ES2551007T3 - Proceso químico para la apertura de compuestos cíclicos - Google Patents

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ES2551007T3 ES12738468.3T ES12738468T ES2551007T3 ES 2551007 T3 ES2551007 T3 ES 2551007T3 ES 12738468 T ES12738468 T ES 12738468T ES 2551007 T3 ES2551007 T3 ES 2551007T3
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Domenico Magrone
Giuseppe Barreca
Marcello Rasparini
Huan Liming
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Abstract

Proceso de aminolisis para la apertura de un anillo de lactona o de lactama, que comprende el tratamiento de un compuesto que contiene dicho anillo de lactona o de lactama con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador y opcionalmente de un co-catalizador, en un disolvente en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama es soluble y la amida producida en la reacción es insoluble en las condiciones de la reacción, dicha amina primaria o secundaria teniendo la fórmula general RR10NH, en la cual R y R10 son, independiente uno del otro, hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido con al menos un substituyente seleccionado entre un grupo ciano, un grupo carboxílico libre, un éster, una amida, un aldehído o un acetal, o un aril (C1-C6) alquilo, con la condición que R y R10 no pueden ser ambos hidrógeno, y en la que la cantidad de dicha amina no es superior a 3,5 equivalentes comparada con la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o lactama.

Description

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DESCRIPCIÓN
Proceso químico para la apertura de compuestos cíclicos
[0001] La presente invención se refiere a un proceso para la apertura de anillos de lactona o de lactama útil en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos y de los intermedios de los mismos, particularmente Aliskiren.
Antecedentes de la invención
[0002] La renina es una enzima proteolítica, perteneciente a la clase de las hidrolasas secretadas por las células yuxtaglomerulares del aparato renal, que, si está activada, pasa a la sangre, donde induce la hidrólisis de la angiotensina y la liberación del decapeptido de la angiotensina I, que se hidroliza en los pulmones, en los riñones y en muchos otros órganos para proporcionar el octapeptido angiotensina II.
[0003] Este péptido aumenta directamente la presión arterial, induciendo la vasoconstricción arterial, e indirectamente, causando la liberación de la aldosterona desde las glándulas adrenérgicas, una hormona que consigue la retención de los iones del sodio, induciendo un aumento de los volúmenes de
[0004] Los inhibidores de la renina reducen la formación de la angiotensina I y por lo tanto de la angiotensina II. La concentración reducida de estos péptidos es la razón principal del efecto hipotensivo de estos inhibidores, haciéndolos útiles en la prevención y el tratamiento de la hipertensión, del paro cardíaco, del glaucoma, del infarto del miocardio y del fallo renal.
[0005] Aliskiren es el primero de una nueva clase de inhibidores potentes de la renina oralmente disponibles aprobados por el FDA y el EMEA.
[0006] Particularmente, su sal hemifumarato está registrada por Novartis con el nombre comercial de Tekturna®. Químicamente se define como hemifumarato de (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2dimetil-3-oxopropil) -4-hidroxi-2-isopropil-7-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil)-8-metilnonanamida.
[0007] Aliskiren (1) es esquematizado en la figura de abajo:
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[0009] Procesos similares se describen en las solicitudes de patente internacionales WO 02/08172 A1 y WO 02/02508 A1, pertenecientes a Speedel Pharma, en la solicitud de patente US 2010/0124550 A1 de
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] La apertura del anillo de lactona se puede llevar a cabo por el tratamiento con la amina (4)
] Un proceso alternativo se describe en “A stereocontrolled synthesis of 2R-benzyl-5S-tert(tert-butyldimethylsilanyloxy) -6-phenyl-hexanoic acid”; A. Nadin y otros: (2001), 57 (9), 1861-1864, donde el anillo de lactona se hidroliza al ácido hidroxi
] Un proceso directo de aminolisis se describe en “Formal Total Synthesis of the Potent Renin 2-Promoted Acyl-like Radical Coupling” K.B. Lindsay y otros: (2006), 71 (13), 4766-4767. Según el proceso aquí descrito, el anillo de
3.
