioon haitallisesti, esimerkiksi, halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia jne.; eettereitä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania jne.; sekä nitriilejä, ku-10 ten asetonitriiliä tms. Reaktiolämpötila voi olla -25°C -50°C, vaikka se vaihtelee riippuen tässä reaktiossa käytetyistä yhdisteistä. Erityisesti on edullista toteuttaa reaktio huoneen lämpötilassa happamuutta poistavan aineen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tms. läsnäolles-15 sa, kun käytetään happohalidia, joka on reaktiokykyinen johdannainen yleisen kaavan (III) yhdisteen karboksyyli-ryhmässä; huoneen lämpötilassa, kun käytetään aktiivista esteriä; -25°C - 0°C:ssa, kun käytetään seka-happoanhyd-ridiä; -5°C - huoneen lämpötilassa, kun käytetään happo-20 atsidia; ja n. 0°C:ssa kondensoimisaineen läsnäollessa, kun käytetään karboksyylihappoa. Reaktio on täydellinen ajassa 5 minuutista 20 tuntiin.
Sarjassa reaktioita edellä kuvatussa valmistusmenetelmässä saadaan kohdeyhdiste, jolla on DL-konfiguraa-25 tio, kun käytetään yleisen kaavan (IX) aminohapon DL-muo-toa lähtöaineena; kohdeyhdiste, jolla on L-konfiguraatio, saadaan, kun käytetään aminohapon L-muotoa; tai kohdeyhdiste, jolla on D-konfiguraatio, saadaan, kun käytetään aminohapon D-muotoa, vastaavasti.
30 2. Menetelmä yleisen kaavan (IV) tai (Vili) yhdis teen valmistamiseksi ja valmistusmenetelmä [B] (1) Yleisen kaavan (IX) yhdiste ja reaktiokykyinen johdannainen yleisen kaavan (III) yhdisteen karboksyyli-ryhmässä saatetaan Schotten-Baumann-reaktioon yleisen 35 kaavan (VIII) yhdisteen saamiseksi, jota sitten kuumenne- i9 81 563 taan yhdessä karboksyylihapon anhydridin, kuten etikkaha-pon anhydridin tms. kanssa muodostamaan yleisen kaavan (XV) yhdisteen molekyylinsisäinen anhydridi. Sen jälkeen yleisen kaavan (XV) muodostunut anhydridi saatetaan rea-5 goimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (VII), vedessä, vesipitoisessa asetonissa tai vesipitoisessa diok-saanissa, edullisesti vedessä, -5°C - 5°C:ssa yleisen kaavan (IV) yhdisteen saamiseksi. Tässä tapauksessa syntyy pieni määrä ω-amideja α-amidien lisäksi, mutta ne 10 voidaan helposti erottaa pH-erottelulla tms.
(2) Sen jälkeen yleisen kaavan (IV) yhdiste tai reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) amiinin kanssa samalla tavalla kuin muutettaessa yleisen kaavan (XI) tai 15 (XII) yhdiste yleisen kaavan (XIII) tai vastaavasti (XIV) yhdisteeksi edellä kohdassa 1-(1), jolloin voidaan saada yleisen kaavan (I) yhdiste. Tässä ovat esimerkkejä reak-tiokykyisestä johdannaisesta yleisen kaavan (IV) yhdisteen karboksyyliryhmässä tavanomaiset reaktiokykyiset 20 johdannaiset, kuten seka-happoanhydridit hiilihapon mono-alkyyliesterin, kuten etyylikloorikarbonaatin tms. kanssa; happoatsidit; tms. Edellä selostetussa valmistusmenetelmässä tapahtuu joissakin tapauksissa rasemoituminen vaiheessa, jossa yleisen kaavan (IV) yhdiste saadaan 25 yleisen kaavan (VIII) yhdisteestä, ja kohdeyhdiste saadaan DL-muotona.
3. Menetelmä yleisen kaavan (VI) yhdisteen valmistamiseksi ja valmistusmenetelmä [C] (1) Asparagiini tai glutamiini ja reaktiokykyinen 30 johdannainen yleisen kaavan (III) yhdisteen karboksyyliryhmässä saatetaan samaan Schotten-Baumann-reaktioon, joka edellä selostettiin kohdassa 2-(1), yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (VI), jossa R1 ja R2 ovat vetyatomeja. Asparagiinihapon tai glutamiinihapon a-kar-35 boksyyliryhmä ja α-aminoryhmä on suojattava edellä maini- 20 81 563 tuilla suojaryhmillä, joita yleisesti käytetään tällä alueella yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (VI), jossa R1 ja R2 ovat muuta kuin vetyatomeja. Edullisia suojaryhmiä ovat karboksyyli-suojaryhmät ja amino-5 suojaryhmät, jotka eroavat toisistaan poistamisolosuh-teissa ja ovat, esimerkiksi, niitä, jotka sisältävät tert-butyyliryhmän ja bentsyylioksikarbonyyliryhmän yhdistelmän, bentsyyliryhmän ja tert-butoksikarbonyyliryh-män yhdistelmän jne. Näiden suojaryhmien suojauksen ala-10 isena saadaan yleisen kaavan (XVI) yhdiste, minkä jälkeen tämän yhdisteen tai reaktiokykyisen johdannaisen sen kar-boksyyliryhmässä reaktio yleisen kaavan (V) amiinin kanssa saatetaan tapahtumaan samoissa olosuhteissa kuin edellä kohdassa 1 — (1) esitetyssä amidoinnissa yleisen kaavan 15 (XVIII) yhdisteen saamiseksi. Sen jälkeen a-karboksyyli-suojaryhmä ja α-aminosuojaryhmä poistetaan yleisen kaavan (XVIII) yhdisteen saamiseksi, tai α-aminosuojaryhmä poistetaan yksinään yleisen kaavan (XIX) yhdisteen saamiseksi. Näin saatu yhdiste ja yleisen kaavan (III) yhdiste 20 tai reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä asyloidaan samoissa olosuhteissa kuin edellä kohdassa 2 esitetty asylointi yleisen kaavan (VI) tai (XX) yhdisteen saamiseksi. Yleisen kaavan (XX) yhdiste voidaan muuttaa yleisen kaavan (VI) yhdisteeksi poistamalla a-karboksyy-25 li-suojaryhmä jollakin tavanomaisella menetelmällä.
(2) Näin saatu yleisen kaavan (VI) yhdiste tai reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä ja yleisen kaavan (VII) amiini amidoidaan samoissa olosuhteissa kuin valmistusmenetelmän 2 amidoinnissa, jolloin 30 voidaan saada yleisen kaavan (I) yhdiste.
4. Menetelmä yleisen kaavan (VIII) yhdisteen valmistamiseksi ja valmistusmenetelmä [D] (1) Yleisen kaavan (IX) aminohappo saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) yhdisteen tai reaktiokykyi-35 sen johdannaisen kanssa sen karboksyyli-ryhmässä samoissa li 21 81563 olosuhteissa, jotka edellä kuvattiin kohdassa 2-(1), yleisen kaavan (VIII) yhdisteen saamiseksi.
(2) Yleisen kaavan (VIII) yhdiste tai reaktioky-kyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä saatetaan 5 reagoimaan yleisen kaavan (V) amiinin kanssa samoissa amidoimis-olosuhteissa, jotka selostettiin valmistusmenetelmässä 1, paitsi että yleisen kaavan (V) amiinia käytetään suhteessa 2 tai useampia mooleja moolia kohti yleisen kaavan (VIII) yhdistettä tai sen reaktiokykyistä joh-10 dannaisia sen karboksyyliryhmässä yleisen kaavan (Ia) yhdisteen saamiseksi.
Jokaisessa edellä kohdissa 1,2,3 ja 4 kuvatuissa menetelmissä voidaan amidointia suoritettaessa yleisen kaavan (V) tai (VII) amiini valita tarkoituksista riip-15 puen ja muuttaa amidiksi.
Seuraavaksi selostetaan tässä esitettyjen tyypillisten yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia.
1. Haavaumanvastainen vaikutus (1) Jokaista kaavan I mukaista yhdistettä tai 20 proglumidia annettiin suun kautta Wistar-kannan rotille (urospuolisia, kehon paino 180-220 g, 8 rottaa/ryhmä), joita oli pidetty ravinnotta 24 tuntia, ja 1 tunnin kuluttua niille annettiin indometasiinia (Indomethacin, rekisteröity tavaramerkki) suun kautta annoksessa 25 mg/kg. 25 Toisaalta annettiin indometasiinia yksinään suun kautta vertailuryhmälle samana annoksena. 5 tunnin kuluttua jokaisen rotan maha poistettiin ja haavaumien pituudet mitattiin ja määritettiin tässä esitettyjen yhdisteiden ja proglumidin annos, joilla pituuksien kokonaissumma on 50 30 % vertailuryhmälle mitatusta kokonaissummasta (ED50-ar- vot). Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Testiyhdiste.
