PT86250B

PT86250B - Processo de preparacao de derivados da 2-aminoacetamida

Info

Publication number: PT86250B
Application number: PT86250A
Authority: PT
Inventors: Ronald Conrad Griffith; James J Napier
Original assignee: Fisons Corp
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1991-02-08
Also published as: FI880548A; EP0279937B1; IL84305A; IE59940B1; FI91853B; IL84305A0; FI91853C; PT86250A; AU601782B2; IE872930L; NO174771C; BR1100967A; JPS63216853A; DK58588A; KR880009909A; EP0279937A1; DK58588D0; JPH0653715B2; ES2038159T3; NO880523D0

Description

presente invento refere-se ao processo de prepa ração de novos derivados substituídos da 2-aminoacetamida. Estes novos compostos possuem uma útil actividade sedativa e especialmente anti-epiléptica.

Descrição Geral

Este invento refere-se a novos compostos 2-aminoacetamida com a seguinte estrutura gerai (1):

Q OH

I II I

W-CHg-C-N-C-Ç-NHg

B R_x H (1) onde B é hidrogénio, alquilo inferior (Gj-C₄)ou metoxicarbonilo; Rq ó hidrogénio ou metilo e onde W e Q são seleccionados independentemente um do outro de entre fenilo ou 4-fluorofenilo.

Este invento refere-se igualmente aos isómeros ópticos e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (1).

Os compostos deste invento possuem propriedades farmacêuticas úteis. Em particular possuem propriedades sedativas e anti-epiiépticas. Compostos espeoialmente úteis são aqueles em que B é hidrogénio ou metilo e W e Q são fenilo.

Descrição Pormenorizada

As 2-aminoacetamidas de fórmula geral (i), descritas detalhadamente acima, são convenientemente preparadas por reacções adequadas de formação de ligação aniida a partir dos intermediários amina correspondentes que possuem a fórmula gerai (2):

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Q H

I / v-ch₉o-n I \ B R₁ (2) na qual B é hidrogénio, alquilo é inferior (0^-04) ou metóxicarbonilo R^ é hidrogénio ou metilo e na qual W e q são selecclonados independentemente um do outro de entre fenilo ou

4-fluorofenilo; e dos seus isómeros ópticos. A maioria das aminas de fórmula geral (2) são compostos conhecidos e podem ser adquiridos comercialmente ou ser convenientemente preparadas por modificações apropriadas nos procedimentos conhecidos, Algumas das aminas (2) não são conhecidas mas são pre paradas por procedimentos semelhantes. A preparação de aminas de fórmula geral (2) que não estão disponíveis no comércio está descrita na secção de Preparação de Intermediários”.

Em principio, podem utilizar-se muitas reacções de formação da ligação amida para a conversão das aminas de fórmula geral (2) em amidas de fórmula geral (1). Besignam-se por Processo A e Processo B os dois procedimentos que representam os processos preferidos para esta conversão.

Processo A consiste no acoplamento directo de derivados de aminoáeidos adequadamente protegidos de fórmula (3) que estão disponíveis no comércio:

H

II I

HOC-(jJ-NH-X H (3) na qual X é um grupo protector de uretana preferivelmente benziloxicarbonilo (CBZ) ou t-butiioxicarbonilo (BOC), com uma amina de fórmula geral (2), num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento, como por exemplo diciclo, -hexilcarbodiimida com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos, para proporcionar produtos acoplados de fórmula geral (4);

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(4)

Os grupos protectores X são então removidos facilmente por hidrogenação catalítica, para os grupos CBZ, ou por tratamento com um ácido como o ácido trifluoroácético ou clorídrico, para o grupo BOC, para proporcionar os compostos de fórmula geral (1).

Processo B consiste na reacção de uma amina de fórmula (2) com um derivado activado de ácido com dois carbonos que contém um grupo que se despede, alfa em relação ao carbonilo, tal como cloreto de cloroacetilo, na presença de um aceitador de ácido como a trietilamina, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):

Q OH

I H I

W-UH_o-0-W-C-C-Cl ² I I I

H (5)

Este intermediário pode ser feito reagir directamente com amoníaco num solvente tal como um alcanol inferior, por exem pio metanol ou etanol, ou num solvente clorado, por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno ou suas misturas, para proporcionar os correspondentes compostos de fórmula geral (1).