] Otro método sintético para abrir un anillo de lactona, se describe en la solicitud de patente
] Sin embargo, todos los procesos citados anteriormente proporcionan la amida deseada con y en algunos casos se involucra el uso de reactivos no fácilmente
] Procesos mejorados de aminolisis directa se describen en “A convergent synthesis approach CGP60536B, a non-peptide orally potent renin inhibitor, via an enantiomerically pure Tetrahedron Letters (2000), 40 (51), 10085-10089, en el
donde se lleva a cabo la misma reacción Estos dos procesos proporcionan la amida
] Otra mejora adicional en el proceso sintético de la apertura del anillo de lactona se divulga en la Organic Process Research & Development (2010), 14 (5), 1177-1181, o en la solicitud de patente
] Estos dos procesos sintéticos, que son de hecho mejoras con respecto al arte anterior, se ven
] Además el uso de condiciones libre de disolvente puede ser problemático a escala industrial. ] Es así un objeto de la presente invención proporcionar un proceso industrial para la producción
comparación con los procesos del estado de la técnica.
Descripción resumida de la invención
[0020] Este y otros aspectos se alcanzan en la presente invención, la cual se refiere a un proceso de aminolisis de anillos de lactona o de lactama por el tratamiento con una amina de la fórmula general RR10NH, en presencia de un catalizador y opcionalmente de un co-catalizador, en un disolvente en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama sea soluble y la amida, producto de la reacción, sea insoluble en las condiciones de la reacción.
imagen8
[0021] Los inventores han encontrado sorprendentemente que seleccionando un disolvente con las características enumeradas antes es posible obtener excelentes rendimientos y una elevada pureza óptica y pureza química de los productos aislados.
[0022] Particularmente, la presente invención se refiere a la preparación de un compuesto (III) por tratamiento de un compuesto que contiene un anillo de lactona o de lactama (II) con una amina de la fórmula general RR10NH, en presencia de un catalizador y en un disolvente donde el producto es insoluble en las condiciones de la reacción, según lo representado en el esquema abajo:
R R6 imagen9RR10NH R9 O
R2 R1
R3 R7R4 R7
imagen104H 6 10 O
R2 R3 solvente
R8II R8 III
en el cuál los sustituyentes tienen los siguientes significados:
es hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, substituido preferiblemente, o un aril (C1-C6) alquilo; -R1, R7, R8 y R9 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, OH, OPg o un grupo seleccionado entre alcoxi C1-C10 o -OR5OR11;
R2 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o
-R3 se selecciona entre NH2, NHPg, N (Pg)2, N3, halógeno, NO2, OH, OLg; -R4 se selecciona entre O, NH, NPg;
R5 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o
R6 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o
es hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, substituido preferiblemente, o un aril (C1-C6) alquilo; -R11 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o
Pg es uno de los grupos protectores de la función hidroxi o de la función amina conocidos en el
-Lg es uno de los grupos salientes conocidos por la persona experta en el arte; con la condición que R y R10 no pueden ser simultáneamente hidrógeno.
[0023] Con la definición “aril (C1-C6) alquilo”, según lo utilizado en el texto y en las reivindicaciones, significa un alquilo C1-C6 lineal o ramificado substituido con un grupo arilo. Opcionalmente el compuesto (III), obtenido como producto de la reacción de aminolisis, se puede convertir en un inhibidor de la renina eliminando los posibles grupos protectores presentes en el compuesto.
[0024] Un aspecto más de la presente invención es un proceso para la preparación de Aliskiren o de sus sales farmacéuticamente aceptadas o uno de los intermedios útiles para su síntesis, por tratamiento de un compuesto que contiene un anillo de lactona o de lactama (II) en las condiciones descritas anteriormente y opcionalmente convirtiendo el intermedio así obtenido en Aliskiren o su sal.
imagen11
imagen12
imagen2
R R6 RR10NH R9
R4H
R1
R4 R7
imagen136 10 O
[0031] La aminolisis de la lactona o de la lactama que contiene el compuesto (II) se esquematiza a
[0030] Además todos los compuestos citados en la presente descripción que admiten la forma de enantiómero o de diastereoisómero pueden estar presentes como mezcla racémica, enantio-o mezcla diastereo-enriquecida o bajo la forma de diastereoisómeros o enantiómeros aislados.
