ES2217404T3 - Derivados de pirrolopirrolona como inhibidores de la elastasa de neutrofilos. - Google Patents
Derivados de pirrolopirrolona como inhibidores de la elastasa de neutrofilos.Info
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Abstract
SEGUN LA INVENCION, SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA (I) (INDICANDOSE SU ESTEREOQUIMICA CORRESPONDIENTE), EN LA QUE R1, R2, R3 Y X SON TAL COMO SE DEFINEN EN LA M EMORIA, JUNTO CON PROCESOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y SU USO COMO PRODUCTOS FARMACEUTICOS. LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) ESTAN INDICADOS, INTER ALIA, PARA EL TRATAMIENTO DE LA BRONQUITIS CRONICA.
Description
Derivados de pirrolopirrolona como inhibidores de
la elastasa de neutrófilos.
La presente invención se refiere a compuestos
bicíclicos terapéuticamente activos, a procedimientos para la
fabricación de dichos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en
quimioterapia. En particular, se ha descubierto un nuevo grupo de
compuestos bicíclicos que son eficaces en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
La inflamación es una respuesta primaria a una
lesión tisular o a una invasión microbiana y se caracteriza por los
leucocitos circulantes que se unen y a una extravasación a través
del endotelio vascular. Los leucocitos circulantes incluyen
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las
diferentes formas de inflamación implican diferentes tipos de
leucocitos de infiltración.
El proceso inflamatorio puede activarse de
diversas formas, incluyendo la infección, lesión de tejidos y
reacciones autoinmunes. Como parte del proceso inflamatorio, los
neutrófilos se mueven del torrente circulatorio en el tejido al
sitio de la lesión del tejido. Los neutrófilos contienen un gran
número de diferentes gránulos intracelulares y cuando se activan en
el sitio de inflamación los contenidos de estos gránulos se
segregan en el tejido. Los diferentes gránulos contienen diversas
enzimas y otras proteínas, muchas de las cuales tienen propiedades
antibacterianas.
Una de las enzimas encontrada en los gránulos
azurófilos es la elastasa de neutrófilos. La elastasa de neutrófilos
tiene un amplio espectro de actividades en el cuerpo. Por ejemplo,
en el pulmón la enzima aumenta la producción de mucosidad y cambia
la composición celular del epitelio. La enzima también provoca
cambios en la permeabilidad vascular dentro de la microcirculación
de muchos tejidos y es un potente agente destructivo contra un
número de componentes del tejido conectivo.
Aunque dentro del cuerpo hay inhibidores
endógenos de elastasa, incluyendo la anti-tripsina
y el inhibidor de la proteasa del leucocito, la actividad de la
elastasa ha estado implicada en la patogénesis de varios estados de
enfermedad incluyendo enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias, las articulaciones y la piel. La enzima también es
responsable de algunos o de la mayoría de los síntomas del síndrome
de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) y de otros estados
inflamatorios agudos provocados por trauma y/o sepsis.
El documento WO095/21855 (Zeneca Ltd) describe
(S)-1-[(S)-2-(4-metoxibenzamido)-3-metilbutiril]-N-[(s)-2-metil-1-(trifluoroacetil)propil]pirrolidina-2-carboxamida
y solvatos cristalinos de los mismos que son inhibidores de la
elastasa humana.
El documento Leibigs Annalen der Chemie
(1988), 12, 1127-1133 describe la aplicación
de N-tritilmetionina en la preparación de
heterociclos de interés biológico y sintético.
El documento J. Med. Chem. (1986), 29,
251-260 describe la síntesis de una serie de
1-[(alcoxicarbonil)metil]-3-aminolactamas.
El documento Tetrahedron: Assymetry (1993)
vol. 4 (8) 1941-1948 describe la adición de
aminas y tioles a
(R)-1-acetil-5-isopropoxi-3-pirrolin-2-ona.