Os compostos de fórmula geral (1) possuem um centro assimétrico e portanto é possivei a existência de isómeros ópticos. Estes compostos são convenientemente preparados a partir de aminas opticamente activas de fórmula (2), pelos processos descritos anteriormente.

Os compostos de fórmula geral (1) são compostos básicos e podem ser usados nesse estado ou podem preparar-se

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sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, por tratamento com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos, tal como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético láctico, sueoínico, fumárieo, málico, maleico, tartá rico, cítrico, benzóico, metanossulfónico ou carbónico.

Os compostos ds fórmula geral (1) possuem propriedades farmacêuticas úteis. Possuem em particular propriedades sedativas e propriedades anti-epilépticas úteis. Estas activi dades foram avaliadas por métodos clássicos. A actividade anti, -epiléptica foi medida determinando a capacidade dos compostos para Inibir o componente, de extensão tónica dos membros inferiores, do ataque em grupos de ratinhos, induzido por eleetrochoque máximo (T®S), após administração oral ou intraperitoneal, de acordo con os procedimentos de Epilepsy Branch, NINCDS publicado por R. J, Porter et al., Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293 e comparada com a dos agentes clássicos dilantipa e — scSvLdades fenobarbital. Com este sistema de ensaio foram obtidas/k?Jl)gQ) na gama de 10-400 m/k após administração oral, ά actividade se dativa foi avaliada por observações comnortamentais de grupos de ratinhos. Os compostos seleccionados exibiram neste ensaio actividade na gama de 30-600 m/k.

lim factor importante no ajuizar da utilidade de agen anti-epilépticos é a avaliação da sua propensão para produzir efeitos neurotoxicos (E. J. Porter, Cleve. Clin, Quarterly,

1984. 51, 293). Os compostos seleccionados foram avaliados por um ensaio de enfraquecimento neurológico (hl) agudo o determi naram-se as doses Nl^em ratinhos usando um procedimento de acordo coei o de Conghnour, et al., Pharmac. Biochem. Behav., 197?. 6, 351. 0 índice terapêutico oral (TI), ou seja o Π1~θ no ensaio de enfraquecimento neurológico dividido pelo no ensaio de electrochoquô máximo após doses orais, foi ealcu lado.

Observaram-se índices terapêuticos orais inusualmen te elevados.

Apresentam-se as seguintes ilustrações e exemplos não limitativos para exemplificar a preparação das aminas intermediárias de fórmula (2) e a sua conversão nos novos

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-7compostos de fórmula geral (1).

Preparação de Intermediários

Ilustração 1

Preparação de hidrocloreto de 1,2-difenil - 2 - propiiamina

Este composto foi preparado por uma modificação apropriada dos procedimentos descritos por Christol, Buli Soo. Chim. Fr., 1963, 4 877, e Ho e Smith, Tetrahedron, 1970, 26, 4277 como se segue. A uma suspensão de cianeto de sódio (34,3g, 0,7 mol) em 500 ml de ácido acético glacial e 100 ml de n-butil-éter a 0°C adicionou-se, em porções, 200 ml de ácido sulfúrico concentrado. Removeu-se o banho de gelo e adicionou-se gota a gota, durante um período de 2 horas, uma solução de 1,2-difenil -2- propanol (106 g, 0,5 ml) em 100 ml de n-butil-éter e deixou-se a mistura agitar durante 48 horas. A mistura foi vertida em 1000cm³ de gelo e extraída com clorofórmico. Os extractos foram lavados com água, secos e avaporados até se obter um resíduo sólido que foi agitado com hexano (500 ml), filtrado e seco para dar 85,35 g (rendimento de 72%) de N-formil-1,2-difenil -2- propilamina, p.f. 97-99°C. Esta foi suspensa em 1 I de HC1 a 10% e aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento ao ar durante 1 hora e em seguida num banho de gelo durante 30 minutos recolheu-se, por filtração, o sólido branco que cristalizou e secou-se sob vácuo para dar 85,9 g (rendimento de 97%) de hidrocloreto de 1,2-dií‘enil -2- propilamina, p.f. 175-178°C.

Ilustração 2

Preparação de hidrocloreto de l,2-bis(4-fluorofenil)-2-propilamina

Por procedimentos semelhantes no essencial aos descritos na Ilustração 1 e substituindo l,2-difenil-2-propanol por 1,2-bis(4-fluorofenil)-2-propanol (preparado pela reacção de cloreto de 4-fiuorobenzil-magnéeio com 4'-fiuoroacetofenona), prepara-se o correspondente hidrocloreto de l,2-bis(4-fluorofenil)-2-propilamina, p.f. 188-189°C.