[0029] El término catalizador se refiere a cualquier compuesto que pueda promover la apertura del anillo de lactona o de lactama para proporcionar el producto (III) bajo las condiciones de reacción descritas
[0028] Los compuestos que contienen un anillo de lactona o de lactama se entienden como los de la fórmula general (II) que contengan por lo menos uno de estos anillos, pero podrían también contenerlos simultáneamente.
[0027] Opcionalmente, el compuesto así obtenido (III) se puede desproteger de los grupos protectores presentes y convertir posteriormente en una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por el tratamiento por ejemplo con un ácido inorgánico, para proporcionar preferiblemente su clorhidrato o su bromhidrato, o por el tratamiento con un ácido orgánico para producir por ejemplo su sal málica, maleica o succínica, preferiblemente su sal hemifumarato.
secundaria de fórmula general RR10NH en presencia de un catalizador.
opcionalmente), solubilizado en un disolvente adecuado, por tratamiento con una amina primaria o
[0026] El proceso sintético objeto de esta invención comprende la aminolisis de un compuesto que
Descripción detallada de la invención
posteriormente por reacción con el ácido fumárico.
imagen14 imagen15-4-hidroxi-2-isopropil-7-(4-metoxi-3-(3tert-butil o un bencil (3-metoxipropoxi)bencil)-4y opcionalmente convertir el así obtenido ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato hemifumarato de Aliskiren por eliminación de los grupos protectores presentes y
un anillo de lactona o de lactama (II) (en el caso de un anillo de lactama, protegido
R3
R2 R3 Solvente
R2
II R8 III
en donde los sustituyentes tienen los significados dados previamente.
[0032] La aminolisis del compuesto que contiene el anillo de lactama o de lactona (II) se realiza por tratamiento con una amina de fórmula general RR10NH, en un disolvente adecuado con un catalizador, el cual podría ser un ácido de Brønsted, preferiblemente débil, opcionalmente (cuando el catalizador usado es un compuesto heterocíclico aromático) en presencia de un co-catalizador, por ejemplo, una amina terciaria (preferiblemente trietilamina), a una temperatura en el rango que comprende entre 50100°C, preferiblemente entre 60 y 85 °C.
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catalizadores son los ácidos, que pueden ser carboxílicos, preferiblemente monocarboxílico, de la fórmula general R12CO2H, donde R12 es por ejemplo un alquilo lineal o ramificado, un cicloalquilo, un alquenilo lineal o ramificado, un arilo, o un arilalquilo; preferido es el ácido
[0034] Una clase alternativa de ácidos que pueden ser utilizados como catalizadores en la presente son los compuestos organosulfurados de fórmula general R12SO3H en los cuales los
R12
posibles de son iguales a los descritos anteriormente (por ejemplo ácido
Además posibles catalizadores útiles para el propósito son compuestos heterocíclicos aromáticos, preferiblemente monocíclicos, conteniendo por lo menos una función hidroxilo (OH) en equilibrio con su forma cetónica, opcionalmente y variablemente substituido, tal
como, por ejemplo, ácido tiobarbitúrico o preferiblemente la 2-hidroxipyridina.
[0036] La cantidad de catalizador usada en la reacción está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II), preferiblemente 0,5 equivalentes en el caso de un ácido monocarboxílico (por ejemplo ácido 2etilhexanoico) o 1 equivalente cuando se utiliza un compuesto heterocíclico aromático, tal como, por ejemplo, el 2-hidroxipiridina.
[0037] Los co-catalizadores útiles para el objetivo (cuando el catalizador usado es un compuesto heterocíclico aromático), son bases orgánicas, como aminas, preferiblemente terciarias, en las cuales el sustituyente ligado al átomo de nitrógeno se selecciona entre un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un alquenilo C1-C7 lineal o ramificado, un cicloalquilo C1-C7, un arilo, un heteroarilo, un heteroarilalquilo, tal
por ejemplo, trietilamina, 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), etilldiisopropilamina, piridina, N-metilmorfolina o la 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[0038] La cantidad de co-catalizador utilizada en la reacción está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II) utilizado, preferiblemente 1,2 equivalentes.
