FI77234B - Foerfarande foer framstaellning av benzazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av benzazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77234B FI77234B FI834121A FI834121A FI77234B FI 77234 B FI77234 B FI 77234B FI 834121 A FI834121 A FI 834121A FI 834121 A FI834121 A FI 834121A FI 77234 B FI77234 B FI 77234B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- amino
- alkyl
- dimethoxy
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 77234
Betsatsepiini johdosten valmistusmenetelmät - Förfarande för framställning av benzazepinderivat
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 821742 on mm. kuvattu yleiskaavan (I) mukaiset bentsatsepiinijohdokset 1 WC"2C\ />»3 r5 ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus.
Yleiskaavassa I
E on mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu n-propyleeniryhmä, G on etyleeniryhmä,
Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat hydroksiryhmiä, alkyyli-, alkoksi- tai fenyylialkoksiryhmiä, joissa alkyyliosassa kulloinkin voi olla 1-3 hiiliatomia, tai toinen ryhmistä Ri ja R2 on myös vetyatomi tai Ri on yhdessä ryhmä R2 kanssa 1- tai 2-hiiliatominen alkyleeni-dioksiryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomeja, hydroksiryhmiä, alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa kulloinkin on 1 - 4 hiiliatomia, trifluorimetyyli-, tai syaaniryhmiä tai toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla nitroryhmä tai R3 on yhdessä ryhmän R4 kanssa 1- tai 2-hiiliatominen alkyleenidioksiryhmä, R5 on vetyatomi, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, joissa alkyyliosa kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai alkyyliosassa trifluorimetyyli-ryhmällä substituoitu metyyliamino- tai etyyliaminoryhmä, ja 2 77234 R0 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä ja niiden happoadditio-suoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Ryhmien R^ - Rg ja E määritelmien yhteydessä mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen seuraavat:
Rl on metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, bentsyylioksi-, 1- metoksietoksi-, 2-fenyylietoksi- tai 3-fenyylipropoksiryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, bentsyylioksi-, 1-fenyylietoksi-, 2-fenyylietoksi-, 2- fenyylipropoksi- tai 2-fenyylipropoksiryhmä, R3 tai R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety-, fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, n-butoksi-, trifluorimetyyli- tai syaaniryhmä tai toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla nitroryhmä, R5 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, propyyliamino-, isopropyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, metyyli-etyyliamino-, etyylipropyyliamino-, metyylipropyyliamino- tai /3,0,0-trif luorietyyliaminoryhmä, R6 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, allyyli-, buten-2-yyli-, buten-3-yyli-, pentenyyliryhmä,
Rl yhdessä ryhmän R2 kanssa ja/tai R3 yhdessä rymän R4 kanssa on kulloinkin metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, E on 1-metyyli-n-propyleeni-, 2-metyyli-n-propyleeni-, 1-etyyli-n-propyleeni-, 3-etyyli-n-propyleeni tai 2-propyyli- n-propyleeniryhmä.
3 77234
Edullisempina pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa E on etyleeni-, n-propyleeni-, n-butyleeni- tai 2-metyyli-n-propyleeni ryhmä , G on etyleeniryhmä,
Rl on etyyli-, hydroksi-, bentsyylioksi- tai 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli-, hydroksi- tai metoksiryhmä tai Rl ja R2 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, R3 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, trifluorime-tyyli-, nitro-, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa kulloinkin on 1-4 hiiliatomia, R4 on vety-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, metoksi- tai syaniryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä metyleenidoksiryhmän, R5 on vetyatomi, hydroksi-, metoksi-, amino-, dimetyyliamino-tai 6,0 β -trifluorimetyyliaminoryhmä ja
Rg on vetyatomi, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyliryhmä ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Erityisen hyvänä pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä 77234 4 ovat ne, joissa E on n-propyleeniryhmä, G on etyleeniryhmä,
Rj on metoksiryhmä, R2 on metoksiryhmä tai ja R£ muodostavat yhdessä metyleeni-dioksi ryhmän , R-j on metoksi- tai trifluorimetyyliryhmä, kloori- tai bromiatomi, R^ on metoksiryhmä, vety-, kloori- tai bromiatomi tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän,
Rj on vetyatomi, amino- tai metoksiryhmä ja R6 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai allyyli-ryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat • · epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti on nyttemmin havaittu, että yleiskaavan I mukaiset bentsatsepiinijohdokset voidaan valmistaa myös -· seuraavilla menetelmillä:
a) Hapetetaan yleiskaavan (II) mukainen bentsatsepiini O
R2 5 5 77234 jossa R. - R., E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä.