22 81 563 (DL) CHjCHjCH, * /
Proglumidi: HOOC(CH2 )2CHCON 5 CH2CH2CH3 nhc°-(Ö) 10 r1-\ * r3 N-C0(CH,)nCHC0-N Cl (1) 15 R2^ | R4 NHCO-A-R5 ♦asymmetrinen hiiliatomi
II
23 81 563 . ^ I -U ^ \a oo σι cm ^ o _ , m > di ιο σι o m ιο ιο o a u g o U nJ ’— co
K
3
σ> O
•h ·* _J
V-t 4-) Q = ; - r = C 3 Ο Π3 S-< C <N = = = = = 3: m u c < II 3 = = = = Ϊ 33 In E_ 5 f\ £ m Äo = = W =
rc ®* «=< I O
Π3 !==y λ;-----^—...--1 (Λ _P _T° j ^ CJ J* CJ i en (M m :n 9 ·” ^ = = = j
fN I CM I
I > δ 5 EH 0 I J -h
XJ m m ^ ^ O
6 · u u ε CO CM m tM 3 cn 53 C3 — 1—1 05 u = U = U cn
CM I (MO
s ~ u u &,
I I
ro (M 3 05 U = 1 = = = m * 33 05 33 CJ = = = = a>
-J
•H W <—I (Μ ΓΟ rr m VO
-H
'Si ro 0 CD -3 i4 =H >, C
_::_3_3_ - ., 24 81 563 (2) Jokaista tämän keksinnön yhdistettä tai proglumi-dia annettiin vatsaontelonsisäisesti Wistar-kannan rotille (urospuolisia, kehon paino 180-220 g, 8 rottaa/ryhma), joita oli pidetty ravinnotta 24 tuntia, annoksella 50 mg/kg, ja 1 5 tunnin kuluttua annettiin indometasiinia (Indomethacin, rekisteröity tavaramerkki) suun kautta niille annoksessa 25 mg/kg. Toisaalta annettiin indometasiinia pelkästään suun kautta vertailuryhmälle samana annoksena. 5 tunnin kuluttua jokaisen rotan vatsa poistettiin ja sitten mitattiin haavojen pituuksien 10 kokonaissumma ja verrattiin vertailuryhmälle mitattuun kokonaissummaan, mistä esto-prosentti laskettiin. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Testiyhdiste: 15 K1 * H3 t^N-CO(CH-) CHCO-N<f , (I) R2^ 2 n| XR4 NHCO-A-R3 20 * Symmetrinen hiiliatomi
II
25 8 1 56 3
Taulukko 2
Testi- Symboli yleisessä kaavassa (I) yMisie ' I j | l | j | nro R R R s i 7 -CH3 -ch3 -ch,ch7ch, -CH2CH,CH3
__“ _ I
0 (I 1t II II
0 II II II II
i i 10 li I il ir j il
! I
! | j i ! I j ί i | 7 t ; m m | n j m i ! i I ! ! i i
ί 7 -) H II M M
I ^ ; : ! i :
'0 II II II J II
i ----------- ..... 1 1" 1 ......... :
- ^ tl II II II
, I - I ' — M II II il
! " | | I
- - Il II II M
* o
i__I_I
jatkuu 26 81 563
Taulukko 2 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I) Esto-a _5 _ Konfigu- * R A n . .
raatio XJ "CH=CH· 2 L 4 0 (trans) h(T)-CH2NHZ sidos " " 52 -<^)-CH2NH2-HBr " " " 5 9 I -2HC1 -CH-- " " I 55 ! ! w J __I_! i ” - " " 41 ; *· “ i !
! " ! -CH,CHnCH0- ! " " I 47 J
J_i ~ - " ;_!_ ; -M^M-CH7CH3 " " " 5 5 j -- | .... » . —. . ...... . 1 - ’ -1 " " " 52 I _ ' \ ! i - — :ihz " " " 51 j ; ..... > " —— ' ' 1 * ' 11 1
-CO-Z^VoCII-, -CH=CH- " " 59 I
M 3 ! \ (trans)
OCH
J_j___I
jatkuu
II
27 81 563
Taulukko 2 (jatkoa)
Testi- Symboli yleisessä kaavassa (I) yhdiste ' | nro r1 R2 j R3 r4 17 H -(CH2)3CH3 H -(CH2)^CH3 i ,CH, CH.
13 " -CH-jCH ^ J " -CH^CHCf J
2 xch3 " ^ch3 19 ” - (CH2) 3OAc " - (CH0 ) -,OAc i 20 " " " I -c:UCH-,CM^ i
! I
9 ^ " R I M 11 | _I_!_! I | ; 22 " -CH„CH„Cl " ! -c:i7CII-,Cl j _ ' ~_' "
.Cl·’ ; CIL· I
2 3 " -CH^ " -CH\ j i CK3 i CH, |
Proglumid i jatkuu 28 81 563
Taulukko 2 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I) Esto-% 5 * R An Konfigu- _____raatio__ JTl -CH=CH-
(trans) 2 DL 32;L
" " " " 37 f 9 " " " " 53;0 il M ti t» -*5 ς " " " ” 70;9 i I» M II II Z £ Λ ·' ) s M It II II = 0 Π /
" I
0 z : bentsyvlikarbonyyli-ryhmä Ac: asetyyli-ryhmä 11 29 81 563 (3) Tämän keksinnön jokaista yhdistettä tai proglumidia annettiin suun kautta Wistar-kannan rotille (koiraspuolisille, kehon paino 180-220 g, 8 rottaa/ryhmä), joita oli pidetty ravinnotta 24 tuntia, annoksessa 10 mg/kg ja 30 minuutin kulut-5 tua niille annettiin suun kautta 1,5 ml/rotta 0,2 N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta. Toisaalta annettiin vertailuryhmälle suun kautta 1,5 ml/rotta 0,2 N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta pelkästään. 1 tunnin kuluttua jokaisen rotan maha poistettiin ja haavaumien pituuksien kokonaissumma m.itat-10 tiin ja verrattiin vertailuryhmän mitattuun kokonaissummaan, mistä esto-prosentti laskettiin.
Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Testiyhdiste: 1 3
15 H * RJ
_/M-CC(CH ) CHCO-NC" , (I) R2 2 n| R4 NHCO-A-R"3 * asymmetrinen hiiliatomi 20
Estoprosentti: +: =80% ±: 50-79% <50% 30 81 563
Taulukko 3
Testi- Symboli yleisessä kaavassa (I) yhdis- te R1 R2 R3 R4 nro 2 -ch3 -ch3 -ch2ch2ch3 -ch2ch2ch3 17 H -(CH2)3CH3 H -(CH2)3CH3 19 " -(CH2)3OAc " -(CH2),CAc 22 " -CH2CH2C1 " -CH,CH,Ci
yCH, | .CH, I
23 " -CHC^ J 1 " -CH*^ w I
_ch3 i _CK3 i I | 24 " -CH,CH,CH, " ! -CH,CK„CI:, | ; i CH CH-, ; 23 " -CH2CH=C<^ 3 " -CH„CH=C<^ J|
CH-, “ CHJ
I_j» i_3_l 26 " -(CH2)4CH3 " -(CH,) CH,
Il - -<h) -\E) 2 3 " -CH2^Ö) " -CH,—fO> 29 '* -(CH2)3OH " -CH,CH-,CH,
II
jatkuu 31 81563
Taulukko 3 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I) Esto-% R5 A n Konfigu- * raatio Π I -CH=CH-
AcK (trans) 2 DL + ____
Il »I 1» Il ^
Il II II II
_________________ i i n n n ti ^ __i .
j
Il II II M j ^ i i i »· Il If H __ j I !
Il II tl »I
____ H II I* Il ^ — '» Il II I» + {
H il tl H
»I II II II -f jatkuu _ __i 32 81 563
Taulukko 3 (jatkoa)
Testi- Symboli yleisessä kaavassa (I) yhdis----- te nro „1 R2 R3 R4 30 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CH0CH3 -CH2CH2CH3 i : 31 -(CH2)3CH3 -{CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 j
Progiumidi jatkuu
II
33 81 563
Taulukko 3 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I) Esto-% R5 A n Konfigu- * raatio il 1 -CH=CH- , (trans) I» Il I» 11 ^
Huom.) Ac: asetyyli-ryhmä 34 81 563 2. Akuutti myrkyllisyys
Jokaista testiyhdisteistä nro 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 ja 31 annettiin vatsaontelonsisäisesti ddY-kannan hiirille (urospuolisia, kehon paino 23±2 g, 10 hiirtä/-5 ryhmä) ja LD50-arvot mitattiin havaiten, että kaikki niistä olivat 600 mg/kg tai suurempia.
Kuten edellä selostettiin, voidaan nähdä, että tässä esotetyllä yhdisteellä on hyvin suuri haavaumanvas-tainen vaikutus verrattuna proglumidiin, joka on kaupal-10 lisesti saatava haavaumaa vastustava aine.
Tässä esiettyä yhdistettä voidaan käyttää ihmisen ja eläimen haavojen parantamiseen ja sitä voidaan siten käyttää farmaseuttisissa muodoissa, joita yleisesti tällä alueella käytetään, esimerkiksi kapseleina, tabletteina, 15 rakeina jne., ja niiden valmistamiseksi voidaan lisätä erilaisia lisäaineita, esimerkiksi apuaineita, liukuai-neita, sokereita jne.
Kun tässä esitettyä haavaumanvastaista ainetta annetaan ihmiselle, on yleensä riittävää, että se annetaan 20 suun kautta aikuiselle annoksessa 1 mg - 1000 mg/päivä yhdessä - useammassa annoksessa, vaikka annos, antotapa, antoaika jne. voidaan sopivasti valita potilaan oireista riippuen.
Seuraavassa selostetaan tämän keksinnön yhdisteen 25 esimerkkejä ja valmistusesimerkkejä.
Esimerkki 1
Yhdisteen CH3 DL CH2CH2CH3
^ NCOCH2CH2CHCON
30 H CH2CH2CH3
valmistus NHC0CH-CH
35 (1)1 litraan tolueenia lisättiin 300 g DL-N- bentsyylioksikarbonyyliglutamiinihappoa, 48 g paraformal-dehydiä ja 12 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia ja 35 81563 vettä poistettiin aseotrooppisesti 1 tunnin ajan. Kun reaktio oli loppuunkulunut, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu öljymäinen aine liuotettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen 5 syntynyt liuos pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan DL-3-bentsyy-lioksikarbonyyli-4-(2-karboksietyyli)oksatsolidin-5-oni.