[0039] Los disolventes útiles para la presente invención son aquellos en los que el producto (III), pero no el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II), es insoluble, en el rango de temperatura en la cual se realiza la reacción. Esos disolventes podrían ser, por ejemplo, disolventes apolares apróticos, preferiblemente hidrocarburos tales como alcanos (C5-C10 lineal o ramificado), cicloalcanos (preferiblemente C5-C10, opcionalmente ramificado), éteres, preferiblemente dialquil éteres (C5-C10 lineal o ramificado); los disolventes particularmente preferidos son heptano, éter de isopropilo y
[0040] El proceso de aminolisis es la reacción del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II) con una amina primaria o secundaria de fórmula general RR10NH, en la cual R y R10 tienen los significados dados anteriormente. Las posibles substituciones en los sustituyentes R y R10 son un grupo ciano, un grupo carboxílico libre, un éster (con un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C8, un arilo, un arilalquilo), una amida (N-sin sustituir, Nmono o N-disustituido por ejemplo con un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C8, un arilo, un arilalquilo), un aldehido o un acetal. Preferiblemente cuando el alquilo C1-C6 se substituye con una amida esto es una amida primaria de la fórmula-(CO)NH2.
[0041] El compuesto preferido para los propósitos de esta invención es 3-amino-2,2dimetilpropanamida.
[0042] La cantidad de amina RR10NH utilizada está comprendida en un rango entre 1,5 y 3,5
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E12738468 22-10-2015
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equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II), preferiblemente variable entre 2 y 3 equivalentes cuando un ácido o un compuesto heterocíclico aromático se utiliza como catalizador (tal como ácido 2-etilhexanoico o 2-hidroxipiridina).
[0043] Generalmente, la reacción de aminolisis, objeto de esta invención, ocurre con diferentes tiempos dependiendo de las condiciones y en los reactivos usados.
[0044] Opcionalmente el producto (III), obtenido por la aminolisis del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II), se puede convertir en un inhibidor de la renina por reducción (por ejemplo de una azida) o por la eliminación de los grupos protectores opcionales presentes en el compuesto.
[0045] La protección o la eliminación de estos grupos protectores se puede realizar según uno de los métodos conocidos, tal como, por ejemplo, los que están divulgados en Teodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999).
[0046] El objeto preferido de esta invención es un proceso de aminolisis de compuestos (V) donde uno, dos o preferiblemente todos los estereocentros tienen la configuración representada en la siguiente figura:
imagen18
[0047] Los significados de los sustituyentes son iguales a los dados anteriormente para el compuesto (III).
[0048] Los grupos de protección utilizables en esta invención son preferiblemente los que, ligado al grupo del -NH, forma un carbamato tal como, por ejemplo, un alcoxicarbonilo (preferiblemente tertbutoxicarbonilo, Boc abreviado) variablemente y opcionalmente sustituido (por ejemplo con un alquilo lineal o ramificado, un alcoxi lineal o ramificado, un grupo nitro o un haluro), un arilalcoxicarbonilo (preferiblemente benciloxi carbonilo, Cbz abreviado o Z), variablemente y opcionalmente sustituido (por ejemplo con un alquilo lineal o ramificado, un alcoxi lineal o ramificado, un grupo nitro o un haluro), un C2-C20 alquiltiocarbonilo, (preferiblemente dodeciltiocarbonilo), un ariltiocarbonilo, o un arilalquiltiocarbonilo.
[0049] Ejemplos de posibles grupos protectores son p-NO2-benciloxicarbonilo, difenilmetoxi carbonilo, aliloxicarbonilo o 2,2,2-tricloroetoxi carbonilo.
[0050] Además, la invención será ilustrada por medio de los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1
[0051] Preparación de tert-butil ((3S,5S,6S,8S) -8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2) 3OCH3, R=CH2C (CH3) 2CONH2.
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[0052] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,13 g, 0,90 mmoles) a una suspensión en agitación de la lactona (2) (0,95 g, 1,77 mmoles) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmoles) en heptano (10,0 mL).
[0053] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 95% (que tarda acerca de 40 horas).
[0054] Después de enfriar a temperatura ambiente se añade agua (10,0 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y heptano.
