JP2023515000A - パノビノスタットの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】調製が容易な試薬から出発して、工業規模に都合がよく、パノビノスタット(式(Ｉ))を、良好な収率で効率的に製造する方法の提供。【化１】TIFF2023515000000016.tif38170【解決手段】ａ）式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）のアルキルまたはアリールアクリレートと反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得る工程、ｂ）式（ＩＶ）の化合物をＮＨ２ＯＨ（Ｖ）と反応させ、さらにアミノ保護基を脱保護して式（ＶＩ）の化合物を得る工程、およびｃ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式(Ｉ)のパノビノスタットを得る工程、を含むパノビノスタットの製造方法。【選択図】 なし
Description
本発明は、ボルテゾミブおよび免疫調節剤を含む、少なくとも２つの先の養生法を受けた多発性骨髄腫患者の治療のための、Novartis Pharmaceuticalsによって薬物ブランド名Farydak（登録商標）で開発された活性成分（無水乳酸塩として）で、式（Ｉ）の（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－（｛［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］プロップ－２－エナミド（パノビノスタットとしても知られる）の新規な製造方法に関する。
パノビノスタットは、国際特許出願WO02／022577に最初に記載された。この特許出願はまた、細胞増殖性疾患の処置のためのヒストンアセチラーゼインヒビターとしての化合物の使用を開示する。
WO02／022577は、ＭｅＯＨ中、Ｐｄ／Ｃの存在下、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４またはＨ２の存在下、２－メチルトリプタミン塩酸塩またはその遊離塩基と４－ホルミルケイ皮酸メチルエステルとの間の還元的アミノ化反応の手段によるパノビノスタットの合成を記載している。
２－メチルトリプタミンは、２－メチルインドールを塩化オキサリルと反応させた後、アンモニア水と反応させて、対応する２－メチルインドール－３－グリオキシルアミドを得ることによって調製され、その後、乾燥ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ４を用いてアミンに還元される。
WO02／022577の別の実施形態では、２－メチルトリプタミンが２－クロロ－１－（２－メチルインドール－３－イル）エタノンをMeCN中のＢＦ３・Ｅｔ２ＯおよびＥｔ３ＳｉＨで還元して３－（２－クロロエチル）－２－メチルインドールを得ることから開始する３工程の順序によって得られる。８５℃のＤＭＦ中でのＫ－フタルイミドによるＳＮ２塩化物置換とその後の８５℃のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中でのＭｅＮＨ２との反応、続いてのエタノール性塩酸は、２－メチルトリプタミン塩酸塩を与える。
国際特許出願WO2007／146718においては、２－メチルトリプタミンは、フェニルヒドラジンおよびカルボニルパートナーとしての５－クロロ－２－メチル－２－ペンタノンから出発するフィッシャーインドール合成によって調製される。
Chen et al, Journal of Chemical Research 2018, vol., 42, 471～473頁には、４－（クロロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、ＤＢＵ、ＤＭＦの存在下、大過剰のジエチルホスホノアセテートとのWittig－Horner反応を介して２－メチルトリプタミンと反応させる２工程手順におけるパノビノスタットの合成が記載されている。中間体（Ｅ）－メチル３－［４－（｛［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリレートは、その後、適切な塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩との求核置換反応によってパノビノスタットに変換される。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記および他の科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合によっては一般的に理解される意味を有する用語を明確にするためおよび／または容易に参照するために本明細書で定義され、したがって、本明細書にそのような定義を含めることは当技術分野で一般的に理解されるものに対して実質的な差を表すと解釈されるべきではない。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記および他の科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合によっては一般的に理解される意味を有する用語を明確にするためおよび／または容易に参照するために本明細書で定義され、したがって、本明細書にそのような定義を含めることは当技術分野で一般的に理解されるものに対して実質的な差を表すと解釈されるべきではない。
本明細書における用語「おおよそ」および「約」は、測定において生じ得る実験誤差の範囲を指す。
本明細書における用語「室温」は、１５℃～２５℃の間の温度を指す。
用語「ハロゲン」は、本明細書ではフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という語は、本明細書では１～６個の炭素原子を含む分岐または直鎖炭化水素を指す。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中の用語「アリール」は芳香族モノ－およびポリ－炭素環系を指し、ここで、ポリ－炭素環系中の個々の炭素環は、単結合を介して互いに縮合または結合され得る。適切なアリール基としてはフェニル（Ｐｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチルおよびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「含む」、「有する」、「込めている」、および「含有する」という用語はオープンエンドの用語（すなわち、「含むがこれに限定されない」という意味）と解釈されるべきであり、「本質的に構成される」、「から本質的に構成される」、「からなる」、または「からなる」という用語に対しても、支援するものとみなされるべきである。
「から本質的になる」、「から本質的になる」という用語は半閉鎖用語として解釈されるべきであり、本発明の基本的および新規な特徴に実質的に影響を及ぼす他の成分が含まれないことを意味する（したがって、任意の賦形剤は含まれてもよい）。
用語「からなる」、「からなる」は、閉じた用語として解釈されるべきである。
