PT796245E - Processo para a preparacao de analogos de amidinofenilpirrolidina-beta-alanina-ureia - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos de amidinofenilpirrolidina-beta-alanina-ureia Download PDF

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PT796245E
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PT95940016T
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Daniel Lee Flynn
Roger Nosal
Scott A Laneman
Norman Anthony Abood
Lori Ann Schretzman
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Searle & Co
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Description

- 1 -^°|6Ζ45
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DE AMIDINOFENILPIRROLIDINA-P-ALANINA-UREIA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para a ciclização de um análogo de metionina numa lactama usando novos reagentes e novas condições reaccionais. Esta invenção é ainda dirigida para a síntese enantiosselectiva de acetato de 3-[[[[l-[4-(aminoiminometil)fenil]-2-oxo-3(S)-pirrolidinil]amino]car-bonil]amino]propionato de etilo e análogos β-alanina relacionados. Tais agentes são úteis como agentes anti-trombóticos.
Mais especificamente, a presente invenção é dirigida para a conversão de um análogo de metionina tal como / s
NHR
O
Z em que Z=H, -CN, -CONH2 ou -C02alquilo e R é seleccionado de í-butoxicarbonilo ou carbobenzilioxilo numa lactama tal como -2-
usando reagentes e condições reaccionais que são vantajosas em comparação com a metodologia previamente divulgada para conseguir tal conversão.
Friedinger et al., J. Org. Chem., 47, (104-109), 1982 revela métodos gerais para a síntese de análogos dipeptídicos constrangidos de lactama usando três vias diferentes a partir de α-aminoácidos quirais protegidos para formar lactamas. incluído nesta revelação está um método para ciclização de análogos de metionina em lactamas através de uma ciclização alquilante envolvendo um processo de dois passos baseado no uso de iodeto de metilo altamente volátil e tóxico e o hidreto de sódio altamente reactivo como reagentes.
Seria desejável fornecer um processo para a conversão de um análogo de metionina numa lactama via condições que não implicam o uso de reagentes altamente tóxicos reactivos e que produz uma lactama contendo pureza enantiomérica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para um processo de produção de uma lactama da fórmula
NHR z -3- em que R é um grupo protector tal como t-butoxicarbonilo (BOC) ou carbobenziloxilo (CBZ) e Z é H, -CN, -CONH2 ou C02alquilo, a partir de um análogo de metionina da fórmula -3-
S
NHR
Z por tratamento do análogo de metionina com halogeneto de trimetilssulfónio na presença de uma base inorgânica ou aminérgica, tal como hidróxidos de metais alcalinos, alcóxidos ou carbonatos de uma amina terciária, diazabicicloundecano (DBU), ou base de Hunig [diisopropiletilamina (DIEA)], num solvente aprótico adequado.
Esta invenção é ainda dirigida para a preparação de análogos de amidinofenilpirrolidinil-P-alanina-ureia usando tais compostos metionina e lactamas como intermediários, cujos análogos β-alanina-ureia são úteis como antitrombóticos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Z A invenção aqui descrita é dirigida para um processo de produção de uma lactama de fórmula
em que R é um grupo protector tal como í-butoxicarbonilo (BOC) ou carbobenziloxilo (CBZ) e Z é H, -CN, -CONH2 ou C02alquilo a partir de um análogo de metionina da fórmula
S
Z por tratamento do análogo de metionina com halogeneto de trimetilssulfónio ou halogeneto de trimetilssulfónio (tal como iodeto de trimetilssulfónio ou cloreto de trimetilssulfoxónio) na presença de uma base inorgânica ou aminérgica num solvente aprótico adequado. A presente invenção é ainda dirigida para a preparação de análogos de amidinofenilpirrolidinil-p-alanina-ureia usando tais compostos metionina ou lactama como intermediários, em que os análogos de β-alanina-ureia são úteis como anti-trombóticos. Tais processos incluem o tratamento de um análogo de metionina da fórmula / s
NHR
Z (em que Z é -CN ou -CONH2) com halogeneto de trimetilssulfónio ou -5- halogeneto de trimetilsulfoxónio na presença de uma base, preferencialmente carbonato de potássio, num solvente aprótico, prefreencialmente DMSO, para conduzir a uma lactama da fórmula /
NHR através de desidratação quando Z é -CONH2 e desprotegendo a lactama, fazendo reagir o produto resultante com um β-aminoéster na presença de CDI para produzir uma ureia da fórmula
O
NC tratando a ureia com hidroxilamina para produzir uma amidoxima, por hidrogenação da amidoxima; e isolando um composto da fórmula
em que é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, um radical heterociclilo contendo 1 a 3 heteroátomos ou um heterocicloalquilo e R4 é seleccionado de alquilo, arilo, arilalquilo ou aciloximetilo. ! -6- O esquema sintético geral é esquematizado no Esquema 1. Começando a partir de materiais comercialmente disponíveis, uma metionina protegida adequadamente protegida (R=BOC, CBZ) é condensada com uma anilina substituída ou não substituída na presença de um reagente de acoplamento de aminoácido adequado (e.g. cloroformato de isobutilo), iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio, Ι,Γ-carbonildiimidazole (CDI) ou cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e uma base amina terciária (e.g. N-metilmorfolina) num solvente aprótico adequado (e.g. dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF) ou CH2C12) a uma temperatura oscilando entre -15°C a 25°C para dar o análogo de metionina 1. O análogo de metionina 1 é ciclizado em lactama 2 através de um novo conjunto de condições reaccionais. O tratamento do composto 1 com halogeneto de trimetilssulfónio ou halogeneto de trimetilssulfoxónio na presença de uma base inorgânica ou aminérgica (e.g., hidróxido de metal alcalino, alcóxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos ou aminas terciárias tais como DBU ou base de Hunig), prefrencialmente na presença de carbonato de potássio num solvente aprótico adequado (e.g., DMF, dimetilacetamida (DMA), DMSO ou THF) a uma temperatura oscilando entre 35°C a 90°C produz a lactama 2. Historicamente, esta conversão foi conseguida através de uma ciclização alquilante num processo de dois passos requerendo iodeto de metilo altamente tóxico e altamente volátil e hidreto de sódio altamente reactivo respectivamente como reagentes do princípio (c.f. Freidinger, R.M. et al., J. Org. Chem., 47, 104-109 (1982); Kottirsch, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Letters. 3, 1675-1680 (1993)]. Além disso, a extensão da racemização no último processo era dependente das condições de tratamento da mistura reaccional. Na presente invenção, não são requeridos nem agentes alquilantes fortes nem bases fortes e o produto é produzido com uma pureza enantiomérica elevada.
