JPH10509960A

JPH10509960A - アミジノフェニルピロリジンβ−アラニンウレア類似体の製造方法

Info

Publication number: JPH10509960A
Application number: JP8517599A
Authority: JP
Inventors: アンソニーアボード，ノーマン; リーフリン，ダニエル; アンソニーレーンマン，スコット; ノーサル，ロジャー; アンシュレツマン，ロリ
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1994-12-05
Filing date: 1995-12-04
Publication date: 1998-09-29
Also published as: DE69518164D1; GR3034516T3; ATE194976T1; WO1996017827A1; DK0796245T3; US5659063A; DE69518164T2; US5610296A; EP0796245A1; AU4163696A; US5576447A; PT796245E; ES2150592T3; US5484946A; EP0796245B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（１）のメチオニン類似体からの式（２）のラクタムを、該メチオニン類似体を適当な非プロトン性溶媒中で塩基の存在下、トリメチルスルホニウムハロゲン化物またはトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物を用いて処理することにより製造する方法に関する。更に、本発明は、そのようなメチオニンおよびラクタム化合物を中間体とする、アミジノフェニルピロリジニルβ−アラニンウレア類似体の調製にも関し、β−アラニンウレア類似体は、抗血栓剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アミジノフェニルピロリジンβ−アラニンウレア類似体の製造方法発明の背景本発明は、新規な反応試薬および条件を使用するメチオニン類似体のラクタムへの閉環に関するものである。本発明は、更にエチル３−［［［［１−［４− （アミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピオネートアセテートおよび関連するβ−アラニン類似体のエナンチオマー選択的合成に関するものである。このような化合物は、抗血栓薬剤として有用である。更に特定的には、本発明は、（Ｚ＝Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ₂Ｍｅ）等のメチオニン類似体の等のラクタムへの変換を達成するための、従来開示されている方法論に比較して有利な試薬および反応条件を使用する変換方法に関する。Ｆｒｉｅｄｉｎｇｅｒ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，（１０４−１０９），１９８２は、保護カイラルα−アミノ酸からラクタムへの、３種の異なる経路を使用するラクタム−強制ジペプチド類似体の合成のための一般的方法を開示している。これの開示に含まれるものは、試薬として高度に揮発性かつ毒性のヨウ化メチルおよび高度に反応性の水素化ナトリウムを使用する２工程方法を含んだアルキル的閉環反応を介した、メチオニン類似体のラクタムへの閉環方法である。揮発性かつ毒性の、および高度に反応性の試薬を使用せず、かつ高度にエナンチオマー的に純粋なラクタムを生成する条件によるメチオニン類似体のラクタムへの変換方法を提供することが望まれる。発明の要約本発明は、適当な非プロトン性溶媒中において、アルカリ金属の水酸化物、アルコキシドもしくは炭酸塩または第３アミン、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）等の無機またはアミン性塩基、またはフュニク塩基［ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）］の存在下で、メチオニン類似体をトリメチルスルホニウムハロゲン化物またはトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物にて処理することによる、式、のメチオニン類似体からの、式、式中、Ｒはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）等の保護基であり、ＺはＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ₂アルキルである、のラクタムの製造方法に関する。更にこの発明は、このようなメチオニンおよびラクタム化合物を中間体として使用するアミジノフェニルピロリジニルβ−アラニンウレア類似体の調製に関し、該β−アラニンウレア類似体は、抗血栓剤として有用である。発明の詳細な記述本発明は、適当な非プロトン性溶媒中において、無機またはアミン性塩基の存在下で、メチオニン類似体をトリメチルスルホニウムハロゲン化物またはトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物（トリメチルスルホニウムヨウ化物またはトリメチルスルホキソニウム塩化物）にて処理することによる、式、のメチオニン類似体からの、式、式中、Ｒはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）等の保護基であり、ＺはＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ₂アルキルである、のラクタムの製造方法に関する。更にこの発明は、このようなメチオニンおよびラクタム化合物を中間体として使用するアミジノフェニルピロリジニルβ−アラニンウレア類似体の調製に関し、該β−アラニンウレア類似体は、抗血栓剤として有用である。このような工程は、式、（式中、Ｚは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ₂である）のメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中にて、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下でトリメチルスルホニウムハロゲン化物またはトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物を用いて処理し、式、のラクタムを得、Ｚが−ＣＯＮＨ₂の場合には脱水反応に付し、該ラクタムを脱保護し、得られた生成物をＣＤＩの存在下でβ−アミノエステルと反応させて式、のウレアを生成させ、該ウレアをヒドロキシアミンにて処理してアミドキシムを生成させ、アミドキシムを水素化し；および式、式中、Ｒ₁は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基または複素環アルキルであり、Ｒ₆はアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアシルオキシメチルから選択される、の化合物を単離することを含む。一般的合成スキームは、スキーム１中に概略が示されている。商業的に入手可能な材料から出発し、適当に保護されたメチオニン（Ｒ＝ＢＯＣ、ＣＢＺ）を、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＣＨ₂Ｃｌ₂）中において−１５℃〜２５℃の範囲の温度で、適当なアミノ酸カップリング試薬（例えば、イソブチルクロロホルメート、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド）の存在下にて、置換または非置換アニリンと縮合させ、メチオニン類似体１を得る。メチオニン類似体１を新規な反応条件の組合せによってラクタム２に閉環する。