NO174771B

NO174771B - 2-aminoacetamid-derivater

Info

Publication number: NO174771B
Application number: NO880523A
Authority: NO
Inventors: Ronald Conrad Griffith; James J Napier
Original assignee: Fisons Corp; Pennwalt Corp
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1988-02-05
Publication date: 1994-03-28
Also published as: ZA878799B; HK87793A; DK58588D0; KR880009909A; CA1338121C; IE872930L; IE59940B1; NO880523L; ES2038159T3; EP0279937A1; IL84305A; EP0279937B1; FI91853C; NO880523D0; MX9202994A; FI880548A; DK58588A; DE3773658D1; FI91853B; NO174771C

Description

Nye substituerte 2-aminoacetamid-derivater er blitt fremstilt, og det har vist seg at de utviser nyttig sedativ og særlig anti-epileptisk aktivitet.

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av de nye terapeutisk aktive 2-aminoacetamid-forbindelser med følgende generelle struktur (1):

hvori B er hydrogen, (C1-C4)-alkyl eller metoksykarbonyl, R<1 >er hydrogen eller metyl, og W og Q er uavhengig fenyl eller 4-fluorfenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsssalt derav.

Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av optiske isomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med generell formel (1).

Forbindelsene fremstilt i henhold til denne oppfinnelse har nyttige farmasøytiske egenskaper. Særlig utviser de sedative og anti-epileptiske egenskaper. Særlig nyttige forbindelser er forbindelser i hvilke B er hydrogen eller metyl og W og Q er fenyl.

Forbindelsene fremstilles som angitt i krav l's karak-teriserende del.

2-Aminoacetamider med den generelle formel (1) som beskrevet ovenfor kan hensiktsmessig fremstilles ved egnede amin-bindingsdannede reaksjoner fra tilsvarende amin-mellomprodukter med generell formel (2):

hvor B er hydrogen, (C1-C4) alkyl eller ittetoksykarbonyl, R<1 >er hydrogen eller metyl og hvor W og Q uavhengig er valgt fra fenyl eller 4-fluorfenyl og optiske isomere derav. De fleste av aminene med den generelle formel (2) er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelig eller kan hensiktmessig fremstilles ved egnede modifikasjoner av de beskrevne fremgangsmåter. Noen av aminene (2) er ikke kjent, men fremstilles ved lignende fremgangsmåter. Fremstillingen av de ikke-kommersielle tilqjengelige aminer med generell formel (2) er beskrevet i avsnittet "Fremstilling av mellomprodukter".

Mange amid-bindingsdannende reaksjoner kan prinsippielt anvendes for omdannelsen av aminene med den generelle formel (2) til amidene med de generelle formel (1). To fremgangsmåter som representerer foretrukne metoder for denne omdannelse er betegnet metode A og metode B.

Metode A består av en direkte kobling av kommersielt tilgjengelige, hensiktsmessig beskyttede aminosyrederivater med formel (3): hvor X er en uretanbeskyttelsesgruppe, fortrinnsvis bensyloksykarbonyl (CBZ) eller t-butyloksykarbonyl (BOC), med et amin med den generelle formel (2) i et inært løsnins-middel i nærvær av et koblingsreagens, såsom dicykloheksylkarbodiimid med eller uten 1-hydroksybenzotriazol eller andre tilsetningsstoffer for å frembringe koblede produkter med generell formel (4):

Beskyttelsesgruppen X fjernes deretter med letthet enten ved katalytisk hydrogenering for CBZ-gruppen eller behandling med en syre, såsom trifluoreddiksyre eller saltsyre for BOC-gruppen for å frembringe forbindelser med generell formel (1) •

Metode B består av å omsette et amin med den generelle formel (2) med en aktivert to-karbonsyre-derivat som inneholder en avgangsgruppe i a-stilling til karbonylgruppe, såsom kloracetylklorid i nærvær av en syreakseptor, såsom trietylamin for å frembringe det korresponderende 2-kloracetamid-derivat med den generelle formel (5):

Et slikt mellomprodukt kan omsettes direkte med ammoniak i et løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et klorert løsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid eller blandinger derav for å frembringe de korresponderende forbindelser med den generelle formel (1).