Los inventores han descubierto un nuevo grupo de
compuestos que inhiben la elastasa de neutrófilos. Por lo tanto, los
compuestos son de gran beneficio terapéutico en el tratamiento y
mejora de los síntomas de enfermedades donde está implicada la
actividad de elastasa.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I)
en la
que:
R_{1} representa alquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{2-6};
arilo, aril-alquilo C_{1-4};
aril-alquenilo C_{2-4},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1-4} o heteroaril-alquenilo
C_{2-4}, o un grupo en el que el resto arilo o
heteroarilo está sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-4}, halo, tetrazolilo,
trifluorometil-sulfonamida,
NR_{9}CO-alquilo C_{1-8},
-(CH_{2})_{m}-NR_{4}R_{5}, -CN,
-COOR_{9}, -CONR_{9}R_{10}, -NO_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1-6},
-CF_{3} o alcoxi C_{1-6};
-(CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5}; alquenil
C_{2-8}-NR_{4}R_{5};
-(CH_{2})_{n}CONR_{4}R_{5};
-CH_{2})_{n}NR_{9}CO-alquilo
C_{1-6}; alquenil
C_{2-8}-COOR_{9};
(CH_{2})_{n}COOR_{9}; y alquenil
C_{2-8}-CONR_{4}R_{5};
X representa
R_{2} representa alquilo
C_{2-4}, alquenilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-3} o alquiltio
C_{1-3};
R_{3} representa alquilo
C_{1-6};
-CH_{2}(CF_{2})_{0-4}CF_{3};
arilo o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo son
mono-anillo, o tienen dos anillos condensados uno
de los cuales puede estar saturado, y donde los grupos arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-4}, halo, -NR_{7}R_{8},
-SO_{2}NR_{7}R_{8}, -CONR_{7}R_{8}, -alquil
C_{1-6}-éster, -CN, -CH_{2}OH,
-O-alquilo C_{1-6}, -CCF_{3} o
nitro; aril-alquil C_{1-4},
aril-alquil
C_{1-4}-NH o
aril-alquenilo C_{2-4}, o tales
grupos en los que el arilo está sustituido con uno o más grupos
alquilo C_{1-4} o halo;
R_{4} y R_{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4},
-(CH_{2})_{1-4}CONR_{11}R_{12},
-CO-alquilo C_{1-4} o fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-4} o halógeno o R_{4} y R_{5} pueden
unirse de forma que NR_{4}R_{5} represente un sistema de
anillos mono-, bi- o tri-cíclico que
contenga 4-15 átomos de carbono en el anillo, donde
uno o más anillos pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno
o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S y donde uno o más
átomos de carbono del anillo pueden tener funcionalidad
carbonilo;
o
-(CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5}
puede representar un grupo de fórmula 1a:
en la que R_{6} es hidrógeno o un
carboxi-alquil C_{1-4}-éster,
n^{1} es 0-6 y a y b representan
independientemente un número entero 0-3 con la
condición de que a+b esté en el intervalo
3-5;
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
m representa un número entero de 0 a 8; n
representa un número entero de 1 a 9;
y sales y solvatos del mismo;
La Fórmula (I) muestra la estereoquímica relativa
de los centros quirales. La invención abarca compuestos de fórmula
(I) en forma racémica así como en una forma en la que predomina o
está presente exclusivamente un enantiómero. Generalmente, se
prefiere proporcionar un compuesto de fórmula (I) en forma
enantioméricamente pura.
Cuando se usa en este documento, "alquilo"
incluye alquilo de cadena ramificada así como lineal y también puede
incluir cicloalquilo cuando están presentes 3 o más átomos de
carbono.
Cuando R_{4} y R_{5} se unen de forma que
-NR_{4}R_{5} representa un sistema de anillos mono-,
bi- o tri-cíclico, uno o más anillos
pueden ser insaturados o aromáticos. Los ejemplos de sistemas de
anillos que representan -NR_{4}R_{5} incluyen
monociclos tales como azetidina, pirroilidina, piperidina, azepina,
piperazina, morfolina; biciclos tales como dihidroisoquinolina,
tetrahidroisoquinolina, octahidroisoquinolina, desmetiltropano; y
triciclos tales como hexahidrobenzoisoindol. Los sistemas de
anillos que contienen carbonilo incluyen pirrolona (por ejemplo
pirrol-2-ona) y oxopiridina (por
ejemplo
2-oxo-2H-piridina
y
4-oxo-4H-piridina).
Los átomos de carbono en el anillo pueden sustituirse con alquilo
C_{1-4}, CONR'R'', COOR' (R', R'' representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}) o
grupos halógeno y los átomos de nitrógeno del anillo pueden
sustituirse con grupos alquilo C_{1-4} o
-CO-alquilo C_{1-4}.
