DK175076B1

DK175076B1 - 2-Aminoacetamid-derivater

Info

Publication number: DK175076B1
Application number: DK198800585A
Authority: DK
Inventors: Ronald C Griffith; James J Napier
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1988-02-05
Publication date: 2004-05-24
Also published as: ZA878799B; HK87793A; DK58588D0; KR880009909A; CA1338121C; IE872930L; IE59940B1; NO880523L; ES2038159T3; EP0279937A1; IL84305A; EP0279937B1; FI91853C; NO880523D0; MX9202994A; FI880548A; DK58588A; DE3773658D1; FI91853B; NO174771C

Description

i DK 175076 B1

Almen beskrivelse

Denne opfindelse angår hidtil ukendte 2-aminoacetamid-derivater med den almene formel 5

Q OH

I II I

w-ch0-c-n-c-c-nh7 2 II I

B ^ H

10 (1)

hvori B betyder hydrogen, {Ci~C4-)alkyl eller methoxy-15 carbonyl, betyder hydrogen eller methyl, og W og Q

hver for sig betyder phenyl eller 4-fluorphenyl, herunder de optisk isomere forbindelser, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

20 Forbindelserne ifølge opfindelsen har nyttige farmaceutisk egenskaber. Især har de sedative og antiepileptiske egenskaber. Særlige nyttige forbindelser er dem, hvori B er hydrogen eller methyl, og W og Q er phenyl.

25 Detailbeskrivelse 2-aminoacetamiderne med den almene formel (1) fremstilles hensigtsmæssigt ved egnede amidbindingsdannende reaktioner ud fra de tilsvarende amin-mellemprodukter 30 med den almene formel 35 DK 175076 B1 2 I /

W-CH^C-N

5 21 \ 5 B Rx (2) 10 hvori B, H og Q har den ovenstående betydning, eller deres optiske isomere. De fleste af aminerne med den almene formel (2) er kendte forbindelser og kan købes kommercielt eller hensigtsmæssigt fremstilles ved egnede modifikationer af de rapporterede procedurer. Nogle af 15 aminerne (2) er ikke kendte, men fremstilles ved lignende procedurer. Fremstillingen af de ikke kommercielt tilgængelige aminer med den almene formel (2) er beskrevet nedenfor i afsnittet "Fremstilling af mellemprodukter" .

20

Mange amidbindingsdannende reaktioner kan i princippet anvendes til omdannelsen af . aminerne med den almene formel (2) til amiderne med den almene formel (1). To procedurer, som repræsenterer de foretrukne fremgangsmå-25 der til denne omdannelse, er betegnet metode A og metode B.

Metode A består af direkte kobling af kommercielt tilgængelige, passende beskyttede aminosyrederivater med 30 formlen 35 DK 175076 B1 3

O H

II I

hoc-c-nh-x

H

5 (3) hvori X betyder en urethanbeskyttende gruppe, fortrins-10 vis benzyloxyc'arbonyl (CBZ) eller t-butyloxycarbonyl (BOC), med en amin med den almene formel (2) i et inert opløsningsmiddel i nærvær af et koblingsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid, med eller uden 1-hydroxybenzo-triazol eller andre additiver til dannelse af koblede 15 produkter med den almene formel

Q OH

I II I

W-CH.-C-N-C-C-NH-X 20 2 I I I

B RL Η (M

25 De beskyttende grupper X fjernes derpå let enten ved katalytisk hydrogenering for CBZ-gruppernes vedkommende eller ved behandling med en syre, såsom trifluoreddike-syre eller saltsyre, for BOC-gruppens vedkommende, til dannelse af forbindelserne med den almene formel (1).