無機またはアミン性塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属炭酸塩類またはＤＢＵもしくはフュニク塩基等の第３アミン類）の存在下、好ましくは炭酸カリウムの存在下における、適当の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）中、３５℃〜９０℃の温度範囲での、化合物１のトリメチルスルホニウムハロゲン化物またはトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物を用いる処理は、ラクタム２を与える。歴史的には、この転換は本質的試薬として高度に揮発性かつ毒性の金属ヨウ化物および高度に反応性の水素化ナトリウムをそれぞれ必要とする２工程法において、アルキル性閉環反応により行われた［Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，１０４−１０９（１９８２）；Ｋｏｔｔｉｒｓｃｈ，Ｇ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，１６７５−１６８０（１９９３）参照］。更に、後の工程におけるラセミ化の程度は、仕上げの条件に依存していた。本発明においては、強いアルキル化剤および強い塩基のいずれも必要とされず、かつ生成物は、高度のエナンチオマー純度をもって生成される。ラクタム２は、Ｚが−ＣＯＮＨ₂である場合には非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ピリジンまたはＤＭＥ）中で、アミン塩基（例えば、Ｅｔ₃Ｎ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、標準的試薬（例えば、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、無水トリクロロ酢酸または塩化チオニル）を使用して、ニトリル３へ脱水される。メチオニンの芳香族性類似体は、表１に例示されるように閉環反応を受ける。例えば、１ａを脱水して調製される（ＴＦＡＡ、Ｅｔ₃Ｎ）ニトリル化合物１ｂは閉環されてラクタム１０を与えた。同様に、カルボメトキシアニリド１ｄおよび１ｅは、引き続くエステル官能基の加水分解を伴うことなく閉環される。Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ条件下で閉環されたエステル含有中間体はエステルの加水分解を受けるため、このことに注意することが重要である。保護基Ｒの、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による（Ｒ＝ＢＯＣ）、またはＨ₂、Ｐｄ／Ｃによる（Ｒ＝ＣＢＺ）脱保護は、アミノラクタム４を与える。Ｒ＝ＢＯＣについては、溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯ−ｔ−Ｂｕ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ）中の過剰量の無水ＨＣｌまたは濃ＨＣｌ（２．０−５．０当量）は、５〜５０℃、０．５−２３時間にて生成物を塩酸塩として与える。更に遊離の塩基は、１当量の塩基（例えば、１ＮＮａＯＨ）を塩酸塩の水溶液に添加することにより沈殿として単離されうる。ウレア生成物５の合成は、適切なβ−アミノエステルおよびアミノラクタム４を、適当な溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ピリジン、ジオキサン、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン）中において、適当なホスゲン同等物（例えば、トリホスゲン、ジホスゲン、ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）に順次添加することにより達成される。適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ＤＭＦ、ＤＭＡ）中における、適当な塩基（例えば、Ｅｔ₃Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ）の存在下における５とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は、アミドオキシム中間体６を与える。この物質は、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）₂）の存在下、適当な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨまたはＨＯＡｃ）中において、酸性対イオン（例えば、ＨＯＡｃ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、コハク酸、クエン酸、Ｈ₃ＰＯ₄、リンゴ酸）の存在のもとに水素添加分解され、標的化合物７を、対応する酸塩として与える。（Ｘ^-はＩ^-、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-であり；Ｙは医薬的に許容される塩であり；Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは単環式の１〜３個のＯ／Ｎ／Ｓを含む複素環式基である。）好ましい抗血栓剤、即ちエチル３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピオネートアセテートの調製の、好ましい方法は、スキーム２およびスキーム２ａに例示されている。ＤＭＦ中における商業的に入手可能なＮ− ＢＯＣ−Ｌ−メチオニンおよび４−アミノベンズアミドの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（ＣＭＰＩ）およびＮ−メチルモルホリンを用いる処理は、メチオニンアミド１Ａを与える。新規な閉環工程においては、ＤＭＳＯ中における１Ａ、トリメチルスルホニウムヨウ化物、および粉末Ｋ₂ＣＯ₃（炭酸カリウム）の混合物の７０℃での加熱は、カイラル性ラクタム２Ａを与える。ニトリル１０の形成は、第１アミドをＴＨＦ中にて標準的試薬（無水トリフルオロ酢酸／Ｅｔ₃Ｎ）により脱水素することにより行われる。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いるＢＯＣ保護基の除去は、アミン塩酸塩１１を与える。ＤＭＦ／ピリジン（１：１）中でのβ−アラニンエチルエステル塩酸塩および化合物１１の１，１’−カルボニルジイミダゾールへの順次の添加は、非対称ウレア１２を与える。１２のヒドロキシルアミン塩酸塩／トリエチルアミンを用いるエタノール中での処理は、ベンズアミドキシム１３を与える。酢酸中での４％炭素上パラジウムを用いる１３の水素添加分解は、標的化合物１４を、酢酸塩として与える。スキーム２Ｂには、他の好ましい方法が例示され、ここにおいて中間体１Ａが脱水されて中間体１Ｂを与える。引き続く１Ｂの１０への閉環は、１Ａの２Ａへの変換について記述されるのと同様に行われる。次いで中間体１０は、更にスキーム２および２ａに例示されるように使用される。スキーム３に例示されるように、商業的に入手可能なエチル３−アミノブタノエートの（Ｒ）−マンデル酸を使用する古典的な分割は、ＥｔＯＡｃからの３回の再結晶の後にエナンチオマー的に純粋なマンデル酸塩１５を与える。引き続く１，１’−カルボニルジイミダゾールの懸濁物の１１および１５による処理は、非対称ウレア１６を与える。ヒドロキシルアミン塩酸塩／トリエチルアミンを用いる１６の処理は、ベンズアミドキシム１７を与え、これはＨＯＡｃ中で水素添加分解を受けて標的化合物１８を与える。Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシンのＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔホモロゲーション（スキーム４）は、カイラル性β−アミノエステル１９を与える。１９の乾燥ＨＣｌによる処理は、アミン塩酸塩２０を与える。スキーム２ａに略述されるように、２０の仕上げは、標的化合物２１を与える。 