Los sustituyentes de carbono particularmente adecuados incluyen
metilo (por ejemplo como en 2,5-dimetilpirrolidina y
2,6-dimetilpiperidina), -CONH_{2} (por ejemplo
como en 4-(H_{2}NCO)-piperidina) y
-COOMe (por ejemplo como en
2-(MeOCO)-pirrolidina). Los sustituyentes de
nitrógeno adecuados incluyen metilo (por ejemplo como en
4-metil-piperazina) y
-COMe (por ejemplo como en
4-(MeCO)-piperazina).
Los grupos alquilo R_{4} y R_{5} adecuados
incluyen metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo.
Los grupos alcoxi R_{4} y R_{5} adecuados
incluyen metoxi.
Los grupos R_{4}, R_{5}
-(CH_{2})_{1-4}CONR_{11}R_{12}
adecuados incluyen -CH_{2}CONH_{2}.
Los grupos R_{4},
R_{5}-CO-alquilo
C_{1-4} adecuados incluyen -COMe.
Los grupos R_{1} alquilo adecuados incluyen
metilo, etilo y propilo.
Los grupos R_{1} alquenilo
C_{2-6} adecuados incluyen
CH=CH-CH_{3}.
Los grupos R_{1} arilo adecuados tienen hasta
dos anillos. Éstos incluyen adecuadamente fenilo y naftilo, más
adecuadamente fenilo.
Los grupos R_{1} arilalquilo adecuados incluyen
fenilmetilo y feniletilo.
Los grupos R_{1} arilalquenilo adecuados
incluyen estirilo.
Los sustituyentes R_{1} arilo especialmente
adecuados incluyen alquilo C_{1-4}, tales como
metilo o etilo; alcoxi C_{1-6}, tales como metoxi,
etoxi y n-butiloxi; halo tales como cloro,
bromo o yodo; -SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, tales como -SO_{2}Me;
tetrazolilo unido a través de carbono; -CF_{3}; -NO_{2}; -CN;
-(CH_{2})_{m}-NR_{4}R_{5} tales como
-NH_{2}, -CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}NH(ciclopropilo), -CH_{2}N(Me)(nPr),
-CH_{2}(4-Me-piperazin-1-ilo)
y
2-oxopirrolidin-1-ilo;
y -NR_{9}CO-alquilo
C_{1-8} tales como -NHCOMe. Normalmente
serán 1, 2 ó 3 de tales sustituyentes.
Los grupos R_{1} heteroarilo adecuados incluyen
los que contienen heteroátomos de azufre, nitrógeno u oxígeno. Los
grupos R_{1} heteroarilo adecuados tendrán hasta dos anillos. Los
ejemplos incluyen imidazolilo, opcionalmente
N-sustituido con alquilo
C_{1-4}; piridilo; furanilo; pirrolilo y
tienilo.
Los grupos R_{1} heteroarilalquilo y alquenilo
adecuados incluyen piridilmetilo, piridiletilo y
piridiletenilo.
Los grupos R_{1} heteroarilo adecuados incluyen
los descritos anteriormente con respecto a los sustituyentes
arilo.
Los grupos
-(CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5}
adecuados para R_{1} también incluyen los de la fórmula (Ia)
anterior en la que n^{1} es 0, a es 2 y b es 2 o n^{1} es 0, a
es 0 y b es 3. Los grupos R_{6} carboxi alquiléster incluyen
t-butilo.
Los grupos R_{1} alquenilo
C_{2-8}-NR_{4}R_{5} adecuados
incluyen especialmente grupos
-CH=CH-CH_{2}-NR_{4}R_{5}.
Tales grupos NR_{4}R_{5} adecuados incluyen morfolina, azepina;
pirrolidina (opcionalmente sustituida con COOMe o metilo);
piperidina (opcionalmente sustituida con -CONH_{2} o
metilo); piperazina (opcionalmente 4-sustituida con
metilo o -MeCO); -NH-alquilo
C_{1-4}, tales como
-NH(ciclopropilo) y -NH(iPr);
-N(alquilo C_{1-4})_{2} tales como
-NMe(nPr), -N(iPr)_{2},
-N(Et
\hbox{) _{2} ,} -N(Me)_{2}; y
-N(alquil C_{1-4})(alcoxi
C_{1-6}) tales como
-NMe(OMe).