30

Metode B består i at omsætte en amin med den almene formel (2) med et aktiveret C2~syre-derivat, som indeholder en afgående gruppe i α-stilling til carbonylgruppen, såsom chloracetylchlorid, i nærvær af en syreacceptor, så-35 DK 175076 B1 4 som triethylamin, til dannelse af det tilsvarende 2-chloracetamid-derivat med den almene formel

5 Q O H

I II I

W-CH--C-N-C-C-C1

II I

BRj H

10 (5)

Et sådant mellemprodukt kan direkte omsættes med ammoniak i et opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, 15 f.eks. methanol eller ethanol, eller et chloreret opløsningsmiddel, f.eks. chloroform eller methylenchlorid, eller blandinger deraf, til dannelse af de tilsvarende forbindelser med den almene formel (1).

20 Forbindelserne med den almene formel (1) har et asymmetrisk center, og derfor er optiske isomere mulige. Sådanne forbindelser fremstilles hensigtsmæssigt ud fra optisk aktive aminer med formlen (2) ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.

25

Forbindelserne med den almene formel (1) er basiske forbindelser og kan anvendes som sådanne, eller der kan fremstilles farmaceutisk acceptabel syreadditionssalte ved behandling med forskellige uorganiske eller organis- 30 ke syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, methansulfonsyre eller kulsyre.

35 DK 175076 B1 5

Forbindelserne med den almene formel (1) har nyttige farmaceutiske egenskaber. Især har de nyttige antiepi-leptiske egenskaber« og de har sedative egenskaber. Disse aktiviteter blev bedømt ved standardmetoder. Antiepi-5 leptisk aktivitet blev målt ved bedømmelse af en forbindelsesevne til at forhindre tonisk-bagbensudstræknings-komponenten af anfaldet i grupper af mus induceret ved maximalt elektroshock (MES) efter oral eller intraperi-toneal indgivning ifølge procedurer angivet i the 10 Epilepsy Branch, NINCDS som publiceret af R. J. Porter et al., Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293, og sammenlignet med standardmidlerne dilantin og phenobarbetal. Efter oral indgivning ved dette prøvningssystem blev der opnået aktiviteter (EDgo) i området 10-400 m/k.

15 Sedativ aktivitet blev bedømt ved adfærdsobservation i grupper af mus. Udvalgte forbindelser udviste ved denne prøvning aktivitet i området 30-600 m/k.

En vigtig faktor ved bedømmelsen af antiepileptiske mid-20 lers anvendelighed er en bedømmelse af deres tilbøjelighed til at frembringe neurotoxiske virkninger (R. J.

Porter, Cleve. Cliln. Quarterley, 1984, 51, 293). Udvalgte forbindelser blev bedømt ved en akut neurologisk-svækkelse-prøvning (NI), og Nl5o~doser blev bestemt på 25 mus i hovedsagen ifølge proceduren beskrevet af

Coughenour et al., Pharmac. Biochem. Behav., 1977, 6, 351. Det orale terapeutiske indeks (TI), dvs. Nl5o~vær-dien ved neurologisk-svækkelse-prøvningen divideret med ED5Q-værdien ved maximalt-elektroshock-prøvningen efter 30 orale doser, blev udregnet. Der blev iagttaget usædvanligt høje orale terapeutiske indices.

De følgende præparationer og eksempler tjener til belysning af fremstillingen af mellemproduktaminerne med 35 ι/ι\ i r s/v f v u i 6 formlen (2) og deres omdannelse til de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel (1).

5 Fremstilling af mellemprodukter Præparation 1 1,2-Diphenyl-2-propylamin-hydrochlorid 10

Denne forbindelse blev fremstillet ved egnet modifikation af procedurerne beskrevet af Christol, Bull Soc.