β−アミノ酸類およびエステル類は、購入可能であるか、または商業的に入手可能な出発材料からスキーム５に例示される既知の方法によって調製される。ラセミβ−複素アリールβ−アミノ酸は、適当なアリールアルデヒド、マロン酸および酢酸アンモニウムから調製され得る（方法１）［ＪｏｈｎｓｏｎおよびＬｉｖａｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２２９（１９３６）］。ラセミβ−アルキルβ−アミノ酸は、対応するアルケンおよびクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）から、方法２に示されるようにβ−ラクタムを経て調製され得る［Ｗ．Ａ．Ｓｚａｂｏ、ＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，２３（１９７７）；Ｒ．Ｇｒａｆ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１７２（１９６８）］。該β−ラクタムは、エタノール中において無水ＨＣｌを用いる処理によって開環されうる。ラセミ体β−ラクタムエステルの形成のための別の方法は、方法３に示されている。親核性試薬は、４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノンに添加され得て、エタノール中の無水ＨＣｌによる処理の後に種々の３−置換 β−アミノエステルを与える［Ｋ．Ｐｒａｓａｄ等、Ｖｏｌ．１９、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０９９（１９８２）］。ラセミ体β−アミノ酸およびエステル類は、文献中の記載されている古典的方法を使用して分割されうる［Ｅ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｈ．Ｓｃｈｅｉｂｌｅｒ、Ｒ．Ｇｒｏｈ、Ｂｅｒ．，２０２０（１９１０）；Ｅ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｈ．Ｓｃｈｅｉｂｌｅｒ、Ａｎｎａｌｅｎ）３３７（１９１１）］。キラルβ−アミノ酸およびエステル類は、下記の方法を含む多くのことなる方法を使用しても調製され得る：１）方法４に示されるような適当に保護されたα −アミノ酸のＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応によるホモロゲーション［ＭｅｉｅｒおよびＺｅｌｌｅｒ、Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３２−４３（１９７５）；Ｍ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、５１５３（１９９０）；Ｗ．Ｊ．Ｇｒｅｅｎｌｅｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３４（１９８５）およびそれらにある参考文献］、２）方法５に示されるようにカイラル性補助基を有するα，β−不飽和エステルへのアミンの付加を経て［Ｊ．ｄ’Ａｎｇｅｌｏ、Ｊ．Ｍａｄｄａｌｕｎｏ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８１１２−１４（１９８６）］、３）方法６に示されるように、デヒドロアミノ酸のエナンチオマー選択的水素添加を経て［ＡｓｙｍｍｅｔｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ５（Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ編）ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８５］、および４）方法７に示されるようにエナンチオマー的に純粋なアミンのα，β−不飽和エステルへの付加を経て［Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｓ、Ｏ．Ｉｃｈｉｈａｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１８３−１８６（１９９１）］。ここにおいて使用されるように、“低級アルキル”なる用語は、１から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をさす。このような“低級アルキル”基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。ここにおいて使用されるように、“低級アルケニル”なる用語は、少なくとも１個の二重結合および２から約６個の炭素原子を含む不飽和非環状炭化水素基をさす。このような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を含む。ここにおいて使用されるように、“低級アルキニル”なる用語は、少なくとも１個以上の三重結合および２から約６個の炭素原子を含む不飽和非環状炭化水素基をさす。このような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含む。ここにおいて使用されるように、アリールなる用語は、１個以上の芳香族環から構成される環状炭素芳香族性環式系をさす。好ましいアリール基は、１、２または３個のベンゼン環からなるものである。該用語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル等の芳香族基を含む。アシルオキシメチルなる用語は、Ｒ₇が上記に定義されるアルキルまたはアリールである式の基を含む。ここにおいて使用されるように“１〜３個の複素原子を含む複素環式基”なる句は、１〜３個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄から選択される複素原子により置き換えられた単環式または二環式基をさす。このような環式基は、飽和または不飽和であることができ、また複素環式芳香族基を含む。下記の非限定的な例は、本発明の方法を実施するための方法、ならびに本発明の他の側面、およびそれらから得られる結果を、更に詳細に記述および例示する。説明についても、また実際の工程についても、本発明の種々の側面が、適切である場合には記述される。これらの例は、単に本発明を例示することのみを意図するもので、その範囲および精神において限定するものではない。当業者は、これらの例に記述される条件および工程の既知の変更が、本発明の工程を実施するために使用しうることを容易に理解するであろう。特記しない限り、使用される全ての出発材料および装置は商業的に入手され得るものである。例１Ｎ−［（４−アミノカルボニル）フェニル］−４−メチルチオ−２（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタンアミド（１Ａ）の調製Ａ．２５０ｍｌのＤＭＦ中の、Ｌ−ＢＯＣ−メチオニン（１００．０ｇ、０．４０モル）、４−アミノベンズアミド（５７．３ｇ、０．４２モル）およびＣＭＰＩ（１０２．６ｇ、０．４０モル）の溶液に、０℃にて窒素下でＮＭＭ（８８ｍＬ、０．８モル）を２分間で添加した。該反応混合物を撹拌し、４時間撹拌しつつ、徐々に室温まで昇温することを許容した。該反応物を、０．１ＮＨＣｌ（７５０ｍＬ）を約１０分間で添加することにより反応停止させた。約３０分間撹拌後、白色沈殿を濾過し、Ｈ₂Ｏにて洗浄し、乾燥させて、１２３．３ｇ（８４％）の生成物［ｍｐ．１９３．５−１９５°Ｃ（分解）］を与えた。［α］_D ²⁵＝−２３．０°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１０．８５ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０．３３Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５４．６７；Ｈ、６．９３：Ｎ、１１．２５；Ｓ、８．５９。分析値：Ｃ、５４．６３；Ｈ、７．０２；Ｎ、１１．０５；Ｓ、８．６３。Ｂ．４−アミノベンズアミドを他のアニリンに置き換えて、下記の化合物を同様な方法にて調製した。