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Ilustração 3

Preparaçao de hidrocloreto de 1,2-difenil-2-butilamina

Por procedimentos semelhantes no essencial aos descritos na Ilustração 1 e substituindo l,2-difenil-2-propanol por l,2-difenil-2-butanol (preparado pela reacção de cloreto de benzil-magnésio com propiofenona) prepara-se o correspondente hidrocloreto de l,2-difenil-2-butilamina, p.f. 190-192,5°C.

Ilustração 4

Preparação de (-)-l,2-difenil-2-propilamina

Dissolvem-se l,2-d.ifenil-2-propilamina racémica (86 g, 0,4 mol) em 0,5 L de etanol a 95%, aqueceu-se a uma temperatura próxima do refluxo e adicionou-se a uma solução de mono-hidrato de ácido (-)-dibenzóil-tartárico (151,9 g, 0,4 mol) em 0,5 L de etanol a 95% também em refluxo. Cristalizou imediatamente um sólido branco. Refluxou-se a mistura durante 5 minutos e em seguida deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se para dar 86,2 g - -94,2 ; C = 0,5, CH3OH). 0 filtrado foi guardado. 0 sólido foi suspenso em 0,9 L de etanol a 95%, agitado e aquecido ao refluxo durante 1 hora, deixado arrefecer à temperatura ambiente, recolheu-se 0 sólido branco por filtração e secou-se sob vácuo a 80°C durante 8 horas para dar 60,2 g de (-)-dibenzoíl-tartarato de (-)-l,2-difenil-2-propilamina p.f. 194-195°C; /x/p- -96,0° (0 = 0,5, CHgOH) . 5,0 g deste sal foram dissolvidos em 250 ml de CHClg e 200 ml de NH₄0H a 5% agitado vigorosamente, separaram-se as fases e

a fase

orgânica foi lavada com 3 x 200 ml de MH^OH a 5%,

x 200 ml de HgO e seca sobre MgSO^. Svaporou-se 0 solvente para se obterem 1,75 g de (-)-l,2-difenil-2-aifenil-2-propilamina sob a forma de um óleo. 0 sal maleato foi preparado por dissolução deste óleo em 25 ml de acetato de etilo e adição da solução a uma solução quente de ácido maleico (l,02g, 8,87 mmol) em 50 ml de acetato de etilo/isopropanol 3/1, Após

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-9arrefecimento, cristalizou um sólido branco que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para se obterem 2,05 g de maleato de (-)-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 176-1?7°C, /%7_b * -2?,4^o ,(0 = 1, CH₃0H).

Ilustração 5

Preparação de (+-)~l,2-difenil-2-pro pi lamina residuo filtrado que foi guardado na Ilustrção 4 foi tratado com 1 L de CHCI3 e 0,9 L de NH4OH a 5% e agitado vigorosamente, as fases são separadas e a fase orgânica é la vada com 4 x 800 ml de NH^OH a 5% e com 2 x 500 ml de HgO, em seguida é seca aobre MgS0₄ e evaporada para se obter um óleo

32,3 g, que é rico em (+)-l,2-difenil-2-propilamina. Este óleo (32,3 g, 0,153 mol) foi dissolvido em 200 ml de etanol quente a 95% e adicionado a uma solução agitada de mono-hidrato de ácido (+)-dibenzoíl-tartárico (57,55 g, 0,153 mol) em 600 ml de etanol refluxante a 95%. Cristalizou imediatamente um sólido branco que foi agitado em refluxo durante 5 minutos e em seguida deixado arrefecer à temperatura ambiente , Recolheu-se 0 sólido por filtração e secou-se sob vácuo a 80° durante 8 horas para se obter 71,6 g de (+)-diben zóil-tartarato de (+)-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 197-198°C, = +95,8 , (C = 0,5, CHgOH). 5,0 g Deste sal foram dissolvidos em 250 ml de CHClg e 200 ml de NH^OH a 5% e agitados vigorosamente, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 3 x 200 ml de NH4OH a 5% e com 2 x 200 ml de HgO e seca sobre MgS04 . Evaporou-se 0 solvente e obtiveram-se 1,75 g de (+)-l,2-difenil-2-propilamina sob aíbrma de um óleo. 0 sal maleato foi preparado por dissolução deste óleo em 25 ml de acetato de etilo e adição da solução a uma solução quente de ácido maleioo (1,02 g, 8,78 mmoles) em 50 ml de acetato de etilo/isopropanol, 3/1. Após arrefecimento do sólido branco cristalizado que foi recolhido por filtração e seco no vácuo, obtiveram-se 2,06 g de malea to de ( + )-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 177-178°C, = +27,3° (C =1, CH₃0H).