Chim. Fr., 1963, 4, 877, and Ho and Smith, Tetrahedron, 1970, 26, 4277 som følger. Til en suspension af natrium-15 cyanid (34,3 g, 0,7 mol) i 500 ml iseddikesyre og 100 ml n-butylether ved 0 °C sattes portionsvis 200 ml koncentreret svovlsyre. Isbadet blev fjernet, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 1,2-diphenyl-2-propanol (106 g, 0,5 ml) i 100 ml n-butylether i løbet af to timer, hvor-20 på blandingen blev omrørt i 48 timer. Blandingen blev hældt ud i 1000 ml is og extraheret roed chloroform. Ex-trakterne blev vasket med vand, tørret og inddampet til en fast remanens, som blev omrørt med hexan (500 ml), filtreret og tørret, hvilket gav 85,35 g (72 % udbytte) 25 N-formyl-1,2-diphenyl-2-propylamin, smp. 97-99 °C. Denne blev suspenderet i 1 liter 10 % saltsyre og opvarmet til tilbagesvaling i 2,5 timer. Efter afkøling i luft i en time og derpå i et isbad i 30 minutter blev det krystalliserede hvide stof opsamlet ved filtrering og vakuum-30 tørret, hvilket gav 85,9 g (97 % udbytte) 1,2-diphenyl- 2-propylamin-hydrochlorid, smp. 175-178 °C.

35 DK 175076 B1 7

Præparation 2 1.2- bis(4-fluorphenyl)-2-propylamin-hydrochlorid 5 Ved i hovedsagen samme procedurer som dem, der er beskrevet i præparation 1 og ved anvendelse af 1,2-bis(4-fluorphenyl)-2-propanol (fremstillet ved omsætning af 4-fluorbenzylmagnesiumchlorid og 4'-fluoracetophenon i stedet for 1,2-diphenyl-2-propanol fremstilles det 10 tilsvarende l,2-bis(4-fluorphenyl)-2-propylamin-hydrochlorid, smp. 188-189 °C.

Præparation 3 15 1,2-Diphenyl-2-butylamin-hydrochlorid

Ved i hovedsagen de samme procedurer som dem, der er beskrevet i præparation 1 og ved anvendelse af 1,2-diphenyl-2-butanol {fremstilles ved omsætning af 20 benzylmagnesiumchlorid og propionphenon) i stedet for 1.2- diphenyl-2-propanol fremstilles det tilsvarende 1,2-diphenyl-2-butylamin-hydrochlorid, smp. 190-192,5 °C.

Præparation 4 25 (-)-1,2-diphenyl-2-propylamin

Racemisk 1,2-diphenyl-2-propylamin (86 g, 0,4 mol) blev opløst i 0,5 1 95 % ethanol, opvarmet til nær ved 30 tilbagesvaling og sat til en oplsning af (-)- dibenzoylvinsyre-monohydrat (151,9 g, 0,4 mol) i 0,5 1 95 % ethanol også ved tilbagesvaling. Et hvidt fast stof krystalliserede øjeblikkeligt. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 minutter og fik derpå lov at 35 8 DK 175076 B1 afkøles til stuetemperatur. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering, og tørret, hvilket gav 86,2 g ((alp = 94,2°; C = 0,5, CH3OH). Filtratet blev gemt. Det faste stof blev suspenderet i 0,9 1 95 % ethanol, omrørt og 5 opvarmet til tilbagesvaling i en time, hvorpå det fik lov at afkøles til stuetemperatur, og det hvide faste stof blev opsamlet ved filtrering og vakuumtørret ved 80 °C i 8 timer, hvilket gav 60,2 g (-)-l,2-diphenyl-2-propylamin-(-)-dibenzoyltartrat, smp. 194-195 °C; [α)ο = 10 96,0° (C = 0,5, CH3OH). 5,0 g af dette salt blev opløst i 250 mL CHCI3 og 200 mL 5 I NH4OH, rystet kraftigt, lagene adskilt, og den organiske fase vasket med 3 x 200 mL 5 % NH4OH, 2 x 200 mL H2O og tørret over MgSO/j.

Opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket gav 1,75 g (-)-15 1,2-diphenyl-2-propylamin som en olie. Maleatsaltet blev fremstillet ved opløsning af denne olie i 25 mL ethylacetat og tilsætning af opløsningen til en varm opløsning af maleinsyre (1,02 g, 8,87 mmol) i 50 mL 3:1 ethylacetat/2-propanol. Efter afkøling krystalliserede 20 et hvidt fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og vakuumtørret, hvilket gav 2,05 g (-)-l,2-diphenyl-2-propylamin-maleat, smp. 176-177 °C, [a]ø = -27,4°, (C = 1, CH3OH).