I
I
-Ί Α lactama 2 pode ser desidratada quando Z é CONH2 em nitrilo 3 usando reagentes de referência (e.g. anidrido trifluoroacético (TFAA), anidrido tricloroacético ou cloreto de tionilo) na presença de uma base amina (e.g. Et3N, piridina, N-metilmorfolina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina) num solvente aprótico (e.g. THF, EtOAc, piridina ou DME).
Em análogos aromáticos de metionina ocorrem reacções de ciclização como ilustrado na Tabela 1. Por exemplo, o composto nitrilo lb, preparado por desidratação de IA (TFAA, Et3N), foi ciclizado em lactama 10. Além disso, com as carbometoxianilidas ld e le ocorre ciclização sem subsequente hidrólise da função éster. Esta é uma observação importante de salientar uma vez que ocorre a hidrólise da função éster em intermediários contendo ésteres ciclizados em condições de Freidinger. TABELA 1
composto, rendimento composto 2a, 75% 10, 88% 2c, 38% 2d, 53% 2e, 79% la, Ζ = 4-CONH2
lb, Ζ = 4-CN
lc, Z = 4-H ld, Ζ = 3-CQ,Me le, Z = 4-C02Me -8- A desprotecção do grupo protector R com HC1 ou ácido trifluoroacético (TFA) (R=BOC) ou H2, Pd/C (R=CBZ) origina a aminolactama 4. Para R=BOC, a adição de excesso de HC1 anidro ou de HC1 concentrado (2,0-5,0 equivalentes) num so91vente (e.g. EtOAc, MeO-í-Bu, 1,4-dioxano ou THF) a 5 a 50°C durante 0,5-23 horas para originar um produto como sal cloridrato. Adicionalmente a base livre podia ser isoladacomo um precipitado por adição de 1 equivalente de base (e.g. NaOH IN) a uma solução aquosa do sal de cloridrato. A síntese do produto ureia 5 é conseguida por adição sequencial de um β-aminoéster adequado e da aminolactama 4 a um equivalente de fosgénio adequado (e.g. trifosgénio, difosgénio, fosgénio, Ι,Γ-carbonildiimidazole) num solvente adequado (e.g. CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1, DMF, DMA, piridina, dioxano, THF, benzeno, touleno). Reacção de 5 com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base adequada (e.g. Et3N, (i-Pr)2Net, NaOAc, NaOEt, NaOH) num solvente adequado (e.g. MeOH, EtOH, H20, DMF, DMA) fornece o intermediário amidoxima 6. Este material é submetido a hidrogenólise na presença de um catalisador adequado (e.g. MeOH, EtOH, i-PrOH ou HOAc) na presença de um contraião ácido (e.g. HOAc, HC1, HBr, ácido metanossulfónico (MsOH), ácido succínico, ácido cítrico, H3P04, ácido málico) produzindo o composto alvo 7 como o sal correspondente. -9-ESOUEMA 1
Pd/C (X'ér, Cl", Br') Y é um sal farmaceuticamente aceitável RI é H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,ou um heterociclilo monocíclico contendo 1 a 3 O/N/S)
-10- O método preferido de preparação de um agente antitrombótico preferido, nomeadamente, acetato de 3-[[[[l-[4-(aminoiminometil)fenil]-2-oxo-3(S)-pirrolidinil]amini]carbonil]amino]propionato de etilo é ilustrado no Esquema 2 e no Esquema 2a. O tratamento de N-BOC-L-metionina e 4-aminobenzamida comercialmente disponível com iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (CMPI) e N-metilmorfolina (NMM) em DMF produz a metionina-amida IA.
No novo passo de ciclização, o aquecimento de uma mistura de IA, iodeto de trimetilssulfónio e K2CO3 pulverizado (carbonato de potássio) em DMSO a 70°C dá a lactama quiral 2A. A formação do nitrilo 10 é realizada por desidratação da amida primária com um reagente de referência (anidrido trifluoroacético/Et3N) em THF. A remoção do grupo protector BOC com HCl/EtOAc produz o cloridrato de amina 11. Adição sequencial do cloridrato do éster etílico de b-alanina e do composto 11 a Ι,Γ-carbonildiimidazole em DMF/piridina (1:1) produz a ureia assimétrica 12. O tratamento de 12 com cloridrato de hidroxilamina/trietilamina em etanol dá a benzamidóxima 13. A hidrogenólise de 13 com paládio 4% sobre carvão em ácido acético dá o composto alvo 14 como sal acetato.