本発明は工業規模に都合がよく、所望の生成物を良好な収率で提供するパノビノスタットの新規かつ効率的な方法に関する。
本発明の方法をスキームＡに記載する。
以下の略語を使用する：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（II）；Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３＝トリス（o－トリル）ホスフィン；Ｂｏｃ＝Ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム；ｒ．ｔ．＝室温。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（II）；Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３＝トリス（o－トリル）ホスフィン；Ｂｏｃ＝Ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム；ｒ．ｔ．＝室温。
スキームＡは、主要なヒドロキサム部分が既に導入されているインドール誘導体アルデヒドとベンジルアミンとの間の収斂性逆還元アミノ化によって特徴付けられるパノビノスタットの製造方法を示す。好ましくは、最終生成物は乳酸塩として単離される。
この方法は先行技術に関して顕著な改良であり、その利点を以下に要約する。
調製が容易な試薬または市販の試薬から出発して、パラジウム触媒の非常に低いモル充填量で４－（（E）－２－（メトキシカルボニル）ビニル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルが高収率で、得られる。ｔ－ブチル４－（（E）－２－（ヒドロキシカルバモイル）ビニル）ベンジルカルバメートを得るためのヒドロキシルアミン水和物との反応、ならびにパノビノスタットを得るための還元アミノ化が室温で行われる。
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－（｛［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド、好ましくは乳酸塩の新規な製造方法であって、
これは、以下の工程を含む：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、
(式中、ＰＧはアミノ保護基であり、Ｘはハロゲンまたは活性化基である)
式（ＩＩＩ）のアルキルまたはアリールアクリレートと反応させ、
式（ＩＩＩ）のアルキルまたはアリールアクリレートと反応させ、
(式中、Ｒは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ｉＰｒ、ＰｈまたはＢｎから選択される)
式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
(式中、ＰＧおよびＲは上記で定義した通りである)
ｂ）式（ＩＶ）の化合物をＮＨ２ＯＨ(V)と反応させ、さらにアミノ保護基を脱保護して式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物をＮＨ２ＯＨ(V)と反応させ、さらにアミノ保護基を脱保護して式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
ｃ）式（ＶＩ）の化合物、好ましくはトリフルオロ酢酸塩の形態の式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる工程、および、
ｄ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を乳酸で塩化して、対応する乳酸塩を形成する工程。
本方法の好ましい実施形態において、アミノ保護基ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ－ニトロシンナミロキシカルボニル（Ｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、プロパルギルオキシカルボニル（Ｐｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、または２－トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）から選択される。
本方法の好ましい実施形態において、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素である。別の実施形態において、Ｘは活性化基、好ましくはトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）またはノナファート（ＯＮｆ）である。
１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、対応する第一級ベンジルアミンまたはその塩を溶媒中および有機または無機塩基の存在下で保護することによって得られる。
好ましくは、溶媒が極性、非極性溶媒またはそれらの混合物から選択される。より好ましくは、水、ＤＣＭ、ｔＢｕＯＨ、ＡＣＮ、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＦＩＰ、トルエンまたはそれらの混合物である。
好ましくは、有機または無機塩基がＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＭＡＰ、ＮａＯＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３から選択される。
本方法の別の実施形態では、工程ａ）が遷移金属触媒、ホスフィン系配位子、および有機または無機塩基の存在下、溶媒中で実施される。
本発明の方法で使用することができるホスフィン系リガンドの代替リガンドは、ＮＨＣまたはＰｉｎｃｅｒリガンドである。
好ましくは、工程a）で使用される溶媒がアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはそれらの混合物から選択される。
好ましくは、遷移金属触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。
好ましくは、ホスフィン系配位子はＰ（ｏ－tol）３である。
好ましくは工程a）で使用される、有機または無機塩基はＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ＮａＯＨ、ＮａＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３から選択される。
本方法の好ましい実施形態では、工程a）で使用される遷移金属触媒は約０．０１～約０．１０当量の範囲の量であり、ホスフィン系配位子は約０．０２～約０．２当量の範囲の量で使用され、有機塩基または無機塩基は、約１．０～約２．０当量の範囲の量で使用される。
別の実施形態において、工程ｂ）は、室温で実施される。
本方法の好ましい実施態様において、工程ｂ）のＮＨ２水酸化物との反応は、極性溶媒中または極性溶媒の混合物中で、好ましくは１：２～２：１の範囲のモル比で行われる。