1 6
Hapettaminen suoritetaan rutenium-tetroksidilla sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten kloroformi/vedessä, metyleenikloridi/vedessä tai hiilitetrakloridi/vedessä lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, mieluiten lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C. Reaktio suoritetaan kuitenkin edullisimmin kaksifaasijärjestelmässä, kuten metyleenikloridi/vedessä, kloroformi/vedessä tai hiilitetrakloridi/vedessa katalyyttisellä määrällä ruteniumdioksidia, kun mukana on sopivaa hapetinta, kuten natriumperjodaattia, joka muodostaa rutenium-tetroksidia in situ.
b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on 7-ase-massa, valmistamiseksi:
Syklisoidaan yleiskaavan (III) mukainen yhdiste «3 *1 cv cv * -1 - ° R2 jossa - R^, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä,
Rg' tarkoittaa samaa kuin R^ edellä tai aminoryhmän suoja-ryhmää, kuten bentsyyliryhmää tai asetyyliryhmää, esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli- tai etoksikarbonyyliryhmää ja X tarkoittaa renkaan sulkemiseen sopivaa ryhmää.
6 77234
Ryhmänä X tulevat kysymykseen esimerkiksi karboksi- tai nitriiliryhmä, esteriryhmä, kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, n-propoksikarbonyyli- tai bentsyyli-oksikarbonyy1iryhmä, tioesteriryhmä, kuten etyylitiokar-bonyyli-, fenyylitiokarbonyyli- tai pyridyylitiokar-bonyy li ryhmä, asyylioksikarbonyyliryhmä, kuten asetoksi-karbonyyli- tai trifluoriasetoksi karbonyy1iryhmä tai amidi-ryhmä, kuten aminokarbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliaminokarbonyyli- tai fenyyliaminokarbonyy1iryhmä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti sopivan kondensointiaineen läsnäollessa, mahdollisesti paineastiassa, liuottimessa, kuten ksyleenissä, di metyy1iglyko 1ieetterissM, tetraliinissa tai sulfaanissa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 100 ja 250°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 140 ja 180°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Sopivina kondensointiaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi N,N'-disykloheksyy1i-karbodi-imidi, tionyylikloridi, fos-faatti, kuten dietyylikloorifosfonaatti tai bis (0-ni t ro f e-; · nyy1i)-fenyy1ifosfonaatti, fosforaani, kuten (2,2,2-tri- * fluorietoksi)-trifenyylifosforaani, N-alkyyli-pyridiniumsuola, kuten N-metyyli-2-klooripyridinium-jodidi tai N-metyyli- 2-fluori-pyridinium-tosylaatti, Ν,Ν'-disykloheksyyli-karbodi-imidi/4-dimetyy 1 iamino-pyridiini, kloorisulfonyy-li-isosyanaatti tai myös, kun R^’ ei esitä vetyatomia, Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsoli.
Lisäksi voi olla edullista, että mahdollisesti läsnäolevat HO- tai NH^-ryhmät suojataan reaktion aikana suojaryhmillä, esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli-. tai bentsyyliryhmillä.
Jos X tarkoittaa yleiskaavan III mukaisessa yhdisteessä 7 77234 nitriili- tai amidiryhmää, niin reaktio suoritetaan edullisimmin siten, että vastaava yhdiste muunnetaan alkalisen tai happamen hydrolyysin avulla, esimerkiksi metanoli/suolahapolla tai etanoli/natriumhydroksidilla kulloinkin reaktioseoksen kiehumasiämpötilassa, vastaavaksi karboksiyhdisteeksi, joka tämän jälkeen syklisoidaan.