Forbindelsene med generell formel (1) er i besittelse av et asymmetrisk sentrum og derfor er optisk isomerer mulige. Slike forbindelser fremstilles hensiktsmessig fra optisk aktive aminer med formel (2) ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med generell formel (1) er basiske forbindelser og kan anvendes som sådanne, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved behandling med forskjellige uorganiske og organiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, metansulfonsyre eller kull-

syre.

Forbindelsene med generell formel (1) er i besittelse av nyttige farmasøytiske egenskaper. Særlig har de nyttig anti-epileptiske egenskaper og sedative egenskaper. Disse aktiviter ble bestemt ved hjelp av standard metoder. Anti-epileptiske aktivitet ble målt ved å bestemme en forbindel-ses evne til å forhindre anfall av tonisk ekstensjons-komponent i bakpotene i grupper av mus, indusert ved maksimalt elektrosjokk (MES) etter oral eller intraperito-nisk administrasjon i henhold til metodene beskrevet i Epilepsy Branch, NINCDS, publisert av R. J. Porter, et al., Cleve. Clin. Ouarterlv 1984. 51, 293] og sammenlignet med standardmidlene dilantin og phenobarbital. Det ble erholdt aktiviteter (ED5Q-verdierj i området 10-400 m/k etter oral administrering i dette forsøkssystem. Sedativ aktivitet ble bestemt ved observasjon av oppførsel i grupper av mus. Utvalgte forbindelser utviste aktivitet i området 30-600 m/k i dette forsøk.

En viktig faktor for å bestemme nyttigheten av anti-epileptiske midler er en bestemmelse av deres tendens til å frembringe neurotoksiske effekter [R. J. Porter, Cleve. Clin. Ouarterl<y>, 1984, 51, 293]. Utvalgte forbindelser ble evaluert i et akutt neurologisk svekkelsesforsøk (NI) og NI50-doser ble bestemt i mus i det vesentlige i henhold til prosedyren fra [Coughenour, et al., Pharmac. Biochem. Behav., 1977, 6, 351]. Den orale terapeutisk indeks (TI), d.v.s. NI5o-verdien i det neurologiske svekkelsesforsøk dividert med ED50-verdien i det maksimale elektrosjokk-forsøk etter orale doser, ble beregnet. Det ble funnet uvanlig høye orale terapeutiske indekser.

De følgende ikke-begrensende illustrasjoner og eksempler er frembragt for å eksemplifisere fremstillingen av mellompro-duktaminene med formel (2) og deres omdannelse til de nye forbindelser med generell formel (1).

Fremstilling av mellomprodukter

Illustrasjon 1

Fremstillin<g>; av 1, 2- difenyl- 2- proPYlamin- hvdroklorid

Denne forbindelse ble fremstilt ved en egnet modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i [Christol, Bull Soc. Chim. Fr. 1963. 4, 877] og [Ho og Smith, Tetrahedron. 1970. 26. 4277] som følger. Til en suspensjon av natriumcyanid (34,3 g, 0,7 mol) i 500 ml iseddiksyre og 100 ml n-butyleter ved 0"C ble det porsjonvis tilsatt 200 ml konsentrert svovelsyre. Isbadet ble fjernet, og en oppløsning av 1,2-difenyl-2-propanol (106 g, 0,5 ml) i 100 ml n-butyleter ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 2 timer, deretter ble blandingen rørt i 48 timer. Blandingen ble helt på 100 ml is og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet til en fast rest som ble rørt med heksan (500 ml) filtrert og tørket for å gi 85,35 g (72% utbytte) av N-formyl-1,2-difenyl-2-propylamin, smp. 97-99"C. Dette ble suspendert ill 10% HC1 og oppvarmet til koking med tilbakeløp i 2,5 time. Etter avkjøling i luft 1 time og deretter på et isbad i 30 minutter ble det hvite faststoff som var utkrystallisert, samlet ved filtrasjon og vakuum-tørket for å gi 85,9 g (97% utbytte) 1,2-difenyl-2-propylamin-hydroklorid, smp. 175-178°C.