Los grupos
R_{1}-(CH_{2})_{n}CONR_{4}R_{5} adecuados incluyen
-(CH_{2})_{2}CONH_{2}.
Los grupos
R_{1}-(CH_{2})_{n}NR_{9}CO-alquilo
C_{1-6} adecuados incluyen
-(CH_{2})_{2}-NHCOMe y
-CH_{2}-NHCOMe.
Los grupos
R_{1}-(CH_{2})_{n}-COOR_{9} adecuados
incluyen -CH_{2}COOH, -CH_{2}COOMe,
-(CH_{2})_{2}COOH y
-(CH_{2})_{2}COOMe.
Los grupos R_{1}-alquenil
C_{2-8}-COOR_{9} adecuados
incluyen -CH=CH-COOEt y
-CH=CH-COOH.
Los grupos R_{1}-alquenil
C_{2-8}-CONR_{4}R_{5}
adecuados incluyen
CH=CH-CO-(4-metil-1-piperazina).
Los grupos R_{1} preferidos incluyen alquenil
C_{2-8}-NR_{4}R_{5}; fenilo,
furanilo, tiofenilo o pirrolilo sustituido con el grupo
(CH_{2})_{n'}-NR_{4}R_{5} (donde n'
representa un número entero de 1 a 5) y fenilo sustituido con
-NHCO-alquilo C_{1-8}.
Los grupos R_{1} particularmente preferidos incluyen los que se
acaban de definir en los que NR_{5}R_{5} conjuntamente
representa morfolina, pirrolidina, piperidina, azepina, piperazina
o 4-metil-piperazina o uno o ambos
de R_{4} y R_{5} representan alquilo C_{1-4}
(por ejemplo, metilo, n-propilo o
ciclopropilo) y el otro (si no representa alquilo
C_{1-4}) representa hidrógeno. También se
prefiere que n' represente un número entero de 1 a 3,
particularmente 1. Cuando R_{1} representa fenilo sustituido con
-NHCO-alquilo C_{1-8},
el grupo alquilo C_{1-8} preferido es metilo.
Cuando R_{1} representa alquenilo
C_{2-8}-NR_{4}R_{5}, el grupo
preferido es alquenil
C_{3-8}-NR_{4}R_{5},
particularmente CH=CH-CH_{2}
-NR_{4}R_{5}.
Los grupos X preferidos incluyen
-CO- y -SO_{2}-. Se prefiere
particularmente que X represente -CO-.
Los grupos R_{2} alquilo adecuados incluyen
etilo, n-propilo e isopropilo.
Los grupos R_{2} alquenilo adecuados incluyen
-CH_{2}-CH=CH_{2}.
Los grupos R_{2} alcoxi y alquiltio adecuados
incluyen metoxi y metiltio.
Se prefiere que R_{2} represente alquilo
C_{2-4}, especialmente
n-propilo o isopropilo, más especialmente
isopropilo.
Los grupos R_{3} alquilo adecuados incluyen
metilo, etilo y propilo, especialmente metilo.
Los grupos
R_{3}-CH_{2}(CF_{2})_{0-4}
adecuados incluyen CH_{2}CF_{3}.
Los grupos R_{3} arilo adecuados incluyen
fenilo, naftilo y tetrahidronaftaleno.
Los sustituyentes adecuados de tales grupos
R_{3} arilo incluyen NH_{2}, N(CH_{3})_{2},
SO_{2}N(CH_{3})_{2}, NO_{2} y grupos alquilo,
alcoxi y halo que son adecuados según se ha indicado anteriormente
con respecto a sustituyentes R_{1} arilo. Otros sustituyentes
adecuados también incluyen CONH_{2}, éster metílico, (-COOMe) y
metoxi.
Los grupos R_{3} heteroarilo adecuados incluyen
los que contienen azufre, nitrógeno u oxígeno, tales como
benzotiofenilo, benzotiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo,
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y
tetrahidroisoquinolinilo. Los sustituyentes adecuados para tales
grupos incluyen los sustituyentes R_{3} arilo mencionados
anteriormente.
Los grupos R_{3} arilalquilo y arilalquilamino
adecuados incluyen fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo,
fenilmetilamino y feniletilamino. Los grupos R_{3} aralquenilo
adecuados incluyen estirilo. Los sustituyentes adecuados para tales
grupos R_{3} incluyen alquilo (especialmente metilo) y halo.