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-ΙΟΙ lust ração 6

Preparação do éster metílico do ácido 2,3-difenil-2-aminopro panóico

A uma suspensão de NaH (21,0 g, 0,525 moi) (disper são oleosa a 60%) em 400 ml de THF a 0°C sob azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de éster metílico de N-/(4-clo rofenil)meti.leno/-2-fenilglicina (R. Grigg, Chem, Comm.. 1980. 648) (143,9 g 0,5 mol) em 500 ml de DMF e 100 ml de THF duran te um período de 2,5 horas. Agitou-se a cerca de 10% durante 1 hora e em seguida adicionou-se uma solução de brometo de benzilo (61 ml, 0,5 mol) em 70 ml de THF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a mistu ra em 2 L de água, extraíu-se com acetato de etilo (3 x 600 ml), lavaram-se os extractos com água (3 x 500 ml) secaram-se e eva poraram-se para se obter um óleo. Dissolveu-se este em 400 ml de THF, 400 mi de metanol e 800 ml de HC1 IN e agitou-se duran te 1,5 horas, em seguida extraíu-se com 800 ml de éter e 2 x 500 ml de acetato de etilo/éter (1/4). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 500 ml de HC1 IN e as fases aquosas combinadas foram tornadas básicas (pH 10) com carbonato de sódio sólido e extraídas com clorofórmio (3 x 500 ml). Os extractos combinados foram lavados com água secos e evaporados para se obter um sólido amarelo, 121 g. Este foi recristaliza do em hexano (400 ml) para se obterem 76,3 g de éster metíli co do ácido 2,3-difenil-2-aminooropanóico, p.f. 61,62%.

Ilustração 7

Preparação de hidrocloreto de N-metil-1,2-difenil-2-propilamina

Adicionou-se N-formil-1,2-difenil-2-propilamina (23,6 g, 0,1 mol) a uma suspensão agitada de LÍAIH4 (15,0 g, 0,395 mol) em 1 L de tetra-hidrofurano seco . Duas noras de pois aqueceu-se a mistura a 35% durante 22 horas, em segui da refluxou-se durante 2 horas e deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se água para decompor 0 LiAlH^

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-liem excesso e filtrou-se a mistura para remover os saiB sólidos. A evaporação do solvente deu 23,0 g do produto bruto sob a forma de um óleo amarelo. Este foi dissolvido em 180 ml de acetato de etilo e 20 ml de isopropanol e acidificado com HC1 gasoso. Após repouso cristalizou um sólido branco que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 65°C obtiveram-se 21,7 g (84%) de hidrocloreto de N-metil-l,2-difenil-2-propilamina; p.f, 200-201°C.

Ilustração 8

Preparação de N-meti1-1,2-difeniletiLamina

A uma solução agitada, com duas fases, de 1,2-difeniletilamina (30,0 g, 0,lõ mol) em 300 ml de cloreto de metileno e 500 ml de água adicionou-se carbonato de sódio (23,9 g, 0,225 mol) e arrfeceu-se a solução a 10°C sob azo to. Durante uma hora adicionou-se, gota a gota, cloroforma to de etilo (21,5 ml 0,225 mol). A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 3 horas. Separaram-se as fases e extra£u-se a fase aquosa com cloreto de metileno (75 ml). Os extractos de cloreto de metileno combinados foram lavados com HO1 IN (200 ml), sal moura (200 mi), secos e evaporados até se obter um sólido branco, 40,3 g, A recristalização em ciclo-hexano originou N-carboetoxí-L,2-difeniletiLamina, p.f. 74-75°C.

A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e li tio (12,4 g, 0,032 mol) em 300 ml de tetra-hidrofurano, a _ gota a gota

0^JC sob azoto, adicionou-se/uma solução de N-carboetoxi-1,2 -difeniletilamina (35,0 g, 0,13 mol) em 200 ml de tetra-hi drofurano. A mistura foi aquecida ao, refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de^gfuda e adicionou-se cui dadosamente água (13 ml), NaOH a 15% (13 ml) e água (39 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e removeram-se os sais precipitados por filtração através de celite. A re moção do solvente originou N-metil-l,2-difeniletilamina,

26,8 g, sob a forma de um óleo incolor.

tratamento deste óleo com ácido maleico em acetato

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de etilo e metanol originou maleato de N-metil-l,2-difeniLetiiamina, p.f. 129-131°C.