Tämä tuote liuotettiin 600 ml:aan tolueenia ja 10 lisättiin 420 g di(n-propyyli)-amiinia, minkä jälkeen aseotrooppista vedenpoistoa suoritettiin 2-3 tuntia. Kun reaktio oli loppuunkulunut, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 500 ml etyyliasetaattia. Syntyneen liuoksen pesun jälkeen 300 15 ml:11a laimeata kloorivetyhappoa lisättiin 500 ml 10-%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja syntynyttä seosta ravisteltiin perusteellisesti, minkä jälkeen vesipitoinen kerros erotettiin. Sen jälkeen vesipitoinen kerros asetettiin pH 6:een laimealla kloorivetyhapolla ja 20 lisättiin 500 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen syntynyttä seosta ravisteltiin perusteellisesti ja orgaaninen kerros erotettiin. Sen jälkeen kun erotettu orgaaninen kerros oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa an-25 tamaan 272 g (saanto 70 %) DL-N2-bentsyylioksikarbonyyli-N1, N^di-n-propyyli-a-glutamyyliamidia, jonka sulamispiste oli 108-110°C.
(2) 500 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 36,4 g tätä DL-^-bentsyylioksikarbonyyli-N1,h^-di-n-pro-30 pyyli-a-glutamyyliamidia ja tiputtaen lisättiin 25,2 g trietyyliamiinia ja 12 g etyylikloorikarbonaattia -20°C --15°C:ssa, minkä jälkeen syntynyttä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten lisättiin annoksittain 7,4 g metyyliamiinihydrokloridia. Sen jälkeen 35 syntynyttä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos pestiin peräkkäin 100 ml:11a laimeata kloorivetyhappoa, 100 ml:11a 5-%:sta ve- 36 81 563 sipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 100 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 35,8 g (saanto 95 %) DL-2-bentsyylioksikarbonyyli-5 amino-N5-metyyli-N1,N1-di(n-propyyli )-pentaani-l, 5-diami-dia, jonka sulamispiste oli 75-76°C.
(3) 50 ml:aan isopropanolia liuotettiin 9,3 g DL- 2-bentsyylioksikarbonyyliamino-N5-metyyli-N1, I^-dii n-pro-pyyli)pentaani-l,5-diamidia, minkä jälkeen lisättiin 2,2 10 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 0,5 g 10-%:sta palladium/-hiiltä ja katalyytin pelkistys saatettiin tapahtumaan huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa. Kun reaktio oli täydellinen, palladium/hiili poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa an-15 tamaan 6,7 g (saanto 97 %) DL-2-amino-N5-metyyli-N1,N1-di-(n-propyyli)-pentaani-l,5-diamidihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 125-127°C.
(4) 75 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,5 g β-(2-furyyli)-akryylihappoa ja siihen lisättiin tiputtaen 20 peräkkäin 2,7 g trietyyliamiinia ja 1,3 g etyylikloori-karbonaattia -25°C - -20°C:ssa. 30 minuutin kuluttua edelliseen liuokseen lisättiin 3 g DL-2-amino-N5-metyyli-N1,N1-di(n-propyyli)pentaani-l,5-diamidihydrokloridia ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan samassa lämpötilassa 25 30 minuutiksi ja huoneen lämpötilassa 30 minuutiksi. Kun reaktio oli loppuunkulunut, reaktioseosta pestiin peräkkäin 30 ml:11a 5-%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, 30 ml:11a laimeata kloorivetyhappoa ja 30 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaa-30 tiliä ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 3,1 (saanto 80 %) DL-2-[β-(2-furyyli)ak-ryyliamido]-l^-metyyli-N1,^-01(n-propyyli )-pentaani-l, 5-diamidia, jonka sulamispiste oli 112-113°C.
Alkuaineanalyysin arvot (C19H29N304) 35 C (%) H (%) N (%) laskettu 62,78 8,04 11,56 löydetty 62,85 8,23 11,62 l; 37 81563 NMR (CDC13) δ arvot:
Oj 85 (3H, t, -CH3)# 0,97 (3H, t, -CH3), 1;25 - 2,60 (8H, m,>CH2 x 4), 2^87 (3H, d, -CH3) , 3,05 - 3,90 (4H, m, >CH2 x 2), 5,15 (1H, m,-^CH), 6,45 - 6,67 (2H, m,furaani-rengas H x 2), 6,66 (1H, d, -CH=), 7,05 - 7,45 (1H, m, >NH) , 7,54 (1H, d, -CH=), 7,57 (1H, s,furaa-ni-rengas H) , 7,83 (1H, d,>NH) IR (KBr) cm"1: yNH 3300 υ n 1635, 1615
15 ° U
Esimerkki 2
Yhdisteen
20 CH. °L CH CH CH
j^ncoch,ch,chcon6 ch3x - ch2ch2ch3
NHCOCH=CH
25 valmistus.
75 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,7 g yQ-(2-fu- ryyli)akryylihappoa ja 3 g trietyyliamiinia ja 1,5 g etyyli- kloorikarbonaattia lisättiin peräkkäin tiputtaen -25°C - -20°C:ssa, minkä jälkeen tähän lisättiin 4 g DL-2-amino-N5,N5-1 1 30 dimetyyli-N ,N -di(n-propyyli)-pentaani-1,5-diamidihydroklori-dia, joka oli saatu pääasiallisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (1) - (3). Syntynyt seos saatettiin reagoimaan samassa lämpötilassa 30 minuutiksi ja huoneen lämpötilassa 30 minuutiksi. Sen jälkeen suoritettiin jälkikäsittely samalla 35 tavalla kuin esimerkissä 1 (4) antamaan 3,5 g (saanto 76 S) 38 81 563 C Γ 4 <1 DL-2-/^3-(2-furyyli)akryyliamido7~N ,N -dimetyyli-N,N-di-(n-propyyli)-pentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 114-116°C.
Alkuaineanalyysin arvot (C2QH3 5 C (%) H <%) II (%)
Laskettu 63,63 8,28 11,13 Löydetty 63,43 8,38 11,08 NMR (CDCl^) ö arvot: 10 0 j 85 (3H, t, -CH3), 0, 99 (3H, t, -CH3) , 1,25 - 2,70 (8H, m,I>CH2 x 4), 2,95 (6H, s, -CH3 x 2), 3,10 -4 j 95 (4H, m,>CH2 x 2), 5,19 (1H, m,^CH), 6,41 - 6^57 (2H, m,furaani*rengas H x 2), 6,62 (1H, 15 -CH=), 7,46 (1H, d, -CH=), 7,43 (1H, s, furaani- rencas H), 8,07 (1H, d,^>NH) -1 IR (KBr) cm 20 VNH 3370 uc_0 1665, 1645, 1610
Esimerkki 3 Yhdisteen 25 DL ch CH^ * /CH3 J ^ncoch,ch,chconv CK3' CH3 nhcoch=chX^ 50 valmistus.
(1) 75 ml:aan vettä suspendoitiin 6,5 g DL-glutamiini-happoa ja lisättiin 5,2 g natriumhydroksidia, minkä jälkeen syntynyt seos jäähdytettiin -10°c - -7°C:seen ja siihen lisättiin tiputtaen 1 tunnin aikana liuos, jossa oli 6 g ^-(2-furyy-35 li)akryylihappokloridia 75 ml:ssa dietvylieetteriä. Lisäämisen il 39 8 1 5 6 3 jälkeen näin saatu seos saatettiin reagoimaan samassa lämpötilassa 5 tunniksi, minkä jälkeen vesipitoinen kerros erotettiin ja asetettiin sitten pH 5,5 reen laimealla kloorivety-hapolla. Vesipitoinen kerros pestiin kahdella 50 ml:n annok-5 sella etyyliasetaattia ja vesipitoinen kerros erotettiin. Tämä vesipitoinen kerros asetettiin pH 2reen laimealla kloori-vetyhapolla ja uutettiin sitten 100 mlr11a etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tis-10 laamalla alennetussa paineessa antamaan 5,5 g (saanto 52 %) DL-N-/"yi3-(2-furyyli) akryloyyli/-glutamiinihappoa, jonka sulamispiste oli 174,5 - 175,5°C.
(2) 100 mlraan metyleenikloridia suspendoitiin 5 g tätä DL-N-^J-(2-furyyli)akryloyyli7glutamiinihappoa ja lisät-15 tiin 7 g trietyyliamiinia sen liuottamiseksi. Sen jälkeen saatu liuos jäähdytettiin -20°C - -15°Creen, minkä jälkeen lisättiin tiputtaen 4,6 g etyylikloorikarbonaattia ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan 30 minuutiksi. Sen jälkeen lisättiin 3,1 g dimetyyliamiinihydrokloridia ja syntyneen seoksen annettiin 20 reagoida samassa lämpötilassa 2 tuntia. Kun reaktio oli lop-puunkulunut, reaktioseos pestiin peräkkäin 50 ml :11a 5-%:sta vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta, 50 mlrlla laimeata kloorivetyhappoa ja 50 mlrlla vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaa- 25 maila alennetussa paineessa antamaan 3,5 g (saanto 55 %) DL-2- 115 5 Z"/3” (2-furyyli) akryyliamidoJ-N ,N ,N ,N -tetrametyyli-pentaani- 1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 178-180°C.
Alkuaineanalyysin arvot (C,,-Hn_N..O.) 162334 C (%) H (%) N (%) 30 Laskettu 59,79 7,21 13,08 Löydetty 59,93 7,32 13,09 Ψ 40 81 563 NMR (CDCl^) 5 arvot: 1;5 - 2.7 (4H, m,>CH2 x 2), 2;93 (6H, s, -CH3 x 2), 3j 00 (3H, s, -CH3), 3;24 (3H, s, “CH-j), 5 5j 16 (1H, m,>CH), 6;34 - 6;52 (2H, m, furaani-rengas H x 2) , 6;55 (1H, d, -CH=) , 7;34 (1H, d, -CH=) , 7^41 (1H, s, furaani-rengas H) , 7^74 UH» d,>NH) 10 IR (KBr) cm"1: vNH 3310 -j. 1660, 1640, 1615 1 5 Esimerkki 4
Yhdisteen CH2CH^CHt H-MCOCH-CHnCHCOM Cf 2 “ ώ CH2C!UCH3 20
nhccch=chJ^J
valmistus.