25 Præparation 5 (+)-1,2-Piphenyl-2-propylamin

Filtratet, som blev gemt i præparation 4, blev behandlet 30 med 1 L CHCI3 og 0,9 L 5 I NH4OH, rystet kraftigt, lagene adskilt, og den organiske fase vasket med 4 x 800 mL 5 % NH4OH og 2 x 500 mL H2O og derpå tørret over MgS04 og inddampet til en olie, 32,3 g, som er beriget mht (+)-l,2-diphenyl-2-propylamin. Denne olie (32,3 g, 35 DK 175076 B1 9 0,153 mol) blev opløst i 200 mL varmt 95 % ethanol og sat til en omrørt opløsning af (+)-dibenzoylvinsyre-monohydrat (57,55 g, 0,153 mol) i 600 mL tilbagesvalende 95 % ethanol. Der krystalliserede øjeblikkeligt et hvidt 5 fast stof, som blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 5 minutter og derpå fik lov at afkøles til stuetemperatur. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering og vakuumtørret ved 80 °C i 8 timer, hvilket gav 71,6 g (+)-l,2-diphenyl-2-propylamin-(+)-10 dibenzoyltartrat, smp. 197-198 °C, C ot ] d = +95,8°, (C = 0,5, CH3OH). 5,0 g af dette salt blev opløst i 250 mL CHCI3 og 200 mL 5 % NH4OH, rystet kraftigt, lagene adskilt, og den organiske fase vasket med 3 x 200 mL 5 % NH4OH og 2 x 200 mL H2O og tørret over MgSC>4.

15 Opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket gav 1,75 g ( + )- 1.2- diphenyl-2-propylamin som en olie. Maleatsaltet blev fremstillet ved opløsning af denne olie i 25 mL ethylacetat og tilsætning af opløsningen til en varm opløsning af maleinsyre (1,02 g, 8,78 mmol) i 50 ml 3:1 20 ethylacetat/2-propanol. Efter afkøling krystalliserede et hvidt fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og vakuumtørret, hvilket gav 2,06 g (+)-l,2-diphenyl-2-propylamin-maleat, smp. 177-178 eC, [a]j) = 27,3° (C = 1, CH3OH).

25

Præparation 6 2.3- Diphenyl-2-aminopropansyre-methylester 30 Til en suspension af NaH (21,0 g, 0,525 mol) (60 % oliedispersion) i 400 mL THF ved 0 °C under nitrogen sattes dråbevis en opløsning af N-[(4-chlorphenyl)methylen)-2-phenylglycin-methylester (R. Grigg, Chem. Comm., 1980, 648) (143,9 g, 0,5 mol) i 500 mL DMF og 100 mL THF i 35 DK 175076 B1 10 løbet af 2,5 timer. Blandingen blev omrørt ved ca. 10 °C i 1 time, derpå tilsattes en opløsning af benzylbromid (61 raL, 0,5 mol) i 70 mL THF, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 17 timer. Blandingen blev hældt ud 5 i 2 L vand og extraheret med ethylacetat (3 x 600 raL), og extrakterne blev vasket med vand (3 x 500 mL), tørret og inddampet til en olie. Denne blev opløst i 400 mL THF, 400 mL methanol og 800 mL IN saltsyre og omrørt i 1,5 time, hvorpå blandingen blev extraheret med 800 mL 10 ether og 2 x 500 mL ethylacetat/ether (1:4). De kombinerede organiske extrakter blev vasket med 500 mL IN saltsyre, og de kombinerede vandige lag blev gjort basiske til pH 10 med fast natriumcarbonat og extraheret med chloroform (3 x 500 mL). De kombinerede extrakter blev 15 vasket med vand, tørret og inddampet til et gult fast stof, 121 g. Dette blev omkrystalliseret fra hexan (400 mL), hvilket gav 76,3 g 2,3-diphenyl-2-aminopropansyre-methylester, smp. 61-62 °C.