好ましくは、極性溶媒が水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ピリジンまたはそれらの混合物から選択される。
本方法の別の好ましい実施形態では、工程ｂ）におけるアミノ保護基の脱保護が強酸の存在下で溶媒中で、または熱分解によって行われる。
好ましくは、アミノ保護基の脱保護は塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸の存在下で、またはジオキサン中、塩酸４Mの存在下で行われる。
好ましくは、脱保護は室温で行われる。
別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＩＢＸ酸化を介して２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノールから得られる。
市販の２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸のカルボン酸還元から２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノールを得た。
本方法の好ましい実施形態において、工程ｃ）は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物中で、好ましくは１：１０～１：１の範囲のモル比で、還元剤の存在下で実施される。
好ましくは、極性および非極性溶媒の混合物がメタノール／塩化メチレン、メタノール／トルエン、メタノール／IPA、アセトニトリル／塩化メチレン、アセトニトリル／トルエン、またはアセトニトリル／ＩＰＡから選択される。
好ましくは、還元剤はホウ素系還元剤である。より好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムである。
別の実施形態において、工程ｃ）のｐＨは、４．８～６．２である。
実施例１：２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノールの調製
２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸２ｇ（１．０当量１０．５mmol）を無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４１．６ｇ（４．０当量４２．０ミリモル）のＴＨＦ懸濁液を滴下し、１０℃で撹拌した。３０分後、ＬｉＡｌＨ４をＨ２Ｏ、ＮａＯＨ（１０％）およびＨ２Ｏ（ＬｉＡｌＨ４の１ｇ＝Ｈ２Ｏの１ｍｌ、ＮａＯＨの１．５ｍｌ）の順序で加えて静めた。得られた粉末を酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて、収率９２％で透明な油状物を得た。純度９６％で所望の生成物を得た（１ＨＮＭＲ)。
２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸２ｇ（１．０当量１０．５mmol）を無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４１．６ｇ（４．０当量４２．０ミリモル）のＴＨＦ懸濁液を滴下し、１０℃で撹拌した。３０分後、ＬｉＡｌＨ４をＨ２Ｏ、ＮａＯＨ（１０％）およびＨ２Ｏ（ＬｉＡｌＨ４の１ｇ＝Ｈ２Ｏの１ｍｌ、ＮａＯＨの１．５ｍｌ）の順序で加えて静めた。得られた粉末を酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて、収率９２％で透明な油状物を得た。純度９６％で所望の生成物を得た（１ＨＮＭＲ)。
1Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ)δ２．３６(ｓ， ３Ｈ)；２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，１．９，１Ｈ），７．２６(ｄ，Ｊ＝１．４Hz，１Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．４Hｚ，１Ｈ)８．９３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)ｐｐｍ．
13Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ)δ１２０．３，１１８．５，１１７．９，１１７．９，１１７．５，１１０．１，６２．０，２７．６，１０．５．
ＩＲ(neat) ３４０１，３０５５，２９３４，１６２２，１５８５，１４６２，１４３３，１３３８，１３００，１２３９，１２３９，１１５４，１１３８，１１０８，１０４３，１０１０，８６３，７４２。
13Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ)δ１２０．３，１１８．５，１１７．９，１１７．９，１１７．５，１１０．１，６２．０，２７．６，１０．５．
ＩＲ(neat) ３４０１，３０５５，２９３４，１６２２，１５８５，１４６２，１４３３，１３３８，１３００，１２３９，１２３９，１１５４，１１３８，１１０８，１０４３，１０１０，８６３，７４２。
実施例２：２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアルデヒドの調製
ＩＢＸ７，４ｇ（1．1当量２７．０mmol）を、ＤＭＳＯ(５７ｍＬ)中の２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノール２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６時間後、水で希釈し、得られた白色固形物を反応し、得られた２層をＥｔ２Ｏ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発性物質を減圧除去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製して、所望の生成物を収率５５％で得た。
ＩＢＸ７，４ｇ（1．1当量２７．０mmol）を、ＤＭＳＯ(５７ｍＬ)中の２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノール２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６時間後、水で希釈し、得られた白色固形物を反応し、得られた２層をＥｔ２Ｏ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発性物質を減圧除去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製して、所望の生成物を収率５５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ)δ２．３６ (ｓ，３Ｈ)３．７（ｓ，２Ｈ)７．０２-７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１３－７．４１（ｍ，２Ｈ）９．１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)９．６（ｓ，１Ｈ)ｐｐｍ.