Exemplo 1 Preparação de hidrocloreto de 2-amino-N-(1,2-difenil-1-metil etil) acetamida

A uma solução agitada de l,2-dil'enil-2-propiiamina (21,0 g, 0,085 mol) em 500 ml de clorofórmio sob azoto adicio nou-se W-CBZ-glicina (23,0 g, 0,11 mol) e em seguida uma solução de diciclo-hexil carbodiimida (20,6 g, 0,1 mol) em 100 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura durante 14 horas. 0 sólido precipitado foi removido por filtração e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi dissolvido em 500 ml de cloreto de metileno, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Este foi tratado com éter (750 Al) e 500 ml de água gelada e tornou-se básico com 5 ml de NaOH a 50$, agita ram-se as fases e separaram-se. A fase éter foi lavada com água (2 x 125 ml), seca e evaporada para se obter um óleo,

33,5 g. Este foi dissolvido em 500 ml de metanol e 50 ml de HC1 a 10$ e hidrogenado num aparelho Parr a 40 psi sobre 3,0 g de catalisador de Pd/C a 10$, durante 4 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado para se obter um sólido branco. Este foi dissolvido em 80 ml de metanol quente é tratado com 200 ml de éter. Depois de se arrefecer o sólido cristaiisado que foi recristalizado em 100 ml de isopropanol e 100 ml de metanol obteve-se 8,4 g de hidro cloreto de 2-amino-N-(l,2-difenil-1-metiletil) acetamida, que após secar sob vácuo a 80°C durante 24 horas tinha p.f. 253-254°C.

Exemplo 2

Preparação de 2-amino-N-/ l,2-bis(4-fluorofenil)-l-metiletil7 acetamida

A uma solução agitada de l,2-bis(4-fluorofenil)-2-propilamina (12,0 g, 0,049 mol) em 200 ml de clorofórmio sob azoto, adicionou-se N-CBZ-glicina (10,16 g, 0,049 mol) e em seguida uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida (11, 35 g, 0,055 mol) em 100 ml de clorofórmico e agitou-se a

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Ref*. IR 2860 (48 ALT 02) mistura durante 30 minutos, fiitrou-se e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi tratado com acetato de etilo (200 ml), filtrado, adicionado de novo com 200 mL de acetato de etilo e em seguida lavado com HC1 frio a 1% (200 ml), salmoura (200 ml), seco e o solvente foi evaporado para se obter um óleo amarelo claro. Este foi dissolvido em 400 ml de metanol e 35 ml de HC1 a 10% e hidrogenado a 40 psi num aparelho Parr, sobre 2,5 g de catalisador de Pd/C a 5%, durante

2,5 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, evaporou -se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (300 ml) e clorofórmio (500 ml), tornou-se básico (pH 11) com NaOH a 50%, agitou-se e separou-se. a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 200 ml) e lavaram-se as fases orgânicas com binadas com água (2 x 150 ml), salmoura (150 ml), secaram-se e evaporaram-se para obter um óleo amarelo claro que solidificou após repouso. 0 sólido foi recristalixado três vezes em ciclo-hexano (150 ml) e etanol (10 ml), seco sob vácuo obtendo-se 4,44 g de 2-amino-N~Z~l,2-bis(4-fluorofenil)-1-metiietil_7acetamida, p.f. 130-131°C.

Exemplo 3

Preparação de 2-amino-N-(l-etil-l,2-difeniletil)-acetamida

Usando procedimentos semelhantes no essencial aos descritoe no Exemplo 1 e substituindo l,2-difenil-2-propila mina por 1,2-difeni1-2-butilamina, prepara-se a correspondeu te 2-amino-N-(1-etil-l,2-difeniletil)acetamida, p.f. 108,5-109,5°C.

Exemplo 4

Preparação de hidrocloreto de 2-amino-W-(l,2-difeniletil)acetamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l,2-difenil-2-propilamina por 1,2-difeniletilamina, prepara-se o correspondente hidrocloreto de 2-amino-N-(l,2-difenileti.l)acetamida, p. f. 197-199^OC.