[0055] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (3) (1,08 g, el 94%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 2
[0056] Preparación del tert-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2) 3OCH3, R=CH2C(CH3) 2CONH2.
imagen21
[0057] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,13 g, 0,90 mmoles) a una suspensión en agitación de lactona
(2) (0,95 g, 1,77 mmoles) y de amina (4) (0,52 g, 4,47 mmoles) en éter de isopropilo (10,0 mL).
[0058] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 95%.
[0059] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10,0 ml) bajo agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y éter de isopropilo.
[0060] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (3) (1,04 g, 90%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 3
[0061] Preparación tert-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi-3(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2) 3OCH3, R=CH2C(CH3) 2CONH2.
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(2,00 g, 3,73 mmoles) y la amina (4) (1,30 g, 11,19 mmoles) en heptano (20,0 mL).
[0073] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 95%.
[0074] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (20,0 mL) bajo agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y heptano.
[0075] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (3) (2,22 g, el 91%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 6 (no forma parte de la invención)
[0076] Preparación del tert-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen26
32
[0077] Se añade ácido tiobarbitúrico (0,07 g, 0,48 mmoles) a una suspensión en agitación de lactona (2) (0,58 g, 1,08 mmoles) y la amina (4) (0,31 g, 2,67 mmoles) en heptano (6,0 mL).
[0078] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética durante la noche.
[0079] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (20,0 mL) bajo agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y heptano.
[0080] Se obtiene una mezcla (2):(3) = 80:20 en el sólido.
EJEMPLO 7 (no forma parte de la invención)
[0081] Preparación del tert-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
OO imagen27 imagen28O Oimagen29O
CONH2
NH2 NHBoc Ácido
N imagen30
O H2N imagen31OH
imagen32H
4
NHBoc O O
canforsulfónico
3
2 [0082] Se añade ácido canforsulfónico (0,12 g, 0,52 mmoles) a una suspensión en agitación de la lactona (2) (0,56 g, 1,04 mmoles) y la amina (4) (0,30 g, 2,58 mmoles) en heptano (5 mL). [0083] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética durante la noche.
imagen33
[0084] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (20,0 mL) bajo agitación para obtener una suspensión, que podría ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y heptano.
[0085] Se obtiene una mezcla (2):(3) = 75:25 en el sólido.
EJEMPLO 8
[0086] Preparación de Bencil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi-3
(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el R1=OMe, R2=iPr, R3=NHCbz, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3,
imagen34
[0087] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,09 g, 0,62 mmoles) a una suspensión en agitación de la lactona (5) (0,72 g, 1,26 mmoles) y la amina (4) (0,37 g, 3,18 mmoles) en heptano (8,0 mL).
[0088] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 80%.
[0089] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10,0 ml) en agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y heptano.
[0090] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (6) (0,65 g, el 75%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 9
[0091] Preparación de Bencil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi-3(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el
R1=OMe, R2=iPr, R3=NHCbz, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
[0092] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,10 g, 0,69 mmoles) a una suspensión en agitación de la imagen35lactona (5) (0,82 g, 1,44 mmoles) y de la amina (4) (0,42 g, el 3,61 mmoles) en ciclohexano (8,0 mL).
[0093] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 80%.
[0094] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (8,0 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y ciclohexano.
[0095] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (6) (0,74 g, el 75%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 10 [0096] Preparación de Bencil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi-3
imagen36
imagen37
imagen38
(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHCbz, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen39
lactona (5) (0,71 g, 1,25 mmoles) y de la amina (4) (0,36 g, 3,10 mmoles) en éter de isopropilo (7,0 mL).
[0098] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 90%.
[0099] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (8,0 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y éter de isopropilo.
[0100] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (6) (0,74 g, el 86%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 11
[0101] Preparación de Bencil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi-3(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHCbz, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3,
imagen40
[0102] Se añade 2-hidroxipiridina (0,14 g, 1,47 mmoles) a una suspensión en agitación de la lactona (5) (0,82 g, 1,44 mmoles) y de la amina (4) (0,42 g, 3,61 mmoles) en el éter de isopropilo (8,0 mL).
[0103] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión (por HPLC) mayor del 80%.
[0104] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (8,0 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente, y después se lava con agua y éter de isopropilo.
[0105] El residuo puede ser adicionalmente purificado mediante cristalización en acetato de isopropilo para obtener (6) (0,69 g, el 70%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 12
[0106] Preparación de la sal hemifumarato de (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimetil-3oxopropil)-4-hidroxi-2-isopropil-7-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-8-metilnonanamida, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NH2, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen41
imagen42
imagen2
O
O O NHBoc OH H N O 3 CONH2 1) HCl gas 2) Ácido fumárico O O O NH2 OH 1 H N O CONH2 Hemifumarat
o
[0107] Una solución en agitación de N-Boc-Aliskiren (3) (1,00 g, 1,53 mmoles) en diclorometano (10,0 mL) a -10ºC se satura con ácido clorhídrico gas y es mantenida bajo agitación magnética durante 3 horas a 0°C y se controla por HPLC.
[0108] Cuando la reacción es completa, la mezcla se vierte una solución acuosa fría (5-10°C) de Na2CO3 y se separan las dos capas. La fase orgánica se evapora bajo vacío para obtener Aliskiren (1) con rendimiento cuantitativo.Se adiciona ácido fumárico (0,08 g, 0,69 mmoles) a una solución en agitación del Aliskiren obtenido en EtOH (4,0 mL).
[0109] La solución se evapora bajo vacío y se mantiene a la temperatura del baño de menos de 30°C. El residuo se cristaliza de una mezcla de acetonitrilo/etanol 95:5 (10,0 mL). Después de secado a 60ºC se obtiene la sal hemifumarato de Aliskiren (0,87g, el 85%) con pureza HPLC ≥ 99,9%.
EJEMPLO 13
[0110] Preparación de la sal hemifumarato de (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimetil-3oxopropil)-4-hidroxi-2-isopropil-7-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-8-metilnonanamida, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NH2, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
OH OHH HOO N NH2 1)H2Pd/C O O N
CONH2 NHCbz O O 2) Ácido
NH2 OOO
fumárico 1 Hemifumarato6
[0111] Se añade Pd/C 10%, 50% w/w húmedo (0,06 g, 0,03 mmoles) a una solución en agitación de NCbz-Aliskiren (6) (0,77 g, 1,12 mmoles) en isopropanol (7,0 mL). La mezcla se hidrogena bajo presión atmosférica y a temperatura ambiente hasta la conversión completa por HPLC.
[0112] Se filtra el catalizador y la solución se evapora a vacío y se mantiene la temperatura del baño a menos de 30°C para obtener Aliskiren (1) con rendimiento cuantitativo.
[0113] Se adiciona ácido fumárico (0,08 g, 0,69 mmoles) a una solución en agitación del Aliskiren obtenido en EtOH (3,0 mL).
[0114] La solución se evapora a vacío manteniendo la temperatura del baño a menos de 30°C. El residuo se cristaliza de una mezcla de acetonitrilo/etanol 95:5 (8,0 mL). Después del secado a 60ºC se obtiene la sal hemifumarato de Aliskiren (0,77g, rendimiento cuantitativo) con una pureza HPLC ≥ 99,9%.
EJEMPLO 14
[0115] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen43
imagen44
imagen45
(2) (0,95 g, 1,77 mmol) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmol) en hexano (10 mL).
[0117] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión de 98% por HPLC (tiempo de reacción aproximadamente 50 horas).
[0118] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente y después se lava con agua y hexano.
EJEMPLO 15
[0119] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de formula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen46
[0121] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión de 94% por ensayo cuantitativo HPLC (tiempo de reacción aproximadamente 50 horas).
[0122] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente y después se lava con agua y octano.
EJEMPLO 16
[0123] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de formula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen47
[0124] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,13 g, 0,90 mmol) a una suspensión en agitación de la lactona
(2) (0,95 g, 1,77 mmol) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmol) en isooctano (10 mL).
[0125] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión de 93% por ensayo cuantitativo HPLC (tiempo de reacción aproximadamente 50 horas). [0126] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente y después se lava con agua e isooctano.
imagen48
imagen49
imagen2
EJEMPLO 17
[0127] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen50
[0128] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,13 g, 0,90 mmol) a una suspensión en agitación de la lactona
(2) (0,95 g, 1,77 mmol) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmol) en metil-ter-butil éter (10 mL).
[0129] La mezcla se calienta a 50 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión de 90% por ensayo cuantitativo HPLC (tiempo de reacción aproximadamente 70 horas).
[0130] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente y después se lava con agua y metil-ter-butil éter.
EJEMPLO 18
[0131] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de fórmula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
imagen51
[0132] Se añade ácido 2-Etilhexanoico (0,13 g, 0,90 mmol) a una suspensión en agitación de la lactona
(2) (0,95 g, 1,77 mmol) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmol) en dibutil éter (10 mL).
[0133] La mezcla se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética hasta que se alcance una conversión de 95% por ensayo cuantitativo HPLC (tiempo de reacción aproximadamente 70 horas).
[0134] Después de enfriar a temperatura ambiente se adiciona agua (10 mL) con agitación para obtener una suspensión, que puede ser filtrada fácilmente y después se lava con agua y dibutil éter.
EJEMPLO 19 (COMPARATIVO)
[0135] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de formula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
[0136] Este ejemplo se lleva a cabo utilizando toluene como disolvente para el procedimiento de la presente invención; en la solicitud de patente internacional WO 2011/019789 se describe el tolueno como un disolvente adecuado para abrir la lactona o los compuestos que contienen el anillo de lactama. A continuación, se resumen las condiciones de reacción:
E12738468 22-10-2015
imagen52
(2) (0,95 g, 1,77 mmol) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmol) en tolueno (10 mL).
[0138] La solución se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética durante 60 horas. La conversion medida por ensayo cuantitativo HPLC fue 65%.
EJEMPLO 20 (COMPARATIVO)
[0139] Preparación de ter-butil ((3S,5S,6S,8S)-8-((3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamoil)-6-hidroxi3-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil)-2,9-dimetildecan-5-il)carbamato, compuesto de formula (III) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHBoc, R6=iPr, R4=O, R7=H, R8=H, R10=H, R9=O(CH2)3OCH3, R=CH2C(CH3)2CONH2.
[0140] Este ejemplo se llevó a cabo en xileno, un disolvente con propiedades similares a las del tolueno utilizado en el ejemplo comparativo 19. A continuación, se resumen las condiciones de reacción:
imagen53
(2) (0,95 g, 1,77 mmol) y de la amina (4) (0,52 g, 4,47 mmol) en xileno (10 mL).
[0142] La solución se calienta a 60 °C y se mantiene bajo agitación magnética durante 60 horas. La conversion medida por ensayo cuantitativo HPLC fue 68%.
COMENTARIOS A LOS RESULTADOS
[0143] Tal y como puede apreciarse a partir de los ejemplos de la presente invención y ejemplos comparativos de más arriba, una de las principales características del procedimiento de la presente invención es que el disolvente debe seleccionarse tal que la lactona o el compuesto que contiene el anillo lactama sea soluble en dicho disolvente, y la amida obtenida en la reacción sea insoluble en el mismo disolvente, bajo las condiciones de reacción. Los ejemplos 1-18 cumplen esta condición y confirman que operando según la invención puede obtenerse el producto deseado con muy buenos
imagen54
Por el contrario, los ejemplos comparatives 19 y 20 muestran que operando,
con tolueno (el único disolvente de hecho descrito en WO 2011/019789) o el disolvente análogo xileno, los rendimientos son mucho peores. Tal y como se muestra en los ejemplos comparativos 19 y 20, utilizando como disolvente tolueno o xileno, a la temperatura de reacción (60°C) la mezcla es una solución clara e incluso después de enfriar la mezcla (por debajo de 0°C) y no se observó precipitación después de sembrarla con el producto (3).
imagen55

Claims (14)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1.