No Esquema 2B é ilustrado outro método preferido em que o intermediário IA é desidratado para dar o intermediário 1B. Ciclização subsequente de 1B em 10 é conseguida como descrito para a conversão de IA em 2A. O intermediário 10 é então utilizado de seguida como demonstrado no Esquema 2 e 2A. - 11 - ESQUEMA 2
ESQUEMA 2a
- 13 - ESQUEMA 2b
Me3S+I’ / K2CO3
DMSO / 70°C
Tal como ilustrado no Esquema 3, a resolução clássica do comercialmente disponível 3-aminobutanoato de etilo com ácido (R)-mandélico origina sal mandelato 15 enatiomericamente puro após três recristalizações de EtOAc. Tratamento sequencial de uma suspensão de Ι,Γ-carbonildiimidazole com 11 então origina a ureia assimétrica 16. Tratamento de 16 com cloridrato de hidroxilamina/trietilamina dá benzamidoxima 17 que é sujeita a hidrogenólise em HOAc para dar o composto alvo 18. - 14- ESQUEMA 3
A homologação de Amdt-Eistert (Esquema 4) de N-BOC-D- - 15- fenilglicina produz o β-aminoéster quiral 19. Tratamento de 19 com HC1 seco origina o cloridrato de amina 20. Elaboração de 20 como esquematizada no Esquema la produz o composto alvo 21. - 15- ESQUEMA 4
1) IBCF / NMM
2) CH2N2 3) Benzoato de Ag / EtOH
Os β-aminoácidos e ésteres podem ser comprados ou preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos como ilustrado no Esquema 5. Os β-heteroaril-β-aminoácidos podem ser preparados a partir do arilaldeído apropriado, ácido malónico, e acetato de amónio (Método 1) [Johnson and Livak, J. Am. Chem. Soe.. 229 (1936)]. Os β- - 16- alquil-P-aminoácidos podem ser preparados a partir do correspondente alqueno ou isocianato de clorossulfonilo (CSI) que passa pela β-lactama como demonstrado no Método 2 [W.A. Szabo, Aldrichimica Acta. 23 (1977); R. Graf, Angew. Chem. Int. Ed.. 172 (1968)]. A β-lactama pode ser aberta e transformada no éster etílico correspondente por tratamento com HC1 anidro em etanol. Um método alternativo para formar β-amino ésteres racémicos é mostrado no Método 3. Podem ser adicionados nucleófilos ao 4-benziloxi-2-azetidinona para produzir uma variedade de β-aminoésteres 3-substituidos após tratamento com HC1 anidro em etanol [K. Prasad et ai, Vol. 19, Heterocvcles. 2099 (1982)]. Os β-aminoácidos e ésteres racémicos podem ser resolvidos usando métodos clássicos descritos na literatura [E. Fischer, H. Scheibler, R. Groth, Ber., 2020 (1910); E. Fischer, H. Scheibler, Annalen, 337 (1911)]. Ésteres e β-aminoácidos quirais podem também ser preparados usando estratégias muito diferentes incluindo os métodos seguintes: 1) homologação de α-aminoácidos adequadamente protegidos usando a reacção de RNDT-Eitert Como demonstardao mo Método 4 [Meier and Zeller, Angew. Chem. Int. Ed., 32-43 (1975); M. Rodriguez et al., Tetrahedron Lett.. 5153 (1990); W.J. Greenlee, J. Med. Chem.. 434 (1985) e referências ali citadas], 2) através da adição de uma amina a ésteres a,b-insaturados contendo um auxiliar quiral como mostrado no Método 5 [J. d'Angelo, J. Maddaluno, J. Am. Chem. Soe.. 8112-14, (1986)], 3) através de uma hidrogenação enantioselectiva de um desidroaminoácido como mostrado no Método 6 [ver: Asvmmetric Svnthesis, Vol 5, (J. D. Morrison, Ed.) Academic Press, New York, 1985], e 4) através da adição de aminas enantiomericamente puras a ésteres a,b-insaturados como mostrado no Método 7 [S. G. Davies, O. Ichihara, Tetrahedron: Asvmetrv. 183-186 (1991)]. - 17 ESQUEMA 5
Método 1 CH2(C02H)2 + Ri CHO + NfyOAc (Rl é arilo ou heteroarilo) Método 2 C1S02N=C=0 + ^R, Método 3
CC^H
HC1 -» EtOH
(Rié alquilo) co2h
XO^H HC1 EtOH H2>TSs R, (Rl é alquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo) Método 4
BOO—N H co2hΛRl 1) Forma anidrido misto 2) CH2N2
BOC—N H ÇOCHN2Rl cuΛ
Ag+
EtOH
BOC—N H C02EtRi * indica Centro Quiral (Rl é alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo)
Retenção de estereoquímica Método 5 02 C- Xc ^C02Et
Ph2CHNH2 1) hidrogenólise
-► Ph2C
Rl
R1 2) NaOH
Xc = 8-(p-fenoxifenil)-mentilo
co2h ESQUEMA 5 (Continuação) Método 6
CCfcEt R4COH
C02Et
Hidrogenação R4CO]
Enantiosselectiva * Indica Centro Quiral (R4 é alquilo ou alcoxilo) (Rl é alquilo, arilo, arilalquilo) Método 7
CC2H 1) Hidrogenólise -►
2) NaOH (Rl é alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo)
Tal como usado aqui o termo “alquilo mais baixo” refere-se a um radical de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais “alquilo baixo” são metilo, etilo, /z-propilo, isopropilo, «-butilo, isobutilo, sec-butilo, (-butilo, pentilo, «eo-pentilo, hexilo, wo-hexilo e outros semelhantes.