Illustrasjon 2

Fremstillin<g> av 1. 2- bis( 4- fluorfenyl)- 2- propylamin-hvdroklorid

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i illustrasjon 1, og ved å substituere 1,2-bis(4-fluorfenyl)--2-propanol (fremstilt ved omsetning av 4-fluorbenzyl-magnesiumklorid-4<1->fluoracetofenon) for 1,2-difenyl-2-propanol, ble det korresponderende 1,2-bis(4-fluorfenyl)-2--propylamin-hydroklorid, smp. 188-189°C fremstilt.

Illustrasjon 3

Fremstilling av 1, 2- difenyl- 2- butylamin- hydroklorid

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i illustrasjon 1 og ved å erstatte 1,2-difenyl-2-propanol med 1,2-difenyl-2-butanol (fremstilt ved omsetning av benzyl-magnesiumklorid og propiofenon) ble det tilsvarende 1,2-difenyl-2-butylamin-hydroklorid, smp. 190-192'C fremstilt.

Illustrasjon 4

Fremstillin<g> av (-)- 1, 2- difenyl- 2- propylamin

Racemisk 1,2-difenyl-2-propylamin (86 g, 0,4 mol) ble oppløst i 0,5 1 95% etanol, oppvarmet til nær tilbakeløps-temperaturen og tilsatt til en oppløsning av (-)dibenzoyl-vinsyremonohydrat (151,9 g, 0,4 mol) i 0,5 1 95% etanol) også ved tilbakeløp. Et hvitt faststoff utkrystalliserte straks. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 minutter, fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 86,2 g ([cx]d -94,2°; C = 0,5, CH30H). Filtratet ble tatt vare på. Faststoffet ble suspendert i 0,9 1 95% etanol, rørt og opparmet til koking med tilbakeløp i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur og det hvite faststoff ble samlet opp ved filtrasjon, vakuumtørket ved 80'C i 8 timer for å gi 60,2 g (-)-dibenzoyltartrat, smp. 194-195°C; [cx]D = -96,0° (C = 0,5, CH3OH). 5,0 g av dette salt ble oppløst i 250 ml CHC13 og 200 ml 5% NH4OH og ble ristet kraftig, lagene separerte og den organiske fase ble vasket med 3 x 200 ml 5% NH4OH, 2 x 200 ml H20 og tørket over MgS04. Løsningsmiddelet ble fordampet for å gi 1,75 g av (-)-1,2-difenyl-2-propylamin som en olje. Maleatsaltet ble fremstilt ved å oppløse denne olje i 25 ml etylacetat og å tilsette oppløsningen til en varm oppløsning av maleinsyre (1,02, 8,87 mmol) i 50 ml 3/1-etylacetat/isopropanol. Ved avkjøling krystalliserte et hvitt faststoff som ble samlet ved filtrasjon og vakuum-tørket for å gi 2,05 g (-)-1,2-difenyl-2-propylamin-maleat, smp. 176-177'C, [oc]D = -27,4°, (C = 1, CH3OH).

Illustrasjon 5

Fremstilling av (+)- 1. 2- difenyl- 2- propylamin

Den filtrerte rest som ble tatt vare på fra illustrasjon 4, ble behandlet med 1 1 CHC13 og 0,9 1 5% NH40H, ristet kraftig og lagene separerte, og den organiske fase ble vasket med 4 x 800 ml 5% NH4OH, 2 x 500 ml H20 og så tørket over MgS04 og fordampet til en olje (32,3 g) som er rik på

(+)-1,2-difenyl-2-propylamin. Denne olje (32,3 g, 0,153 mol) ble løst i 200 ml varm 95% etanol og tilsatt til en rørt oppløsning av (+)-dibenzoylvinsyre-monohydrat (57,55