Ｎ−フェニル−４−メチルチオ−２（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタンアミド（１ｃ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．９０ −２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｎ−［（３−メトキシカルボニル）フェニル］−４−メチルチオ−２（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタンアミド（１ｄ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．００ −２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，可換）、７．２４（ｔ，Ｊ−８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ，可換）Ｎ−［（４−メトキシカルボニル）フェニル］−４−メチルチオ−２（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタンアミド（１ｅ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（ｓ，９Ｈ）、２．００ −２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，可換）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ，可換）Ｃ．Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−メチルチオ−２（Ｓ）−［［（１，１− ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタンアミド（１ｂ）の調製４０ｍＬのＴＨＦ中の化合物１ａ（１０．００ｇ、２７．２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１６．５ｇ、０．１６３モル）の氷冷された撹拌懸濁物に、ＴＦＡＡ（７．８８ｇ、３７．５３ミリモル）を内部温度が５−１０℃に保たれる速度で添加した。得られた溶液を０℃にて２０分間撹拌し、次いで０℃にて４５ｍＬの２ＮＨＣｌをゆっくり添加することによって反応停止した。引き続く４０ｍＬの飽和ＮａＣｌの添加後、混合物をＥｔＯＡｃにて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃にて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、脱色用活性炭（約１ｇ）にて処理し、シリカゲルベッドを通してＥｔＯＡｃを溶出液として使用して濾過した。減圧下での溶媒の除去は、黄金色のオイルを生じ、これを高真空下で９．５０ｇのゴム状の泡状物となるまで乾燥させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ブロード，１Ｈ，可換）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ，可換）例２１−［（４−アミノカルボニル）フェニル］−３（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−オン（２ａ）の調製Ａ．ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の例１ａの生成物（３．００ｇ、８．１６ミリモル）の溶液に、トリメチルスルホニウムヨウ化物（５．００ｇ、２４．４８ミリモル）および粉末Ｋ₂ＣＯ₃（１．６９ｇ、１２．２４ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下にて３時間、８０℃で撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）にて希釈した。白色沈殿を濾別し、Ｈ₂Ｏにて洗浄し、乾燥させて１．９４ｇ（７５％）の生成物を与え、これを、例３の化合物の調製に直接に使用した。分析用試料は、生成物を１用の熱ｉ−ＰｒＯＨおよび３容の希釈用Ｈ₂Ｏから再結晶することにより調製した［ｍ．ｐ．２２５−２２６℃（分解）］。［α］_D ²⁵＝−１４．１°（ＭｅＯＨ、ｃ＝９．９０ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・１Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５６．９６；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．４６。分析値：Ｃ、５６．７８；Ｈ、６．５６；Ｎ、１２．３６。Ｂ．化合物１ａを例１の他の生成物（１ｂ−１ｅ）に置き換えて、下記の化合物を同様な方法にて調製した。Ｎ−（４−シアノプロピル）−３（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−オン（３）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｍ，Ｊ＝１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ブロード，ｓ，１Ｈ，可換）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｎ−フェニル−３（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−オン（２ｃ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ブロード，１Ｈ，可換）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｎ −［（３−メトキシカルボニル）フェニル］−３（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−オン（２ｄ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ブロード，１Ｈ，可換）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，２Ｈ）Ｎ− ［（４−メトキシカルボニル）フェニル］−３（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−オン（２ｅ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ブロード，１Ｈ，可換）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）例３１−（４−シアノフェニル）−３（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−オンの調製ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の例２ａの生成物（２．０ｇ、６．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（５．２３ｍＬ、３７．６ミリモル）の懸濁物に、０℃にて純粋な無水トリフルオロ酢酸（３．７８ｇ、１８．８ミリモル）を５分間で滴々添加した。該溶液を、０℃にて更に１時間撹拌し、室温まで加温し、次いで２０ｍＬの水を添加することによって反応停止させた。反応混合物を、ＴＨＦの体積が約１／２となるまで部分的に濃縮し、これにより生成物が沈殿した。沈殿物を濾別し、水にて洗浄し、乾燥させて１．６０ｇ（８５％）の生成物を得た（ｍ．ｐ．１５２−１５３．５℃）。［α］_D ²⁵＝−１１．４°（ＭｅＯＨ、ｃ＝９．６５ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ・１Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、６０．