13C ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ)δ１９９．４,１３５．５，１３３．９，１２８．６，１１９．０，１１７．３，１１０．４，１０１．３，３８．９，１０．５.
ＩＲ(ｎｅａｔ) ３３９７，１７１８，１６５４，１５６０，１５０８，１４６０，１３０３，７４３。
13C ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ)δ１９９．４,１３５．５，１３３．９，１２８．６，１１９．０，１１７．３，１１０．４，１０１．３，３８．９，１０．５.
ＩＲ(ｎｅａｔ) ３３９７，１７１８，１６５４，１５６０，１５０８，１４６０，１３０３，７４３。
実施例３：tert－ブチル4－ブロモベンジルカルバメートの調製
４－ブロモベンジルアミン塩酸塩１ｇ（１当量５．０mmol）の無水ＤＣＭ(１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ１．２５mL（２．０当量９．０mmol）を加え、続いてジ－tert－ブチルジカーボネート１ｍＬ(１．０当量０．００５mol）を加えた。反応混合物を室温で一晩Ｎ２下で攪拌した。
４－ブロモベンジルアミン塩酸塩１ｇ（１当量５．０mmol）の無水ＤＣＭ(１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ１．２５mL（２．０当量９．０mmol）を加え、続いてジ－tert－ブチルジカーボネート１ｍＬ(１．０当量０．００５mol）を加えた。反応混合物を室温で一晩Ｎ２下で攪拌した。
反応物を水（１０ｍＬ）で冷却し、得られた混合物をＤＣＭ(１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。所望の生成物を９１％の収率で得た。
Ｍ.ｐ.８０℃
1Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３)δ１．４７（ｓ、９Ｈ）４．２７（ｓ、２Ｈ）４．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ ２Ｈ）７．４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ ２Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ (７５．０MHz、ＣＤ３ＣＮ）δ１５５．７，１３７．９，１３１．５，１２９．０，１２１．０，７７．３，７７．１，７６．９，４３．９，２８．２．
ＩＲ(neat) ３３６４，２９２１，２３６０，１６８２，１４５５，１３７７，１２４６，１１６９，１０６８，１０４９，１０１１，８７９，８３９，８１０，７８１，７２２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３)δ１．４７（ｓ、９Ｈ）４．２７（ｓ、２Ｈ）４．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ ２Ｈ）７．４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ ２Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ (７５．０MHz、ＣＤ３ＣＮ）δ１５５．７，１３７．９，１３１．５，１２９．０，１２１．０，７７．３，７７．１，７６．９，４３．９，２８．２．
ＩＲ(neat) ３３６４，２９２１，２３６０，１６８２，１４５５，１３７７，１２４６，１１６９，１０６８，１０４９，１０１１，８７９，８３９，８１０，７８１，７２２。
実施例４：tert－ブチル４－（（E）－２－（メトキシカルボニル）ビニル）ベンジルカルバメートの調製
４－ブロモベンジルカルバミン酸tert－ブチル０．６ｇ（１．０当量２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、アクリル酸メチル１５２μＬ（１．２当量）、Ｐ（o－トリル）３０．０２６ｇ（２％ｍｏｌ)、ＤＩＥＡ ０．２８６ｍＬ(１．２当量）、およびPｄ（ＯＡｃ）２０．０１３ｇ（１％ ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下室温で１０分間撹拌し、温度を１００℃へ上昇させ、次いで６．５時間撹拌した。
４－ブロモベンジルカルバミン酸tert－ブチル０．６ｇ（１．０当量２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、アクリル酸メチル１５２μＬ（１．２当量）、Ｐ（o－トリル）３０．０２６ｇ（２％ｍｏｌ)、ＤＩＥＡ ０．２８６ｍＬ(１．２当量）、およびPｄ（ＯＡｃ）２０．０１３ｇ（１％ ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下室温で１０分間撹拌し、温度を１００℃へ上昇させ、次いで６．５時間撹拌した。
冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＡｃＯＥｔ(１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８／２）によって精製して、６７％の収率で所望の生成物を得た。
M.p.９０℃.
1Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ)δ１．４２（ｓ、９Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）４．２５（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ２Ｈ）５．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）６．５（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ １Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ２Ｈ）７．６（d、Ｊ＝０．５Ｈｚ ２Ｈ）７．６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ１Ｈ）ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ（７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１６９．７，１４６．８，１３５．７，１３０．９，１３０．２，１２０．２，１２０．０，５３．８，４６．１，３０．２.
ＩＲ (neat）３３３３，２９２０，２３５９，１７１４，１６８７，１６８１，１６５１，１４６９，１４５５，１３６６，１２８５，１１６９，１０４０，９８５，９５５，９３５，８６９，８１５，７２３。
1Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ)δ１．４２（ｓ、９Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）４．２５（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ２Ｈ）５．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）６．５（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ １Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ２Ｈ）７．６（d、Ｊ＝０．５Ｈｚ ２Ｈ）７．６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ１Ｈ）ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ（７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１６９．７，１４６．８，１３５．７，１３０．９，１３０．２，１２０．２，１２０．０，５３．８，４６．１，３０．２.
ＩＲ (neat）３３３３，２９２０，２３５９，１７１４，１６８７，１６８１，１６５１，１４６９，１４５５，１３６６，１２８５，１１６９，１０４０，９８５，９５５，９３５，８６９，８１５，７２３。
実施例５：tert－ブチル４－（（E）－２－（ヒドロキシカルバモイル）ビニル）ベンジルカルバメートの調製
ヒドロキシルアミン（５０％水溶液２０ｍＬ）を、２０ｍLのMｅＯＨ/ＴＨＦ(１：１）中のtert－ブチル４－（（Ｅ）－２－（メトキシカルボニル）ビニル）ベンジルカルバメート１ｇ（１．０当量３．０モル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷／６ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた溶液を真空中で濃縮して無色の油状物を得、これを結晶化が起こるまでエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離し、所望の生成物を７５％収率で得た。
ヒドロキシルアミン（５０％水溶液２０ｍＬ）を、２０ｍLのMｅＯＨ/ＴＨＦ(１：１）中のtert－ブチル４－（（Ｅ）－２－（メトキシカルボニル）ビニル）ベンジルカルバメート１ｇ（１．０当量３．０モル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷／６ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた溶液を真空中で濃縮して無色の油状物を得、これを結晶化が起こるまでエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離し、所望の生成物を７５％収率で得た。
Ｍ.ｐ.１５５℃.
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）４．１１（ｄ、Ｊ＝０．０３Hz ２Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ２Ｈ）７．４３（ｍ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ２Ｈ）ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ)δ１６２．７，１５５．７，１４１．６，１３８．０，１３３．２，１２７．４，１１８．５，７７．８，４３．１,２８．２
ＩＲ(neat） ２９２７，１６８２，１４６０，１３７６，１１５５，１０４７，９６７，７２２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）４．１１（ｄ、Ｊ＝０．０３Hz ２Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ２Ｈ）７．４３（ｍ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ２Ｈ）ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ)δ１６２．７，１５５．７，１４１．６，１３８．０，１３３．２，１２７．４，１１８．５，７７．８，４３．１,２８．２
ＩＲ(neat） ２９２７，１６８２，１４６０，１３７６，１１５５，１０４７，９６７，７２２。
実施例６：（E）－３－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアクリルアミドアンモニウムトリフルオロアセテート塩の調製
４－（（Ｅ）－２－（ヒドロキシカルバモイル）ビニル）ベンジルカルバミン酸tert－ブチル０．４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＴＦＡ５２４ｍＬ（５．０当量７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質（ＴＦＡおよびＤＣＭ）を減圧下で除去して、定量的収率で固体生成物を得た。
４－（（Ｅ）－２－（ヒドロキシカルバモイル）ビニル）ベンジルカルバミン酸tert－ブチル０．４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＴＦＡ５２４ｍＬ（５．０当量７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質（ＴＦＡおよびＤＣＭ）を減圧下で除去して、定量的収率で固体生成物を得た。
Ｍ.ｐ.１６０℃.
