FI91853C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91853C FI91853C FI880548A FI880548A FI91853C FI 91853 C FI91853 C FI 91853C FI 880548 A FI880548 A FI 880548A FI 880548 A FI880548 A FI 880548A FI 91853 C FI91853 C FI 91853C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- diphenyl
- diphenylethyl
- preparation
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91853
Menetelmå farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-di-fenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tåmå keksintd kohdistuu menetelmåån uusien farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat kåyttåkelpoisia rauhoit-tavia ja erityisesti antiepileptisiå lååkkeitå.
10 Julkaisusta Bol. Soc. Quim. Peru., 1969, 35(3), s. 77-84 (Chem. Abs. vol. 73 (1970), 25044η) tunnetaan N-aminoasetyyli- 1,2-difenyylietyyliamiinien metoksyloituja johdannaisia, joil-la esitetåån olevan kåyttoå kouristuksia eståvinå aineina.
15 Julkaisusta Ann. Chem. 691, s. 55-60 (1966) (Chem. Abs. vol.
64 (1966), 14162f) tunnetaan N-aminoasetyyli-1,2-difenyyli-etyyliamiineja, joista yksikåån ei ole primåårinen amiini ja joilla esitetåån olevan vaikutusta keskushermostoon.
20 DE-patenttijulkaisussa 955 508 on yleisesti esitetty laaja ryhmå N-aminoasyyli-1,2-difenyylietyyliamiineja, joihin si-såltyvåt primååriset amiinit ja joilla esitetåån olevan kouristuksia eståviå vaikutuksia. Primåårisiå amiineja ei kui-tenkaan ole syntetisoitu. Keksinnån mukaisesti on havaittu, 25 ettå tåmån tyyppisten primååristen amiinien pienellå ryhmål-< lå on edullisia ominaisuuksia, joihin sisåltyy parannettu terapeuttinen indeksi, tunnettuihin yhdisteisiin nåhden.
Tåmå keksint5 kohdistuu nåin olien menetelmåån farmakologi - 30 sesti aktiivisen 2-amino-N-(l,2-difenyylietyyli)asetamidi-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava Y2 0.
jT\ i ii YT-(' '>-ch,-c-n-c-ch0-nh., i
: 40 \=z/ II
B Rx 2 .? I 3 C 3 jossa B on vety, alempi alkyyli (C1-C4) tai metoksikarbonyy-li, R1 on vety tai metyyli ja sekå Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai fluori, tai sen farmaseuttisesti hyvåk-syttåvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Tåmå keksinto kohdistuu myås yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optisten isomeerien valmistukseen.
Keksinnon yhdisteillå on arvokkaita farmaseuttisia ominai-10 suuksia. Erityisesti niillå on rauhoittavia ja epilepsiaa vastustavia ominaisuuksia. Erityisen kåyttokelpoisia yhdis-teitå ovat ne, joissa B on vety tai metyyli ja Yj sekå Y2 ovat vetyjå.
15 Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitå voidaan valmistaa siten, ettå a) saatetaan amiini, jolla on kaava Y2 20 Ϊ τΤλ Φ
25 Y1-/' yC^-C-NH-^ II
B
reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jolla on 3 0 kaava 0
II
H0C-CH2-NH-X III
35 jossa X on aminosuojaryhmå ja sen jålkeen poistetaan suoja-ryhmå katalyyttisellå hydrauksella tai kåsittelemallå hapol-la, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 40 I.
'· Ί Q Γ "7 ^ » \ % Λ *’ * 'W' w ν φ.
/=\ Τ II
Y.V! ,yCH,-C-N-C-CH,-Cl V
\_f II
Β 10 reagoimaan ammoniakin kanssa, minkå jålkeen menetelmållå a tai menetelmållå b saatu yhdis-te haluttaessa muutetaan vastaavaksi farmaseuttisesti hyvåk-syttåvåksi happoadditiosuolaksi saattamalla mainittu yhdiste 15 reagoimaan sopivan orgaanisen tai epåorgaanisen hapon kanssa. Useiirunat yleisen kaavan (II) amiineista ovat tunnettuja yhdisteitå ja kaupallisesti saatavia tai ne valmistetaan ta-vanomaisella tavalla tunnettujen menetelmien sopivilla muun-noksilla. Muutamat amiineista (II) eivåt ole tunnettuja, 20 mutta valmistetaan samanlaisilla menetelmillå. Ei-kaupalli-sesti saatavien yleisen kaavan (II) amiinien valmistusta on selostettu alla låhemmin vålituotteiden valmistuksen yh-teydesså.
25 Menetelmåsså a liitetåån suoraan kaupallisesti saatavaa so-pivasti suojattua aminohappojohdannaista, jolla on kaava (III), jossa X on aminosuojaryhmå, edullisesti bentsyyliok-sikarbonyyli (CBZ) tai t-butyylioksikarbonyyli (BOC), yleisen kaavan (II) amiiniin inertisså liuottimessa liittåmis-30 reagenssin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin låsnåollessa mahdollisesti 1-hydroksibentsotriatsolilla tai muulla liså-aineella yleisen kaavan (IV) kytkettyjen tuotteiden aikaan-saamiseksi: * 35 Y~ φ.
40 /ΓΛ T il
Y.-/' '>CH,-C-N-C-CH,-NH-X IV
: \=/ II
·· B R1 4 91 * » w V Ο
Suojaryhmåt X poistetaan sen jålkeen helposti joko katalyyt-tisellå hydrauksella CBZ-ryhmien kohdalla tai kåsittelemållå hapolla, kuten trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla, BOC-ryhmån kohdalla yleisen kaavan (I) yhdisteiden aikaan-5 saamiseksi.