20 Præparation 7 N-methyl-1,2-diphenyl-2-propylamin-hydrochlorid N-formyl-1,2-diphenyl-2-propylamin (23,6 g, 0,1 mol) 25 sattes til en omrørt suspension af LIAIH4 (15,0 g, 0,395 mol) i 1 L tørt tetrahydrofuran. Efter 2 timer blev blandingen opvarmet til 35 °C i 22 timer og derpå til tilbagesvaling i 2 timer og fik så lov at afkøles til stuetemperatur. Der tilsattes vand for at dekomponere 30 overskuddet af L1AIH4, og blandingen filtreret for at fjerne de faste salte. Afdampning af opløsningsmidlet gav 23,0 g af det rå produkt som en gul olie. Dette blev opløst i 180 mL ethylacetat og 20 mL propanol, og opløsningen blev gjort sur med HCl-gas. Efter henstand kry-35 DK 175076 B1 11 stalliserede et hvidt fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og vakuumtørret ved 65 °C, hvilket gav 21,7 g (84 %) N-methyl-1,2-diphenyl-2-propylamin-hydrochlorid, smp. 200-201 °C.

5

Præparation 8 N-methyl-1,2-diphenylethylamin 10 Til en omrørt to-fase-opløsning af 1,2-diphenylethylamin (30,0 g, 0,15 mol) i 300 mL methylenchlorid og 500 mL vand sattes natriumcarbonat (23,9 g, 0,225 mol), og opløsningen blev afkølet til 10 °C under nitrogen. Der tilsattes dråbevis ethylchlorformiat (21,5 mL, 0,225 15 mol) i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur og omrørt ved den temperatur i 3 timer. Fasérne blev adskilt, og den vandige fase extra-heret med methylenchlorid (75 mL). De kombinerede methy-lenchloridextrakter blev vasket med IN HC1 (200 mL), 20 saltopløsning (200 mL), tørret og inddampet til et hvidt fast stof, 40,3 g. Omkrystallisation fra cyclohexan gav N-ethoxycarbonyl-1,2-diphenylethylamin, smp. 74-75 °C.

Til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (12,4 25 g, 0,032 mol) i 300 mL tetrahydrofuran ved 0 °C under nitrogen sattes dråbevis en opløsning af N-ethoxycarbonyl-1, 2-diphenylethylamin (35,0 g, 0,13 mol) i 200 mL tetrahydrofuran. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 8 timer. Derefter blev blandingen afkølet i et ' 30 is/vand-bad, og der sattes forsigtigt vand (13 mL), 15 %

NaOH-opløsning (13 mL) og vand (39 mL) til blandingen.

Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur, og de udfældede salte blev fjernet ved filtrering igennem "Celite". Fjernelse af opløsningsmiddel gav N-methyl-35 DK 175076 B1 12 1,2-diphenylethylamin, 26,8 g som en farveløs olie.

Behandling af denne olie med inaleinsyre i ethylacetat og methanol gav N-methyl-l,2-diphenylethylamin-maleat, smp.

5 129-131 eC.

Eksempel 1 2-Aroino-N-(1,2-diphenyl-l-methylethyl)-acetamid-hydro-10 chlorid

Til en omrørt opløsning af l,2-diphenyl-2-propylamin (21,0 g, 0,085 mol) i 500 mL chloroform under nitrogen sattes N-CBZ-glycin (23,0 g, 0,11 mol) og derpå en op-15 løsning af dicyclohexylcarbodiimid (20,6 g, 0,1 mol) i 100 mL chloroform, og blandingen blev omrørt i 14 timer.

Det udfældede faste stof blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev opløst i 500 mL methylenchlorid, og opløsningen blev filtreret og 20 inddampet til en gul olie. Denne blev behandlet med 750 mL ether og 500 mL iskoldt vand, gjort basisk med 5 mL 50 % NaOH-opløsning, og lagene blev rystet og adskilt.