Tal como usado aqui o termo “alquenilo mais baixo” refere-se a - 19- radicais hidrocarbonados acíclicos insaturados contendo pelo menos uma ligação dupla e 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo e outros semelhantes.
Tal como usado aqui o termo “alquinilo mais baixo” refere-se a radicais hidrocarbonados acíclicos insaturados contendo uma ou mais ligações triplas e 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos são etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e outros semelhantes. O termo arilo tal como usado aqui salienta sistemas de anéis aromáticos carbocíclicos compostos por um ou mais anéis aromáticos. Grupos arilo preferidos são aqueles consistindo de um, dois. ou três anéis benzénicos. O termo abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo.
O R7 O termo aciloximetilo abrange grupos da fórmula OCH2 em qUe r7 é alquilo ou arilo como definido acima.
Tal como usada aqui a frase “radical heteroacililo contendo 1 a 3 heteroátomos” refere-se a radicais monocíclicos ou bicíclicos em que 1 a 3 átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto ou enxofre. Tais anéis podem ser saturados ou insaturados e incluem heteroaromáticos. Os seguintes exemplos não limitantes descrevem e ilustram métodos para realizar os processos da presente invenção, bem como outros aspectos da presente invenção, e os resultados conseguidos subsequentemente em pormenor. Tanto uma explicação de, como os procedimentos actuais e reais para, os vários aspectos da presente invenção são de seguida descritos onde apropriado. Os peritos na arte compreenderão -20- prontamente que variações conhecidas das condições e processos descritos nestes exemplos podem ser usadas para realizar o processo da presente invenção. A não ser que de outro modo indicado todos os materiais de partida e equipamento empregues estavam disponíveis comercialmente.
Exemplo 1
Preparação de N-rí4-aminocarbonil)fenill-4-metiltio-2ÍS)-lT(l,l-dimetiletoxilcarbonillaminolbutanamidal (1 A) s;
A. A uma solução de L-BOC-metionina (100,0 g, 0,40 mole), 4-aminobenzamida (57,3 g, 0,42 mole) e CMPI (102,6 g, 0,40 mole) em 250 mL de DMF a 0°C, sob atmosfera de azoto, foi adicionada NMM (88 mL, 0,8 mole) durante dois minutos. A mistura reaccional foi agitada e deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente com agitação permanente durante 4 horas. A mistura reaccional foi de seguida neutralizada por adição de HC1 0,1N (750 mL) durante cerca de 10 minutos. Após agitação durante cerca de 30 minutos, o precipitado branco foi filtrado, lavado com H20 e seco para produzir 123,3 g (84%) de produto (p.f. 193,5-195°C (dec.)].
[a]D25 = -23,0° (MeOH, c-10,85 mg/mL)
Análise Calculada para C17H25N3O4S.O.33H2O:
Calculado: C, 54,67; H, 6,93; N, 11,25; S, 8,59.
Encontrado: C, 54,63; H, 7,02; N, 11,05; S, 8,63. B. Os seguintes compostos foram feitos de maneira semelhante substituindo por outras anilinas a 4-aminobenzamida: N-fenil-4-metiltio-2(S)-[[( 1,1 -dimetiletoxi)-carbonil]amino]butanamida Qç), ^-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,44 (s, 9H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,58 (;m, 2H), 4,34 (m, 1H), 7,08 (f, /=8 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 8Hz, 2H), 7,57 (d, J=8Hz, 2H). N-[(3-metoxicarbonil)fenil]-4-metiltio-2(S)-[[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]amino] butanamida (ld), Ή-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (s, 9H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,18 (d, J=1 Hz, 1H, permutável), 7,24 (f, /=8Hz, 1H), 7,71 (m,2H), 8,19 (s,2H), 9,58 (s, 1H, permutável). N-[(4-metoxicarbonil)fenil]-4-metiltio-2(S)-[[( 1,1 -dimetiletoxi)carbonil]amino] butanamida (le), ^-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,42 (s, 9H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,90 (5, 3H), 4,62 (m, 1H), 6,03 (d, J=1 Hz, 1H, permutável), 7,58 (d, J=8Hz, 2H), 7,88 {d, J=8Hz, 2H), 9,53 (s, 1H, permutável). C. Preparação de N-(4-cianofenil)-4-metiltio-2(S)-[[(l,l-dimetiletoxi)carbonil] amino] butanamida (lb),
A uma suspensão arrefecida com mgelo e sob agitação, do composto la (10,00 g, 27,23 mmole) e trietilamina (16,5 g, 0,163 mole) em 40 mL de THF foi adicionado TFAA (7,88 g, 37,53 mmole) a uma tal velocidade que permita conservar a temperatura interna entre 5-10°C. A -22- solução resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos e de seguida neutralizada a 0°C por adição lenta de 45 mL de HC1 2N. Após a adição subsequente de 40mL de NaCl saturado a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturada, seca (MgSC^), tratada com carvão activado descolorante (ca. 1 g) e filtrada através de uma camada de silica gel usando EtOAc como eluente. A remoção do solvente sob pressão reduzida produziu um óleo amarelo dourado que foi seco até 9,50 g de uma espuma gomosa sob alto vácuo. Ή-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,47 (,s, 9H), 2,02 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,63 (f, J=7Hz, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,34 (largo, 1H, permutável), 7,57 (d, J= 8Hz, 2H), 7,63 (d, J=8Hz, 2H), 9,07 (s, 1H, permutável).