１７；Ｈ、６．６３；Ｎ、１３．１６。分析値：Ｃ、５９．７５；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．１４。例４１−（４−シアノフェニル）−３（Ｓ）−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）中の例３の生成物（６２．０ｇ、２０６ミリモル）の溶液を通して、環境温度において１５分間、ＨＣｌガスを通気した。更に３０分後、沈殿した生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃにて洗浄し、乾燥させて４６．７ｇ（９６％）を得た［ｍ．ｐ．２５３−２５４．５４℃（分解）、＞９９．９％ｅ．ｅ．）。エナンチオマー純度は、クラウンパックＣＲ（−）カラム（１５ｃｍｘ４．０ｃｍ）および１％ＨＣｌＯ₄水溶液の１．２ｍＬ／分の無勾配溶出を使用するカイラルＨＰＬＣ分析により決定した。検出器は、２５４ｎｍに設定した。［α］_D ²⁵＝−２０．８°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１０．６３ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₃ ＯＣｌ・１／４Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５４．５５；Ｈ、５．２０；Ｎ、１７．３５。分析値：Ｃ、５４．５１；Ｈ、４．９８；Ｎ、１７．４０。例５エチル３−［［［［１−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピオネートの調製ピリジン（２．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（５７２ｍｇ、３．５５ミリモル）の懸濁物に、窒素下、５℃において固体エチル３−アミノ−プロピオネート塩酸塩（５４５ｍｇ、３．５５ミリモル）を添加した。得られた溶液を５℃にて１５分間撹拌し、２．５ｍＬのＤＭＦにて希釈し、氷浴から取り外した。例４の生成物（７００ｍｇ、２．９６ミリモル）を全部一度に添加し、反応混合物を７５−８０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却後、得られた溶液を１５ｍＬの１ＮＨＣｌにて希釈した。白色の沈殿を濾別し、Ｈ₂Ｏにて洗浄し、乾燥させた。トリチュレートおよびメチルｔ−ブチルエーテルからの濾過は、８４４ｍｇの生成物を与えた（ｍ．ｐ．１６８．５−１６９℃）。濾液のＥｔＯＡｃを用いる抽出的な仕上げによって更に１１０ｍｇの生成物を与えた（全体で９４％）。［α］_D ²⁵＝＋９．５°（ＭｅＯＨ、ｃ＝９．４５ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄についての元素分析：理論値：Ｃ、５９．２９；Ｈ、５．８５；Ｎ、１６．２７。分析値：Ｃ、５８．９４；Ｈ、５．７１；Ｎ、１６．１３。例６エチル３−［［［［１−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピオネートの調製ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の例５の生成物（１０４ｇ、３０４ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４２ｇ、６０７ミリモル）の懸濁物に、トリエチルアミン（６１ｇ、６０７ミリモル）を添加した。反応混合物を６０−６５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ₂Ｏにて希釈した。沈殿を濾別し、Ｈ₂Ｏにて洗浄し、乾燥させて１１０ｇ（９６％）の生成物を得た（ｍ．ｐ．１８８−１９０℃）。［α］_D ²⁵＝−２．８°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１０．５３ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏについての元素分析の理論値：Ｃ、５４．１０；Ｈ、６．１４；Ｎ、１８．５６。分析値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、６．１４；Ｎ、１８．５２。例７エチル３−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピオネートアセテートの調製ＨＯＡｃ（１Ｌ）中の例６の生成物（２５０ｇ、６６３ミリモル）の懸濁物に、１００ｇの４％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿状態）を添加した。混合物を６０℃にて６０ｐｓｉを使用して１．３７時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シロップ状の生成物を撹拌しつつ、５００ｍＬのＭｅＯＨ、１．５ＬのＥｔＯＨおよび８００ｍＬのＣＨ₃ＣＮにて順次希釈した。白色固体を濾別し、ＣＨ₃ＣＮにて洗浄し、乾燥させて２１９ｇの生成物を得た。母液を濃縮し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、脱色用活性炭（５ｇ）にて処理した。濾過、および減圧下での溶媒除去の後、残渣を最小量のＨＯＡｃに溶解し、１５０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨおよび１５０ｍＬのＣＨ₃ＣＮにて順次希釈した。沈殿物を濾別し、ｉ− ＰｒＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ（１：１）にて洗浄し、乾燥させて更に３５ｇの生成物（全体で９１％）を得た［ｍ．ｐ．２１３−２１４℃（分解）］。エナンチオマー純度は、カイラルセル−ＯＤカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＦＡ（２０：８０：０．１）を使用するカイラルＨＰＬＣにより決定し、＞９９．９％ｅ．ｅ．であることが測定された。［α］_D ²⁵＝＋１３．２°（ＭｅＯＨ、ｃ＝９．４３ｍｇ／ｍｌ）Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₆についての元素分析理論値：Ｃ、５４．１５；Ｈ、６．４６；Ｎ、１６．６２。分析値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、６．５７；Ｎ、１６．５７。例８エチル３（Ｒ）−アミノブタノエート（Ｒ）−マンデレートの調製２７ｍＬの１ＮＮａＯＨ中のエチル３−アミノブチレート塩酸塩（４．５ｇ、２６．８ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃにて２回抽出した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから３回再結晶して、１．９３ｇ（５１％）の生成物を、ＮＭＲ分光法により決定されるように、単一のキラルジアステレオマーとして得た（ｍ．ｐ．１２５−１２５℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３−２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₁₄ Ｈ₂₁ＮＯ₅についての元素分析理論値：Ｃ、５９．３５；Ｈ、７．４７；Ｎ、４．９４。分析値：Ｃ、５９．０３；Ｈ、７．５１；Ｎ、４．８３。例９エチル３（Ｒ）−［［［［１−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエートの調製ピリジン（２．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７８ｍｇ、１．１ミリモル）の懸濁物に、窒素下で５℃にて例４の生成物（２６０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。