Etherlaget blev vasket med vand (2 x 125 mL), tørret og inddampet til en olie, 33,5 g. Denne blev opløst i 500 25 mL methanol og 50 mL 10 % saltsyre og hydrogeneret ved 276 kPa i et Parr-apparat over 3,0 g 10 % Pd/C-katalysa-tor i 4 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af et hvidt fast stof. Dette blev opløst i 80 mL varmt metha-30 nol og behandlet med 200 mL ether. Efter afkøling krystalliserede et fast stof, som blev omkrystalliseret fra 100 mL 2-propanol og 100 mL methanol, hvilket gav 8,4 g 2-amino-N-(1,2-diphenyl-l-methyl-ethyl)acetamid-hydro-chlorid, som efter vakuumtørring ved 80 eC i 24 timer 35 DK 175076 B1 13 havde smp. 253-254 °C.

Eksempel 2 5 2-Amino-N-[l,2-bis(4-fluorphenyl)-1-methylethyl]acetamid

Til en omrørt opløsning af 1,2-bis(4-fluorphenyl)-2-pro-pylamin (12,0 g, 0,049 mol) i 200 mL chloroform under nitrogen sattes N-CBZ-glycin (10,16 g, 0,049 mol) og 10 derpå en opløsning af dicyclohexylcarbodiimid (11,35 g, 0,055 mol) i 100 mL chloroform, og blandingen blev omrørt i, 30 minutter og derpå filtreret, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev behandlet med ethylacetat (200 mL), filtreret, tilsat yderligere 200 mL ethylace-15 tat og derpå vaske med 1 % kold saltsyre (200 mL) og saltopløsning (200 mL), tørret, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af en bleggul olie. Denne blev opløst i 400 mL methanol og 35 mL 10 % saltsyre og hydrogeneret ved 276 kPa i et Parr-apparat over 2,5 g 5 % 20 Pd/C-katalysator i 2,5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, opløsningsmidlet afdampet, og remanensen opløst i vand (300 mL) og chloroform (500 mL), gjort basisk til pH 11 med 50 % NaOH-opløsning, rystet og separeret. Den vandige fase blev extraheret med chloroform 25 (2 x 200 mL), og de kombinerede organiske faser blev vasket med vand (2 x 150 mL) og saltopløsning (150 mL), tørret og inddampet til en bleggul olie, som størknede ved henstand. Det faste stof blev omkrystalliseret 3 gange fra cyclohexan (150 mL) og ethanol (10 mL) og va-30 kuumtørret, hvilket gav 2-amino-N-(l,2-bis(4-fluorphe-nyl)-1-methylethyl1-acetamid, smp. 130-131 °C.

35 DK 175076 B1 14

Eksempel 3 2-Amino-N-(l-ethyl-1,2-diphenylethyl)-acetamid 5 Ved i hovedsagen samme procedurer som dem, der er beskrevet i eksempel 1, og ved anvendelse af 1,2-diphenyl-2-butylamin i stedet for 1,2-diphenyl-2-propylamin fremstilles det tilsvarende 2-amino-N-(l-ethyl-l,2-diphenyl-ethyl)acetamid, smp. 108,5-109,5 °C.

10

Eksempel 4 2-Amino-N-(l,2-diphenylethyl)acetamid-hydrochlorid 15 Ved i hovedsagen de samme procedurer som dem, der er beskrevet i eksempel 1, og ved anvendelse af 1,2-diphenyl-ethylamin i stedet for 1,2-diphenyl-2-propylamin fremstilles det tilsvarende 2-amino-N-(1,2-diphenylethyl)-acetamid-hydrochlorid, smp. 197-199 °C.