Exemplo 2
Preparação de l-rf4-aminocarbonir)fenill-3(S)-IT(Ll-dimetiletoxilcarbonillaminolpirrolidin-2-ona (2a)
o A. A uma solução do produto do exemplo la (3,00 g, 8,16 mmole), em DMSO (6 mL) foi adicionado iodeto de trimetilssulfónio (5,00 g, 24,48 mmole) e K2CO3 pulverizado (1,69 g, 12,24 mmole). A mistura reaccional foi agitada a 80°C sob atmosfera de azoto durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com H20 (30 mL). O precipitado branco foi filtrado, lavado com H20 e seco para produzir 1,94 g (75%) de produto que foi usado directamente na preparação do composto do Exemplo 3. Foi preparada um amostra analítica por recristalização do produto a partir de uma parte de I- -23-
PrOH quente e diluindo com 3 partes de H20 [p.f. 225-226°C (dec.)].
[a]D25 = -14,1° (MeOH, c=9,90 mg/mL)
Análise Calculada para C16H21N3O4.I H20:
Calculado: C, 56,96; H, 6,87; N, 12,46.
Encontrado: C, 56,78; H, 6,56; N, 12,36. B. Os seguintes compostos foram feitos de maneira semelhante substituindo outros produtos do Exemplo 1 (lb-le) pelo Composto la: N-(4-cianofenil)-3(S)-[[(l,l-dimetiletoxi)-carbonil]amino]pirrolidin-2-ona (3), ‘H-RMN (300 MHz, CDCI3) Ô 1,47 (s, 9H), 2,08 (m, J=1H), 2,80 {m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,20 (s largo, 1H, permutável), 7,68 (d, ./-8Hz, 2H), 7,82 {d, J=8Hz, 2H). N-fenil-3(S)-[[(l,l-dimetiletoxi)-carbonil]amino]pirrolidin-2-ona (2c), 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) 6 1,43 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,23 (s largo, 1H, permutável), 7,18 (t, J= 8Hz, 1H), 7,39 (t, J=8Hz, 2H), 7,64 (d, J=8Hz, 2H). N-[(3-metoxicarbonil)fenil]-3(S)-[[(l,l-dimetiletoxi)carbonil]amino]pirrolidin-2-ona (2d), 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,47 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,85 (w, 2H), 3,93 (5, 3H), 4,38 (m, 1H), 5,23 (s largo, 1H, permutável), 7,47 (J=8Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,10 (m, 2H). N-[(4-metoxicarbonil)fenil]-3(S)-[[(l,l-dimetiletoxi)-carbonil]amino]pirrolidin-2-ona (2e), 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 2,04 (m, H), 2,80 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 5,20 (s largo, 1H, permutável), 7,75 {d, J= 8Hz, 2H), 8,06 (d, J= 8Hz, 2H). -24-
Exemplo 3
Preparação de l-(4-cianofenilV3('SV[[n .1-dimetiletoxi)carbonil1amino1pirro1idin-2-ona
A uma suspensão do produto do exemplo la (2,0 g, 6,27 mmole), e trietilamina (5,23 mL; 37,6 mmole) em THF (20 mL) a 0°C foi adicionado anidrido trifluoroacético puro (3,87 g, 18,8 mmole) gota a gota durante 5 minutos. A solução reaccional foi agitada a 0°C durante mais 1 hora, aquecida até à temperatura ambiente e depois neutralizada por adição de 20mL de água. A mistura reaccional foi parcialmente concentrada a aproximadamente 1/2 do volume de THF após o que o produto precipitou. O precipitado foi filtrado, lavado com H20 e seco originando 1,60 g (85%) de produto (p.f. 152-153,5°C). [a]D25 = -11,4° (MeOH, c=9,65 mg/mL)
Análise Calculada para Ci6H19N30.1 H20:
Calculado: C, 60,17; H, 6,63; N, 13,16.
Encontrado: C, 59,75; H, 6,30; N,13,14
Exemplo 4
Preparação de Cloridrato de l-(4-cianofenill-3(S)-aminopirrolidin-2-ona (2a.)
Ni
. HC1
Foi borbulhado HC1 gasoso através de uma solução do produto do exemplo 3 (62,0 g, 206 mmole), em EtOAc (750 mL) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após 30 minutos adicionais, o produto precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc e seco para produzir 46,7 g (96%) [p.f. 253-254,5°C (dec.), >99,9% e.e.]. A pureza enantiomérica foi determinada por análise de HPLC quiral usando uma coluna (15 cm x 4,0 mm) Crownpak CR(-) e por eluição isocrática com HC104 aquoso 1% a 1,2 mL/min. O detector foi fixado a 254 nm.
[a]D25 = -20,8° (MeOH, c = 10,63 mg/mL)
Análise Calculada para C11H12N3OCI.I/4H2O:
Calculado: C, 54,55; H, 5,20; N, 17,35.
Encontrado: C, 54,51; H, 4,98; N, 17,40
Exemplo 5
Preparação de 3-rnTl-f4-cianofenir)-2-oxo-3fS)-nYl J-pirrolidinillaminolcarbonillaminolpropionato de Etilo
A uma suspensão de Ι,Γ-carbonildiimidazole (572 mg, 3,55 mmole), em piridina (2,5mL) a 5°C sob azoto foi adicionado cloridrato de 3-aminopropionato de etilo (545 mg, 3,55 mmole) . A solução resultante foi agitada a 5°C durante 15 minutos, diluida com 2,5 mL de DMF e removida do banho de -26- gelo. O produto do exemplo 4 (700 mg, 2,96 mmole) foi adicionado todo de uma só vez e a mistura reaccional foi agitada a 75-80°C durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente a solução resultante foi diluida com 15 mL de HC1 IN. O precipitado branco foi filtrado, lavado com H20 e seco. Trituração e filtração de éter terc-butilmetílico originou 844 mg de produto (p.f. 168,5-169°C). O tratamento extractivo do filtrado com EtOAc produziu 110 mg adicionais de produto (94% total).