得られた溶液を５℃にて１５分間撹拌し、２．５ｍＬのＤＭＦにて希釈し、氷浴から取り外した。例８の生成物（３７５ｍｇ、１．３２ミリモル）を全部一度に添加し、反応混合物を７５−８０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却後、得られた溶液をＥｔＯＨにて希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃にて洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて２９５ｍｇ（７３％）の生成物を得た（ｍ．ｐ．１７７．５−１７９℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．３０（ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄についての元素分析：理論値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、６．２１；Ｎ、１５．５６。分析値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、６．２１；Ｎ、１５．０６。例１０エチル３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエートの調製標記化合物を、例９の生成物（２５０ｍｇ、０．６３ミリモル）から例６と同様な方法にて調製し、２０３ｍｇ（８３％）の生成物を得た［ｍ．ｐ．１６５− １６７℃（分解）］。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ １．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３０ −２．５３（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，４Ｈ）Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₅・１／３Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５４．４０；Ｈ、６．５１；Ｎ、１７．６４。分析値：Ｃ、５４．７６；Ｈ、６．７１；Ｎ、１７．２１。例１１エチル３（Ｒ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−２ −オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ブタノエートアセテートの調製標記化合物を、例１０の生成物（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）から例７と同様な方法にて調製し、１３１ｍｇ（７７％）の生成物を得た［ｍ．ｐ．２０８ −２０９℃（分解）］。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ １．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．５３（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₆・３／４Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５３．５０；Ｈ、６．８５；Ｎ、１５．６０。分析値：Ｃ、５３．３４；Ｈ、６．４６；Ｎ、１５．３５。例１２エチル β（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエートの調製ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（５．０２ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０２ｇ、２０ミリモル）の撹拌溶液に、イソブチルクロロホルメート（２．７３ｇ、２０ミリモル）を添加した。１５分後に、アミン塩を除去するために反応混合物を濾過し、次いでジアゾメタン（６０ｍＬ、３０ミリモル）のエーテル溶液を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を環境温度にて２時間撹拌した。反応混合物を、過剰量のジアゾメタンの除去のために１５分間、窒素にて掃気した。反応混合物をＥｔＯＡｃにて希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃にて洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の蒸発は、粗製のジアゾケトンを与え、これをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＡｇＯ₂ＣＰｈ（１．６ｇ、７ミリモル）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ミリモル）にて順次処理した。２９時間後に反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて４．９０ｇ（８５％）の生成物を無色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７３−２．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２２ −７．３９（ｍ，５Ｈ）例１３エチル β（Ｓ）−アミノベンゼンプロパノエート塩酸塩の調製乾燥ＨＣｌガスを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の例１２の生成物（３．０ｇ、１０．２ミリモル）の溶液を通して環境温度にて１５分間通気した。更に３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して、２．３０ｇ（９８％）の生成物を黄色オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ １．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．９３（ｓ，３Ｈ）例１４エチル β（Ｓ）−［［［［１−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエートの調製標記化合物を、例１３の生成物（６８５ｍｇ、２．９ミリモル）および例４の生成物（６００ｍｇ、２．９ミリモル）から例５と同様な方法にて調製し、１．０９ｇ（９１％）の生成物を得た（ｍ．ｐ．１０８−１０９℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・１／３Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、６４．７９；Ｈ、５．８３；Ｎ、１３．１４。分析値：Ｃ、６４．６５；Ｈ、５．５８；Ｎ、１３．１８。例１５エチル β（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエートの調製標記化合物を、例１４の生成物（４５０ｍｇ、１．０７ミリモル）から例６と同様な方法にて調製し、４３１ｍｇ（８９％）の生成物を得た［ｍ．ｐ．１９２ −１９３℃（分解）］。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ １．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．６９（ｓ，４Ｈ）Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、６．１０；Ｎ、１５．１４。分析値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、６．３８；Ｎ、１４．８５。