１Ｈ ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．０５（ｄ、Ｊ＝０．０３Ｈｚ ２Ｈ）４．４３(ｂｒ ｓ、１Ｈ)６．４９（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）７．４５（ｍ、４Ｈ）７．５（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）８．２３（ｓ、２Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ)δ１６２．４，１５８．４，１５８．０，１３７．５６，１３５．１，１３４．９，１２９．３，１２７．６，１１９．７,４１．９.
ＩＲ(純粋）２，９２０，１７７８，１６８１，１６５１，１５５７，１５２０，１５０５，１４５５，１３７８，１１９９，１０６５，１００５，９７２，８５４，８２７，７９８，６９６。
１Ｈ ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．０５（ｄ、Ｊ＝０．０３Ｈｚ ２Ｈ）４．４３(ｂｒ ｓ、１Ｈ)６．４９（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）７．４５（ｍ、４Ｈ）７．５（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）８．２３（ｓ、２Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ)δ１６２．４，１５８．４，１５８．０，１３７．５６，１３５．１，１３４．９，１２９．３，１２７．６，１１９．７,４１．９.
ＩＲ(純粋）２，９２０，１７７８，１６８１，１６５１，１５５７，１５２０，１５０５，１４５５，１３７８，１１９９，１０６５，１００５，９７２，８５４，８２７，７９８，６９６。
実施例７：パノビノスタットの調製
２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３-イル）アセトアルデヒド２ｇ（１．０当量１１．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（４－（アミノ酸メチル）フェニル）－N－ヒドロキシアクリルアミドトリフルオロ酢酸アンモニウム塩２．６ｇ（１．２当量１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ０．１Ｍ溶液を室温で５分間撹拌した。固形ＮａＨＣＯ３を加えることにより、反応液のｐＨを約５／６に緩衝する。
２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３-イル）アセトアルデヒド２ｇ（１．０当量１１．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（４－（アミノ酸メチル）フェニル）－N－ヒドロキシアクリルアミドトリフルオロ酢酸アンモニウム塩２．６ｇ（１．２当量１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ０．１Ｍ溶液を室温で５分間撹拌した。固形ＮａＨＣＯ３を加えることにより、反応液のｐＨを約５／６に緩衝する。
ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３当量、３３．０モル）を加え、得られた反応物を１２時間撹拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、固体を水で可溶化した後、メタノールで洗浄することによって逆相シリカパッドを通して濾過した。
濾液を集め、揮発性物質を真空中で除去して油を得、これをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ９：１で結晶化するまで、最終生成物を収率４５％で得た。ＵＨＰＬＣ－ＬＣ－ＭＳ分析によって測定した純度８８％で所望の生成物を得た。
Ｍ.ｐ.１１５℃.