[a]D25 = +9,5° (MeOH, c=9,45 mg/mL)
Análise Calculada para C17H20N4O4.1 H20:
Calculado: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27.
Encontrado: C, 58,94; H, 5,71; N, 16,13.
Exemplo 6
Preparação de 3-ΓΓΠΤΤ4-Γaminofhidroxiimino)metil)fenill -2-0X0-31SV pirrolidinillaminolcarbonillaminolpropionato de Etilo
A uma suspensão do produto do exemplo 5 (104 g, 304 mmole) e cloridrato de hidroxilamina (42 g, 607 mmole) em EtOH (900 mL) foi adicionada trietilamina (61 g, 607 mmole). A mistura reaccional foi aquecida a 60-65°C e -27- agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com H20 e seco. O precipitado foi filtrado, lavado com H2Oe seco originando 110 g (96%) de produto (p.f. 188-190°C).
[a]D25 = -2,8° (MeOH, c=10,53 mg/mL)
Análise Calculada para C16H19N3O.I H20:
Calculado: C, 54,10; H, 6,14; N, 18,56.
Encontrado: C, 53,76; H, 6,14; N,18,52.
Exemplo 7
Preparação de Acetato de 3-rííri-[4-íaminoiminometil)-fenill-2-oxo-3(S)-pirrolidinillaminolcarbonillaminolpropionato de Etilo
A uma suspensão do produto do exemplo 6 (250 g, 663 mmole), em HO Ac (1 L) foram adicionados 100 g de Pd/C 4% (50% molhado). A mistura foi hidrogenada a 60°C usando 60 psi H2 durante 1,37 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente evaporado a pressão reeduzida. O produto xaroposo foi diluido sequencialmente enquanto se agitava com 500 mL de MeOH, 1,5 L EtOH e 800 mL de CH3CN. O sólido branco foi filtrado, lavado com CH3CN e seco produzindo 219 g de produto. As águas-mãe foram concentradas e o resíduo dissolvido em H20 e tratado com carvão descorante (5g). Após filtração e -28- remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de HOAc e diluida sequencialmente com 150 mL de Z-PrOH e 150 mL de CH3CN. O precipitado foi filtrado, lavado com z'-PrOH/CH3CN (1:1) e seco produzindo 35 g adicionais de produto (91% total) [p.f. 213-214°C (dec.)]. A pureza enantiomérica foi determinada por HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel-OD e EtOH/Heptano/TFA (20:80:0,1) como fase móvel e foi determinada como sendo >99,9% e.e..
[a]D25 = +13,2° (MeOH, c=9,43 mg/mL)
Análise Calculada para C19H27N5O6:
Calculado: C, 54,15; H, 6,46; N, 16,62.
Encontrado: C, 54,08; H, 6,57; N, 16,57.
Exemplo 8
Preparação de 3fRVaminobutanoato-(R)-mandelato de Etilo
Uma solução de cloridrato de 3-aminobutirato de etilo (4,5g, 26,8 mmole), em 27 mL de NaOH IN foi extraída 2 x com EtOAc. A fracção orgânica foi seca (Na2S04) Q concentrada sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo 3x de EtOAc originou 1,93 g (51%) de produto como diastereoisómero único quiral tal como determinado por espectroscopia de RMN (p.f. 125-125°C). 'H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,00 (d, J= 7Hz, 3H), 1,27 (t, J=7Hz, 3H), 2,33- -29- 2,45 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (q, J=7Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 3H), 7,41 (d,J=SHz, 2H).
Análise Calculada para C14H21NO5:
Calculado: C, 59,35; H, 7,47; N, 4,94.
Encontrado: C, 59,03; H, 7,51; N,4,83.
Exemplo 9
Preparação de 3(R)-rnTl-(4-cianofeniri-2-oxo-3(Sy pirrolidinillaminolcarbonillaminolbutanoato de Etilo
A uma suspensão de Ι,Γ-carbonildiimidazole (178 mg, 1,1 mmole), em piridina (2,5 mL) a 5°C sob azoto foi adicionado o produto do exemplo 4 (260 mg, 1,1 mmole). A solução resultante foi agitada a 5°C durante 15 minutos, diluida com 2,5 mL de DMF e removida do banho de gelo. O produto do exemplo 8 (375 mg, 1,32 mmole) foi adicionada toda de uma vez e a mistura reaccional agitada a 75-80°C durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a solução resultante foi diluida com EtOAc e lavada com HC1 IN, solução saturada de NaHC03 e seca (MgS04). A evaporação do solvente produziu 295 mg (73%) de produto (p.f. 177,5-179°C). Ή-RMN (300 MHz, -30- CDC13) δ 1,20-1,30 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,53 (m,2H), 2,83 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,15 (q, J=7Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,68 (d, J=8Hz, 2H), 7,82 (d, 7=8Ηζ, 2H).
Análise Calculada para Ci8H22N4O4.0,l H20:
Calculado: C, 60,02; H, 6,21; NI 5,56.
Encontrado: C, 60,29; H, 6,21; N, 15,06.