(1) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 45 ml 1 N 25 vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta ja 50 ml dietyylieette-riä, liuotettiin 6,5 g L-glutamiinia, ja liuos, jossa oli 9 g /3-(2-furyvli)akryylihappokloridia 25 ml:ssa dietyylieetteriä ja 60 ml:ssa 1 N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta, lisättiin tiputtaen samanaikaisesti voimakkaasti sekoittaen -15°C -30 -10°C:ssa 1 tunnin aikana. Lisäämisen jälkeen syntyneen seok sen annettiin reagoida 10°C - 15°C:ssa 1 tunti ja vesipitoinen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros asetettiin pH 5,5reen 6 N kloorivetyhapolla, pestiin kolmella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia, asetettiin sen jälkeen pH 4,5 reen 6 N 35 kloorivetyhapolla ja pestiin sitten 50 ml:11a etyyliasetaattia.
41 81563
Sen jälkeen näin saatu liuos asetettiin pH 2:een 6 N kloori-vetyhapolla ja uutettiin kahdella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun näin saatu orgaaninen kerros oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla liuotin poistettiin 5 tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 1,2 g (saanto 10 %) L-N -[fi>- (2-furyyli) akryloyylijglutamiinia , jonka sulamispiste oli 16 3-16 4 °C.
(2) Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 27,5 ml vedetöntä metyleenikloridia ja 0,69 ml trietyyliamiinia, liuo-10 tettiin 1,1 g tätä L-N - [{$ ~ (2-furyyli)akryloyyli/glutamiinia ja lisättiin 0,44 ml etyylikloorikarbonaattia -20°C - -15°C:ssa. Syntyneen seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin 0,68 ml di(n-propyyli)-amiinia ja näin saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 15 1 tunti ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Kun reaktio oli loppuunkulunut, reaktioseos pestiin peräkkäin 10 ml:lla vettä, 10 ml:11a 0,5 N kloorivetyhappoa, 10 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti-liuosta ja 10 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridi-liuosta ja kuivattiin 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 0,25 g (saanto 17 °j) DL-2-//3-(2-furyyli)-akryyliamido7-N1,N1-di-(n-propyyli)-pentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste on 152,5-153°C.
25 NMR (CDC13) 5 arvot: 0,86 (3H, t, -CH3), 0,93 (3H, t, -CH3) , 1;20 - 2,65 (8H, m,>CH2 x 4), 2,65 - 3, 85 (4H, m,>CH2 x 2), 5,20 (1H, m,^>CH), 6, 45 - 6,75 (2H, m, furaani-rengas 30 H x 2) , 6,69 (1H, d, -Cfr=) , 7,07 (2H, bs, -NH,) , 7,55 (1H, d, -CH=) , 7,58 (1H, s, furanri-rengas fT) , 8,11 (1H, d, >NH) 1x7 (KBr) cm~1: vNH 3400, 3260, 3190 uc=0 1670, 1630 35 42 81 563
Esimerkki 5
Yhdisteen __ c2h5 * CH2CH2CH3 2 5^ncoch_ch2chconC c2H5/ 2 2 Xch2ch2ch3 5 nhcoch=chJ^1 valmistus.
(1) 20 ml:aan etikkahapon anhydridiä liuotettiin 5 g 10 DL-N-^3-(2-furyyli)akryloyyli/glutamiinihappoa ja syntynyttä liuosta kuumennettiin 100°C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen ylimääräinen etikkahapon anhydridi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan DL-N-/^3 -(2-furyyli)akryloyylij-glutamiinihapon anhydridi. Tämä tuote lisättiin sekoituksen-15 alaiseen liuokseen, jossa oli 5 ml di(n-propyvli)-amiinia ja 5 ml vettä, jäissä jäähdyttäen, ja syntyneen seoksen annettiin reagoida 2 tuntia. Kun reaktio oli loppuunkulunut, reaktioseos asetettiin pH 4:ään laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin kahdella 20 ml:n annoksella etyyliasetaattia ja or-20 gaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 4 g (saanto 62 %) DL-N (2-furyyli)akryloyyli/-N ,N -di-n-propyyli-c*-gluta~ myyliamidia, jonka sulamispiste oli 130-131°C.
25 (2) 100 mliaan metvleenikloridia liuotettiin 4 g tätä 2 11 DL-N -Cfh “(2-furyyli) akryloyyli/-N ,N -di-n-propyyli- o<-glu- tamyyliamidia, minkä jälkeen siihen lisättiin tiputtaen 1,3 g trietyyliamiinia ja 1,4 g etyylikloorikarbonaattia peräkkäin -25°C - - 20°C:ssa ja syntyneen seoksen annettiin reagoida 30 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 1 g dietyyliamiinia tiputtaen samassa lämpötilassa ja näin saadun seoksen annettiin reagoida 1 tunti. Sen jälkeen suoritettiin jälkikäsittely samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(4) antamaan 3,2 g (saanto 70 %) DL-2- 5 5 11 C(b “( 2-furyyli) akryyl iamido/-N ,N -dietyyli-N ,N -di (n-propyyl.i) -35 pentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 117-117,5°C.
Il 43 81 563
Alkuaineanalyysin arvot (C^H^N^O^) C (%) H (%) N (%)
Laskettu 65,16 8,70 10,36 Löydetty 65,45 8,85 10,42 ^ NMR (CDCl^) ΐ arvot: 0,60 - 1,40 (12H, m, -CH3 x 4), 1, 40 - 2, 70 (8H, m,>CH2 x 4), 2,70 - 4, 40 (8H, m,>CH2 x 4), 5,20 (1H, m,^-CH), 6,52 - 6,65 (2H, m,furaani-renqas 10 H x 2), 6,59 (1H, d, -CH=), 7,52 (1H, d, -CH=), 7,57 (1H, s , f uraani-rengas H) , 7,65 (1H, d,^>NH) IR (K3r) cm”1: 15 VNH 3250 '00 1625
Esimerkki 6 20 Yhdisteen CH-, — _ CH, 3/C=CHCH_ *L CH-CH=C\ CH, /NCOCH^CH^CHCON^ CH,
J H H
25 NHCOCH=CH-^0J
valmistus.
(1)1 l:aan metyleenikloridia suspendoitiin 65 g (2-furyyli)akryylihappoa ja siihen lisättiin tiputtaen peräkkäin -15°C - -10°C:ssa 105 g trietyyliamiinia ja 56 g 30 etyylikloorikarbonaattia, minkä jälkeen syntyneen seoksen annettiin reagoida 10° - 15°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin annoksittain 100 g dimetyyli-DL-glutamaatti-hydrokloridia. Samassa lämpötilassa syntynyttä seosta sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen sitä 35 sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän 44 81 563 jälkeen reaktioseos pestiin peräkkäin 300 ml:11a laimennettua kloorivetyhappoa, 300 ml:11a 5-%:sta vesipitoista natrium-hydroksidi-liuosta ja 300 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla/ minkä jälkeen liuotin pois-5 tettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 100 g (saanto 81 %) dimetyyli-DL-N-^3 -(2-furyyli)akryloyyli7glutamaattia, jonka sulamispiste oli 93-96°C.
(2) Seokseen, jossa oli 400 ml vettä, 80 ml metanolia ja 45 g natriumhydroksidia, lisättiin 100 g tätä dimetyyli- 10 DL-N-/y9~(2-furyyli)akryloyyli/glutamaattia 3a syntynyttä seosta kuumennettiin 60°C - 65°C:ssa 4 tuntia esterin hydro-lysoimiseksi. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja sen jälkeen saostuneet kiteet koottiin suodattamalla antamaan 80 g (saanto 90 %) 15 DL-N-/^3-(2-furyyli)akryloyyliy-glutamiinihappoa, jonka sula mispiste oli 166-170°C.
(3) 300 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 5 g tätä DL-N-<fy3-(2-furyyli)akryloyyli/glutamiinihappoa ja siihen lisättiin peräkkäin 5,4 g N-hydroksisukkiini-imidiä, 5 g (3-me- 20 tyyli-2-butenyyli)amiini-hydrokloridia, 5 g trietyyliamiinia ja 9,6 g disykloheksyylikarbodi-imidiä huoneen lämpötilassa ja syntynyttä seosta sekoitettiin 6 tuntia. Sen jälkeen saostunut disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja näin saatu suodos pestiin peräkkäin 100 ml:11a laimeata kloorivety-25 happoa, 100 ml:11a 5-%:sta vesipitoista natriumhydroksidi- liuosta ja 100 ml :11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 4 g (saanto 51 %) DL-2-/"y3- (2-furyyli) akryyliamidoJ-N^ ,Ν^-bis ( 3-metyyli-2-bute-30 nyyli)-pentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 199-203°C.
IR (KBr) cm ** : ONH3290 Ο(:=ο1650-1660 45 81 563
Esimerkki 7
Yhdisteen DL
ch3coo <ch2)3nhcoch2ch2chconh(ch2)3ococh3 valmistus. NHCOCH=CH-C^ (1) 300 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 50 g 3-aminopropanolia ja siihen lisättiin peräkkäin tiputtaen 33 g trietyyliamiinia ja 57 g bentsyylioksikarbonyylikloridia 10 -10°C - -5°C:ssa. Syntynyttä seosta sekoitettiin samassa läm pötilassa 1 tunti ja sitten edelleen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos pestiin peräkkäin 100 ml :11a laimeata kloorivetyhappoa ja 100 ml :11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin 15 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 60 g (saanto 86 %) 3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-propanolia, jonka sulamispiste oli 55-56°C.
(2) 200 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 21 g 3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)propanolia ja siihen lisättiin 20 11 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisättiin vielä tiputtaen 8,6 g asetyylikloridia -10°C - -5°C:ssa. Syntyneen seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen, huoneen lämpötilassa, reaktioseos pestiin peräkkäin 50 ml :11a laimeata kloorivetyhappoa, 50 ml:11a kyllästettyä vesipitoista 25 natriumvetykarbonaatti-liuosta ja 50 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 28 g öljymäistä 1-asetoksi-3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-propaania.
30 (3) 200 ml:aan isopropanolia liuotettiin 28 g 1-asetoksi- 3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)propaania ja siihen lisättiin 2,5 g 5-%:sta palladium/hiiltä ja 10 ml väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen syntynyt seos saatettiin katalyyttiseen pelkistykseen huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen palladium/ 35 hiili poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaa- 46 81 563 maila alennetussa paineessa antamaan 12 g öljymäistä 1-asetok-si-3-aminopropaani-hydrokloridia.
(4) 200 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,5 g DL-N-^yO-(2-furyyli)akryloyyli/glutamiinihappoa ja tähän li-5 sättiin peräkkäin 2 g 1-asetoksi-3-aminopropaani-hydrokloridia, 1,5 g N-hydroksisukkiini-imidiä ja 3,2 g disykloheksyylikar-bodi-imidiä, minkä jälkeen syntyneen seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6-(3) antamaan 10 2 g (saanto 36 %) DL-N1,N8-bis(3-asetoksipropyyli)-2-/y3-(2- furyyli)akryyliamido7pentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 132-134°C.
IR (KBr) cm”1: W280 15 0c=o1730,1630,1610
Esimerkki 8
Yhdisteen
DL
ch3coo(ch2)3nhcoch0ch2chconh(CH0)9ch3 20 NHC0CH=CH-103 valmistus (1) 300 ml:aan tolueenia lisättiin 100 g DL-N-bentsyy-25 lioksikarbonyyliglutamiinihappoa, 20 g jauhemaista parafor-maldehydiä ja 4 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia ja syntyneestä seoksestapoistettiin aseotrooppisesti vettä 3 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 200 30 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen syntynyt liuos pestiin vedellä. Näin muodostunut orgaaninen kerros erotettiin sitten ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan öljymäinen DL-3-bentsyylioksikarbonyyli-4-(2-karboksietyyli)-35 oksatsolidin-5-oni. Tämä tuote liuotettiin 250 mlraan tolueenia
II
47 81 563 lämmittäen ja siihen lisättiin 120 g n-propyyliamiinia, minkä jälkeen syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja syntynyt jäännös liuotettiin 250 ml:aan 5 etyyliasetaattia, minkä jälkeen saatu liuos pestiin kolmella 100 ml:n annoksella laimeata kloorivetyhappoa. Saatu orgaaninen kerros erotettiin ja sen pH asetettiin 10:een 3-%:sella vesipitoisella natriumhydroksidi-liuoksella, minkä jälkeen syntynyt vesipitoinen kerros erotettiin. Vesipitoisen kerrok-10 sen pH asetettiin 6:een laimealla kloorivetyhapolla ja näin saostuneet kiteet koottiin suodattamalla antamaan 87 g (saanto 2 1 76 %) DL-N -bentsyylioksikarbonyyli-N -n-propyyli--gluta-myyliamidia, jonka sulamispiste oli 132-135°C.
(2) 500 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 14 g tätä 2 1 15 DL-N -bentsyylioksikarbonyyli-N -n-propyyli-°<-glutamyyliamidia ja siihen lisättiin tiputtaen 13,1 ml trietyyliamiinia ja 4,9 g etyylikloorikarbonaattia -20°C - -10°C:ssa, minkä jälkeen syntynyttä seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 7,5 g 1-asetoksi-3-aminopropaani-hydrokloridia, 20 joka oli valmistettu esimerkissä 7-(3), annoksittain. Syntynyttä seosta sekoitettiin sen jälkeen samassa lämpötilassa 1 tunti ja sitten edelleen huoneen lämpötilassa. Näin saatu reaktioseos kaadettiin 500 ml saan vettä ja syntynyt orgaaninen kerros erotettiin. Tätä orgaanista kerrosta pestiin peräkkäin 25 200 ml:lla laimeata kloorivetyhappoa ja 200 ml:lla kyllästet tyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti-liuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 14,6 g (saanto 81 %) 5 DL-N -(3-asetoksipropyyli)-2-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-30 N^-n-propyylipentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 98-102°c.
5 (3) 200 ml:aan metanolia liuotettiin 14,6 g tätä DL-N - (3-asetoksipropyyli)-2-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-N -n-propyylipentaani-1,5-diamidia ja siihen lisättiin 1,5 g 5-%:sta 35 palladium/hiiltä ja 8 ml väkevää kloorivetyhappoa, minkä jäi- 48 81 563 keen syntynyt seos saatettiin katalyyttiseen pelkistykseen huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen palladium/hiili poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan öljymäinen DL-N5-(3-asetoksipropyyli)-5 2-amino-N^-n-propyylipentaani-1,5-diamidihydrokloridi. Tämä tuote liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja syntynyt liuos lisättiin tiputtaen -20°C - -10°C;ssa sekoituksenalai-seen happoanhydridiin metyleenikloridissa, joka anhydridi oli erikseen valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 8-(2) 10 4,3 g:sta β- (2-furyyli)akryylihappoa, 10 ml:sta trietyyli- amiinia ja 3,7 g:sta etyylikloorikarbonaattia, minkä jälkeen syntynyttä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen seosta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja pestiin peräkkäin 50 ml :11a laimeata 15 kloorivetyhappoa, 50 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natrium-vetykarbonaatti-liuosta ja 50 ml:11a vettä, ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa antamaan 4,2 g (saanto 24 %) DL-N5-(3-asetoksipropyyli) -2-C{b~K 2-furyyli) akryyli-20 amido7~N^-n-propyylipentaani-1,5-diamidia, jonka sulamispiste oli 154-156 °C.
IR (KBr) cm"1 : W280 ^c=o1730,1630,1610 25 Esimerkki 9
Taulukossa 4 esitetyt yhdisteet saatiin samoilla valmistusmenetelmillä [h] - /d/, jotka toteutettiin esimerkissä 1-8.
30 a1 s . R3 2/iJ-CO(CH ) CHC0-N<" (I) R n| NHCO-A-R5 35 * asymmetrinen hiiliatomi li 49 81 563
Huomautus
Me: metyyli-ryhmä, Et: etyyli-ryhmä, n-Pr: n-propyyli-ryhmä, i-Pr: isopropyyli-ryhmä, n-Bu: n-butyyli-ryhmä, i-Bu: isobutyyli-ryhmä, t-Bu: tert-butyyli-ryhmä, n-Am: n-amyyli-5 ryhmä, i-Am: isoamyyli-ryhmä, n-Hex: n-heksyyli-ryhmä, Ph: fenyyli-ryhmä, Z: bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä/Z^imetyleeni-ryhmä,xv;etyleeni-ryhmä,/vN. : trimetyleeni-ryhmä, /W : tetra-metyleeni-ryhmä,/\^ : allyyli-ryhmä.
so 81563
Taulukko 4
Symboli yleisessä kaavassa (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
5______
Me Me n-Pr n-Pr -CO-^^-OMe „ .. „ -C0^O>-OMe -CHCK.-
10 \ I
OMe OH
m II n II Sidos 15 i* ti I» »I U U 11
M
— N_^N-Et ^ i «I tl tl II I Ml ! 20 _____| _0 n t» il il Q 11 25 H '1 H II j|^ tl
il—N
tl M 11 II —iJ _ JL I» ^ S ^ Me 30 '* " " " -ζ5-0Η2ΝΜβ7 .
........ -g- CH9N^NMe ' j ί li jatkuu 51 81563
Taulukko 4 (jatkoa)
Sularis-- ___ -l, n--;- niste IR ) Fuop.au-
Konfiguraa- - tuksia 5 n tio * (°C) VNH 3400 2 L 121-123 *1 yc=o 1635 „ „ _ VNH 3400 1° - vc=0 1610 vNH 3305 " " 108-110 *1 vc=0 1640, 1620 - . . — M 'i , . . , , , 15 I VNH 3300 ! " " 56-58 *1 ! v c=0 1718 , 1685, 1637 I _ n J NH 3J°°' 3270 20 | VC=0 1635 " 132-134 *1 v c=0 1730, 1630 v 3320 25 " " 90-92 *1 "c=o 1620 j VMH 3260 " I " 78-80 *1 | vc=o 1635 30 1-!----
Amorfinen NH ^ "oo 1620 VNH 3260 ^ 35 Amorfinen υ 1635 j__ C=Q_! jatkuu 52 81563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
5 ______
Me Me n-Pr n-Pr /^0^^ Sidos 0 io ........ JQ —'
» Il 11 II ] [ II
15 -CH=CH— tl II tl 11 » η -i0^-Me (trans) _I___ " Il II II t j 11 20 _I___|__i ] | l ; n I " ti ! τι _ ! -C=CH- l jp ! i | I I Me (trans) n li ti it n "“C CH- 25 |
Ph (trans)
„ „ „ „ „ -CH=CHCH=CH- I
(trans·crans) |
____I
30 -CK=CK- JQ] (trans) I-!---- -I. —____ i II II 11 II / N 11 -/O)
II
jatkuu 53 81563
Taulukko 4 (jatkoa)
Su.larais- ' piste IR (cm ) Huomau- n Konfiguraa- 5 tio * (°C) tuksia VNH 3330 2 L 124-126 NH *1
vc=0 1710, 1610 I
vw 3300 „ . M II _ * 1 10 * UC=0 1620
I I -- , , , , I
„ „ _ VNH 3300 vc=o 1620 ! ^^M——^· ——i^-~-» I II M.II ———i' — I I I j 15 V 3290 i ) _ NH | ! 'Jc=o 1620 ' 'J NH 3270 = ! 20 'JC=0 1660' 1640' 1520 ! j .. i _ V NH 3330 ; _J__ VC=Q 1630_| V 3400 2 5 " " - NH * i
Jc=o 1630
j i VNH 3250 I
! ; * ! 30 ;--- i 'J jail 3250 " 1 " 135-137 NH * 1 I v 1630, 1610 1 CU j
; ! : υ 3260 I
" ' " 82-34 1 *11 ___vc=o 1635_^_j jatkuu 54 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
5______
Me Me n-Pr n-Pr -CO-(^-OMe -CH=CH- OMe (trans) " " " " -CO-N^NMe h .. „ -co-ΐζΐ 1 5 " " " " -COMe i " " Me Me 1-^ 20 __I_____i i I i »» n f II tl | χ_/ j __ t» It f \ Il 25 O jg .
" " n-Pr n-Pr -CO-Ph " ! I i ,_____j__ί
30 ί I
! " " " '· -N NMe*HCl Sidos - - * * , -4- -. , | .... . 1--- i
^ I
" ” " " -N NMe · 2HC1 j
II
jatkuu 55 81 563
Taulukko 4 (jatkoa) __Sulanis- -1 r, piste 'cm ' Huonau- T<onf luuraa- c 5 n tie * (-e) tUkSia VNH 3270 2 L _ NH * 1 vc=o 1620 VNH 3240 10 " " 96-101 NH *1 vc=o 1620 ’ VNH 3280 ” vc=0 1660-1620 15 Tl ϋ ~ 1¾ 3270 'C=0 1530 11 1 ' ' ’ ' 1 — 1 .......... ; --------- i v 3290 i " DL 209-210 NH ! *2 20 'JC-0 1610 I V 3300 " " 145-146.5 j *1 'Joo 1610 ! bNH 3250 25 " " 160-162 LNH *1 vc=0 1670, 1640, 1600 3300 | " L _ NH 1*1
! v 174°/ 1680, 1630 I
! u υ I
30 ------- v 35 00 " " >280 * 1 vc=0 1640 v 3400-3200 " Amorfinen L *1 vc 1680, 1640 jatkuu 56 81 563
Taulukko 4 (jatkoa) __Symboli yleisessä kaavassa (I)__
R1 R2 R3 R4 R5 A
5------
Me Me n-Pr n-Pr -N* ^MMe »I It It II t» 10
Il II It tl ·· ^ ^ Il II II II v·/ \t -n*. /N.
-_N-nt ^ \ _ , " " " " -N N-n-?r 20 ______ j j i " I " " " -N^\-n-Bu | ! 25 " " ” " -N^N-?h | ! " " " -Rh I l i_____ 3 0 OMe " 11 " " -N^iCH0-<oS-OKe | OMe - j " : " " " ! -fj "
II
jatkuu 57 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Sulamis- __ . -1.
!- piste 'cm ' Kuomautuk-
Konfiguraa- L
n tio * (°C) sia 5 i
I VNH 3300 I
! vc=o 1630 i ! VN„ 3300 10 v..„ 3360-3280 .... NH * t _ vc=o 1630___
15 V 3290 I
m il _ N “ * i ;
i 'Jc=o 1633 I
--;-1-!-.
! v 3290 I i n n j _ ri | ★ i j I v-n 1630 ! ’ 20 _I_ C~Q_|_: ';mu 3 30 0 i j
Il 1« _ rt 1 * 1 'c=o 1040 | j „ T ! " l·™ 3390 ~ __^C!0_^3«__
V N H 3 2 3 9 ί I
Il II _ i.N Π j * 1 I
v 1710, 1600 ! I
LO ; I
30 i i
VNH 3290 i *, I
Vo 1620 I
u..„ 3500-3200 i .... _ M H * 1
voo 1620 I
• j___|_; jatkuu 58 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
5 ------ ^OMe
Me Me n-Pr n-Pr -N^NCH2-(0>- OMe OMe
MeO OMe 10 " " " " _ \ / Il - N^NC H 2“\0/~ OMe OMe " " " " -N^NCOCH=CHH(oS-OMe (trans) OMe I ^ n i I_w u_! " " " " l ; " !
20 | >—I ; I
_ : |
Il II II II -MO " J
-----1---j 25 /—>
Il H Η II \ tl I .OMe i " j " " " -N^NHCO^O>-OMe. HC1 30 | OMe -N \ s—/ ,OMe
" I " " " NHCO "\0/~ OMe " I
i ^ I
I I OMe | li jatkuu 59 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Sulamis- _i -- . IR (cra > „ ^ u
Konfiguraa- piste Huorautuk- 5 n tio * (oC) sia
Arrorfinen 3 3 50 2 L *1 __vc=o 1630__ 10 „ „ „ VNH 3500-3350 ^ vc=0 1640 ' j „ 3 4 / 0-3 3^0 * 1 I» »* Il — vc=0 1610 15 ! ! V 3450-3250 j j II i tl II ·,π * 1
j ! Jc=o 1520 I
I : ! -\H 3350 I I
20 ! ” : " NH *i I i ! ;c=o 1635 ! i-;_.__ ' i v 3350 •I I .1 II tl * -j J vc=0 1640 .. ! „ νΝΗ 3350 η _!_ ~JC=0 1640__ UNH 3450-3250 I» Il II -k ^ 30 vc=0 1620 v 3500-3300
NH
» ·· M * 1 I Vo 1620
_I __ I
jatkuu 60 81563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I) 1 2 3 4 5
R R R R κ A
5 ------
Me Me n-Pr n-Pr -N^>-NH2 · 2 HC1 > - i — —j _ —- 1
" " ” " -N \— NHZ
10 " " " H -CH=CH- (trans) l 1 5 m n ti il il
Il n j m n tl 20 __>_;__|__ i ! j
Et Et Et Et 25 Me Me n-Pr n-Pr 4^0 30 '· » n II I I ] Il
-4^S
........ 4^Lph 11 jatkuu 61 81563
Taulukko 4 (jatkoa)
Sulamisnis- i I-[7 7-* ‘ IR Icm"1) Huonau-
Koniiguraa- te tu.ksia 5 n tio * (°C) υ 3400 2 L Ar.orfinen lNn *1 voo 1620______
Ί o _ VNH 3290 *L
vc=Q 1710, 1620 VNH 3260 " DL 17 0-171 *1 vc=Q 1640, 1600 ί 5 ---; v 3305 ” " 206-207 ! *1 vc_0 1645, 1610 ' | 3 2 90 : ! " " 218-220 S *2 | 20 vc=0 1640, 1605 | j ! ! I 'Λ,η 3260 ; ·. j .. 147-150 i *2 ' i 1670, 1610 | ! _I__ c~u_j_1 ,r uM„ 3300 ,, „ 168-170 m *1 vc=o 1660 i
VNH 3260 I
163-165 *1 | vc=0 1640, 1610 30 -j---1-- 3270 ti I ti 123-1° 9 * i | υ_ _ 1660, 1640, 1615 j L=u ! VNH 3290 .. 132-133 n *1 ί \>n 1665, 1630, 1620 1_ C=Q_'__i jatkuu 62 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I)
R1 l·’2 R3 R4 R5 A
5_______
Me Me n-Pr n-Pr —Om^>—Cl -CH=CH- (trans)
Me
10 ........ ipD
.. .ci I» H 11 M I! ΙΓΤ " 15 ' "~>s^ 11 II il II " OMe j n—| n n n n " ' 20 | ! OH |
Me - ........ ^ "| i 25 " " n-Bu n-Bu
........ j^jQ
30 -------
G -G
, gO j
________ I
II
jatkuu 63 81 563
Taulukko 4 (jatkoa) -- Sulamia- IR (cm-lj n Konfiguraa- piste Huomautuk- tio * (°C) siä v 3260 2 DL 167-168 in *1 vc=0 1660, 1640, 1615 "υΝΗ 3250 10 " " 132-134 vc=0 1640, 1610 ^ v 3275 " " 123-127 *1 'Jc=0 1660, 1638, 1612 15 3260 ! " H 104-108 *1 t
__voo 1610_I
" ·' 144-146 NH : -1 ' 20 JC=0 1640' 1610 I 1 I i i---- 1 1 1 1 » 1 j 3250 : 129-131 1 n j *1 vc=0 1640, 1600 j v 3250 25 " " 124-126 *1 vc=0 1650, 1610 3300 ’ ! " » 159-161 ! *1
vc=Q 1670, 1620 | I
30----1 JNH 3220 148-149 *1 ·...’ Vc_o 1655, 1615 j .__! V 3290 ! 190-190.5 *1| vc=0 1645, 1610 | jatkuu 64 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli vleisessi? kaavassa (I)
R1 R2 R3 R4 Rd A
5_____
Me Me i -CH=CH- ! ^ 40J (trans) ^ io -<oK^ j n-Pr n-Pr Me Me 1 " i 15 1 i ZT i I...... -ςΟ " ! I ! I ii I ! : j l | n-?r n-Pr n— , ! ! —‘-rv 20 | ! ; „ , ---- — --------- ----—-1 " — 1 " ’ i : 1 ! i j Me Me " i " " i I j
25 M 11 l» H 11 II
_ l Ί Π ff M II II |
! I
30 j " " " " -H(ΖΓ)
Fic^os
" " " " -<2>-CH2NHZ
i ! ! jatkuu li 65 81 563
Taulukko 4 (jatkoa) --- Sulairis- IR {cm-lj _ Konfiguraa- piste 9uoir.autuk-l
5 . * (°C) siä I
3 pio_____j VNH 3300 2 DL 169-171 *1 vc=0 1660, 1620 3300 10 " " 178-180 *1 vc=0 1630, 1610 v 3250 " " 116-119 *1 vc=Q 1660, 1620 15 » ·' 136-157 VaH "25° *1 _---0-° -630_
v 3240 I
’’ " 121,5-123 i *2 20 )___VC=0 167Q' 1525 |_| ! v 3260 : "Dj 133-134 *1 . · VC=0 1640, 1610 Λ v 3260 25 " L 133-134 *1 vc=Q 1670, 1640, 1610
v 3280 I
1 DL 150-151 | *1 v c _0 1660, 1635, 1610 30 ---- u 3290 2 L *1 yc=0 1610 I V 3290 "I » 62-72 *i I 'Jn_n 1630, 1620
I U—U
J-:-1---1 jatkuu 66 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I)
1 2 3 4 5 I
5 ____I
Me Me n-Pr n-Pr -(ΊΓ)—CH2NH2. HBr
Sidos H ' H «J -CH=CH- (trans) _____ " Et ” Et ” " I !
15 I i I
" ! Me " n-Pr ! " ! || |j - ' — · I·,-·· —' I ' ! ! n ti il ^ il n j 20 _j_!_I_! : i | i h | ! _|_ i_ i 25 " n-Pr " t-?r " i-Pr " " !
I I
30 " n-Bu ’’ n-Pr .
n-Bu ii jatkuu 67 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Sulamis- j piste ^crn ) Huomautuk- n Konfiauraa- siä 5 itiö ' * (°C)__ v 3400 2 L NH *1 vc=0 1620 v 3290 i 10 " DL 218-220 ^ "2 i vc=o 1640, 1605 VNH 3300 !
" ” 229-233 *2 I
_VC=Q 1620_i 1 D i I · * T n i i j ·\7 3^0 d i ! '' j " 206-207 j ' ‘ j "1 ! j I vc=o 1645' 1610 ! 1 - ‘VH 3270 ! i " 1 " 208-211 * ! Ί j ! ! ·' 1 640 , 61 0 ! ! IQ j | j C=0 ' ; ! i ! I V\-H 3260 | !
! " ’ " j 175-173 * 1 J
: · ; i V„ Λ 1630, 1600
ii I ^=o I
VNH 3270 I
25 " " 205-207 *2 ! vc=0 1630, 1610 1· | I --'nh 3280 ! I " i " 269-272 * 2 j
I ! 'V Λ 1620 I
i j C=0 | 3 0 —:---! "Vh 3230 ! " " ^00-^02 *1 i
I_ “ “ -’oo 1640 > 1610 ~ I
v1H 3260 i " " 197-200 *2 vc=o 1620 ! .
j atkuu 68 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I) I R* I R“ R3 R4 R5 A ! 5 I_I_____|
H i-Bu H x-Bu -O -CH=CH- I
(trans) i j 10 ! " t-Bu " t-Bu " " ! " n-Am " n-Am ” " ! i | ! 15 I j " i-Am " i-Am " I " ' I I ! I : " I n-H e XI " n-Hexj " i I ! i 20 I I : ! i j j I _ I I ; j " |-/ΊΓ> " !-/H) " | " ! ----( 2 5 H /^5^ 11 11 ” i ____’ I i ! '* 1 Λ 11 11 " j so ; | j ! " | -^o) " ^o) " " | I I 1
I I
" \'—-OH " —OH
! j atkuu 69 81 563
Taulukko 4 (jatkoa) , Sulanis IR (cm ) Huora utu k-*
! n Konfiquraa- piste . S
3 i tio \ | ! v 3290 i i j 2 DL 213-216 *2 ! I v _ 1650-1610 ! | U i V 3300 ! : 10 ' " " 105-108 H I *2 ! vc=0 1650, 1610 ___
i oO
! " " 132-185 *2 j vc=o 1620 ! * "p I — i — - — ----- « : Λ-η 3300 ; 164-167 -2 ! | | JC=0 -620 ί | I V. 3 310 " 3 -7 ·: _ i - n "11 t 30 : ! " ~ ' ^0 3333___ i j 3 2 00 | " I 202-205 ~,n + 2 ! i I c=0 1520 ; f . Il 1' 1 "" 1 —- " ' * •v„ 3300 : | . " " 200-203 1 *2 i j VC=0 1620 ! i — - ' » ---— - > ....... 1 1 » ' .......
! i j 3 2 00 | : : " i " ' 134-138 * 2 ; ! j '-'c _q 1640,1610 i 3 Q :-1---I-;
I V'IH 3 300 I
" ! " 182-136 *2 ' I v 1630, 1620 j j c—o i v 32 SO ; i
\ H
" j " 150-153 * 2 vc=o i640' 1610 ; ! ! jatkuu 70 81 563
Taulukko 4 (jatkoa)
Symboli yleisessä kaavassa (I)
5 R1 R2 R3 R4 R5 A
H -^AOH H n-Pr J[ J| -CH=CH- (trans) 1 0
Il I» Pr’ " ’* 11 i- 1 ---------------------- ... . ....... —
n-Pr n-Pr H -^OH
1 5 _______ | j n-3u n-3u n-3u j n-Bu " ! " i I__!__
20 I^OmJ H H j " " I
! i_;___
^ It j tl tl II
\_/ I ~'““
25 I
A^OMe H " /V^OMe ___I_ K j " '' n-Bu " | 30 i | jatkuu li 71 81563
Taulukko 4 (jatkoa)
- Γ I
----Sulamia- IR (cm"1) Huoman- j „ Konflauraa- .
n ' * P1S1T§C) tuksia 5 tie__*______ v 3280 2 DL 165-167 n -1 vc=0 1630, 1600 ________________ _i VNH 2250 " " 97-100 *1 10 vc=0 1660, 1600 v 3280 ” " 123-124 H *1 uc=0 1650, 1605 15 3260 " ” 78-30 *2 -q—q 1670, 1650, 1610 | * i " " 217-220 i *1 ! 'V_n 1630 , 1610 | 20 ·_ u _1_i : v 3300, 3230 M I 150-153 *1 ·/ ; ; '.'c_0 1650, 1610 I ; ! 3230 25 " I " 144-146 “ *2 ; vc=0 1630, 1610 v 32 30 210-212 *1 v_ _ 1630, 1610 C=0
-— — J
30 Huomautus: 1: Nämä yhdisteet saatiin valmistusmenetelmillä [k] - [C]. 2: Nämä yhdisteet saatiin valmistusmenetelmillä [hj - fOj- 72 81 563
Valmistusesimerkki 1 10 g DL-2-/^3 - (2-furyyli) akryyliamidoy-N^N"1 ,Ν5 ,Ν5-tetrametyyli-pentaani-1,5-diamidia, 140 g laktoosia, 45 g tärkkelystä ja 5 g talkkia sekoitettiin ja tehtiin 1.000 5 kapseliksi.
Valmistusesimerkki 2 5 5 10 g DL-2-/*A-(2-bentsofuryyli)akryyliamido7~N ,N -11 dimetyyli-N ,N -di(n-propyyli)-pentaani-1,5-diamidia, 25 g maissitärkkelystä, 10 g kiteistä selluloosaa,100 g laktoosia 10 ja 1,5 g magnesiumstearaattia sekoitettiin ja tehtiin 1.000 tabletiksi.
Valmistusesimerkki 3 10 g DL-N1 ,N5-di-n-butyyli-2-if/0-(2-furyyli) -akryyli-amido/-pentaani-1,5-diamidia, 140 g laktoosia, 45 g tärkkelys-15 tä ja 5 g talkkia sekoitettiin ja tehtiin sitten 1X100 kapseliksi .
Valmistusesimerkki 4 10 g DL-N1 ,N5-di-n-butyyli-2-Z/2>“ (2-furyyli)-akryyli-amido_7-pentaani-1 ,5-diamidia, 25 g maissitärkkelystä, 10 g 20 kiteistä selluloosaa, 100 g laktoosia ja 1,5 g magnesiumstearaattia sekoitettiin ja tehtiin sitten 1.000 tabletiksi.
Valmistusesimerkki 5 10 g DL-2-/'/ö-(2-furyyli)akryyliamido7-N1,N5-di(iso-propyyli)-pentaani-1,5-diamidia, 140 g laktoosia, 45 g tärkke-25 lystä ja 5 g talkkia sekoitettiin ja tehtiin sitten 1.000 kapseliksi.
Valmistusesimerkki 6 10 g DL-2-/"y3-(2-furyyli)akryyliamido/-N^ ,N5-di (iso-propyyli)-pentaani-1,5-diamidia, 25 g maissitärkkelystä, 10 g 30 kiteistä selluloosaa, 100 g laktoosia ja 1,5 g magnesiumstearaattia sekoitettiin ja tehtiin sitten 1.000 tabletiksi.