例１６エチル β（Ｓ）−［［［［１−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−２ −オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパノエートアセテートの調製標記化合物を、例１５の生成物（４００ｍｇ、０．８８ミリモル）から例７と同様な方法にて調製し、３３５ｍｇ（７６％）の生成物を得た［ｍ．ｐ．２１０ −２１１℃（分解）］。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ １．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆・１／２Ｈ₂Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ、５９．２８；Ｈ、６．３７；Ｎ、１３．８３。分析値：Ｃ、５８．９６；Ｈ、６．２１；Ｎ、１３．９２。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１０月２８日【補正内容】請求の範囲１．式、式中、Ｒはｔ−ブトキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される保護基であり、Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂およびＣＯ₂アルキルからなる群から選択される、のラクタムの製造方法であって；式、のメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、トリメチルスルホニウムハロゲン化物およびトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物から選択される化合物を用いて処理することを含んでなるラクタムの製造方法。２．該メチオニン類似体が、式、である請求の範囲１項に記載の製造方法。３．メチオニン類似体が、トリメチルスルホニウムヨウ化物により処理される請求の範囲２項に記載の製造方法。４．塩基が炭酸カリウムである請求の範囲３項に記載の製造方法。５．非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲４項に記載の製造方法。６．Ｚが、−ＣＮである請求の範囲５項に記載の製造方法。７．Ｚが、−ＣＯＮＨ₂である請求の範囲５項に記載の製造方法。８．更にラクタムの脱保護、および得られる脱保護したラクタムをβ−アミノエステルと結合して、式、式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールおよび１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される複素環状基からなる群から選択され；Ｒ₆は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物を形成することを含んでなる請求の範囲１項に記載の製造方法。９．式、式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールおよび１〜２個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される単環式複素環式基からなる群から選択され；Ｒ₆は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物の製造方法であって、式、式中、ＲはＢＯＣおよびＣＢＺからなる群から選択される保護基であり、Ｚは、 −ＣＯＮＨ₂であるのメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、トリメチルスルホニウムハロゲン化物およびトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物から選択される化合物を用いて処理して、式、のラクタムを得；該ラクタムを脱水および脱保護し；得られた生成物を１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下でβ−アミノエステルと反応させて、式、のウレア化合物を生成させ；該ウレア化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてアミドキシム中間体を生成させ；該アミドキシムに水素添加し；ならびに式、の化合物を単離することを含んでなる製造方法。 10．該メチオニン類似体が、式、である請求の範囲９項に記載の製造方法。 11．メチオニン類似体が、トリメチルスルホニウムヨウ化物により処理される請求の範囲１０項に記載の製造方法。 12．塩基が炭酸カリウムである請求の範囲１１項に記載の製造方法。 13．非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲１２項に記載の製造方法。 14．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲１０項に記載の製造方法。 15．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲１２項に記載の製造方法。 16．式、式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールおよび１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される複素環式基からなる群から選択され；Ｒ₆ は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物の製造方法であって、式、式中、ＲはＢＯＣまたはＣＢＺからなる群から選択される基であり、Ｚは、−ＣＮであるのメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、トリメチルスルホニウムハロゲン化物およびトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物から選択される化合物を用いて処理して、式、のラクタムを得；該ラクタムを脱保護し；得られた生成物を１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下でβ−アミノエステルと反応させて、式、のウレア化合物を生成させ；該ウレア化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてアミドキシム中間体を生成させ；該アミドキシムに水素添加し；ならびに式、の化合物を単離することを含んでなる製造方法。 17．該メチオニン類似体が、式、である請求の範囲１６項に記載の製造方法。 18．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲１７項に記載の製造方法。 19．メチオニン類似体が、トリメチルスルホニウムヨウ化物により処理される請求の範囲１７項に記載の製造方法。 20．塩基が炭酸カリウムである請求の範囲１９項に記載の製造方法。 21．非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲２０項に記載の製造方法。 22．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲２１に記載の製造方法。 23．式、式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールおよび１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される複素環式基からなる群から選択され；ならびにＲ₆は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物。 24．式、式中、ＺはＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂またはＣＯ₂アルキルである、を有する請求の範囲２３項に記載の化合物。 25．式、式中、Ｚは、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂およびＣＯ₂アルキルからなる群から選択され；ならびにＲはｔ−ブトキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される基である、を有する化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フリン，ダニエルリーアメリカ合衆国 60060 イリノイ州マンデレイン，ノースブリストルコート 17 (72)発明者レーンマン，スコットアンソニーアメリカ合衆国 60061 イリノイ州バーノンヒルズ，アポロコート 300 (72)発明者ノーサル，ロジャーアメリカ合衆国 60089 イリノイ州バッファローグローブ，アスペンドライブ 667 (72)発明者シュレツマン，ロリアンアメリカ合衆国 60031 イリノイ州ガーニー，ハンコックレーン 5820

Claims

【特許請求の範囲】１．式、式中、Ｒはｔ−ブトキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される保護基であり、Ｚは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂およびＣＯ₂アルキルからなる群から選択される、のラクタムの製造方法であって；式、のメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、トリメチルスルホニウムハロゲン化物およびトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物から選択される化合物を用いて処理することを含んでなるラクタムの製造方法。２．該メチオニン類似体が、式、である請求の範囲１項に記載の製造方法。３．メチオニン類似体が、トリメチルスルホニウムヨウ化物により処理される請求の範囲２項に記載の製造方法。４．塩基が炭酸カリウムである請求の範囲３項に記載の製造方法。５．非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲４項に記載の製造方法。６．Ｚが、−ＣＮである請求の範囲５項に記載の製造方法。７．Ｚが、−ＣＯＮＨ₂である請求の範囲５項に記載の製造方法。８．更にラクタムの脱保護、および得られる脱保護したラクタムをβ−アミノエステルと結合して、式、式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、アリールおよび１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される複素環状基からなる群から選択され；Ｒ₆は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物を形成することを含んでなる請求の範囲１項に記載の製造方法。９．式、式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリールおよび１〜２個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される単環式複素環式基からなる群から選択され；Ｒ₆ は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物の製造方法であって、式、式中、ＲはＢＯＣおよびＣＢＺからなる群から選択される保護基であり、Ｚは、 −ＣＯＮＨ₂であるのメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、トリメチルスルホニウムハロゲン化物およびトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物から選択される化合物を用いて処理して、式、のラクタムを得；該ラクタムを脱水および脱保護し；得られた生成物を１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下でβ−アミノエステルと反応させて、式、のウレア化合物を生成させ；該ウレア化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてアミドキシム中間体を生成させ；該アミドキシムに水素添加し；ならびに式、の化合物を単離することを含んでなる製造方法。 10．該メチオニン類似体が、式、である請求の範囲９項に記載の製造方法。 11．メチオニン類似体が、トリメチルスルホニウムヨウ化物により処理される請求の範囲１０項に記載の製造方法。 12．塩基が炭酸カリウムである請求の範囲１１項に記載の製造方法。 13．非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲１２項に記載の製造方法。 14．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲１０項に記載の製造方法。 15．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲１２項に記載の製造方法。 16．式、式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリールおよび１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される複素環式基からなる群から選択され；Ｒ₆は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物の製造方法であって、式、式中、ＲはＢＯＣまたはＣＢＺからなる群から選択される基であり、Ｚは、−ＣＮであるのメチオニン類似体を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、トリメチルスルホニウムハロゲン化物およびトリメチルスルホキソニウムハロゲン化物から選択される化合物を用いて処理して、式、のラクタムを得；該ラクタムを脱保護し；得られた生成物を１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下でβ−アミノエステルと反応させて、式、のウレア化合物を生成させ；該ウレア化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてアミドキシム中間体を生成させ；該アミドキシムに水素添加し；ならびに式、の化合物を単離することを含んでなる製造方法。 17．該メチオニン類似体が、式、である請求の範囲１６項に記載の製造方法。 18．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲１７項に記載の製造方法。 19．メチオニン類似体が、トリメチルスルホニウムヨウ化物により処理される請求の範囲１７項に記載の製造方法。 20．塩基が炭酸カリウムである請求の範囲１９項に記載の製造方法。 21．非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲２０項に記載の製造方法。 22．β−アミノエステルが、β−アラニンエチルエステルである請求の範囲２１に記載の製造方法。 23．式、式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、アリールおよび１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄により置換される複素環式基からなる群から選択され；ならびにＲ₆ は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアシロキシメチルからなる群から選択される、の化合物。 24．式、を有する請求の範囲２３項に記載の化合物。 25．式、式中、Ｚは、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂およびＣＯ₂アルキルからなる群から選択され；ならびにＲはｔ−ブトキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される基である、を有する化合物。