Reaktion aikana mahdollisesti käytetyt suojaryhmät lohkaistaan tämän jälkeen pois, esimerkiksi asyyliryhmä, edullisimmin . hydrolyyttisesti hapon tai emäksen läsnäollessa tai bentsyyli- ryhmän, parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä hydrauskata 1yytin, kuten pa 1la dium/hiiIen tai platinan läsnäollessa.
.· Keksinnön mukaisesti saadut yleiskaavan I yhdisteet voidaan : ; muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
: Lähtöaineina käytetty yleiskaavan III mukainen yhdiste saadaan kloorimetyloimalla yleiskaavan I\l mukainen yhdiste K C0CB3 'pr'-v, jossa
Rl, R2 ja E tarkoittavat samaa kuin edellä ja 8 77234 Y on suojattu hydroksiryhmä, esimerkiksi asetoksi-, bentsoyylioksi- tai 4-nitrobentsoyylioksiryhmä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan alkalisyanidin kanssa, muunnetaan ryhmä Y sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomiksi, metyylisulfonyylioksi- tai 4-metyy-lifenyylisulfonyylioksiryhmäksi ja tämän jälkeen saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen amiinin kanssa
Rj R6 ’ “ ' 0 ^ (V, R5 jossa R, - Rv ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, ja
J O
mahdollisesti tämän jälkeen hydrolysoidaan ja/tai esteröidään tai amidoidaan.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan alkyloimalla vastaavasti substituoitu bentsatse-:'· piinijohdos (kts. eurooppalainen patenttihakemus 82 103 931.0, :.· 6.5.1982).
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä:
Esimerkki 1 l-/7,8-dimetoksi-1.3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli -N- (2-(3,4-dimetoksi-fenwli)-etwli)-amino/propaani 0,22 g l-/7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin- 3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaania liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään liuokseen, joka sisältää 0,5 g natriumperjodaattia 9 77234 ja 10 mg ruteniumdioksidi-monohydraattia ja 10 mg ruteniumdi-oksidi-monohydraattia (25 ml metyleenikloridia ja 25 ml vettä). Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu jäännös puhdistetaan paksukerroslevyllä (PSC-valmislevyt, E. Merck, Damstadt, Kiselgel 60 G 254 + 366; kerrospaksuus: 1 mm), kun ajoaineena on metyleenikloridi + 10 % etanoli + 1 % etanolipitoinen ammoniakki.
Saanto: 35 mg (15,3 % teoreettisesta), m/e e 456
Esimerkki 2 l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)- amino/-propaani-dihydrokloridi 0,1 g N-/3-/N'-metyyli-N'-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propyyli/-2-(2-hydroksikarbonyylimetyyli-4,5-dime-toksi-fenyyli)-etyyliamiini-natriumsuolaa kuumennetaan 2 tuntia 200°C:ssa 5 ml:ssa sulfolaania. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 50 ml:lla vettä ja uutetaan useita kertoja 30 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiili/valkaisu-maalla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan eetteri-pitolsella suolahapolla.
Saanto: 80 mg (75,1 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 136°C (haj.).
Esimerkki 3 1-/7,8-dimet oksi-1.3.4.5-tfetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 10 77234 3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3t4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani 0,1 g N-/3-/N'-metyy1i-N'-(2-(3,4-dimetoksi-fenyy1i)-etyy1i )-amino/-propyyli/-2-(2-hydroksikarbonyylimetyyli-4,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiini-natriumsuolaa kuumennetaan 1,5 tuntia 180°C:ssa. Sulate jäähdytetään, liuotetaanu metyleenikloridiin ja puhdistetaan paksukerroslevy1lä (PSC-va1 mislevyt , E. Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254 + 366; kerrospaksuus: 1 mm), kun ajoaineena on metyleeni-.: kloridi + 10 % etanoli + 1 % etanolipitoinen ammoniakki.