Exemplo 10
Preparação de 3(R)-ITITl-(4-(amino(hidroxiimino)-metil)fenil1-2-oxo-3fS)-pirrolidinillaminolcarbonillaminolbutanoato de Etilo
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 9 (250 mg, 0,63 mmole), de uma maneira semelhante à do exemplo 6 originando 203 mg (83%) de produto [p.f. 165-167°C (dec.)]. 'H-RMN (300 MHz, dk-DMSO) δ 1,06 (d, J= 7Hz, 3H), 1,28 (t, J=7Hz, 3H), 1,88 {m, 1H), 2,30-2,53 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (q, J=7Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,56 (m, 4H).
Análise Calculada para C18H25N5O5.I/3H2O:
Calculado: Encontrado: C, 54,40; H, 6,51; N, 17,64. C, 54,76; H, 6,71; N,17,21.
Exemplo 11
Preparação de Acetato de 3(RVrrrri-r4-(aminoiminometiDfenill-2-oxo-3(SV pirrolidinillaminolcarbonillaminolbutanoato de Etilo
. HOAc O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 10 (150 mg, 0,38 mmole), de uma maneira semelhante à do exemplo 7 originando 131 mg (77%) de produto [p.f. 208-209°C (dec.)]. 'H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,08 (</, J= 7Hz, 3H), 1,19 (t, J=7Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,30-2,53 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,06 (q, J=7Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8Hz, 2H).
Análise Calculada para C20H29N5O6 3/4H2O:
Calculado: C, 53,50; H, 6,85; N, 15,60.
Encontrado: C, 54,34; H, 6,46; N, 15,35. s s
-32-
Exemplo 12
Preparação de BfSVIT1.1 -dimetiletoxilcarbomllaminolbenzenopropanoato de
Etilo
A uma solução sob agitação de N-BOC-D-fenilglicina (5,02g, 20 mmole), N-metilmorfolina (2,02 g, 20 mmole) em EtOAc (100 mL) a 5°C foi adicionado cloroformato de isobutilo (2,73 g, 20 mmole).. Após 15 minutos a mistyra reaccional foi filtrada para remover os sais amina e de seguida adicionou-se uma solução etérea de diazometano (60 mL, 30 mmole). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi purgada com azoto durante 15 minutos para remover o excesso de diazometano. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc, lavada com HC1 IN, solução saturada de NaHC03 e seca (MgS04). A evaporação do solvente produziu a diazocetona crua que foi dissolvida em etanol (100 mL) e então tratada sequencialmente com AgOiCPh (1,6 g, 7 mmole) e trietilamina (6,06 g, 60 mmole). Após 20 horas a mistura reaccional foi concentrada e cromatografada (sílica gel, 15% EtOAc/hexanos) produzindo 4,90g (85%) de produto como um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,17 (t, /=7Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,73-2,92 (m, 2H), 4,07 (q, J=7Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 5H).
Exemplo 13
Preparação de Cloridrato de B(S)-aminobenzenopropanoato de Etilo
O
. HC1
Foi borbulhado HC1 gasoso seco através de uma solução de produto do exemplo 12 (3,0 g, 10,2 mmole) em EtOAc (50 mL) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após agitação durante mais 30 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida originando 2,30 g (98%) de produto como um óleo amarelo. 'H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,03 (d, J= 7Hz, 3H), 3,02 (dd, J=10Hz, J =15Hz, 1H), 3,25 (dd, J=10Hz, J =15Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,93 (s, 3H).
Exemplo 14
Preparação de píSl-ITITl-r4-(cianofenil)-2-oxo-3ÍS)-pirrolidinill aminol carbonill am in o]benzenopropanoato de Etilo
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo -34- 13 (685 mg, 2,9 mmole), e o produto do exemplo 4 (600 mg, 2,9 mmole) de uma maneira semelhante à do exemplo 5 originando 1,09 g (91%) de produto [p.f. 108-109°C (dec.)]. ‘H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,16 (t, J= 7Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,06 (q, J=7Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,66 (d, J= 8Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8Hz, 2H).
Análise Calculada para C23H24N4O4.I/3H2O:
Calculado: C, 64,79; H, 5,83; N, 13,14.
Encontrado: C, 64,65; H, 5,58; N,13,18.
Exemplo 15
Preparação de Acetato de P('SVrrrri-r4-tamino('hidroxiiminolmetillfenill-2-oxo-3ÍS)-pinOlidinil]amino]carbonil1amino]benzenopropanoato de Etilo
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 14 (450 mg, 1,07 mmole), de uma maneira semelhante à do exemplo 6 originando 431 mg (89%) de produto [p.f. 192-193°C (dec.)]. ‘H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,10 (t, J= 7Hz, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,00 ((q, J=7Hz, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,69 {s, 4H). -35-
Análise Calculada para C23H27N5O5.I/2H2O:
Calculado: C, 59,73; H, 6,10; N, 15,14.
Encontrado: C, 59,67; H, 6,38; N,14,85.
Exemplo 16
Preparação de Acetato de píSLiTIT l-r4-faminoiminornetir)fenil1-2-oxo-3(S)-pirrolidinillaminolcarbonillaminolbenzenopropanoato de Etilo
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 15 (400 mg, 0,88 mmole), de uma maneira semelhante à do exemplo 7 originando 335 mg (76%) de produto [p.f. 210-211°C (dec.)]. ‘H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,14 (í, J=7Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,47- (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,05 (t, J=7Hz, 1H), 7,23-7,44 (m, 5H), 7,92 (d, J= 8Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8Hz, 2H).