Menetelmåsså b kåytetty låhtoaine, jolla on kaava (V), voi-daan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (II) amiini rea-goimaan aktivoidun kaksoishiilihappojohdannaisen, joka si-10 såltåå karbonyylin suhteen alfa-asemassa olevan poistuvan ryhmån, kuten klooriasetyylikloridin, kanssa, happoavastaan-ottavan aineen låsnåollessa, kuten trietyyliamiinin låsnåol-lessa.
15 Kaavan (V) vålituote voidaan suoraan saattaa reagoimaan am-moniakin kanssa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai klooratussa liuottimessa, esim. kloroformissa tai metyleenikloridissa tai nåi-den seoksessa vastaavien yleisen kaavan (I) yhdisteiden ai-20 kaansaamiseksi.
Yleisen kaavan (I) yhdisteillå on asymmetriakeskus ja siten optiset isomeerit ovat mahdollisia. Tållaisia yhdisteitå valmistetaan tavallisesti kaavan (II) optisesti aktiivisista 25 amiineista yllå selostetuilla menetelmillå.
Yleisen kaavan (I) yhdisteet ovat emåksisiå yhdisteitå ja niitå voidaan kåyttåå sellaisenaan tai farmaseuttisesti hy-våksyttåviå happoadditiosuoloja voidaan valmistaa kåsittele-30 mållå erilaisilla epåorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, * maito-, meripihka-, fumaari-, omena-, maleiini-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, metaanisulfonihapolla tai karboniha-poilla.
Yleisen kaavan (I) yhdisteillå on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Niillå on erityisesti arvokkaita epilepsiaa vastustavia ominaisuuksia ja niillå on rauhoittavia ominai- 35 5 il 553 suuksia. Nåmå aktiiviteetit mååritettiin standardimenetel-millå. Antiepileptinen aktiivisuus mitattiin måårittåmållå yhdisteen kyky ehkåistå takaraajan kouristusojennuskompo-nenttia taudinkohtauksessa hiiriryhmisså, joille oli aiheu-5 tettu maksimaalinen såhkoshokki (MES) oraalisen tai vatsaon-telon sisåisen antamisen jålkeen epilepsia-alan NINCDS-mene-telmien mukaan, joita R. J. Porter, et al., ovat selostaneet julkaisussa Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293, ja verrat-tuna standardiaineisiin dilantiiniin ja fenobarbitaaliin.
10 Tåsså analyysijårjestelmåsså saatiin aktiviteettejå (ED5Q), jotka olivat alueella 10-400 m/k suun kautta antamisen jålkeen. Rauhoittava vaikutus mååritettiin havainnoimalla hii-riryhmien kåyttåytymistå. Tåsså analyysisså valittujen yh-disteiden aktiivisuus oli alueella 30-600 m/k.
15 Tårkeå tekijå arvosteltaessa antiepileptisten aineiden kåyt-tokelpoisuutta on arvioida niiden taipumusta aikaansaada neurotoksisia vaikutuksia (R. J. Porter, Cleve. Clin.
Quarterly, 1984, 51, 293) . Valittuja yhdisteitå arvioitiin 20 akuutissa neurologisessa heikennysanalyysisså (NI) ja NI5Q-annoksia mååritettiin hiirille olennaisesti Coughenour, et al.:n menetelmållå julkaisussa Pharmac. Biochem. Behav., 1977, 6, 351. Laskettiin oraalinen terapeuttinen indeksi (TI), so., NI5q neurologisessa heikennysanalyysisså jaettuna 25 ED5Q-arvolla maksimaalisessa såhkoshokkianalyysisså suun kautta annettujen annosten jålkeen. Tavallisesti saatiin epåtavallisen korkeita oraalisia terapeuttisia indeksejå.
Keksintoå selostetaan alla esimerkkien avulla, jotka kuvaa-30 vat kaavan (II) vålituoteamiinien valmistusta ja niiden muuntamista uusiksi yleisen kaavan (I) yhdisteiksi.
6 οι 'i ΰ 7
^ I Ο J J
Vålituotteiden valmistus Kuvaus 1 1.2-difenyyli-2-proDwliamiinihydrokloridin valmistus 5 Tåmå yhdiste valmistettiin modifioimalla sopivasti Christo-lin, julkaisussa Bull Soc., Chim. Fr. , 1963, 4, 877, ja Ho ja Smithin, julkaisussa Tetrahedron, 1970, 26, 4277, selos-tamia menetelmiå seuraavasti. Suspensioon jossa oli natrium-10 syanidia (34,3 g, 0,7 moolia) 500 ml:ssa jååetikkahappoa ja 100 ml:ssa n-butyylieetteriå 0°C:ssa lisåttiin annoksittain 200 ml våkevåå rikkihappoa. Jååhaude poistettiin ja liuosta, jossa oli 1,2-difenyyli-2-propanolia (106 g, 0,5 ml) 100 mlrssa n-butyylieetteriå lisåttiin tipoittain kahden tunnin 15 aikana, sen jålkeen seosta sekoitettiin 48 tuntia. Seos kaa-
O
dettiin 1000 cm :iin jååtå ja uutettiin kloroformilla. Uut-teet pestiin vedellå, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteåksi jåånnokseksi, jota sekoitettiin heksaanin (500 ml) kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 85,35 % (72-20 %:inen saanto) N-formyyli-l,2-difenyyli-2-propyyliamiinia, sp. 97-99°C. Tåmå suspendoitiin yhteen litraan 10-%:ista HC1:åå ja kuumennettiin refluksoiden 2,5 tuntia. Tunnin jååhdytyksen jålkeen ilmassa ja sen jålkeen jååhauteessa 30 minuuttia, kiteytynyt valkoinen kiintoaine otettiin talteen 25 suodattamalla ja tyhjokuivattiin, jolloin saatiin 85,9 g (97-%:inen saanto) 1,2-difenyyli-2-propyyliamiinihydroklori-dia, sp. 175-178°C.