Saanto: 20 mg (21,9 % teoreettisesta), - m/e = 456
Esimerkki 4 l-/7,8-dimetoksi-lt3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli/"3-/N-roetyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)- amino/-propaani 0,1 g N-/3-/N'-metyyli-N'-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propyyli/-2-(2-hydroksikarbonyylimetyyli-4,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamiini-natriumsuolaa keitetään 2 tuntia refluksoiden 20 ml:ssa ksyleeniä. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan paksukerroslevyllä (PSC-valmislevyt, E. Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254 + 366; kerrospaksuus: 2 mm), kun ajoaineena on metyleeni-kloridi + 10 % etanoli + 1 S etanolipitoinen ammoniakki. Saanto: 65 mg (71,2 % teoreettisesta), m/e = 456
Esimerkki 5 1-/718-dimet oksi-1,3,4.5-tetrahydro~2H-3-bentsataepin-2-on- 3-yyli/-3-/N-metyyli-N - (2- (3.4-dimetoksi-fenyyli-)-,etyyli )·» amino/-propaani 11 77234 0,1 g N-/3-/N'-metyyli-N'-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli )-etyyli )-amino/-prapyyli/-2-(2-hydroksikarbonyylimetyyli-4,5-dime-toksi-fenyy1i)-etyyliamiini-natriumsuolaa ja 0,1 g Ν,Ν'-di-sy kl oka rb odi - i m ι d i ä sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Saostunut N, N 1-disykloheksyy1iurea erotetaan jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen imulla, jälkipestään pienellä määrällä tetrahydrofura ania ja suodos haihdutetaan tyhjiössä.
Tuote puhdistetaan edelleen esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 60 mg (65,7 % teoreettisesta), m/e = 456
Esimerkki 6 l-/7,8-dimetoksi-lt3,4 , 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-vvli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3.4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/propaani O, 1 g N-/3-/N'-metyyli-N1-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propyyli/-2- (2--hydroksikarbonyy 1 imetyy 1 i-4,5 -dimetoksi-fenyy1i)-etyyliamiini-natriumsuolaa ja 0,1 g N,N ' - karbonyy1idi-imi datsolia sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa 10 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Laimennetaan 40 mlrlla etikkahappoesteriä ja ravistetaan kaksi kertaa 2n natriumhydroksidilla ja kerran vedellä imidatsolin poistamiseksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan edelleen esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 55 mg (60,2 % teoreettisesta), m/e = 456
Esimerkki 7 l-/7t8-dimetoksi-1.3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsat3epin-2-on- 3-yyli/-3-/N-metvvli-N-(2-(3.4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)- amino/-p ropääni 12 77234 0,2 g N-/3-/N'-metyyli-N'-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propyyli/-2-(4,5-dimetoksi-2-metoksikarbonyylimetyyli-fenyyli)-etyyliamiinia kuumennetaan 1,5 tuntia 180°C:ssa. Reaktiotuote puhdistetaan edelleen esimerkin 3 mukaisesti. Saanto: 60 mg (32,1 % teoreettisesta), m/e = 456
Esimerkki 8 l-/7t8-dimetoksi-l,3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli )-etyyli)-amino/-propaani 1,25 g N-/3-/N'-metyyli-N'-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli )-1 etyyli)-amino/propyyli/-2-(4,5-dimetoksi-2-hydroksikarbonyyli- metyyli-fenyy1i)-etyyliamiinia liuotetaan 100 mlraan metanolia ja liuokseen johdetaan refluksoiden suolahappo-kaasua 8 tunnin ajan. Tämän jälkeen keitetään vielä 18 tuntia refluksoiden, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumbikar-bonaattiliuoksen seokseen. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
; - Saatu jäännös puhdistetaan edelleen esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 170 mg (14,9 % teoreettisesta), m/e = 456
Esimerkkien 1-8, edullisimmin esimerkin 2, mukaisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi Sulamispiste: 175-177°C 1 2 /7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2 on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- 13 77 234
etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi Sulamispiste: 210-212°C
1- /7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-
2- on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi Sulamispiste: 191-193°C