g, 0,153 mol) i 600 ml ved tilbakeløp av 95% etanol. Et hvitt faststoff krystalliserte straks, ble rørt ved tilbakeløp i 5 minutter, fikk så avkjøle til romtemperatur. Faststoffet ble samlet opp ved filtrering og vakuumtørket ved 80°C i 8 timer for å gi 71,6 g (+)-1,2-difenyl-2-propylamin. (+)-dibenzoyl-tartrat, smp. 197-198<,C, [oc]d 95,8°, (C = 0,5, CH30H). 5,0 g av dette salt ble løst i 250 ml CHCI3 og 200 ml 5% NH4OH, ristet kraftig, lagene separerte og de organiske faser ble vasket med 3 x 200 ml 5% NH4OH og 2 x 200 ml H20 og tørket over MgS04. Oppløsnings-middelet ble fordampet for å gi 1,75 g (+)-1,2-difenyl-2-propylamin som en olje. Maleatsaltet ble fremstilt ved å oppløse denne olje i 25 ml etylacetat og å tilsette oppløsningen til en varm oppløsning av maleinsyre (1,02 g, 8,78 mmol) i 50 ml 3/1 etylacetat/isopropanol. Ved avkjøling krystalliserte et hvitt faststoff som ble samlet opp ved filtrasjon og vakuumtørket for å gi 2,06 g (+)-1,2-difenyl-2-propylamin-maleat, smp. 177-178°C, [ot]D = +27,3<*> (C = 1, CH3OH).

Illustrasjon 6

Fremstillin<g> av 2. 3- difenvl- 2- aminopropansvre- metylester

Til en suspensjon av NaH (21,0 g, 0,525 mol) (60% olje-dispersjon) i 400 ml THF ved 0"C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-[(4-klorfenyl)metylen]--2-fenylglycin-metylester (R. Grigg, Chem. Comm., 1980. 648)

(14 3,9 g, 0,5 mol) i 500 ml DMF og 100 ml THF over et tidsrom på 2,5 timer. Dette ble rørt ved ca. 10°C i 1 time, så ble det tilsatt en oppløsning av benzylbromid (61 ml, 0,5 mol) i 70 ml THF og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble helt på 2 1 vann, ekstrahert med etylacetat (3 x 600 ml), ekstraktene ble vasket med vann (3 x 500 ml), tørket og fordampet til en olje. Denne olje ble løst i 400 ml THF, 400 ml metanol og 800 ml IN HC1 og rørt i 1,5 timer, så ekstrahert med 800 ml eter og 2 x 500 ml etylacetat/eter (1/4). De kombinerte organiske lag ble vasket med 500 ml IN HC1, og de kombinerte vandige lag ble gjort basisk til pH 10 med fast natriumkarbonat og ekstrahert med kloroform (3 x 500 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet for å gi et gult faststoff, 121 g. Det ble omkrystallisert fra heksan (400 ml) for å gi 76,3 g 2,3-difenyl-2-aminopropansyre-metylester, smp. 61-62°C.

Illustrasjon 7

Fremstilling av N- metyl- 1, 2- difenvl- 2- propylamin- hvdroklorid.

N-formyl-1,2-difenyl-2-propylamin (23,6 g, 0,1 mol) ble tilsatt til en rørt suspensjon av LiAlH4 (15,0 g, 0,395 mol) ill tørr tetrahydrofuran. Etter 2 timer ble blandingen oppvarmet til 35°C i 22 timer, så kokt med tilbakeløp i 2 timer og fikk avkjøle til romtemperatur. Vann ble tilsatt for å oppløse overskuddet LiAlH4, og blandingen ble filtrert for å fjerne de faste salter. Fordampning av oppløsningsmid-delet ga 23,0 g av råproduktet som en gul olje. Denne ble oppløst i 180 ml etylacetat og 20 ml isopropanol og gjort sur med HCl-gass. Ved å stå ble et hvitt faststoff krystallisert ved filtrering og vakuumtørket ved 65°C for å gi 21,7 g (84%) N-metyl-1,2-difenyl-2-propylamin-hydroklorid, smp. 200-201°C.

Illustrasjon 8

Fremstilling av N- metyl- 1, 2- difenvletvlamiri

Til en tofase-oppløsning av 1,2-difenyletylamin (30,0 g 0,15 mol) i 300 ml metylenklorid og 500 ml vann ble det tilsatt natrium-karbonat (23,9 g, 0,225 mol), og oppløsnin-gen ble avkjølt til 10"C under nitrogen. Etylklorformiat (21,5 ml, 0,0225 ble tilsatt dråpevis over en periode på 1 time. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt ved denne temperatur i 3 timer. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (75 ml). De kombinerte metylenklorid-ekstrakter ble vasket med IN HC1 (200 ml) og saltoppløsning (200 ml), tørket og fordampet til et hvitt faststoff, 40,3 g. Omkrystallisering fra cykloheksan ga N-karboetoksy-l,2-difenyletylamin, smp. 74-75°C.