Kuvaus 2 30 1,2-bis(4-fluorifenyyli)-2-propyyliamiinihydrokloridin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu kuvauksessa 1 ja korvaamalla 1,2-difenyyli-2-propanoli; 1,2-35 bis(4-fluorifenyyli)-2-propanoli11a (valmistettu saattamalla 4-fluoribentsolimagnesiumkloridi reagoimaan 4'-fluoriaseto-fenonin kanssa), valmistettiin vastaavaa 1,2-bis(4-fluori-fenyyli)-2-propyyliamiinihydrokloridia, sp. 188-189°C.
li 7 1' 1 Qu7 y i obo
Kuvaus 3 1.2-difenvyli-2-butvvliamiinihydrokloridin valmistus
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu 5 kuvauksessa 1 ja korvaamalla 1,2-difenyyli-2-propanoli; 1,2-difenyyli-2-butanolilla (valmistettu saattamalla bentsyyli-magnesiumkloridi reagoimaan propiofenonin kanssa) valmistet-tiin vastaava 1,2-difenyyli-2-butyyliaminihydroklori, sp. 190-192,5°C.
10
Kuvaus 4 (-) -1.2-difenyyli-2-propwliamiinin valmistus
Raseemista 1,2-difenyyli-2-propyyliamiinia (86 g, 0,4 moo-15 lia) liuotettiin 0,5 litraan 95-%:ista etanolia, kuumennet-tiin låhes refluksointiin ja lisåttiin liuosta, jossa oli (-)dibentsoyyliviinihappomonohydraattia (151,9 g, 0,4 moo-lia) 0,5 litrassa 95-%:sta etanolia myos refluksoiden. Val-koinen kiintoaine kiteytyi vålittomåsti. Seosta refluksoi-20 tiin 5 minuuttia, annettiin sen jålkeen jååhtyå ympåriston låmpotilaan. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 86,2 g ([a]D = -94,2°; C = 0,5 CH^OH). Suodate sååstettiin. Kiintoaine suspendoitiin 0,9 litraan 95-%:ista etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin 25 refluksoiden tunnin, annettiin jååhtyå huoneen låmpotilaan ja valkoinen kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja tyhjdkuivattiin 80°C:ssa 8 tuntia, jolloin saatiin 60,2 g (-)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiini-(-)-dibentsyylitartraat-tia, sp. 194-195°C; [a]D = -96,0° (C = 0,5, CH3OH). 5,0 g 30 tåtå suolaa liuotettiin 250 ml:aan CHCl^ra ja 200 ml 5-%:sta NH^OH ravistettiin voimakkaasti, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa 200 ml:11a 5-%:sta NH^OH, 2 x 200 ml H20 ja kuivattiin magnesiximsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1,75 g {-)-l,2-di-35 fenyyli-2-propyyliamiinia oljynå. Maleaattisuola valmistet- tiin liuottamalla tåmå oljy 25 ml:aan etyyliasetaattia ja lisååmållå liuos kuumaan liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (1,02 g, 8,87 mmoolia) 50 mlrssa 3/1 etyyliasetaatti/isopro- i ;; w· 0 8 panolia. Jååhdytettåesså kiteytyy valkoinen kiintoaine, joka otettiin talteen suodattamalla ja tyhjokuivattiin, jolloin saatiin 2,05 g (-)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinimaleaattia, sp. 176 -177°C, [a]D = -27,4 , (C = 1, CHgOH) .
5
Kuvaus 5 ( + ) -1.2-difenyyli-2-proovyliarniinin valmistus
Kuvauksesta 4 sååstetty suodatusjåånnos kåsiteltiin yhdellå 10 litralla CHCl^ ja 0,9 litralla 5-%:ista NH4OH, ravistettiin voimakkaasti, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pes-tiin 4 x 800 ml :11a 5-%:ista NH^OH ja 2 x 500 ml :11a H20, kuivattiin sen jålkeen magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin oljyksi 32,3 g, jossa oli runsaasti (+)-1,2-difenyyli-2-pro-15 pyyliamiinia. Tåmå oljy (32,3 g, 0,153 moolia) liuotettiin 200 ml:aan kuumaa 95-%:ista etanolia ja lisåttiin sekoitet-tuun liuokseen, jossa oli ( + ) -dibentsoyyliviinihappomonohyd-raattia (57,55 g, 0,153 moolia) 600 ml:ssa refluksoivaa 95-%:ista etanolia. Valkoista kiintoainetta kiteytyi vålitto-20 måsti ja sitå sekoitettiin refluksoiden 5 minuuttia, annet-tiin sen jålkeen jååhtyå ympåriston låmpotilaan. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja tyhjokuivattiin 80°C:ssa 8 tuntia, jolloin saatiin 71,6 g ( + )-1,2-difenyyli-2-propyy-liamiini-( + )-dibentsoyylitartraattia, sp. 197-198°C, [or]D = 25 +95,8°, (C = 0,5, CH^OH). 5,0 g tåtå suolaa liuotettiin 250 ml:aan CHC13 ja 200 ml 5 % NH^OH, ravistettiin voimakkaasti, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin 3 x 200 ml :11a 5-%:ista NH40H ja 2 x 200 H20 ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1,75 30 (+)-l,2-difenyyli-2-propyyliamiinia dljynå. Maleaattisuola valmistettiin liuottamalla tåmå oljy 25 ml:aan etyyliase-- , taattia ja lisååmållå liuos kuumaan liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (1,02 g, 8,78 mmoolia) 50 ml:ssa 3/1 etyy-liasetaatti/isopropanolia. Jååhdytettåesså kiteytyy valkoi-35 nen kiintoaine, joka otettiin talteen suodattamalla ja tyh-jdkuivattiin, jolloin saatiin 2,06 g (+)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinimaleaattia, sp. 177-178°C, [a]D = + 21,3° (C = 1, CH OH).
9 "i : r “7 ^ i oho
Kuvaus 6 2.3-difenyvli-2-aminopropaanihappometwliesterin valmistus
Suspensioon, jossa oli NaH (21,0 g, 0,525 moolia) (60-%:inen 5 61jydispersio) 400 ml:ssa THF 0 C:ssa typpiatmosfåårisså, lisåttiin tipoittain liuosta, jossa oli N-[(4-kloorifenyy- li)-metyleeni]-2-fenyyliglysiinimetyyliesteriå (R. Grigg,
Chem. Comm., 1980, 648) (143,9 g, 0,5 moolia) 500 ml:ssa DMF
ja 100 ml:ssa THF 2,5 tunnin aikana. Tåtå sekoitettiin noin 10 10°C:ssa tunnin, sen jålkeen lisåttiin liuosta, jossa oli bentsyylibromidia (61 ml, 0,5 moolia) 70 mlrssa THF, ja seosta sekoitettiin ympåriston låmpotilassa 17 tuntia. Seos kaadettiin kahteen litraan vettå, uutettiin etyyliasetaatil-la (3 x 600 ml), uutteet pestiin vedellå (3 x 500 ml), kui-15 vattiin ja haihdutettiin oljyksi. Tåmå liuotettiin 400 mlraan THF, 400 ml:aan metanolia ja 800 ml:aan IN HC1 ja sekoitettiin 1,5 tuntia, sen jålkeen uutettiin 800 ml:11a eet-teriå ja 2 x 500 ml:11a etyyliasetaatti/eetteriå (1/4). Yh-distetyt orgaaniset uutteet pestiin 500 ml :11a IN HC1 ja 20 yhdistetyt vesikerrokset tehtiin emåksiseksi pH-arvoon 10 kiinteållå natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla (3 x 500 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellå, kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiintoaineeksi, 121 g. Tåmå uudelleenkiteytettiin heksaanista (400 ml), jolloin saatiin 25 76,3 g 2,3-difenyyli-2-aminopropaanihappometyyliesteriå, sp.
61- 62 °C.
Kuvaus 7 N-metyyli-1,2-difenyyli-2-propyyliaminohydrokloridin valmis-30 tus_ N-formyyli-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinia (23,6 g, 0,1 moolia) lisåttiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli LiAlH4 (15,0 g, 0,395 moolia) yhdesså litrassa kuivaa tetrahydrofu-35 raania. Kahden tunnin jålkeen seos kuumennettiin 35°C:ssa 22 tuntia, refluksoitiin sen jålkeen kaksi tuntia ja annettiin jååhtyå huoneen låmpotilassa. Vettå lisåttiin LiAlH4-ylimåå-rån hajottamiseksi ja seos suodatettiin kiinteiden suolojen 10 ri ,53 poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin saatiin 23,0 g raaka-tuotetta keltaisena oljynå. Tåmå liuotettiin 180 mlraan etyyliasetaattia ja 20 mlraan isopropanolia ja hapotettiin HCl-kaasulla. Seistesså kiteytyi valkoinen kiintoaine, joka 5 otettiin talteen suodattamalla ja tyhjokuivattiin 65°C:ssa, jolloin saatiin 21,7 g (84 %) N-metyyli-l,2-difenyyli-2-pro-pyyliamiinihydrokloridia, sp. 200-201°C.
Kuvaus 8 10 N-metyvli-l,2-difenvylietYyliamiinin valmistus
Sekoitettuun kaksifaasiliuokseen, jossa oli 1,2-difenyyli-etyyliamiinia (30,0 g, 0,15 moolia) 300 mlrssa metyleeniklo-ridia ja 500 mlrssa vettå lisåttiin natriumkarbonaattia 15 (23,9 g, 0,225 moolia) ja liuos jååhdytettiin 10°Creen typ- piatmosfåårisså. Etyylikloroformiaattia (21,5 ml, 0,225 moolia) lisåttiin tipoittain yhden tunnin aikana. Reaktioseosta låmmitettiin ympåriston låmpdtilaan ja sekoitettiin tåsså låmpotilassa kolme tuntia. Faasit erotettiin ja vesifaasi 20 uutettiin metyleenikloridilla (75 ml). Yhdistetyt metyleeni-kloridiuutteet pestiin IN HClrllå (200 ml), suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiintoai-neeksi, 40,3 g. Uudelleenkiteyttåmållå sykloheksaanista saatiin N-karboetoksi-l,2-difenyylietyyliamiinia, sp. 74-75°C.
25
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiå (12,4 g, 0,032 moolia) 300 mlrssa tetrahydrofuraania 0°Crssa typpiatmosfåårisså, lisåttiin tipoittain liuosta, jossa oli N-karboetoksi-1,2-difenyylietyyliamiinia (35,0 g, 0,13 moo-30 lia) 200 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin refluksoiden 8 tuntia. Seos jååhdytettiin jååvesihauteessa ja vettå (13 ml), 15-%rsta NaOH (13 ml) ja vettå (39 ml) lisåttiin varovasti seokseen. Seosta låmmitettiin ympåriston låmpdtilassa ja saostuneet suolat poistettiin suodattamalla 35 seliiten låpi. Poistamalla liuotin saatiin N-metyyli-1,2-di-fenyylietyyliamiini, 26,8 g vårittomånå oljynå.
« ti 11 91353 Kåsittelemållå tåtå oljyå maleiinihapolla etyyliasetaatissa ja metanolissa saatiin N-metyyli-l,2-difenyylietyyliamiini-maleaattia, sp. 129-131°C.
5 Esimerkki 1 2-amino-N-(1,2-difenyyli-1-metyylietyyli)asetamidihydroklo-ridin valmistus_
Sekoitettuun liuokseen jossa oli l,2-difenyyli-2-propyy-10 liamiinia (21,0 g, 0,085 moolia) 500 ml:ssa kloroformia, li-såttiin typpiatmosfåårisså N-CBZ-glysiiniå (23,0 g, 0,11 moolia), ja sen jålkeen liuosta, jossa oli disykloheksyyli-karbodi-imidiå (20,6 g, 0,1 moolia) 100 ml:ssa kloroformia ja seosta sekoitettiin 14 tuntia. Saostunut kiintoaine pois-15 tettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jåånnos liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia, suodatettiin ja haihdutettiin keltaiseksi oljyksi. Tåtå kåsiteltiin eette-rillå (750 ml) ja 500 ml:11a jååkylmåå vettå, tehtiin emåk-siseksi 5 ml :11a 50-%:sta NaOH, kerrokset ravistettiin ja 20 erotettiin. Eetterikerros pestiin vedellå (2 x 125 ml), kui-vattiin ja haihdutettiin oljyksi, 33,5 g. Tåmå liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja 50 ml:aan 10-%:sta HC1, ja hydrat-tiin 2,8 atmosfåårisså Parr-laitteessa 3,0 g:11a 10-%:sta Pd/C-katalyyttiå 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-25 malla ja liuotin haihdutettiin valkoiseksi kiintoaineeksi.
Tåmå liuotettiin 80 ml:aan kuumaa metanolia ja kåsiteltiin 200 ml:11a eetteriå. Jååhdytettåesså kiteytyy kiintoaine, joka uudelleenkiteytettiin 100 ml:sta isopropanolia ja 100 ml:sta metanolia, jolloin saatiin 8,4 g 2-amino-N-(1,2-di-30 fenyyli-1-metyyli-etyyli)asetamidihydrokloridia, jolla tyh-jdkuivauksen jålkeen 80°C:ssa 24 tuntia oli sp. 253-254°C.
- «
Esimerkki 2 2-amino-N-[1,2-bis(4-fluorifenyyli)-1-metyylietyyli]asetami-35 din valmistus__
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2-bis(4-fluorifenyyli)2-propyyliamiinia (12,0 g, 0,049 moolia) 200 ml:ssa klorofor- 12 31 R s 3 .« i \»x mia typpiatmosfåårisså, lisåttiin N-CBZ-glysiiniå (10,16 g, 0,049 moolia) ja sitten liuosta, jossa oli disykloheksyyli-karbodi-imidiå (11,35 g, 0,055) 100 ml:ssa kloroformia, ja seosta sekoitettiin 30 min, suodatettiin sen jålkeen ja 5 liuotin haihdutettiin. Jåånnostå kåsiteltiin etyyliasetaa-tilla (200 ml), suodatettiin, lisåttiin vielå 200 ml etyy-liasetaattia ja pestiin sitten l-%:lla kylmållå HCl:lla (200 ml), suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vaaleankeltaiseksi 61jyksi. Tåmå liuotettiin 400 10 ml:aan metanolia ja 35 mlraan 10-%:sta HC1 ja hydrattiin 2,8 atmosfåårisså Parr-laitteessa 2,5 g:lla 5-%:sta Pd/C-kata-lyyttiå 2,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin ja jåånnos liuotettiin veteen (300 ml) ja kloroformiin (500 ml), tehtiin emåksiseksi pH-arvoon 11 15 50-%:sella NaOH:lla, ravistettiin ja erotettiin. Vesifaasi uutettiin kloroformilla (2 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaani-set faasit pestiin vedellå (2 x 150 ml), suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin vaaleankeltaiseksi oljyksi, joka kiinteytyi seistesså. Kiintoaine uudelleenki-20 teytettiin kolme kertaa sykloheksaanista (150 ml) ja etano-lista (10 ml) ja tyhjdhaihdutettiin, jolloin saatiin 4,44 g 2-amino-N-[1,2-bis(4-fluorifenyyli)-1-metyylietyyli]-aseta-midia, sp. 130-131°C.
25 Esimerkki 3 2-amino-N-(1-etyyli-l,2-difenyylietyyli)-asetamidin valmis-tus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu 30 esimerkisså 1 ja korvaamalla l,2-difenyyli-2-propyyliamiini 1,2-difenyyli-2-butyyliamiinilla, valmistettiin vastaava 2-amino-N-(1-etyyli-l,2-difenyylietyyli)asetamidi, sp. 108,5-109,5°C.
13 9 i S b 3
Esimerkki 4 2-amino-N-(1,2 -difenyylietyyli)asetamidihydrokloridin val-mistus_ 5 Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu esimerkisså 1 ja korvaamalla 1,2-difenyyli-2-propyyliamiini 1,2-difenyylietyyliamiinilla, valmistettiin vastaava 2-ami-no-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidihydrokloridi, sp. 197-199 °C.
10
Esimerkki 5 2-amino-N-[1,2-difenyyli-1-(metoksikarbonyyli)etyyli]aset-amidimaleaatin valmistus_ 15 Sekoitettu liuokseen, jossa oli 2,3-difenyyli-2-aminopropaa-ni-happometyyliesteriå (7,0 g, 0,0275 moolia) 210 ml:ssa kloroformia, lisåttiin typpiatmosfåårisså N-CBZ-glysiiniå (6,31 g, 0,028 moolia) ja sen jålkeen tipoittain liuosta, jossa oli disykloheksyylikarbodi-imidiå (6,22 g, 0,028 moo-20 lia) 85 mlrssa kloroformia, ja seosta sekoitettiin 20 tun- tia. Saostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla ja liuo-tin haihdutettiin 61jymåiseksi jåånnokseksi, joka liuotet-tiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, suodatettiin, pestiin 200 ml :11a IN HC1, 200 ml :11a IN natriumkarbonaattia ja 200 25 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin sitten ja hoyrytettiin 61jy-maiseksi jåånnokseksi, 14,29 g. 12,5 g tåtå ainetta liuotet-tiin 210 ml:aan metanolia, 60 ml:aan IN HC1 ja hydrattiin 2,8 atmosfåårisså Parr-laitteessa 1,0 g:lla 10-%:sta Pd/C-katalyyttiå kolme tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-30 malla ja liuotin haihdutettiin puolikiinteåksi jåånnåkseksi.
Tama liuotettiin veteen (100 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml) ja tehtiin emaksiseksi IN natriumkarbonaatilla. Kerrok-set erotettiin, vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellå 35 ja kuivattiin. Tåtå liuosta kåsiteltiin 3,25 g:lla maleiini-happoa ja haihdutettiin likaisenvalkeaksi kiintoaineeksi, 9,89 g. Tåmå uudelleenkiteytettiin 100 ml:sta 1:1 metanoli:-etyyliasetaattia, johon saatiin kuivauksen jålkeen 4,58 g 2- 14 91853 amino-N-[1,2-difenyyli-1-(metoksikarbonyyli)etyyli]asetami-dimaleaattia valkoisena kiintoaineena, sp. 163-165°C.
Esimerkki 6 5 (+)-2-amino-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)-asetamidifuma- raatin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu esimerkisså 1 ja korvaamalla (+)-l,2-difenyyli-2-propyyli-10 amiini (-)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinilla, valmistettiin vastaava (+)-2-amino-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)aset-amidifumaraatti, sp. 169-170°C, [a]D = 10,3° (C = 2, CH3OH)
Esimerkki 7 15 (-)-2-amino-N-(l,2-difenyyli-l-metyylietyyli)asetamidifuma- raatin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu esimerkisså 1 ja korvaamalla ( + )-1,2-difenyyii-2-propyyli-20 amiini (+)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinilla, valmistettiin vastaava (-)-2-amino-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)-aset-amidifumaraatti, sp. 171-172 C, [a]D = -9,4° (C = 2, CH^OH) ,
Esimerkki 8 25 2-amino-N-metyyli-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidimaleaatin valmistus_:_
Sekoitettuun liuokseen, jossa N-metyyli-1,2-difenyylietyyli-amiini (25,95 g, 0,123 moolia) ja trietyyliamiinia (44,5 ml, 30 0,32 moolia) 300 ml:ssa metyleenikloridia 4°C:ssa typpiat- mosfåårisså, lisåttiin tipoittain liuosta, jossa oli kloori-asetyylikloridia (12,9 ml, 0,16 moolia) 50 ml:ssa metyleeni-kloridia. Jååhaude poistettiin ja seosta sekoitettiin yon yli. Vettå (300 ml) lisåttiin ja kerrokset erotettiin. Vesi-35 kerros uutettiin metyleenikloridilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin IN HCl:llå (200 ml), suolaliu-oksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tummaksi 61-' jyksi, 40,6 g. Tåtå oljyå kåsiteltiin kuumalla heksaanilla 11 ·· «. V./ V/ 15 (4 x 100 ml) ja sitten sykloheksaanilla (100 ml). Yhdistetyt heksaaniliuokset saivat jååhtyå ympåriston låmpotilaan. Li-kaisenvalkoinen kiintoaine kiteytyi ja erotettiin suodatta-malla, jolloin saatiin 14,2 g klooriasetamidia, sp. 90-92°C.
5 Uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin ai-netta, jonka sp. oli 96-97°C. Yllå oleva klooriasetamidi (10,0 g, 0,034 moolia) suspendoitiin 200 ml:aan ammoniakilla kyllåstettyå etanolia ja seos kuumennettiin 85-90°C:een 20 tuntia teråssåiliosså. Seos jååhdytettiin huoneen låmpåti-10 laan ja liuotin haihdutettiin. Jåånnos liuotettiin 5-%:iseen NaOH (100 ml) ja kloroformi (300 ml), kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kui-vattiin ja haihdutettiin tummaksi 61jyksi, 13,1 g. Tåmå 51jy 15 puhdistettiin kromatografisesti Prep 500 HPLC:llå piigeelil-lå eluoiden 5-%:isella metanoli/kloroformilla. Puhtaat ja-keet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,9 g 51jyå. Tåmå liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja me-tanoliin (25 ml) ja kåsiteltiin maleiinihapolla (255 g) ja 20 hiilellå, kuumasuodatettiin, våkevoitiin tilavuuteen 60 ml ja laimennettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Jååhdytettåes-så kiteytyy valkoinen kiintoaine, joka tyhj5kuivattiin, jolloin saatiin 5,76 g 2-amino-N-metyyli-N-(1,2-difenyylietyy- li)asetamidimaleaattia, sp. 150-15l°C.
25
Esimerkki 9 2-amino-N-metyyli-N-(l,2-difenyyli-l-metyylietyyli)asetami-dimaleaatin valmistus_ 30 Olennaisesti samanlaisilla menetelmillå kuin on selostettu esimerkisså 8 ja korvaamalla N-metyyli-l,2-difenyylietyyli-amiini N-metyyli-l,2-difenyyli-2-propyyliamiinilla, valmis-tettiin vastaava 2-kloori-N-metyyli-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli ) asetamidi , sp. 109-110°C, ja 2-amino-N-metyyli-35 N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)asetamidimaleaatti, sp.
166-168°C.
16
ϊ I b bS
Vertailutulokset
Oraaliset terapeuttiset indeksit (TI) laskettiin esimerkkien 1 ja 4 yhdisteille edellå selostettujen testimenetelmien perusteella. TI-arvoiksi saatiin 17,0 ja vastaavasti 20,0.
5 Yhdisteet 2-(dimetyyliamino)-N-(1,2-difenyylietyyliasetamidi ja 2-(1-pyrrolidinyyli)-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidi (selostettu DE-patentissa 955 508), valmistettiin ja testat-tiin samoilla menetelmillå. Saatiin TI-arvot 8,8 ja vastaavasti 2,2.
1:
Claims (2)
1. Forfarande f6r framstållning av ett farmakologiskt ak tivt 2-amino-N-(1,2-difenyletyl)acetamidderivat med formeln
30 Y0 0. 35 /ΓΛ * 11 Yi\ >ch2-c-n-c-ch2-nh2 i B R^ 40 vari B år våte, lågre alkyl (C1-C4) eller metoxikarbonyl, R1 år våte eller metyl och Y1 samt Y2 år oberoende av varandra våte eller fluor, eller farmaceutiskt acceptabla syraaddi-tionssalter dårav, kånnetecknat av att ti j 1 ^ *· 1 ^ w kJ a) en amin med formeln Y2 φ Y j/' xVCH2-C-NH-R1 II
10 B omsåtts med en låmpligt skyddad aminosyra med formeln 0
15 II H0C-CH2-NH-X III vari X år en aminoskyddsgrupp och dårefter avlågsnas skydds-gruppen genom katalytisk hydrering eller behandling med en 20 syra, eller b) en forening med formeln Y2 2= X /=\ T II Y, />CH,-C-N-C-CH~-C1 V 30 1XV_/ II B Rx omsåtts med ammoniak, varefter, om så onskas, en forening erhållen medelst forfaran-35 det a eller forfarandet b overfors till ett motsvarande farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt genom omsåttning av nåmnda forening med en låmplig organisk eller oorganisk syra.
1. Menetelmå farmakologisesti aktiivisen 2-amino-N-(1,2 -difenyylietyyli)asetamidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Y2 ό
10 O I 11 Yl-f >ch2-c-n-c-ch2-nh2 i B R-J^ 15 jossa B on vety, alempi alkyyli (C1-C4) tai metoksikarbonyy-li, R1 on vety tai metyyli ja sekå Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai fluori, tai sen farmaseuttisesti hyvåk-syttåvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu 20 siitå, ettå a) saatetaan amiini, jolla on kaava _3 ^CH^-C-NH-Rt II 30 \=J I B reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jolla on kaava 35 0 II HOC-CH2-NH-X III 40 jossa X on aminosuojaryhmå ja sen jålkeen poistetaan suoja-ryhmå katalyyttisellå hydrauksella tai kåsittelemållå hapol-la, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 91853 <λ /-=\ Τ II Υη-(ν >CH,-C-N-C-CH0-C1 V 'Vi ιι Β R± 10 reagoimaan ammoniakin kanssa, minkå jålkeen menetelmållå a tai menetelmållå b saatu yhdis-te haluttaessa muutetaan vastaavaksi farmaseuttisesti hyvåk-syttåvåksi happoadditiosuolaksi saattamalla mainittu yhdiste 15 reagoimaan sopivan orgaanisen tai epåorgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 2-amino-N-(1,2-difenyyli-1-metyyli- 20 etyyli)asetamidihydrokloridia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidihydrokloridia . 25
2. Forfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att man 40 framståller 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-metyletyl)acetamidhyd- roklorid. Forfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att man framståller 2-amino-N-(1,2-difenyletyl)acetamidhydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1198287A | 1987-02-06 | 1987-02-06 | |
| US1198287 | 1987-02-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880548A0 FI880548A0 (fi) | 1988-02-05 |
| FI880548A FI880548A (fi) | 1988-08-07 |
| FI91853B FI91853B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91853C true FI91853C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=21752812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880548A FI91853C (fi) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279937B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0653715B2 (fi) |
| KR (1) | KR960004186B1 (fi) |
| AT (1) | ATE68174T1 (fi) |
| AU (1) | AU601782B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100967A (fi) |
| CA (1) | CA1338121C (fi) |
| DE (1) | DE3773658D1 (fi) |
| DK (1) | DK175076B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038159T3 (fi) |
| FI (1) | FI91853C (fi) |
| HK (1) | HK87793A (fi) |
| IE (1) | IE59940B1 (fi) |
| IL (1) | IL84305A (fi) |
| MX (1) | MX9202994A (fi) |
| NO (1) | NO174771C (fi) |
| NZ (1) | NZ222359A (fi) |
| PT (1) | PT86250B (fi) |
| ZA (1) | ZA878799B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0648489A1 (en) * | 1988-08-12 | 1995-04-19 | Fisons Corporation | Arylalkylamides having neuroprotective properties |
| ZA908490B (en) * | 1989-10-27 | 1991-07-31 | Fisons Corp | Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9626319D0 (en) * | 1996-12-19 | 1997-02-05 | Astra Pharma Prod | Synthetic method |
| SE9702793D0 (sv) | 1997-07-24 | 1997-07-24 | Astra Pharma Prod | Novel formulation |
| AR016212A1 (es) * | 1998-04-28 | 2001-06-20 | Astra Ab | Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas |
| SE9901077D0 (sv) * | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel use |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
-
1987
- 1987-10-28 IL IL84305A patent/IL84305A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 NZ NZ222359A patent/NZ222359A/xx unknown
- 1987-10-30 IE IE293087A patent/IE59940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-10 CA CA000551548A patent/CA1338121C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-20 AU AU81430/87A patent/AU601782B2/en not_active Ceased
- 1987-11-24 ZA ZA878799A patent/ZA878799B/xx unknown
- 1987-11-30 PT PT86250A patent/PT86250B/pt unknown
- 1987-12-14 DE DE87118506T patent/DE3773658D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-14 ES ES198787118506T patent/ES2038159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 AT AT87118506T patent/ATE68174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 EP EP87118506A patent/EP0279937B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-04 JP JP63022957A patent/JPH0653715B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-05 FI FI880548A patent/FI91853C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-05 KR KR1019880001056A patent/KR960004186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 DK DK198800585A patent/DK175076B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 NO NO880523A patent/NO174771C/no unknown
-
1992
- 1992-06-18 MX MX9202994A patent/MX9202994A/es unknown
-
1993
- 1993-08-26 HK HK877/93A patent/HK87793A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100967-5A patent/BR1100967A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO174771C (no) | 1994-07-06 |
| KR880009909A (ko) | 1988-10-05 |
| DK58588A (da) | 1988-09-21 |
| PT86250B (pt) | 1991-02-08 |
| NZ222359A (en) | 1989-12-21 |
| HK87793A (en) | 1993-09-03 |
| KR960004186B1 (ko) | 1996-03-27 |
| CA1338121C (en) | 1996-03-05 |
| IE59940B1 (en) | 1994-05-04 |
| DE3773658D1 (fi) | 1991-11-14 |
| FI91853B (fi) | 1994-05-13 |
| ATE68174T1 (de) | 1991-10-15 |
| EP0279937B1 (en) | 1991-10-09 |
| BR1100967A (pt) | 1999-10-13 |
| IL84305A0 (en) | 1988-03-31 |
| NO880523D0 (no) | 1988-02-05 |
| IE872930L (en) | 1988-08-06 |
| DK58588D0 (da) | 1988-02-05 |
| AU601782B2 (en) | 1990-09-20 |
| NO880523L (no) | 1988-08-08 |
| ES2038159T3 (es) | 1993-07-16 |
| FI880548A (fi) | 1988-08-07 |
| JPS63216853A (ja) | 1988-09-09 |
| AU8143087A (en) | 1988-08-04 |
| EP0279937A1 (en) | 1988-08-31 |
| NO174771B (no) | 1994-03-28 |
| DK175076B1 (da) | 2004-05-24 |
| JPH0653715B2 (ja) | 1994-07-20 |
| FI880548A0 (fi) | 1988-02-05 |
| IL84305A (en) | 1992-01-15 |
| MX9202994A (es) | 1992-07-01 |
| PT86250A (en) | 1987-12-01 |
| ZA878799B (en) | 1988-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69839305T2 (de) | Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta | |
| FI94627C (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
| US5834454A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| FI91853C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE57599B1 (en) | Condensed,seven-membered ring compounds,their production and use | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| SK7022003A3 (en) | Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists | |
| US5272143A (en) | 6-oxoazepinoindole compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK54899A3 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| FI78081B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| US5093524A (en) | 2-(alkylamino)acetamide derivatives | |
| US4871872A (en) | 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetamide derivatives | |
| FI79297C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat. | |
| US5382683A (en) | 2-aminopropanamide derivatives | |
| US4798687A (en) | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives | |
| PT86251B (pt) | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| NZ194467A (en) | -(5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1h-pyrido (4,3-b) indol-2-yl)alkylamines | |
| US5359070A (en) | Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents | |
| HU193189B (en) | Process for producing of new benzazephin derivates | |
| JP2002538154A (ja) | セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体 | |
| WO2000040574A1 (en) | 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| EP0326240B1 (en) | 2-Amino acetamide derivatives | |
| US6150417A (en) | Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTRA AB |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ASTRA AB |