1- /7,8-dimetoksi-lf3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi
Sulamispiste: 152-154°C
l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3- yyli/-3-/N-allyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propääni-hydro kloridi
Sulamispiste: 153-155°C
1-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli/-3-/N-propyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi Sulamispiste: 80°C (haj.) l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-
3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino/-propääni-dihydrokloridi Sulamispiste: 161°C
1-/7-h ydroksi-8-bent syy1ioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli~N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani Sulamispiste: 157-158°C
l-/7,8-dimetoksi-lt3,4,5-tet rahy dro-2H-3-berffcsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetyyli - fenyyli)- 14 77 234
etyyli)-amino/-propaani-dihydrokloridi sulamispiste: 170-172°C
1-/7,8-dimetyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/~propaan.i-dihydrokloridi Sulamispiste: 1S4-157°C
l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2 - on - 3-yylI/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-etyyli)-amino/propaani-dihydrokloridi Sulamispiste: 193-196°C
l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5- tet rahydro- 2H - 3-bent sa tsepin-2- on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-amino-3-kloori-5-trifluori- metyyli-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani IR-spektri ( mety1eenikloridi): 3410, 3510 cm~^ (NH^) 1650 cm*1 (CO) 1610, 1520 cm"1 (C=C) 2800 cm-1 (N-alkyyli) 2830 cm"1 (0CH3) UV-spektri (etanoli): /ymax: 241 nm (0,33) 285 nm (0,10) 310 nm (0,08) 1- /7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyii/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani
Sulamispiste: 94-104°C
l-/7,8-d.imetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani Sulamispiste: 108-112°C
l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2- is 77234 on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-ami.no-3-kloori-5-fluori- fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani m/e = 463/465 (C^H^CIFN-jO-j ; 463,99)
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsatsepiinijohdannaisia, joiden kaava I on R2 R5 jossa E on mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, substituoitu n-propyleeniryhmä, G on etyleeniryhmä, Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat hydroksiryhmiä, alkyyli-, alkoksi- tai fenyylialkoksiryhmiä, joissa alkyyliosassa kulloinkin voi olla 1-3 hiiliatomia, tai toinen ryhmistä R3 ja R2 on myös vetyatomi tai R3 on yhdessä ryhmä R2 kanssa 1- tai 2-hiiliatominen alkyleeni-dioksiryhmä, R3 ja R4r jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomeja, hydroksiryhmiä, alkyyli-tai alkoksiryhmiä, joissa kulloinkin on 1 - 4 hiiliatomia, trifluorimetyyli-, tai syaaniryhmiä tai toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla nitroryhmä tai R3 on yhdessä ryhmän R4 kanssa 1- tai 2-hiiliatominen alkyleenidioksiryhmä, R5 on vetyatomi, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, joissa alkyyliosa kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai alkyyliosassa trifluori-metyyliryhmällä substituoitu metyyliamino- tai etyyliamino-ryhmä, ja *6 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, it 77234 tai 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä ja niiden happo-additiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen bentsatsepiini Rl R^ Vv \ l6 R4 N-E-N-G-γ (II) R2 jossa Rl - Rg, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan ruteniumtetroksidilla liuottimessa tai b) syklisoidaan yleiskaavan (III) mukainen yhdiste *3 R ^6' 1 \ri^\t/CH2-CH2-N-E-N-G-^ ^ (III) UL 1 CH„X R2 jossa Rl - R5, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, Rg tarkoittaa samaa kuin R6 edellä tai aminoryhmän suoja-ryhmää, ja X on renkaan sulkemiseen sopiva ryhmä, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. is 772 34
2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettamiseen käytetty ruteniumtetroksidi muodostetaan reaktioseoksessa.