Til en rørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (12,4 g, 0,032 mol) i 300 ml tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-karboetoksy-1,2-difenyletylamin (35,0 g, 0,13 mol) i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 8 timer. Blandingen ble avkjølt på isvannbad og vann (13 ml), 15% NaOH (13 ml) og vann (39 ml) ble forsiktig tilsatt til blandingen. Blandingen ble varmet til romtemperatur, og det utfelte salt ble fjernet ved filtrasjon gjennom celitt. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga N-metyl-1,2-difenyletylamin, 26,8 g som en farveløs olje.

Behandling av denne olje med maleinsyre i etylacetat og metanol ga N-metyl-1,2-difenyletylaminmaleat, smp. 129-lS^C.

Eksempel 1

Fremstilling av 2- amino- N-( 1. 2- difenyl- l- metvletyl) acetamid-hvdroklorid

Til en rørt oppløsning av 1,2-difenyl-2-propylamin (21,0 g, 0,085 mol) i 500 ml kloroform under nitrogen ble det tilsatt

N-CBZ-glycin (23,0 g, 0,11 mol) og så en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (20,6 g, 0,1 mol) i 100 ml kloroform og blandingen ble rørt i 14 timer. Det utfelte faststoff ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet fordampet. Resten ble oppløst i 500 ml metylenklorid, filtrert og fordampet til en gul olje. Denne ble behandlet med eter (750 ml) og 500 ml iskaldt vann, gjort basisk med 5 ml 50% NaOH, lagene ble ristet og separert. Eterlaget ble vasket med vann (2 x 125 ml), tørket og fordampet for å gi en olje, 33,5 g. Dette ble oppløst i 500 ml metanol og 50 ml 10% HC1 og hydrogenert ved 40 psi i en Parr-anordning over 3,0 g 10% Pd/C katalysator i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fordampet til et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i 80 ml varm metanol og behandlet med 200 ml eter. Ved avkjøling ble et faststoff krystallisert hvilket ble omkrystallisert fra 100 ml isopropanol og 100 ml metanol for å gi 8,4 g 2-amino-N-(1,2-difenyl-l-metyletyl)acetamid-hydroklorid, som ble vakuumtørking ved 80°C i 24 timer, smp. 253-254°C.

Eksempel 2

Fremstilling av 2- amino- N- r 1. 2- bis( 4- fluorfenyl)- 1- metyl-etyl1acetamid

Til en rørt oppløsning av 1,2-bis(4-fluorfenyl)-2-propylamin (12,0 g, 0,049 mol) i 200 ml kloroform under nitrogen ble det tilsatt N-CBZ-glycin (10,16 g, 0,049 mol) og så en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (11,35 g, 0,055 mol) i 100 ml kloroform og blandingen ble rørt i 30 minutter, så filtrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble behandlet med etylacetat (200 ml), filtrert og ytterligere tilsetning av 2 00 ml etylacetat, så vasket med 1% kald HC1 (200 ml), saltoppløsning (200 ml), tørket og oppløsnings-middelet ble fordampet til en blek gul olje. Dette ble oppløst i 400 ml metanol og 35 ml 10% HC1 og hydrogenert ved 40 psi i en Parr-anordning over 2,5 g 5% Pd/C katalysator i 2,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrasjon, oppløsningsmiddelt ble fordampet, og resten ble oppløst i vann (300 ml) og kloroform (500 ml), gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH, ristet og separert. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (2 x 200 ml), og de kombinerte faser vasket med vann (2 x 150 ml), saltoppløsning (150 ml), tørket og fordampet til en blek gul olje som blir fast ved å stå. Dette faststoff ble omkrystallisert tre ganger fra cykloheksan (150 ml) og etanol (10 ml) og vakuumtørket for å gi 4,44 g 2-amino-N-[1,2-bis(4-fluorfenyl)-1-metyletyl]-acetamid, smp. 130-131°C.

Eksempel 3

Fremstilling av 2- amino- N- d- etyl- 1, 2- di f enyletyl) acetamid

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1 og ved å substituere 1,2-difenyl-2-butylamin for 1,2-difenyl-2-propylamin ble det korresponderende 2-amino-N-(1-etyl-1,2-difenyletyl)acetamid, smp. 108,5-109,5°C fremstilt.

Eksempel 4

Fremstillin<g> av 2- amino- N-( 1. 2- difenyletyl) acetamid- hydroklorid

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1 og ved å substituere 1,2-difenyletylamin for 1,2-difenyl-2-propylamin ble det korresponderende 2-amino-N-(1,2-difenyletyl)acetamid-hydroklorid, smp. 197-199°C fremstilt.

Eksempel 5

Fremstillin<g> av 2- amino- N- fl. 2- difenvl- 1-( metoksykarbonyl)-etyl1acetamid- maleat♦

Til en rørt oppløsning av 2,3-difenyl-2-aminopropansyre-metylester (7,0 g, 0,275 mol) i 210 ml kloroform under nitrogen ble det tilsatt N-CBZ-glycin (6,31 g, 0,028 mol) og så dråpevis tilsatt en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (6,22 g, 0,028 mol) i 85 ml kloroform og blandingen ble rørt i 20 timer. Det utfelte faststoff ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmiddelet fordampet til en oljeaktig rest som ble løst i 200 ml etylacetat, filtrert, vasket med 200 ml IN HC1, 200 ml IN natriumkarbonat og 200 ml saltoppløsning, deretter tørket og fordampet til en oljeaktig rest, 14,29 g. 12,5 g av dette materiale ble løst i 210 ml meanol og 60 ml IN HCl og hydrogenert ved 40 psi i en Parr-anordning over 1,0 g 1% Pd/C katalysator i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsnings-middelet ble fordampet til en semifaststoffrest. Dette ble løst i vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) og gjort basisk med IN natriumkarbonat. Lagene ble separert, det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske lag vasket med saltoppløsning og tørket. Denne oppløsning ble behandlet med 3,25 g maleinsyre og fordampet til et hvitaktig faststoff, 9,89 g. Dette ble omkrystallisert fra 100 ml av en 1:1 blanding av metanol:etylacetat for å gi etter tørking 4,58 g 2-amino-N-[1,2-difenyl-1-(metoksykarbonyl)etyl]acetamid-maleat som et hvitt faststoff, smp. 163-165°C.

Eksempel 6

Fremstilling av (+ )- 2- amino- N- fl. 2- difenvl- 1- metyletyl)-acetamid- fumarat.

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1 og ved å substituere (-)-1,2-difenyl-2-propylamin for (+)-1,2-difenyl-2-propylamin ble det korresponderende (+)-2-amino-N-(1,2-difenyletyl-l-metyletyl)acetamid-fumarat, smp. 169-170'C, [cx]D = 10,3° (C = 2, CH3OH) , fremstilt.

Eksempel 7

Fremstillin<g> av (-)- 2- amino- N-( 1. 2- difenvl- 1- metvletyl)-acetamid- fumarat.

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1 og ved å substituere (+)-1,2-difenyl-2-propylamin for (+)-1,2-difenyl-2-propylamin ble det korresponderende (-)-2-amino-N-(l,2-difenyletyl-l-metyletyl)acetamid-fumarat, smp. 171-172°C, [CX]D = -9,4° (C = 2, CH3OH) ,

fremstilt.

Eksempel 8

Fremstilling av 2- amino- N- metvl- N-( 1. 2- difenvletvl) acetamid-maleat

Til en rørt oppløsning av N-metyl-1,2-difenyletylamin (25,95 g, 0,123 mol) og trietylamin (44,5 ml, 0,32 mol) i 300 ml metylenklorid ved 4°C under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av kloracetylklorid (12,9 mol, 0,16 mol) i 50 ml metylenklorid. Isbadet ble fjernet og blandingen rørt over natt. Vann (300 ml) ble tilsatt, og lagene separerte. Det vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid (100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med IN HC1 (200 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket og fordampet til en mørk olje, 40,6 g. Denne olje ble behandlet med varm heksan (4 x 100 ml) og deretter cykloheksan (100 ml). De kombinerte heksan-oppløsninger fikk avkjøle til romtemperatur. Et hvitaktig faststoff krystalliserte og ble isolert ved filtrering for å gi 14,2 g av kloracetamid, smp. 90-92°C. Omkrystallisering fra isopropanol ga materialet ved 96-97"C. Det ovenfornevnte kloracetamid (10,0 g, 0,034 mol) ble suspendert i 200 ml ammoniakk mettet etanol, og blandingen ble oppvarmet til 85-90'C i 20 timer i en stålbeholder. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmid-delet fordampet. Resten ble løst i 5% NaOH (100 ml) og kloroform (300 ml), lagene separerte og det vandige lag ekstrahert med kloroform (2 x 50 ml). De kombinerte kloro-f orm-»ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (100 ml) , tørket og fordampet til en mørk olje, 13,1 g. Denne olje ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC på kiselgel under anvendelse av 5% metanol/kloroform. Rene fraksjoner ble kombinert og fordampet for å gi 5,9 g av en olje. Dette ble løst i etylacetat (100 ml) og metanol (25 ml) og behandlet med maleinsyre (255 g) og karbon, varm-filtrert, konsentrert til et volum på 600 ml og fortynnet til 100 ml med etylacetat. Ved avkjøling krystalliserte et hvitt faststoff som ble vakuumtørket for å gi 5,76 g 2-Amino-N-metyl-N-(1,2-difenyletyl)acetamid-maleat, smp. 150-151'C.

Eksempel 9

Fremstilling av 2- amino- N- metyl- N-( 1, 2- difenvl- 1- metvletvl)-acetamid- maleat.

Ved fremgangsmåter i det vesentlige som beskrevet i eksempel 8 og ved å substituere N-metyl-1,2-difenyl-2-propylamin for N-metyl-1,2-difenyletylamin ble det korresponderende 2-klor-N-metyl-N-(l,2-difenyl-l-metyletyl)acetamid smp. 109-110°C og 2-amino-N-metyl-N-(1,2-difenyl-l-metyletyl)acetamid-maleat, smp. 166-168"C fremstilt.

Sammenlignende resultater.

Orale terapeutiske indekser (TI) ble bestemt for forbindelsene fra eksempel 1 og 4 med forsøksmetodene beskrevet tidligere. Det ble erholdt TI-verdier på henholdsvis 17,0 g 20,0. Forbindelsene 2-(dimetylamino)-N-(1,2-difenyletyl)-acetamid og 2-(1-pyrrolidinyl)-N-(1,2-difenyletyl)acetamid (beskrevet i Tysk patent 955.508 fra 3.januar 1957) ble fremstilt og testet ved samme fremgangsmåter. TI-verdier på henholdsvis 8,8 og 2,2 ble erholdt.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (1) hvori B er hydrogen, ( C^- C^)-alkyl eller metoksykarbonyl, R<1 >er hydrogen eller metyl, og W og Q er uavhengig fenyl eller 4-fluorfenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsssalt derav, karakterisert ved å omsette et amin med formel (2) med en hensiktsmessig beskyttet aminosyre med formel (3) hvor X er en uretanbeskyttelsesgruppe, og deretter å fjerne beskyttelsesgruppen ved katalytisk hydrogenering eller behandling med en syre.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-(1,2-difenyl-l-metyletyl)acetamid-hydroklorid karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-[1,2-bis(4-fluorfenyl)-1-metyletyl]acetamid karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-(1-etyl-l,2-difenyletyl)acetamid karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-(1,2-difenyletyl)acetamid-hydroklorid karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-[1,2-difenyl-1-(metoksykarbonyl)etyl]acetamid-maleat karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (+)-2-amino-N-(1,2-difenyl-l-metyletyl)acetamid-fumarat karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (-)-2-amino-N-(1,2-difenyl-l-metyletyl)acetamid-fumarat karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-metyl-N-(1,2-difenyletyl)acetamid-maleat karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-amino-N-metyl-N-(1,2-difenyletyl-l-acetamid-maleat karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.