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．７（ｄｄ、Ｊ＝０．０３Ｈｚ０．０６、４Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）３．７２（ｓ、２Ｈ）６．４（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）６．９０（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ２Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ３Ｈ）１０．６５（ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１６６．１，１４０．７，１３７．８，１３７．５，１３４．２，１３１．８，１２９．７，１２９．５，１２2．１，１２０．２，１１８．２，１１１．９，１０５．８８，５２．１，２２．５，１１．５。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．７（ｄｄ、Ｊ＝０．０３Ｈｚ０．０６、４Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）３．７２（ｓ、２Ｈ）６．４（ｄ、Ｊ＝０．０８Ｈｚ １Ｈ）６．９０（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ２Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝０．０４Ｈｚ ３Ｈ）１０．６５（ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｃ ＮＭＲ(７５．０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１６６．１，１４０．７，１３７．８，１３７．５，１３４．２，１３１．８，１２９．７，１２９．５，１２2．１，１２０．２，１１８．２，１１１．９，１０５．８８，５２．１，２２．５，１１．５。
実施例８：乳酸パノビノスタットの調製
ＤＬ－乳酸０．０４２ｍＬ(１．０当量５７３．０ｍｍｏｌ）を、７：３アセトン／水（１ｍＬ）中のパノビノスタット０．２ｇ（１．０当量５７３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら５０℃で１時間加熱すると、透明な溶液が形成された。
ＤＬ－乳酸０．０４２ｍＬ(１．０当量５７３．０ｍｍｏｌ）を、７：３アセトン／水（１ｍＬ）中のパノビノスタット０．２ｇ（１．０当量５７３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら５０℃で１時間加熱すると、透明な溶液が形成された。
溶液を１０℃で冷却し、濾過し、真空下で乾燥させて、最終生成物を８９％収率で得た。
本発明の方法はインドール誘導体アルデヒドとベンジルアミンとの間の収束還元アミノ化に関し、ここで、重要なヒドロキサム部分が既に導入されている。後者は低パラジウム接触負荷、１％モル、Heck反応により合成し、Ｎ－ＢＯＣ保護４－ブロモベンジルカルバメートを６７％の単離収率で得た。
パラジウム触媒について行った実験は、触媒充填量のみを変化させる各エントリーにおいて同じ条件を用いて、１．０モル％の触媒のみを用いて収率６７％の所望の生成物が得られたことを示した。実施した実験を以下の表にまとめた。
さらに、ヒドロキサム酸形成は、極低温条件および非常に毒性の溶媒の使用を回避して室温で実施された。合成配列のこの段階では、ＵＨＰＬＣ－ＬＣ－ＨＥＳＩ－ＭＳ分析で有意な不純物は検出されなかった。特に、ＢＯＣ脱保護後に得られたＴＦＡ塩には有意な量の不純物は検出されなかった。
パノビノスタット合成における最後の合成工程（すなわち、還元的アミノ化）は温和な条件下で溶剤としてＤＣＭ中で行われ、特に、先行技術で使用された毒性ＮａＢＨ３ＣＮの代わりに、還元剤として無毒性ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈが使用された。特に、反応は、カルボカチオンスカベンジャーなしで行った。
この工程において、最も関連する不純物は、残留アミン、アルデヒドの自己縮合生成物およびパノビノスタットオリゴマー化（微量）であった。しかしながら、これらの不純物は、標準的なクロマトグラフィー技術を用いて完全に除去され、その後、パノビノスタット結晶化が行われた。
Claims (11)
- 式（Ｉ）の（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－（｛［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］アミノ｝酸メチル）フェニル］プロプ－２－エンアミドの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、
式（ＩＩＩ）のアルキルまたはアリールアクリレートと反応させ、
式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物をＮＨ２ＯＨ（Ｖ）と反応させ、さらにアミノ保護基を脱保護して式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
- アミノ保護基が、Boc、Cbz、Bz、Alloc、Noc、Troc、Poc、Ac、SESから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物が、溶媒中、有機または無機塩基の存在下で、対応する第一級ベンジルアミンまたはその塩を保護することによって得られることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
- 工程a）が、遷移金属触媒、ホスフィン系配位子、および有機または無機塩基の存在下で、溶媒中で行われることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 遷移金属触媒を約０．０１～約０．１０当量の範囲の量で使用し、ホスフィン系配位子を約０．０２～約０．２当量の範囲の量で使用し、有機または無機塩基を約１．０～約２．０当量の範囲の量で使用することを特徴とする請求項４に記載の方法。
- 工程ｂ）が、室温で行われることを特徴とする先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｂ）のＮＨ２ＯＨとの反応が、極性溶媒中で、または極性溶媒の混合物中で、好ましくは１：２～２：１の範囲のモル比率で行われることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｂ）におけるアミノ保護基の脱保護が、強酸の存在下で溶媒中で、または熱分解によって行われることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＶＩＩ）の化合物が、ＩＢＸ酸化を介して２－（２－酸メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノールから得られることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｃ）が、極性溶媒と非極性溶媒との混合物中で、好ましくは１：１０～１：１の範囲のモル比で、還元剤の存在下で実施されることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｃ）のｐＨが４．８～６．２であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
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