3. Patenttivaatimuksen la ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettaminen suoritetaan lämpötiloissa 0 ja 100°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
4. Patenttivaatimuksen Ib mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 100 ja 250°C, edullisimmin kuitenkin lämpötiloissa välillä 140 ja 180°C. 19 77234
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823242345 DE3242345A1 (de) | 1982-11-16 | 1982-11-16 | Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten |
| DE3242345 | 1982-11-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834121A0 FI834121A0 (fi) | 1983-11-10 |
| FI834121A FI834121A (fi) | 1984-05-17 |
| FI77234B true FI77234B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77234C FI77234C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=6178258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834121A FI77234C (fi) | 1982-11-16 | 1983-11-10 | Foerfarande foer framstaellning av benzazepinderivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900006325B1 (fi) |
| AT (1) | AT389509B (fi) |
| CA (1) | CA1207764A (fi) |
| DD (1) | DD215541A5 (fi) |
| DE (1) | DE3242345A1 (fi) |
| DK (1) | DK155666C (fi) |
| ES (2) | ES8502425A1 (fi) |
| FI (1) | FI77234C (fi) |
| GR (1) | GR79427B (fi) |
| HU (1) | HU190918B (fi) |
| NO (1) | NO168244C (fi) |
| PT (1) | PT77676B (fi) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474090A (en) * | 1966-12-22 | 1969-10-21 | American Cyanamid Co | 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones |
| US3780023A (en) * | 1972-06-30 | 1973-12-18 | J Suh | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1982
- 1982-11-16 DE DE19823242345 patent/DE3242345A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-12 AT AT0363283A patent/AT389509B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 GR GR72933A patent/GR79427B/el unknown
- 1983-11-10 FI FI834121A patent/FI77234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DD DD83256668A patent/DD215541A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DK DK519983A patent/DK155666C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-15 NO NO834176A patent/NO168244C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-11-15 HU HU833932A patent/HU190918B/hu unknown
- 1983-11-15 PT PT77676A patent/PT77676B/pt unknown
- 1983-11-15 ES ES527270A patent/ES8502425A1/es not_active Expired
- 1983-11-16 CA CA000441311A patent/CA1207764A/en not_active Expired
- 1983-11-16 KR KR1019830005432A patent/KR900006325B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-17 ES ES532551A patent/ES532551A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR79427B (fi) | 1984-10-22 |
| ES8502975A1 (es) | 1985-02-01 |
| FI77234C (fi) | 1989-02-10 |
| KR840006627A (ko) | 1984-12-01 |
| DK155666B (da) | 1989-05-01 |
| DK519983D0 (da) | 1983-11-14 |
| DE3242345A1 (de) | 1984-05-17 |
| ES532551A0 (es) | 1985-02-01 |
| PT77676B (pt) | 1986-05-12 |
| FI834121A (fi) | 1984-05-17 |
| HU190918B (en) | 1986-12-28 |
| ES527270A0 (es) | 1985-01-01 |
| FI834121A0 (fi) | 1983-11-10 |
| DD215541A5 (de) | 1984-11-14 |
| ES8502425A1 (es) | 1985-01-01 |
| AT389509B (de) | 1989-12-27 |
| PT77676A (de) | 1983-12-01 |
| ATA363283A (de) | 1989-05-15 |
| NO168244C (no) | 1992-01-29 |
| NO168244B (no) | 1991-10-21 |
| DK519983A (da) | 1984-05-17 |
| CA1207764A (en) | 1986-07-15 |
| NO834176L (no) | 1984-05-18 |
| DK155666C (da) | 1989-09-04 |
| KR900006325B1 (ko) | 1990-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4477464A (en) | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| FI79841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| FI68050B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| GB2103614A (en) | Benzazepin-2-ones | |
| IE831730L (en) | Quinoline derivatives | |
| KR20020002249A (ko) | 디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제학적 조성물 | |
| EP0125056B1 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
| FI57106C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat | |
| FI69836C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| FI77234B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av benzazepinderivat. | |
| SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| FI89716C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat | |
| FI91853C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI63566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter | |
| US4645778A (en) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use | |
| IE52345B1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| NO127579B (fi) | ||
| Banzatti et al. | Derivatives of imidazo [5, 1‐c][1, 4] benzoxazin‐l‐ones and related analogs. Part I | |
| JP4530853B2 (ja) | 抗コレシストキニン活性（抗−ｃｃｋ−１）を有するアントラニル酸誘導体、その製造法および医薬用途 | |
| KR20020058077A (ko) | 1,3,4-옥사디아졸린-2-온 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 약제 | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| HU193189B (en) | Process for producing of new benzazephin derivates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |