FI91853B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91853B FI91853B FI880548A FI880548A FI91853B FI 91853 B FI91853 B FI 91853B FI 880548 A FI880548 A FI 880548A FI 880548 A FI880548 A FI 880548A FI 91853 B FI91853 B FI 91853B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- diphenyl
- formula
- diphenylethyl
- acetamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91853
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-di-fenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia rauhoittavia ja erityisesti antiepileptisiä lääkkeitä.
10 Julkaisusta Bol. Soc. Quim. Peru., 1969, 35(3), s. 77-84 (Chem. Abs. voi. 73 (1970), 25044η) tunnetaan N-aminoasetyyli-1,2-difenyylietyyliamiinien metoksyloituja johdannaisia, joilla esitetään olevan käyttöä kouristuksia estävinä aineina.
15 Julkaisusta Ann. Chem. 691, s. 55-60 (1966) (Chem. Abs. voi.
64 (1966), 14162f) tunnetaan N-aminoasetyyli-1,2-difenyyli-etyyliamiineja, joista yksikään ei ole primäärinen amiini ja joilla esitetään olevan vaikutusta keskushermostoon.
20 DE-patenttijulkaisussa 955 508 on yleisesti esitetty laaja ryhmä N-aminoasyyli-1,2-difenyylietyyliamiineja, joihin sisältyvät primääriset amiinit ja joilla esitetään olevan kouristuksia estäviä vaikutuksia. Primäärisiä amiineja ei kuitenkaan ole syntetisoitu. Keksinnön mukaisesti on havaittu, 25 että tämän tyyppisten primääristen amiinien pienellä ryhmäl-< lä on edullisia ominaisuuksia, joihin sisältyy parannettu terapeuttinen indeksi, tunnettuihin yhdisteisiin nähden.
Tämä keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään farmakologi - 30 sesti aktiivisen 2-amino-N-(l,2-difenyylietyyli)asetamidi-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava Y2 ώ.
jT\ i il
Y-I-V 'V CH~ - C - N- C - CH0 - NH0 I
: 40 \=z/ M
B Rx 2 y I 3 jossa B on vety, alempi alkyyli (C1-C4) tai metoksikarbonyy-li, R1 on vety tai metyyli ja sekä Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai fluori, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu myös yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optisten isomeerien valmistukseen.
Keksinnön yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominai-10 suuksia. Erityisesti niillä on rauhoittavia ja epilepsiaa vastustavia ominaisuuksia. Erityisen käyttökelpoisia yhdisteitä ovat ne, joissa B on vety tai metyyli ja Yj sekä Y2 ovat vetyjä.
15 Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) saatetaan amiini, jolla on kaava Y2 20 Ϊ
25 Y1-/' yC^-C-NH-^ II
B
reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jolla on 3 0 kaava 0
II
H0C-CH2-NH-X III
35 jossa X on aminosuojaryhmä ja sen jälkeen poistetaan suoja-ryhmä katalyyttisellä hydrauksella tai käsittelemällä hapolla, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 40 I.
'· Ί Q Γ "7 ^ » \ % Λ *’ * 'W' w ν φ.
/=\ τ ιι
Υ. / ,VCH,-C-N-C-CH,-C1 V
1\_f II
Β 10 reagoimaan ammoniakin kanssa, minkä jälkeen menetelmällä a tai menetelmällä b saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla mainittu yhdiste 15 reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Useimmat yleisen kaavan (II) amiineista ovat tunnettuja yhdisteitä ja kaupallisesti saatavia tai ne valmistetaan tavanomaisella tavalla tunnettujen menetelmien sopivilla muunnoksilla. Muutamat amiineista (II) eivät ole tunnettuja, 20 mutta valmistetaan samanlaisilla menetelmillä. Ei-kaupalli-sesti saatavien yleisen kaavan (II) amiinien valmistusta on selostettu alla lähemmin välituotteiden valmistuksen yhteydessä.
25 Menetelmässä a liitetään suoraan kaupallisesti saatavaa sopivasti suojattua aminohappojohdannaista, jolla on kaava (III), jossa X on aminosuojaryhmä, edullisesti bentsyyliok-sikarbonyyli (CBZ) tai t-butyylioksikarbonyyli (BOC), yleisen kaavan (II) amiiniin inertissä liuottimessa liittämis-30 reagenssin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa mahdollisesti 1-hydroksibentsotriatsolilla tai muulla lisäaineella yleisen kaavan (IV) kytkettyjen tuotteiden aikaansaamiseksi : * 35 Y~ φ.
40 /ΓΆ > «
Y.-/' '>CH,-C-N-C-CH,-NH-X IV
: \=/ M
·· B R1 4 91 * » w V Ο
Suojaryhmät X poistetaan sen jälkeen helposti joko katalyyttisellä hydrauksella CBZ-ryhmien kohdalla tai käsittelemällä hapolla, kuten trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla, BOC-ryhmän kohdalla yleisen kaavan (I) yhdisteiden aikaan-5 saamiseksi.
Menetelmässä b käytetty lähtöaine, jolla on kaava (V), voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (II) amiini reagoimaan aktivoidun kaksoishiilihappojohdannaisen, joka si-10 sältää karbonyylin suhteen alfa-asemassa olevan poistuvan ryhmän, kuten klooriasetyylikloridin, kanssa, happoavastaan-ottavan aineen läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
15 Kaavan (V) välituote voidaan suoraan saattaa reagoimaan ammoniakin kanssa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai klooratussa liuottimessa, esim. kloroformissa tai metyleenikloridissa tai näiden seoksessa vastaavien yleisen kaavan (I) yhdisteiden ai-20 kaansaamiseksi.
Yleisen kaavan (I) yhdisteillä on asymmetriakeskus ja siten optiset isomeerit ovat mahdollisia. Tällaisia yhdisteitä valmistetaan tavallisesti kaavan (II) optisesti aktiivisista 25 amiineista yllä selostetuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan (I) yhdisteet ovat emäksisiä yhdisteitä ja niitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa käsittele-30 mällä erilaisilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, * maito-, meripihka-, fumaari-, omena-, maleiini-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, metaanisulfonihapolla tai karboniha-poilla.
Yleisen kaavan (I) yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti arvokkaita epilepsiaa vastustavia ominaisuuksia ja niillä on rauhoittavia ominai- 35 .-:..53 5 suuksia. Nämä aktiiviteetit määritettiin standardimenetelmillä. Antiepileptinen aktiivisuus mitattiin määrittämällä yhdisteen kyky ehkäistä takaraajan kouristusojennuskompo-nenttia taudinkohtauksessa hiiriryhmissä, joille oli aiheu-5 tettu maksimaalinen sähköshokki (MES) oraalisen tai vatsaontelon sisäisen antamisen jälkeen epilepsia-alan NINCDS-mene-telmien mukaan, joita R. J. Porter, et ai., ovat selostaneet julkaisussa Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293, ja verrattuna standardiaineisiin dilantiiniin ja fenobarbitaaliin.
10 Tässä analyysijärjestelmässä saatiin aktiviteettejä (ED5Q), jotka olivat alueella 10-400 m/k suun kautta antamisen jälkeen. Rauhoittava vaikutus määritettiin havainnoimalla hii-riryhmien käyttäytymistä. Tässä analyysissä valittujen yhdisteiden aktiivisuus oli alueella 30-600 m/k.
15 Tärkeä tekijä arvosteltaessa antiepileptisten aineiden käyttökelpoisuutta on arvioida niiden taipumusta aikaansaada neurotoksisia vaikutuksia (R. J. Porter, Cleve. Clin.
Quarterly, 1984, 51, 293) . Valittuja yhdisteitä arvioitiin 20 akuutissa neurologisessa heikennysanalyysissä (NI) ja NI5Q-annoksia määritettiin hiirille olennaisesti Coughenour, et al.:n menetelmällä julkaisussa Pharmac. Biochem. Behav., 1977, 6, 351. Laskettiin oraalinen terapeuttinen indeksi (Tl), so., NI5q neurologisessa heikennysanalyysissä jaettuna 25 ED5q-arvolla maksimaalisessa sähköshokkianalyysissä suun kautta annettujen annosten jälkeen. Tavallisesti saatiin epätavallisen korkeita oraalisia terapeuttisia indeksejä.
Keksintöä selostetaan alla esimerkkien avulla, jotka kuvaa-30 vat kaavan (II) välituoteamiinien valmistusta ja niiden muuntamista uusiksi yleisen kaavan (I) yhdisteiksi.
6 οι '1 ΰ 7 ^ I υ υ ό Välituotteiden valmistus Kuvaus 1 1.2 -di f enwli-2 -propyyliamiinihydrokloridin valmistus 5 Tämä yhdiste valmistettiin modifioimalla sopivasti Christo-lin, julkaisussa Bull Soc., Chim. Fr., 1963, 4, 877, ja Ho ja Smithin, julkaisussa Tetrahedron, 1970, 26, 4277, selostamia menetelmiä seuraavasti. Suspensioon jossa oli natrium-10 syanidia (34,3 g, 0,7 moolia) 500 ml:ssa jääetikkahappoa ja 100 ml:ssa n-butyylieetteriä 0°C:ssa lisättiin annoksittain 200 ml väkevää rikkihappoa. Jäähaude poistettiin ja liuosta, jossa oli l,2-difenyyli-2-propanolia (106 g, 0,5 ml) 100 mlrssa n-butyylieetteriä lisättiin tipoittain kahden tunnin 15 aikana, sen jälkeen seosta sekoitettiin 48 tuntia. Seos kaa-
O
dettiin 1000 cm :iin jäätä ja uutettiin kloroformilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi, jota sekoitettiin heksaanin (500 ml) kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 85,35 % (72-20 %:inen saanto) N-formyyli-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinia, sp. 97-99°C. Tämä suspendoitiin yhteen litraan 10-%:ista HC1:ää ja kuumennettiin refluksoiden 2,5 tuntia. Tunnin jäähdytyksen jälkeen ilmassa ja sen jälkeen jäähauteessa 30 minuuttia, kiteytynyt valkoinen kiintoaine otettiin talteen 25 suodattamalla ja tyhjökuivattiin, jolloin saatiin 85,9 g (97-%:inen saanto) 1,2-difenyyli-2-propyyliamiinihydroklori-dia, sp. 175-178°C.
Kuvaus 2 30 1,2-bis(4-fluorifenyyli)-2-propyyliamiinihydrokloridin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu kuvauksessa 1 ja korvaamalla 1,2-difenyyli-2-propanoli; 1,2-35 bis(4-fluorifenyyli)-2-propanolilla (valmistettu saattamalla 4 - fluoribentsolimagnesiumkloridi reagoimaan 4'- fluoriaseto-fenonin kanssa), valmistettiin vastaavaa 1,2-bis(4-fluori-fenyyli)-2-propyyliamiinihydrokloridia, sp. 188-189°C.
li 7 1' 1 Qu7 y i obo
Kuvaus 3 1.2-difenvvli-2-butvvliamiinihydrokloridin valmistus
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu 5 kuvauksessa 1 ja korvaamalla 1,2-difenyyli-2-propanoli; 1,2-difenyyli-2-butanolilla (valmistettu saattamalla bentsyyli-magnesiumkloridi reagoimaan propiofenonin kanssa) valmistettiin vastaava l,2-difenyyli-2-butyyliaminihydroklori, sp. 190-192,5°C.
10
Kuvaus 4 (-)-1.2-difenyyli-2-propwliamiinin valmistus
Raseemista 1,2-difenyyli-2-propyyliamiinia (86 g, 0,4 moo-15 lia) liuotettiin 0,5 litraan 95-%:ista etanolia, kuumennettiin lähes refluksointiin ja lisättiin liuosta, jossa oli (-)dibentsoyyliviinihappomonohydraattia (151,9 g, 0,4 moolia) 0,5 litrassa 95-%:sta etanolia myös refluksoiden. Valkoinen kiintoaine kiteytyi välittömästi. Seosta refluksoi-20 tiin 5 minuuttia, annettiin sen jälkeen jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 86,2 g ([a]D = -94,2°; C = 0,5 CH^OH). Suodate säästettiin. Kiintoaine suspendoitiin 0,9 litraan 95-%:ista etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin 25 refluksoiden tunnin, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja valkoinen kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja tyhjökuivattiin 80°C:ssa 8 tuntia, jolloin saatiin 60,2 g (-)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiini-(-)-dibentsyylitartraat-tia, sp. 194-195°C; [a]D = -96,0° (C = 0,5, CH3OH). 5,0 g 30 tätä suolaa liuotettiin 250 ml:aan CHCl^ra ja 200 ml 5-%:sta NH^OH ravistettiin voimakkaasti, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa 200 ml:11a 5-%:sta NH^OH, 2 x 200 ml H20 ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1,75 g {-)-l,2-di-35 fenyyli-2-propyyliamiinia öljynä. Maleaattisuola valmistet tiin liuottamalla tämä öljy 25 ml:aan etyyliasetaattia ja lisäämällä liuos kuumaan liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (1,02 g, 8,87 mmoolia) 50 ml:ssa 3/1 etyyliasetaatti/isopro- 8 :< i £ 7 I ;; w· 0 panolia. Jäähdytettäessä kiteytyy valkoinen kiintoaine, joka otettiin talteen suodattamalla ja tyhjökuivattiin, jolloin saatiin 2,05 g (-)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinimaleaattia, sp. 176 -177°C, [a]D = -27,4 , (C = 1, CH^OH) .
5
Kuvaus 5 (+)-1.2-difenyyli-2-proovyliamiinin valmistus
Kuvauksesta 4 säästetty suodatusjäännös käsiteltiin yhdellä 10 litralla CHCl^ ja 0,9 litralla 5-%:ista NH4OH, ravistettiin voimakkaasti, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin 4 x 800 mlrlla 5-%:ista NH^OH ja 2 x 500 ml:lla H20, kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi 32,3 g, jossa oli runsaasti (+)-1,2-difenyyli-2-pro-15 pyyliamiinia. Tämä öljy (32,3 g, 0,153 moolia) liuotettiin 200 ml:aan kuumaa 95-%:ista etanolia ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (+)-dibentsoyyliviinihappomonohyd-raattia (57,55 g, 0,153 moolia) 600 ml:ssa refluksoivaa 95-%:ista etanolia. Valkoista kiintoainetta kiteytyi välittö-20 mästi ja sitä sekoitettiin refluksoiden 5 minuuttia, annettiin sen jälkeen jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Kiintoaine otettiin talteen suodattamalla ja tyhjökuivattiin 80°C:ssa 8 tuntia, jolloin saatiin 71,6 g (+)-1,2-difenyyli-2-propyy-liamiini-( + )-dibentsoyylitartraattia, sp. 197-198°C, [or]D = 25 +95,8°, (C = 0,5, CH^OH). 5,0 g tätä suolaa liuotettiin 250 ml:aan CHC13 ja 200 ml 5 % NH^OH, ravistettiin voimakkaasti, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin 3 x 200 ml :11a 5-%:ista NH40H ja 2 x 200 H20 ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1,75 30 (+)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinia öljynä. Maleaattisuola valmistettiin liuottamalla tämä öljy 25 ml:aan etyyliase-- , taattia ja lisäämällä liuos kuumaan liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (1,02 g, 8,78 mmoolia) 50 ml:ssa 3/1 etyy-liasetaatti/isopropanolia. Jäähdytettäessä kiteytyy valkoi-35 nen kiintoaine, joka otettiin talteen suodattamalla ja tyh-jökuivattiin, jolloin saatiin 2,06 g (+)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinimaleaattia, sp. 177-178°C, [a]D = + 21,3° (C = 1, CH OH).
9 "i : r “7 ^ i öho
Kuvaus 6 2.3-difenyvli-2-aminopropaanihappometwliesterin valmistus
Suspensioon, jossa oli NaH (21,0 g, 0,525 moolia) (60-%:inen 5 öljydispersio) 400 ml:ssa THF 0 C:ssa typpiatmosfäärissä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli N-[(4-kloorifenyy-li)-metyleeni]-2-fenyyliglysiinimetyyliesteriä (R. Grigg,
Chem. Comm., 1980, 648) (143,9 g, 0,5 moolia) 500 ml:ssa DMF
ja 100 ml:ssa THF 2,5 tunnin aikana. Tätä sekoitettiin noin 10 10°C:ssa tunnin, sen jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli bentsyylibromidia (61 ml, 0,5 moolia) 70 mlrssa THF, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Seos kaadettiin kahteen litraan vettä, uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 600 ml), uutteet pestiin vedellä (3 x 500 ml), kui-15 vattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä liuotettiin 400 mlraan THF, 400 ml:aan metanolia ja 800 ml:aan IN HC1 ja sekoitettiin 1,5 tuntia, sen jälkeen uutettiin 800 ml:11a eetteriä ja 2 x 500 ml:11a etyyliasetaatti/eetteriä (1/4). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 500 ml :11a IN HC1 ja 20 yhdistetyt vesikerrokset tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla (3 x 500 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiintoaineeksi, 121 g. Tämä uudelleenkiteytettiin heksaanista (400 ml), jolloin saatiin 25 76,3 g 2,3-difenyyli-2-aminopropaanihappometyyliesteriä, sp.
61- 62 °C.
Kuvaus 7 N-metyyli-1,2-difenyyli-2-propyyliaminohydrokloridin valmis-30 tus_ N-formyyli-l,2-difenyyli-2-propyyliamiinia (23,6 g, 0,1 moolia) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli LiAlH4 (15,0 g, 0,395 moolia) yhdessä litrassa kuivaa tetrahydrofu-35 raania. Kahden tunnin jälkeen seos kuumennettiin 35°C:ssa 22 tuntia, refluksoitiin sen jälkeen kaksi tuntia ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilassa. Vettä lisättiin LiAlH4-ylimäärän hajottamiseksi ja seos suodatettiin kiinteiden suolojen 10
Vi is 53
v' i W W
poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin saatiin 23,0 g raaka-tuotetta keltaisena öljynä. Tämä liuotettiin 180 ml:aan etyyliasetaattia ja 20 mlraan isopropanolia ja hapotettiin HC1-kaasulla. Seistessä kiteytyi valkoinen kiintoaine, joka 5 otettiin talteen suodattamalla ja tyhjökuivattiin 65°C:ssa, jolloin saatiin 21,7 g (84 %) N-metyyli-l,2-difenyyli-2-pro-pyyliamiinihydrokloridia, sp. 200-201°C.
Kuvaus 8 10 N-metyvli-1.2-difenvylietYyliamiinin valmistus
Sekoitettuun kaksifaasiliuokseen, jossa oli 1,2-difenyyli-etyyliamiinia (30,0 g, 0,15 moolia) 300 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja 500 mlrssa vettä lisättiin natriumkarbonaattia 15 (23,9 g, 0,225 moolia) ja liuos jäähdytettiin 10°C:een typ- piatmosfäärissä. Etyylikloroformiaattia (21,5 ml, 0,225 moolia) lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana. Reaktioseosta lämmitettiin ympäristön lämpötilaan ja sekoitettiin tässä lämpötilassa kolme tuntia. Faasit erotettiin ja vesifaasi 20 uutettiin metyleenikloridilla (75 ml). Yhdistetyt metyleeni-kloridiuutteet pestiin IN HClrllä (200 ml), suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiintoaineeksi, 40,3 g. Uudelleenkiteyttämällä sykloheksaanista saatiin N-karboetoksi-l,2-difenyylietyyliamiinia, sp. 74-75°C.
25
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (12,4 g, 0,032 moolia) 300 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa typpiatmosfäärissä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli N-karboetoksi-1,2-difenyylietyyliamiinia (35,0 g, 0,13 moo-30 lia) 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin refluksoiden 8 tuntia. Seos jäähdytettiin jäävesihauteessa ja vettä (13 ml), 15-%:sta NaOH (13 ml) ja vettä (39 ml) lisättiin varovasti seokseen. Seosta lämmitettiin ympäristön lämpötilassa ja saostuneet suolat poistettiin suodattamalla 35 seliiten läpi. Poistamalla liuotin saatiin N-metyyli-1,2-di-fenyylietyyliamiini, 26,8 g värittömänä öljynä.
« tl 11 91 853 Käsittelemällä tätä öljyä maleiinihapolla etyyliasetaatissa ja metanolissa saatiin N-metyyli-l,2-difenyylietyyliamiini-maleaattia, sp. 129-131°C.
5 Esimerkki 1 2-amino-N-(1,2-difenyyli-1-metyylietyyli)asetamidihydroklo-ridin valmistus_
Sekoitettuun liuokseen jossa oli l,2-difenyyli-2-propyy-10 liamiinia (21,0 g, 0,085 moolia) 500 ml:ssa kloroformia, lisättiin typpiatmosfäärissä N-CBZ-glysiiniä (23,0 g, 0,11 moolia), ja sen jälkeen liuosta, jossa oli disykloheksyyli-karbodi-imidiä (20,6 g, 0,1 moolia) 100 ml:ssa kloroformia ja seosta sekoitettiin 14 tuntia. Saostunut kiintoaine pois-15 tettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia, suodatettiin ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. Tätä käsiteltiin eetterillä (750 ml) ja 500 ml:11a jääkylmää vettä, tehtiin emäksiseksi 5 ml :11a 50-%:sta NaOH, kerrokset ravistettiin ja 20 erotettiin. Eetterikerros pestiin vedellä (2 x 125 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, 33,5 g. Tämä liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja 50 ml:aan 10-%:sta HC1, ja hydrat-tiin 2,8 atmosfäärissä Parr-laitteessa 3,0 g:11a 10-%:sta Pd/C-katalyyttiä 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-25 maila ja liuotin haihdutettiin valkoiseksi kiintoaineeksi.
Tämä liuotettiin 80 ml:aan kuumaa metanolia ja käsiteltiin 200 ml:11a eetteriä. Jäähdytettäessä kiteytyy kiintoaine, joka uudelleenkiteytettiin 100 ml:sta isopropanolia ja 100 ml:sta metanolia, jolloin saatiin 8,4 g 2-amino-N-(1,2-di-30 fenyyli-1-metyyli-etyyli)asetamidihydrokloridia, jolla tyh-jökuivauksen jälkeen 80°C:ssa 24 tuntia oli sp. 253-254°C.
- «
Esimerkki 2 2-amino-N-[1,2-bis(4-fluorifenyyli)-1-metyylietyyli]asetami-35 din valmistus__
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2-bis(4-fluorifenyyli)2-propyyliamiinia (12,0 g, 0,049 moolia) 200 ml:ssa klorofor- 12 31 R s 3 mia typpiatmosfäärissä, lisättiin N-CBZ-glysiiniä (10,16 g, 0,049 moolia) ja sitten liuosta, jossa oli disykloheksyyli-karbodi-imidiä (11,35 g, 0,055) 100 ml:ssa kloroformia, ja seosta sekoitettiin 30 min, suodatettiin sen jälkeen ja 5 liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatilla (200 ml), suodatettiin, lisättiin vielä 200 ml etyyliasetaattia ja pestiin sitten l-%:lla kylmällä HCl:lla (200 ml), suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vaaleankeltaiseksi öljyksi. Tämä liuotettiin 400 10 ml:aan metanolia ja 35 mlraan 10-%:sta HC1 ja hydrattiin 2,8 atmosfäärissä Parr-laitteessa 2,5 g:lla 5-%:sta Pd/C-kata-lyyttiä 2,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen (300 ml) ja kloroformiin (500 ml), tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 11 15 50-%:sella NaOH:lla, ravistettiin ja erotettiin. Vesifaasi uutettiin kloroformilla (2 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (2 x 150 ml), suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin vaaleankeltaiseksi öljyksi, joka kiinteytyi seistessä. Kiintoaine uudelleenko-20 teytettiin kolme kertaa sykloheksaanista (150 ml) ja etanolista (10 ml) ja tyhjöhaihdutettiin, jolloin saatiin 4,44 g 2-amino-N-[1,2-bis(4-fluorifenyyli)-1-metyylietyyli]-aseta-midia, sp. 130-131°C.
25 Esimerkki 3 2-amino-N-(1-etyyli-l,2-difenyylietyyli)-asetamidin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu 30 esimerkissä 1 ja korvaamalla l,2-difenyyli-2-propyyliamiini 1,2-difenyyli-2-butyyliamiinilla, valmistettiin vastaava 2-amino-N-(1-etyyli-l,2-difenyylietyyli)asetamidi, sp. 108,5-109,5°C.
13 91 S b 3
Esimerkki 4 2-amino-N-(1,2 -difenyylietyyli)asetamidihydrokloridin valmistus_ 5 Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu esimerkissä 1 ja korvaamalla 1,2-difenyyli-2-propyyliamiini 1,2-difenyylietyyliamiinilla, valmistettiin vastaava 2-ami-no-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidihydrokloridi, sp. 197-199 °C.
10
Esimerkki 5 2-amino-N-[1,2-difenyyli-1-(metoksikarbonyyli)etyyli]aset-amidimaleaatin valmistus_ 15 Sekoitettu liuokseen, jossa oli 2,3-difenyyli-2-aminopropaa-ni-happometyyliesteriä (7,0 g, 0,0275 moolia) 210 ml:ssa kloroformia, lisättiin typpiatmosfäärissä N-CBZ-glysiiniä (6,31 g, 0,028 moolia) ja sen jälkeen tipoittain liuosta, jossa oli disykloheksyylikarbodi-imidiä (6,22 g, 0,028 moo-20 lia) 85 mlrssa kloroformia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia. Saostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, suodatettiin, pestiin 200 ml :11a IN HC1, 200 ml :11a IN natriumkarbonaattia ja 200 25 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin sitten ja höyrytettiin öljymäiseksi jäännökseksi, 14,29 g. 12,5 g tätä ainetta liuotettiin 210 ml:aan metanolia, 60 ml:aan IN HC1 ja hydrattiin 2,8 atmosfäärissä Parr-laitteessa 1,0 g:lla 10-%:sta Pd/C-katalyyttiä kolme tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-30 maila ja liuotin haihdutettiin puolikiinteäksi jäännökseksi.
Tämä liuotettiin veteen (100 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml) ja tehtiin emäksiseksi IN natriumkarbonaatilla. Kerrokset erotettiin, vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä 35 ja kuivattiin. Tätä liuosta käsiteltiin 3,25 g:11a maleiini-happoa ja haihdutettiin likaisenvalkeaksi kiintoaineeksi, 9,89 g. Tämä uudelleenkiteytettiin 100 ml:sta 1:1 metanoli:-etyyliasetaattia, johon saatiin kuivauksen jälkeen 4,58 g 2- 14 91853 amino-N-[1,2-difenyyli-1-(metoksikarbonyyli)etyyli]asetami-dimaleaattia valkoisena kiintoaineena, sp. 163-165°C.
Esimerkki 6 5 (+)-2-amino-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)-asetamidifuma- raatin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu esimerkissä 1 ja korvaamalla (+)-l,2-difenyyli-2-propyyli-10 amiini (-)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinilla, valmistettiin vastaava (+)-2-amino-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)aset-amidifumaraatti, sp. 169-170°C, [a]D = 10,3° (C = 2, CH3OH)
Esimerkki 7 15 (-)-2-amino-N-(l,2-difenyyli-l-metyylietyyli)asetamidifuma- raatin valmistus_
Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu esimerkissä 1 ja korvaamalla ( + )-1,2-difenyyii-2-propyyli-20 amiini (+)-1,2-difenyyli-2-propyyliamiinilla, valmistettiin vastaava (-)-2-amino-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)-aset-amidifumaraatti, sp. 171-172 C, [a]D = -9,4° (C = 2, CH^OH) ,
Esimerkki 8 25 2-amino-N-metyyli-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidimaleaatin valmistus_:_
Sekoitettuun liuokseen, jossa N-metyyli-1,2-difenyylietyyli-amiini (25,95 g, 0,123 moolia) ja trietyyliamiinia (44,5 ml, 30 0,32 moolia) 300 ml:ssa metyleenikloridia 4°C:ssa typpiat- mosfäärissä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli kloori-asetyylikloridia (12,9 ml, 0,16 moolia) 50 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin yön yli. Vettä (300 ml) lisättiin ja kerrokset eritettiin. Vesi-35 kerros uutettiin metyleenikloridilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin IN HCl:llä (200 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tummaksi öl-' jyksi, 40,6 g. Tätä öljyä käsiteltiin kuumalla heksaanilla li n rt 15 (4 x 100 ml) ja sitten sykloheksaanilla (100 ml). Yhdistetyt heksaaniliuokset saivat jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Li-kaisenvalkoinen kiintoaine kiteytyi ja erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 14,2 g klooriasetamidia, sp. 90-92°C.
5 Uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin ainetta, jonka sp. oli 96-97°C. Yllä oleva klooriasetamidi (10,0 g, 0,034 moolia) suspendoitiin 200 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä etanolia ja seos kuumennettiin 85-90°C:een 20 tuntia terässäiliössä. Seos jäähdytettiin huoneen lämpöti-10 laan ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 5-%:iseen NaOH (100 ml) ja kloroformi (300 ml), kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tummaksi öljyksi, 13,1 g. Tämä öljy 15 puhdistettiin kromatografisesti Prep 500 HPLC:llä piigeelil-lä eluoiden 5-%:isella metanoli/kloroformilla. Puhtaat ja-keet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,9 g öljyä. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja me-tanoliin (25 ml) ja käsiteltiin maleiinihapolla (255 g) ja 20 hiilellä, kuumasuodatettiin, väkevöitiin tilavuuteen 60 ml ja laimennettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Jäähdytettäessä kiteytyy valkoinen kiintoaine, joka tyhjökuivattiin, jolloin saatiin 5,76 g 2-amino-N-metyyli-N-(1,2-difenyylietyy-li)asetamidimaleaattia, sp. 150-15l°C.
25
Esimerkki 9 2-amino-N-metyyli-N-(l,2-difenyyli-l-metyylietyyli)asetami-dimaleaatin valmistus_ 30 Olennaisesti samanlaisilla menetelmillä kuin on selostettu esimerkissä 8 ja korvaamalla N-metyyli-l,2-difenyylietyyli-amiini N-metyyli-l,2-difenyyli-2-propyyliamiinilla, valmistettiin vastaava 2-kloori-N-metyyli-N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli ) asetamidi , sp. 109-110°C, ja 2-amino-N-metyyli-35 N-(1,2-difenyyli-l-metyylietyyli)asetamidimaleaatti, sp.
166-168°C.
16
ϊ I b bS
Vertailutulokset
Oraaliset terapeuttiset indeksit (TI) laskettiin esimerkkien 1 ja 4 yhdisteille edellä selostettujen testimenetelmien perusteella. TI-arvoiksi saatiin 17,0 ja vastaavasti 20,0.
5 Yhdisteet 2-(dimetyyliamino)-N-(1,2-difenyylietyyliasetamidi ja 2-(1-pyrrolidinyyli)-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidi (selostettu DE-patentissa 955 508), valmistettiin ja testattiin samoilla menetelmillä. Saatiin TI-arvot 8,8 ja vastaavasti 2,2.
1:
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt ak-tivt 2-amino-N-(1,2-difenyletyl)acetamidderivat med formeln
30 Y0 0. 35 /ΓΛ * 11 Yi\ >ch2-c-n-c-ch2-nh2 I B Rx 40 väri B är väte, lägre alkyl (C1-C4) eller metoxikarbonyl, R1 är väte eller metyl och Y1 samt Y2 är oberoende av varandra väte eller fluor, eller farmaceutiskt acceptabla syraaddi-tionssalter därav, kannetecknat av att li j 1 ^ -- ' w v \J a) en amin med formeln Y2 φ Y j/' xVCH2-C-NH-R1 II
10 B omsätts med en lämpligt skyddad aminosyra med formeln 0
15 II H0C-CH2-NH-X III väri X är en aminoskyddsgrupp och därefter avlägsnas skydds-gruppen genom katalytisk hydrering eller behandling med en 20 syra, eller b) en förening med formeln Y2
25 X _ ν’0 /=\ T n Y, />CH,-C-N-C-CH~-C1 V 30 1XV_/ II B Rx omsätts med ammoniak, varefter, om sä önskas, en förening erhällen medelst förfaran-35 det a eller förfarandet b överförs till ett motsvarande farma-ceutiskt acceptabelt syraadditionssalt genom omsättning av nämnda förening med en lämplig organisk eller oorganisk syra.
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2-amino-N-(1,2 -difenyylietyyli)asetamidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Y2 ό
10 O I 11 Yl-f >ch2-c-n-c-ch2-nh2 I B R-J^ 15 jossa B on vety, alempi alkyyli (C1-C4) tai metoksikarbonyy-li, R1 on vety tai metyyli ja sekä Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai fluori, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu 20 siitä, että a) saatetaan äimiini, jolla on kaava _3 ΥΛ ^CH^-C-NH-Rt II 30 \=J | B reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jolla on kaava 35 0 II HOC-CH2-NH-X III 40 jossa X on aminosuojaryhmä ja sen jälkeen poistetaan suoja-ryhmä katalyyttisellä hydrauksella tai käsittelemällä hapolla, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 91853 φ. /-=\ T II Υη-(ν V CH~ - C - N- C - CH0 - Cl V 'li m B R± 10 reagoimaan ammoniakin kanssa, minkä jälkeen menetelmällä a tai menetelmällä b saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla mainittu yhdiste 15 reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-N-(1,2-difenyyli-1-metyyli- 20 etyyli)asetamidihydrokloridia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidihydrokloridia . 25
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att man 40 framställer 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-metyletyl)acetamidhyd- roklorid. 1 Förfarande enligt patentkrav 1, kannetecknat av att man framställer 2-amino-N-(1,2-difenyletyl)acetamidhydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1198287A | 1987-02-06 | 1987-02-06 | |
| US1198287 | 1987-02-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880548A0 FI880548A0 (fi) | 1988-02-05 |
| FI880548A FI880548A (fi) | 1988-08-07 |
| FI91853B true FI91853B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91853C FI91853C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=21752812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880548A FI91853C (fi) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279937B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0653715B2 (fi) |
| KR (1) | KR960004186B1 (fi) |
| AT (1) | ATE68174T1 (fi) |
| AU (1) | AU601782B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100967A (fi) |
| CA (1) | CA1338121C (fi) |
| DE (1) | DE3773658D1 (fi) |
| DK (1) | DK175076B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038159T3 (fi) |
| FI (1) | FI91853C (fi) |
| HK (1) | HK87793A (fi) |
| IE (1) | IE59940B1 (fi) |
| IL (1) | IL84305A (fi) |
| MX (1) | MX9202994A (fi) |
| NO (1) | NO174771C (fi) |
| NZ (1) | NZ222359A (fi) |
| PT (1) | PT86250B (fi) |
| ZA (1) | ZA878799B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG52662A1 (en) * | 1988-08-12 | 1998-09-28 | Astra Ab | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| AU639722B2 (en) * | 1989-10-27 | 1993-08-05 | Astra Aktiebolag | Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9626319D0 (en) * | 1996-12-19 | 1997-02-05 | Astra Pharma Prod | Synthetic method |
| SE9702793D0 (sv) | 1997-07-24 | 1997-07-24 | Astra Pharma Prod | Novel formulation |
| AR016212A1 (es) * | 1998-04-28 | 2001-06-20 | Astra Ab | Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas |
| SE9901077D0 (sv) * | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel use |
| KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
-
1987
- 1987-10-28 IL IL84305A patent/IL84305A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 NZ NZ222359A patent/NZ222359A/xx unknown
- 1987-10-30 IE IE293087A patent/IE59940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-10 CA CA000551548A patent/CA1338121C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-20 AU AU81430/87A patent/AU601782B2/en not_active Ceased
- 1987-11-24 ZA ZA878799A patent/ZA878799B/xx unknown
- 1987-11-30 PT PT86250A patent/PT86250B/pt unknown
- 1987-12-14 DE DE87118506T patent/DE3773658D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-14 EP EP87118506A patent/EP0279937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 AT AT87118506T patent/ATE68174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 ES ES198787118506T patent/ES2038159T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-04 JP JP63022957A patent/JPH0653715B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-05 NO NO880523A patent/NO174771C/no unknown
- 1988-02-05 FI FI880548A patent/FI91853C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-05 KR KR1019880001056A patent/KR960004186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 DK DK198800585A patent/DK175076B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-18 MX MX9202994A patent/MX9202994A/es unknown
-
1993
- 1993-08-26 HK HK877/93A patent/HK87793A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100967-5A patent/BR1100967A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA878799B (en) | 1988-05-20 |
| HK87793A (en) | 1993-09-03 |
| DK58588D0 (da) | 1988-02-05 |
| KR880009909A (ko) | 1988-10-05 |
| CA1338121C (en) | 1996-03-05 |
| IE872930L (en) | 1988-08-06 |
| IE59940B1 (en) | 1994-05-04 |
| NO880523L (no) | 1988-08-08 |
| ES2038159T3 (es) | 1993-07-16 |
| EP0279937A1 (en) | 1988-08-31 |
| IL84305A (en) | 1992-01-15 |
| EP0279937B1 (en) | 1991-10-09 |
| FI91853C (fi) | 1994-08-25 |
| NO880523D0 (no) | 1988-02-05 |
| MX9202994A (es) | 1992-07-01 |
| FI880548A (fi) | 1988-08-07 |
| DK58588A (da) | 1988-09-21 |
| DE3773658D1 (fi) | 1991-11-14 |
| NO174771C (no) | 1994-07-06 |
| JPH0653715B2 (ja) | 1994-07-20 |
| ATE68174T1 (de) | 1991-10-15 |
| NO174771B (no) | 1994-03-28 |
| AU601782B2 (en) | 1990-09-20 |
| IL84305A0 (en) | 1988-03-31 |
| NZ222359A (en) | 1989-12-21 |
| KR960004186B1 (ko) | 1996-03-27 |
| PT86250B (pt) | 1991-02-08 |
| PT86250A (en) | 1987-12-01 |
| FI880548A0 (fi) | 1988-02-05 |
| DK175076B1 (da) | 2004-05-24 |
| JPS63216853A (ja) | 1988-09-09 |
| BR1100967A (pt) | 1999-10-13 |
| AU8143087A (en) | 1988-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69839305T2 (de) | Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta | |
| US5502079A (en) | N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation | |
| FI91853B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2543690B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US4873241A (en) | 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US5272143A (en) | 6-oxoazepinoindole compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4252811A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US5331007A (en) | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties | |
| US5093524A (en) | 2-(alkylamino)acetamide derivatives | |
| PT86251B (pt) | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida | |
| US4871872A (en) | 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetamide derivatives | |
| US4798687A (en) | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives | |
| US5382683A (en) | 2-aminopropanamide derivatives | |
| US5605916A (en) | Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties | |
| US5359070A (en) | Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| EP1140891A1 (en) | 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| HU193189B (en) | Process for producing of new benzazephin derivates | |
| EP0326240B1 (en) | 2-Amino acetamide derivatives | |
| Nezhat | Synthesis of Papaverine Analogues | |
| EP0278089A2 (en) | 2-Azacyclocarboxamide derivatives | |
| IL114388A (en) | Use of 2-amino-n-(1,2-diphenyl-1-methylethyl) acetamide and salts thereof in the manufacture of neuroprotective pharmaceutical compositions | |
| HU190918B (en) | Process for producing of benzazephin derivates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTRA AB |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ASTRA AB |