Claims (16)

  1. 73 81 563
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen happaman N-asyyli-aminohappo-diamidi-johdannaisen, jolla on 5 yleinen kaava R1 R3 N-CO( CH2 )nCHCO-N R2^ I ^ R4
  3. 10 NHCO-A-R5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa kumpikin symboleista R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi 15 tai Cj.g-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogee- niatomilla, hydroksyylillä, Cj.g-alkoksilla tai C^-alka-noyylioksilla, C3_7-sykloalkyyli ryhmä, fenyyli-C1.4-alkyy-liryhmä tai C2_4-ai kenyyli ryhmä, joka voi olla substituoitu Cj.g-alkyylillä, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä 20 viereisen typpiatomin kanssa morfoliinoryhmän; kumpikin symboleista R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi tai C1.8-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, hydroksyylillä, C^g-alkoksilla tai C^-alkanoyylioksilla, C3.7-sykloalkyyli-25 ryhmä, fenyyli-C^-alkyyliryhmä tai C2.4-alkenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^g-alkyylillä, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrroli-dinyyli-, piperidiino- tai morfoliinoryhmän; R5 on C3.7-sykloalkyyli-, C^g-alkanoyyli-, furoyyli-, piperatsinyy-30 likarbonyyli-, bentsoyyli-, tienyyli-, furyyli-, tiatso-lyyli-, tetrahydrofuryyli-, pyridyyli-, pyranyyli-, pipe-ridyyli-, piperatsinyyli-, bentsofuryyli-, bentsotienyy-li-, pyrrolidinyyli-, morfoliino- tai kromenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä seuraavista 35 substituenteista: halogeeniatomi, amino, hydroksyyli, C^g-alkyyli, okso, fenyyli, 4-kloorifenyyli, fenyyli-Ci^- 74 81 563 alkyyli, C^-alkoksi, hydroksi-C^-alkyyli, 3,4,5-trime-toksistyryylikarbonyyli, (4-metyylipiperatsin-l-yyli)me-tyyli, di-C^-alkyyliamino-C^-alkyyli, (2,3,4- tai 3,4,5- )-trimetoksibentsyyli, fenyyXi-C1.4-alkyylioksikar-5 bonyyliamino, fenyyli-C^-alkyylioksikarbonyyliamino-C^-alkyyli, amino-C1.4-alkyyli, 3,4,5-trimetoksibentsoyyli-amino ja pyrrolidinyylikarbonyylimetyyli; A on sidos tai C1.5-alkyleeni-, C2_5-alkenyleeni- tai C4_6-alkadienyleeni-ryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, C^g-al-10 kyylillä tai fenyylillä; ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että [A] yhdiste, jolla on kaava R1 R3
  4. 15 N-C0(CH2)nCHC0-N R2 | R4 NH2 tai sen suola, jossa kaavassa R1, R2, R3, R4 ja n tarkoit-20 tavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: R5-A-C00H 25 tai reaktiokykyisen johdannaisen kanssa sen karboksyyli-ryhmässä, jossa kaavassa R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, [B] yhdiste, jolla on yleinen kaava
  5. 30 R3 HOOC ( CH2 ) nCHC0-N | R4 NHCO-A-R5 35 tai sen reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryh-mässä, jossa kaavassa R3, R4, R5, A ja n tarkoittavat sa- 75 81 563 maa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava Rl
  6. 5 NH R2 ^ jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, [C] yhdiste, jolla on yleinen kaava 10 R1 ^ N-C0( CH2 )nCH-C00H R2^ | NHCO-A-R5 15 jossa R1, R2, R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava
  7. 20 R3 NH R4—^ jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 25 [D] yhdiste, jolla on yleinen kaava H00C( CH2 )nCHC00H NHCO-A-R5 30 jossa R5, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai reaktiokykyinen johdannainen sen karboksyyliryhmässä saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava
  8. 35 R1 NH R2 76 81 563 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
  9. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kumpikin R1:stä ja R2:sta, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi 5 tai C^-alkyyliryhmä.
  10. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kumpikin R3:sta ja R4:stä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on vetyatomi tai C1.8-alkyyliryhmä.
  11. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että A on C2_5-alkenyleeni-ryhmä.
  12. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on vinyleeniryhmä.
  13. 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R5 on furyyliryhmä.
  14. 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2.
  15. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[8-(2-furyyli )akryyliamido] -r^-metyyli-N1, N1-di(n-propyyli)-pentaani-l,5-diamidia, 2- [β- ( 2-furyyli )akryyliamido] -N5, N5-dimetyyli-N1, N1-di(n-propyyli)-pentaani-1,5-diamidia, 25 2-[β-( 2-furyyli )akryyliamido]-N1, N1, N5, N5-tetramet- yyli-pentaani-1,5-diamidia, 2-[3-(2-furyyli)akryyliamido]-N1, N5-di(n-propyyli )-pentaani-1,5-diamidia, N1, N5-di(n-butyyli)-2-[β-(2-furyyli)akryyliamido]-30 pentaani-1,5-diamidia, 2- [β— ( 2-furyyli )akryyliamido] -N1, N5-di( isoamyyli )-pentaani-1,5-diamidia. 2- [β-( 2-furyyli )akryyliamido] -N1, N*-bis( 3-metyyli- 2-butenyyli)-pentaani-1,5-diamidia,
  16. 35 N1,N5-bis(3-asetoksipropyyli)-2-[B-(2-furyyli)ak- ryyliamido]-pentaani-1,5-diamidia, 77 81 563 2- [B-( 2-furyyli )akryyliamido] -N1, N5-di( isopropyy-li)-pentaani-l,5-diamidia, N1, N1, N5, N5-tetra-n-butyyli-2- [β- (2-furyyli )akryy-liamido]-pentaani-1,5-diamidia tai 5 2- [ β— (2-furyyli ) akryyli ami do] -N1, N1, N5, N5-tetra- (n- propyyli)-pentaani-1,5-diamidia. 78 81 563 Patervtkrav
FI844852A 1984-06-12 1984-12-07 Foerfarande foer framstaellning av av surt n-acyl-aminosyra-diamidderivat. FI81563C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59120584A JPS611651A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
JP12058484 1984-06-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844852A0 FI844852A0 (fi) 1984-12-07
FI844852L FI844852L (fi) 1985-12-13
FI81563B true FI81563B (fi) 1990-07-31
FI81563C FI81563C (fi) 1990-11-12

Family

ID=14789891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844852A FI81563C (fi) 1984-06-12 1984-12-07 Foerfarande foer framstaellning av av surt n-acyl-aminosyra-diamidderivat.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4610983A (fi)
JP (1) JPS611651A (fi)
KR (1) KR870000339B1 (fi)
AU (1) AU556097B2 (fi)
BE (1) BE901229A (fi)
CA (1) CA1265801A (fi)
CH (1) CH663019A5 (fi)
DE (1) DE3444046A1 (fi)
DK (1) DK168005B1 (fi)
ES (4) ES8605470A1 (fi)
FI (1) FI81563C (fi)
FR (1) FR2565587B1 (fi)
GB (1) GB2160197B (fi)
NL (1) NL193022C (fi)
SE (1) SE456161B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
KR900701262A (ko) * 1988-06-06 1990-12-01 오까모도 쇼오스께 췌장염 등에 대한 치료제
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US6461643B2 (en) * 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
DE19505932B4 (de) * 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
JP2004521857A (ja) * 2000-06-29 2004-07-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の送達のための化合物及び組成物
KR100602966B1 (ko) * 2002-08-27 2006-07-20 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 신규 아실기 함유 조성물
JP4564375B2 (ja) * 2004-08-18 2010-10-20 太陽化学株式会社 テアニンの製造方法
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
MX2009012847A (es) * 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
JP5374058B2 (ja) * 2008-03-12 2013-12-25 株式会社 資生堂 グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
WO2016201288A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Brown University Novel antibacterial compounds and methods of making and using same
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
JPS57134452A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Toyama Chem Co Ltd N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same
US4517378A (en) * 1983-06-30 1985-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curing agent for fluorocarbon polymer coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI844852L (fi) 1985-12-13
FR2565587B1 (fr) 1989-03-17
DE3444046A1 (de) 1985-12-12
SE456161B (sv) 1988-09-12
ES538349A0 (es) 1986-03-16
AU3639884A (en) 1985-12-19
ES8702341A1 (es) 1986-12-16
FI844852A0 (fi) 1984-12-07
JPS611651A (ja) 1986-01-07
ES548221A0 (es) 1986-12-16
KR860000248A (ko) 1986-01-27
GB8430081D0 (en) 1985-01-09
DK563684A (da) 1985-12-13
CH663019A5 (de) 1987-11-13
DE3444046C2 (fi) 1990-11-29
ES548222A0 (es) 1986-12-16
ES8702342A1 (es) 1986-12-16
JPH0466230B2 (fi) 1992-10-22
FI81563C (fi) 1990-11-12
ES8605470A1 (es) 1986-03-16
ES548220A0 (es) 1986-12-16
SE8406141D0 (sv) 1984-12-04
NL193022C (nl) 1998-08-04
AU556097B2 (en) 1986-10-23
NL8403716A (nl) 1986-01-02
GB2160197B (en) 1988-02-17
KR870000339B1 (ko) 1987-03-04
NL193022B (nl) 1998-04-01
DK563684D0 (da) 1984-11-28
SE8406141L (sv) 1985-12-13
CA1265801A (en) 1990-02-13
ES8702343A1 (es) 1986-12-16
GB2160197A (en) 1985-12-18
FR2565587A1 (fr) 1985-12-13
BE901229A (fr) 1985-06-06
US4610983A (en) 1986-09-09
DK168005B1 (da) 1994-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81563B (fi) Foerfarande foer framstaellning av av surt n-acyl-aminosyra-diamidderivat.
JPH085848B2 (ja) カルボン酸エステル誘導体
CA2450269A1 (en) Hiv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
TW460441B (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
KR19990028948A (ko) 피페라진 유도체 및 그의 용도
JP2009513697A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
EP0492178B1 (en) Naphthoic acid derivative
NO301586B1 (no) Dibenz£b,f|£1,4|oksazepin-11(10H)oner, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende dem
AU6853798A (en) Novel epoxysuccinamide derivative or salts thereof
BRPI0613423A2 (pt) composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
FI62095C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel
US6656949B1 (en) 4-anilinofuro [3,2-c] quinoline derivatives, and preparation processes and uses of the same
Buschauer Phenoxy-and phenylthioalkylguanidines: synthesis and in vitro pharmacology
KR100292070B1 (ko) 라스변이세포의성장을억제하는티오우레아유도체또는이들의무독성염
DE69905397T2 (de) Selektive inhibitoren des mmp-12
JPH0460983B2 (fi)
NZ238525A (en) Preparation of indapamide
EP0248107B1 (en) Thiophene ring-substituted alpha-(alkylaminopropionyl)-thiophene derivatives, a process for preparing them and pharmacuetical compositions containing them
US3644356A (en) Adamantanopyrimidine compounds and intermediates therefor
FI88714C (fi) Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염
KR100225416B1 (ko) 유사 펩타이드 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스 변이세포 성장억제 조성물(Peptidomimetic ras transformed cell growth inhibitors, a process for preparation thereof, and a composition comprising thereof)
KR100584811B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는ｎ,ｎ-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드유도체 및 이의 제조방법
FI77234B (fi) Foerfarande foer framstaellning av benzazepinderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.