Análise Calculada para C20H29N5O6.3/4H2O:
Calculado: C, 53,50; H, 6,85; N, 15,60.
Encontrado: C, 54,34; H, 6,46; N, 15,35.
JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Lisboa, 4 de Outubro de 2000

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de uma lactama da fórmula:
    N. O NHR o z Em que R é um grupo protector seleccionado do grupo consistindo de t-butoxicarbonilo e carbobenziloxi, Em que Z é seleccionado do grupo consistindo de -CN, -CONH2 e C02alquilo compreendendo: O tratamento de um análogo de metionina da fórmula
    S
    Z com um composto seleccionado de halogeneto de trimetilssulfónio e halogeneto de trimetilssulfoxónio, na presença de uma base num solvente aprótico. 2. Um processo de acordo com a Reivindicação 1 em que o -2- análogo de metionina é de fórmula \
    NHBOC O Z
  2. 3. Um processo de acordo com a Reivindicação 2 em que o análogo de metionina é tratado com iodeto de trimetilssulfónio.
  3. 4. Um processo de acordo com a Reivindicação 3 em que a base é carbonato de potássio.
  4. 5. Um processo de acordo com a Reivindicação 4, em que o solvente aprótico é DMSO.
  5. 6. Um processo de acordo com a Reivindicação 5, em que Z é -CN.
  6. 7. Um processo de acordo com a Reivindicação 5, em que Z é -CONH2.
  7. 8. Um processo de acordo com a Reivindicação 1 compreendendo ainda a desprotecção da lactama e acoplamento da lactama desprotegida resultante com um β-aminoéster para formar um composto da fórmula -3 -
    em que Rj é seleccionado do grupo consitindo de H, radicais Q-Cô alquilo, arilo e heterociclo em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por um azoto, oxigénio ou enxofre; em que é seleccionado do grupo consistindo de CrC6 alquilo, arilo, arilalquilo e aciloximetilo.
  8. 9. Um processo para a preparação de um composto da fórmula O
    em que Ri é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, Ci-C6 alquilo, arilo, e heterociclilos monocíclicos em que 1 a 2 átomos de carbono são substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; R$ é seleccionado do grupo consistindo de Q-Có alquilo, arilo, arilalquilo e aciloximetilo compreendendo: tratamento de um análogo de metionina da fórmula -4- s
    ^NHR O Z em que R é seleccionado do grupo consistindo de BOC ou CBZ e Z é -CONH2; com um composto seleccionado de halogeneto de trimetilssulfónio, na presença de uma base num solvente aprótico para originar uma lactama da fórmula
    desidratação e desprotecção da lactama; reacção do produto resultante com um β-aminoéster na presença de 1,1-carbonildiimidazole para produzir um composto ureia da fórmula
    reacção do composto ureia com cloridrato de hidroxilamina para produzir um -5- intermediário amidóxima, hidrogenação da amidóxima; e isolamento de um composto de fórmula
  9. 10. Um processo de acordo com a Reivindicação 9 em que o análogo de metionina é da fórmula
    NHBOC
  10. 11. O processo de acordo com a Reivindicação 10 em que o análogo de metionina é tratado com iodeto de trimetilssulfónio.
  11. 12. O processo de acordo com a Reivindicação 11 em que a base é carbonato de potássio.
  12. 13. O processo de acordo com a Reivindicação 12 em que o solvente aprótico é DMSO. -6- 14. 0 processo de acordo com a Reivindicação 10, em que ο β-aminoéster é éster etil-P-alanina.
  13. 15. O processo de acordo com a Reivindicação 12, em que ο β-aminoéster é éster etil^-alanina.
  14. 16. Um processo para a preparação de um composto da fórmula O
    em que Ri é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, CpC6 alquilo, arilo, e radicais heterociclilo em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; Re é seleccionado do grupo consistindo de Ci-Cô alquilo, arilo, arilalquilo e aciloximetilo compreendendo: tratamento de um análogo de metionina da fórmula S Z
    O NHR -7- em que R é seleccionado do grupo consistindo de BOC ou CBZ e Z é -CN; com um composto seleccionado de halogeneto de trimetilssulfónio, na presença de uma base num solvente aprótico para originar uma lactama da fórmula desprotecção da lactama; reacção do produto resultante com um β-aminoéster na presença de 1,1-carbonildiimidazole para produzir um composto ureia da fórmula
    NHR reacção do composto ureia com cloridrato de hidroxilamina para produzir um intermediário amidóxima, hidrogenação da amidóxima; e isolamento de um composto de fórmula
  15. 17. Um processo de acordo com a Reivindicação 16 em que o análogo de metionina é da fórmula -8-
  16. 18. Um processo de acordo com a Reivindicação 17, em que o β-aminoéster é éster etil-P-alanina.
  17. 19. Um processo de acordo com a Reivindicação 17, em que o análogo de metionina é tratado com iodeto de trimetilssulfónio.
  18. 20. Um processo de acordo com a Reivindicação 19, em que a base é carbonato de potássio.
  19. 21. Um processo de acordo com a reivindicação 20 em que o solvente aprótico é DMSO.
  20. 22. Um processo de acordo com a Reivindicação 21 em que ο β-aminoéster é éster etil-P-alanina.
    NHOH -9- em que Ri é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, CrC6 alquilo, arilo, e radical heterociclilo em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; e em que Ré é seleccionado do grupo consistindo de CrC6 alquilo, arilo, arilalquilo e aciloximetilo.
  21. 24. Um composto da fórmula S \ H
    em que Z é H, -CN, -CONH2 ou C02alquilo. Lisboa, 4 de Outubro de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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