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Exemplo 5

Preparação de maleato de 2-amino-N- £ 1,2-dífenil-l-(metoxicarbonil)-etil^acetamida

A uma solução agitada de ester metílico do ácido

2,3-difenil-2-aminopropanóico (7,0 g, 0,0275 mol) em 210 mi de clorofórmio, sob azoto, adicionou-se N-CBZ-glicina (6,SI g, 0,028 mol) e em seguida gota a gota uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida (6,22 g, 0,028 mol) em 85 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura durante 20 horas. Removeram-se os sólidos precipitados por filtração, e evaporou-se o solvente até se obter um resíduo oleoso que foi dissolvido em 200 ml de acetato de etilo, filtrado, lavado com 200 ml de HC1 IN, 200 ml de carbonato de sódio IN e 200 mi de salmoura, em seguida seco e evaporado até se obter um resíduo oleoso, 14,29 g. 12,5 g Deste material foram dissolvidos em 210 ml. de metanol e 60 ml de HC1 IN e hidrogenados a 40 psi num aparelho Parr, sobre 1,0 g de catalisador de Pd/C a 10%, durante 3 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado para se obter um resíduo semi-sólido . Este foi dissolvido em água (1C0 ml) e acetato de etilo (100 ml) e tornado básico com carbonato de sólido IN. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas. Esta solução foi tratada com

3,25 g de ácido maleico e evaporada para se obter um sólido branco sujo, 9,89 g. Este foi recristalizado em 100 ml de metanol: acetato de etilo, 1:1, para se obter após secagem 4,58 g de maleato de 2-amino-N-/í,2-difenil-l-(metoxicarbonil)etil_7acetamida sob a forma de um sólido branco, p.f. 163-165°C.

Exemplo 6

Preparação de fumarato de ( + )-2-amino-N-(l,2-difeni.l-l-metiletil)acetamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo (±j-l,2-difenil-2-pro

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Ref: IR 2860 (48 ALT 02)

-15pilamina por (-)-1,2-difenil-2-propilamina prepara-se o correspondente fumarato de (+)-2-amino-N-(l,2-difenil-l-metiletil)acetamida, p.f. 169-170°0, £&]·% - 10,3° (0 = 2, CHgOE). Exemplo 7

Preparação de fumarato de (-)-2-amino-N-(l,2-difenil-l-metiletil)-acetamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo (í)-l,2-difenil-2-pro pilamina por (+)-i,2-difenil-2-propilamina prepara-se o cor respondente fumarato de (-)-2-amino-N-(i,2-difenil-l-metilet 11)-acetamida, p.f. 171-172°C, Z'«7j) = -9,4° (C = 2, CH₂0H) . Exemplo 8

Preparação de malaeto de 2-amino-N-metil-N-(l,2-difeniletil)-acetamida

A uma solução agitada de N-metil-l,2-difeniletilamina (25,95 g, 0,123 mol) e trietilamina (44,5 ml, 0,32 mol) em 300 ml de cloreto de metileno, a 4°C sob azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (12, 9 ml, 0,16 mol) em 50 ml de cloreto de metileno. 0 banho de gelo foi removido e agitou-se a mistura durante a noite. Adicionou-se água (300 ml) e separaram-se as fases. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 ml). Ás fases orgânicas combinadas foram lavadas com H01 IN (200 ml), salmoura (100 ml), secas e evaporadas para se obter um óieo escuro, 40,6 g. Este óleo foi tratado com hexano quente (4 x 100 ml) e em seguida com ciclo-hexano (100 ml). As soluções de hexano combinadas foram deixadas arrefecer à temperatura ambiente. Cristalizou um sólido branco sujo que foi isolado por filtração para dar 14,2 g da cloroacetamida, p.f. 90-92°C. A recristalização em isopropanol deu material eom p. f. 96-97°0. A cloroacetamida anterior (10,0 g, 0,034 mol) foi suspensa em 200 ml de etanol saturado com amoníaco e a mistura aquecida a 85-90 0 durante 20 horas numa bomba de aço. A mistura foi arrefecida á temperatura ambiente e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em NaOE. a 5% (100 ml)

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Ref: IR 2860 (48 ALT 02)

e clorofórmio (SOO ml), separaram-se as fases e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 50 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos e evaporados para se obter um óleo escuro , 13,1 g. Este óleo foi purificado por cromatografia em HPLC Prep 500 em silica gel eluindo com metanol a 5% / clorofórmico. As fracçães puras foram combinadas e evaporadas para dar 5,9 g de um óleo. Este foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e metanol (25 ml) e tratado com ácido maieico (255 g) e carbono, filtrado a quente, concentrado a um voiume de 60 ml e diluído a 100 ml com acetato de etilo. Depois de se arrefecer o sólido branco cristalizado,que foi seco em vácuo para dar 5,76 g de maleato de 2-amino-N-metii-N-(1,2-difenlietil) acetamida, p.f. 150-151°C.

Exemplo 9

Preparação de maleato de 2-amino-N-metil-N-(1,2-difenil-l-metiletil) acetamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 8 e substituindo N-metil-1,2-difeniletilamina por N-metil-1,2-difenil-2-propilamina preparam-se os correspondentes 2-cloro-N-metí 1-17-(1,2-difenil-l-met iletil)acetamida, p.f. 109-110°C e maxeato de 2-amino-N-metil -N-(l,2-difenil-l-metiletil)acetamida, p.f. 166-168°C. Resultados comparativos

Calculou-se os índices terapêuticos orais (Ti) para os compostos dos Exemplos 1 e 4 a partir dos procedimentos de ensaio anteriormente descrito. Obtiveram-se respectivamente 17,0 e 20,0. Os compostos 2-(dimetilamino)-N-(1,2-difeniletil)acetamida e 2-(l-pirrolidinil) -N-(l_r2-difeniletil)acetamida (referidos na Patente Alemã 955.508 , datada de 3 de Janeiro de 1957) foram preparados e testados pelos mesmos nro. cedimentos. Obtiveram-se TI de 8,8 e 2,2, respectivamente.

Claims

1^. - Processo de preparação de novos derivados substituídos de 2-aminoacetamidas de fórmula, e dos seus isómeros ópticos:

Q OH

I II I

W-CHg-C-N-C-C-NHp

Ί i i

B R_x H na qual B é hidrogénio, alquilo inferior (C^-C^) ou metoxicarbonilo; R^ é hidrogénio ou metilo e onde w^F e w são seiec cionados independentemente um do outro de entre fenilo ou

4-fluorofen.no; e dos seus sais de adição, íarmaceuticamente aceitáveis, processo caracterizado por compreender:

A - acoplar directamente derivados de aminoácidos adequadamente protegidos, de fórmula (3):

HOC-C-NH-X

I

H (3) onde X é um grupo protector de uretana, preferivelmente benziloxicarbonilo (CBZ) ou t-butiloxicarbonilo (BOC), com uma amina de fórmula geral (2):

Q H . ¹ / u—CripC-R í \ B R (2) na qual B , W e Q são definidos como anteriormente, num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento, com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos, para proporcionar produtos acoplados de fórmula geral (4);

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Ref: IR 2860 (48 ΑΓΓ 02) (4) e em seguida a remoção dos grupos protectoces X, por hidrogenação catalítica no caso dos grupos OBZ ou por tratamento com um ácido no caso do grupo BOC, para proporcionar compostos de fórmula (1); ou

B - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2), como atrás definida, com um derivado activado de ácido, com dois carbonos, que contém um grupo que se despede,oc em rela ção ao carbonilo, na presença de um aceitador de ácido, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):

Q 0 II

B H (õ) e fazer reagir directamente este derivado com amoníaco num solvente tal como um alcanol inferior, ou num solvente clorado ou suas misturas, para proporcionar compostos de fórmu ía geral (1);

e em seguida converter, facultativamente, os compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

2§. - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se preparar:

hidrocloreto de 2-amino-N-(l,2-difeniL—l-metiletil) acetamida,

2-amino-N-Z l,2-bis(4-fluor ofen.il) -l-metiletil J acetamida,

2-amino-N-(l-etil—1,2-difeniletil)acetamida, hidrocloreto de 2-amino—N-(l,2-difeTilletil)aceta- mida,

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Ref: IR 2860 (48 ALT 02)

-19maleato de g-amino-N-/ 1,2-difenil-l-(nietoxícarbonil)etilyacetamida, fumarato de (+)-2-amino-N-(1,2-difenil-l-metiletil) acetamida, fumarato de (-)-2-amino-N-(l,2-difenil-l-metiletil) acetamida, maleato de 2-amino-M-metil-N-(l,2-difenilet11)acetamida, e maleato de 2-amino-N-metil-N-(l,2-difeníl-l-metiletil)acetamida.