20

Eksempel 5 2-Aroino-N-[l,2-diphenyl-l-(methoxycarbonyl)-ethyl]acet-amid-maleat 25

Til en omrørt opløsning af 2,3-diphenyl-2-aminopropansy-re-methylester (7,0 g, 0,0275 mol) i 210 mL chloroform under nitrogen sattes N-CBZ-glycin (6,31 g, 0,028 mol) og derpå dråbevis en opløsning af dicyclohexylcarbodi-30 imid (6,22 g, 0,028 mol) i 85 mL chloroform, og blandingen blev omrørt i 20 timer. Udfældet fast stof blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af en olieagtig remanens, som blv opløst i 200 mL ethylacetat, filtreret, vasket med 200 mL IN saltsy-35 DK 175076 B1 15 re, 200 mL IN natriumcarbonatopløsning og 200 mL saltopløsning og derpå tørret og inddaropet til en olieagtig remanens, 14,29 g. 12,5 g af dette materiale blev opløst i 210 mL methanol og 60 mL IN saltsyre og hydrogeneret 5 ved 276 kPa i et Parr-apparat over 1,0 g 10 % Pd/C-kata-lysator i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af en halvfast remanens. Denne blev opløst i vand (100 mL) og ethylacetat (100 mL), og blandingen blev gjort basisk 10 med IN natriumcarbonatopløsning. Lagene blev adskilt, det vandige lag extraheret med ethylacetat (2 x 100 mL), og de kombinerede organiske lag vasket med saltopløsning og tørret. Denne opløsning blev behandlet med 3,25 g ma-leinsyre og inddampet til et næsten hvidt fast stof, 15 9,89 g. Dette blev omkrystalliseret fra 100 mL 1:1 me- thanol/ethylacetat, hvilket efter tørring gav 4,58 g 2-amino-N-(1,2-diphenyl-l-(methoxycarbonyl) ethylJacetamid-maleat som et hvidt fast stof, smp. 163-165 °C.

20 Eksempel 6 (+)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-l-methylethyl)-acetamid-fu-marat 25 Ved i hovedsagen samme procedurer som dem, der er beskrevet i eksempel 1, og ved anvendelse af (-)-l,2-di-phenyl-2-propylamin i stedet for (±)-l,2-diphenyl-2-pro-pylamin fremstilles det tilsvarende (+)-2-amino-N-(1,2-diphenyl-l-methylethyl)-acetamid-fumarat, smp. 169-170 30 °C, [a]D = 10,3° (C = 2, CH30H).

35 DK 175076 B1 16

Eksempel 7 (-)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-l-methylethyl)-acetamid-fu-marat 5

Ved i hovedsagen de samme procedurer som dem, der er beskrevet i eksempel 1, og ved anvendelse af (+)-l,2-di-phenyl-2-propylamin i stedet for (±)-l,2-diphenyl-2-pro-pylamin fremstilles det tilsvarende (-)-2-amino-N-(1,2-10 diphenyl-l-methylethyl)-acetamid-fumarat, smp. 171-172 eC, [a]D = 9,4® (C = 2, CH3OH).

Eksempel 8 15 2-Amino-N-methyl-N-(1,2-diphenylethyl)-acetamid-maleat

Til en omrørt opløsning af N-methyl-1,2-diphenyethyl-amin (25,95 g, 0,123 mol) og triethylamin (44,5 mL, 0,32 mol) i 300 mL methylenchlorid ved 4 °C under nitrogen 20 sattes dråbevis en opløsning af chloracetylchlorid (12,9 mL, 0,16 mol) i 50 mL methylenchlorid. Isbadet blev fjernet, og blandingen blev omrørt natten over. Der tilsattes vand (300 mL), og lagene blev adskilt. Det vandige lag blev extraheret med methylenchlorid (100 mL).

25 De kombinerede organiske lag blev vasket med IN saltsyre (200 mL), saltopløsning (100 mL), tørret og inddampet til en mørk olie, 40,6 g. Denne olie blev behandlet med varmt hexan (4 x 100 mL) og derpå cyclohexan (100 mL).

De kombinerede hexanopløsninger fik lov at afkøles til 30 stuetemperatur. Der krystalliserede et næsten hvidt stof, som blev isoleret ved filtrering, hvilket gav 14,2 g af chloracetamidet, smp. 90-92 ®C. Omkrystallisation fra 2-propanol gav materiale med smp. 96-97 ®C. Det ovenstående chloracetamid (10,0 g, 0,034 mol) blev sus-35 DK 175076 B1 17 penderet i 200 mL ammoniakmættet ethanol# og blandingen blev opvarmet til 85-90 °C i 20 timer i en stålbombe.

Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev opløst i 5 % NaOH-5 opløsning (100 mL) og chloroform (300 mL), lagene adskilt, og det vandige lag extraheret med chloroform (2 x 50 mL). De kombinerede chloroformextrakter blev vasket med saltopløsning (100 mL), tørret og inddampet til en mørk olie, 13,1 g. Denne olie blev renset ved HPLC på 10 "Prep 500" silicagel under eluering med 5 % methanol i chloroform. Rene fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav 5,9 g af en olie. Denne blev opløst i ethylacetat (100 mL) og methanol (25 mL) og behandlet med maleinsyre (2,55 g) og aktivkul, filtreret varm, 15 koncentreret til et volumen på 60 mL og fortyndet til 100 mL med ethylacetat. Efter afkøling krystalliserede et hvidt fast stof, som blev vakuumtørret, hvilket gav 5,76 g 2-amino-N-methyl-(1,2-diphenylethyl)acetamid-ma-leat, smp. 150-151 °C.

20

Eksempel 9 2-Amino-N-methyl-N-(1,2-diphenyl-l-methyl-ethyl)acet-amid-maleat 25

Ved i hovedsagen de samme procedurer som dem, der er beskrevet i eksempel 8, og ved anvendelse af N-methyl-1,2-diphenyl-2-propylamin i stedet for N-methyl-1,2-diphe-nylethylamin fremstilles det tilsvarende 2-chlor-N-me-30 thyl-N-(l,2-diphenyl-l-methyl-ethylJacetamid, smp. 109-110 °C og 2-amino-N-methyl-N-(l,2-diphenyl-l-methyl-ethyl )acetamid-maleat, smp. 166-168 °C.

35 vw · W W* 18

Sammenligninqsresultater

Orale terapeutiske indices (TI) blev udregnet for forbindelserne fra eksempel 1 og 4 ud fra de tidligere be-5 skrevne prøvningsprocedurer. Der blev opnået TI-værdier på henholdsvis 17,0 og 20,0. Forbindelserne 2-(dimethyl-amino)-N-(1,2-diphenylethyl)acetamid og 2-(l-pyrrolidi-nyl)-N-(l,2-diphenylethyl)acetamid (angivet i DE patentskrift nr. 955 508, dateret 3. januar 1957) blev frem-10 stillet og prøvet ved de samme procedurer. Der blev opnået TI-værdier på henholdsvis 8,8 og 2,2.

15 20 25 30 35

Claims

10. I I I B Rx H 15 hvori B betyder hydrogen, (Ci“C4)alkyl eller methoxycar-bonyl, Ri betyder hydrogen eller methyl, og W og Q hver for sig betyder phenyl eller 4-fluorphenyl, og deres optiske isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 20 2. 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-l-methylethyl)acetamid-hydro-chlorid. 3. 2-Amino-N-[1,2-bis(4-fluorphenyl)-l-methylethyl]acet-25 amid. 4. 2-Amino-N-(1-ethyl-l,2-diphenylethylJacetamid. 5. 2-Amino-N-(1,2-diphenylethyl)acetamid-hydrochlorid. 30 6. 2-Amino-N-[1,2-diphenyl-l-(methoxycarbonyl)ethyl]-acetamid-maleat. 35 DK 175076 B1 7. {+)-2-Amino-N-(1r 2-diphenyl-l-methylethyl)acetamid-fumarat. 8. (-)-2-Amino-N-(1,2-diphenyl-l-methylethyl)acetaraid-5 fumarat. 9. 2-Amino-N-methyl-N-(lf2-diphenylethyl)acetamid-ma-leat. 10 10. 2-Amino-N-methyl-N-(l,2-diphenyl-l-methylethyl)acet- amid-maleat. 15 25 30 35