    Proceso de aminolisis para la apertura de un anillo de lactona o de lactama, que comprende el tratamiento de un compuesto que contiene dicho anillo de lactona o de lactama con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador y opcionalmente de un co-catalizador, en un disolvente en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama es soluble y la amida producida en la reacción es insoluble en las condiciones de la reacción, dicha amina primaria o secundaria teniendo la fórmula general RR10NH, en la cual R y R10 son, independiente uno del otro, hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido con al menos un substituyente seleccionado entre un grupo ciano, un grupo carboxílico libre, un éster, una amida, un aldehído o un acetal, o un aril (C1-C6) alquilo, con la condición que R y R10 no pueden ser ambos hidrógeno, y en la que la cantidad de dicha amina no es superior a 3,5 equivalentes comparada con la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o lactama.
  2. 2.
    Proceso de aminolisis según la reivindicación 1, en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama es un compuesto de fórmula (II) y se convierte en una amida de fórmula (III):
    R10
    R4H R6 imagen2O imagen3R3
    imagen4N
    R7R4 R7
    imagen5R R9
    R6 RR10NH R9
    O
    imagen6
    imagen7R2 R3
    imagen8R2
    1
    Disolvente R1 R8II R8 III
    R
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    en el cuál los sustituyentes tienen los siguientes significados: -R1, R7, R8 y R9 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, OH, OPg o un grupo seleccionado entre alcoxi C1-C10 o -OR5OR11; -R2 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado; -R3 se selecciona entre NH2, NHPg, N(Pg)2, N3, halógeno, NO2, OH, OLg; -R4 se selecciona entre O, NH, NPg; -R5 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado; -R6 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado; -R11 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado; -Pg es un grupo protector de la función hidroxi o de la función amina; y -Lg es un grupo saliente.
  3. 3.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual la cantidad de amina RR10NH no es inferior a 1,5 equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II).
  4. 4.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho catalizador es un ácido de Brønsted.
  5. 5.
    Proceso de aminolisis según la reivindicación 4, en el cual dicho ácido es un ácido carboxílico, preferiblemente monocarboxílico, de fórmula general R12CO2H en el que dicho grupo R12 es un imagen15lineal o ramificado, un cicloalquilo, un alquenilo lineal o ramificado, un arilo o un
    17
    imagen16
    arilalquilo.
  6. 6.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicho catalizador es un compuesto heterocíclico aromático que contiene una función hidroxilo (OH) opcionalmente en equilibrio con su forma cetónica.
  7. 7.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicho catalizador se selecciona entre el ácido 2-etilhexanoico y 2-hidroxipiridina.
  8. 8.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la cantidad de catalizador usada en la reacción está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II).
  9. 9.
    Proceso de aminolisis según la reivindicación 6 en el cual se utiliza como co-catalizador una amina terciaria, en el que los sustituyentes ligados al átomo del nitrógeno se seleccionan entre un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un alquenilo C1-C7 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C8, un arilo, un arilalquilo, un heteroarilo, un heteroarilalquilo.
  10. 10.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho disolvente es un disolvente apolar aprótico seleccionado entre alcanos C5-C10 lineal o ramificados, cicloalcanos C5-C10, cicloalcanos C5-C10 ramificados, y los éteres dialquilos C5-C10.
  11. 11.
    Proceso de aminolisis según la reivindicación 10, en el cual dicho disolvente se selecciona entre heptano, éter de isopropilo y ciclohexano.
  12. 12.
    Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la amina RR10NH es 3-amino-2,2-dimetilpropanamida.
  13. 13.
    Proceso de amisolis según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que el compuesto de la fórmula (II) en el cual R1=OMe, R2=iPr, R3=NHPg, R4=O, R6=iPr, R7=R8=H y R9=O(CH2)3OCH3 y Pg es Boc or Cbz reacciona con una amina de fórmula RR10NH en la que R=CH2C(CH3)2CONH2 y R10=H, obteniendo una amida de fórmula (III) en la que los sustituyentes tienen el mismo siginificado dado anteriormente, según la reacción:
  14. 14.
    Proceso de amisolis según la reivindicación 13, en el que la amida así obtenida de fórmula (III), en la cual R=CH2C(CH3)2CONH2, R1=OMe, R2=iPr, R3=NHPg, R4=O, R6=iPr, R7=R8=R10=H, R9=O(CH2)3OCH3 y Pg es Boc or Cbz se desprotege mediante la eliminación del grupo protector imagen17(Pg), proporcionando el compuesto Aliskiren.
    imagen18
    18
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