Se prefiere que R_{3} represente alquilo
C_{1-6}, especialmente metilo o etilo, más
especialmente metilo.
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12} representan preferiblemente hidrógeno o metilo.
n representa preferiblemente un número entero de
1 a 5, más preferiblemente un número entero de 1 a 3,
particularmente 1.
m representa preferiblemente un número entero de
0 a 3, especialmente 1 ó 2.
Cuando los compuestos de fórmula (I) pueden
formar sales, la presente invención abarca las sales
fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)
incluyen sales de bases inorgánicas tales como sales de metales
alcalinos (por ejemplo sales sódica y potásica), sales amónicas y
sales de bases orgánicas. Las sales de bases orgánicas adecuadas
incluyen sales de amina tales como trialquilamina (por ejemplo
trietilamina), dialquilamina (por ejemplo diciclohexilamina),
bencilamina opcionalmente sustituida (por ejemplo fenilbencilamina o
p-bromobencilamina), procaína, etanolamina,
dietanolamina, N-metilglucosamina y sales
tri(hidroximetil)metilamina y sales de
aminoácidos (por ejemplo sales de lisina y arginina). Las sales de
ácidos inorgánicos y orgánicos adecuadas incluyen clorhidrato,
trifluoroacetato y tartrato.
Los compuestos más preferidos de la invención
tienen la estructura que se muestra a continuación:
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{100} representa un resto de
fórmula
-CH=CH-CH_{2}-piperidin-1-ilo
(isómero E),
CH=CH-CH_{2}-NH(ciclopropilo)
(isómero E),
-fenil-4-[CH_{2}-(4-metil-piperazin-1-ilo)],
fenil-4-[CH_{2}-NH(ciclopropilo)]
o
fenil-4-[CH_{2}-N(Me)(n-propilo)].
Se prefiere particularmente el enantiómero (3S, 3aS,
6aR).
El potencial de los compuestos de fórmula (I)
para inhibir la actividad de la elastasa de neutrófilos puede
demostrarse, por ejemplo, usando los siguientes ensayos in
vitro e in vivo:
Contenidos del ensayo:
Tris 50 mM/HCl (pH 8,6)
NaCl 150 mM
elastasa de neutrófilos humana 11,8 nM
purificada.
Concentraciones adecuadas de compuesto en ensayo
diluidas con agua de una solución madre 10 mM en dimetilsulfóxido.
Los valores anteriores son concentraciones finales después de la
adición de la solución sustrato (más adelante).
La mezcla anterior se incuba durante quince
minutos a 30ºC, momento en el que la actividad de elastasa restante
se mide durante 10 minutos en un lector de placas BioTek 340i,
después de la adición de
MeO-succinil-alanil-alanil-prolil-valil-p-nitroanilida
0,6 mM. La velocidad de incremento en la absorción a 405 nm es
proporcional a la actividad de la elastasa. La actividad enzimática
se representa frente a la concentración de inhibidor y una CI_{50}
determinada usando un software de ajuste de curvas.
Se anestesian hámsters hembra
(100-150 g) y se les introduce 0,1 ml de vehículo
(dimetilsulfóxido al 7%) o de solución inhibidora (mediante una
incisión pequeña) en la tráquea. En un momento específico después,
la aplicación de la elastasa de neutrófilos humana inhibidora (75
unidades internacionales en 0,1 ml) se introduce mediante la misma
vía. 45 minutos después de la introducción de la elastasa los
animales se sacrifican. Se libera solución salina estéril en los
pulmones mediante una cánula de calibre 23 unida a una jeringa
hipodérmica. Después de lavar abundantemente cinco veces con
alícuotas de 2,5 ml, se recoge el fluido de lavado broncoalveolar.
Los fluidos de lavado se diluyen con un volumen igual de solución
al 2% de carbonato sódico. Se usa sonicación para garantizar la
interrupción celular antes de la determinación espectrofotométrica
de la concentración de hemoglobina. El nivel de hemorragia se
expresa como concentración de hemoglobina y los efectos de un
inhibidor de elastasa expresado como % de inhibición de hemorragia
en comparación con un vehículo de control.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I)
son de gran beneficio terapéutico en el tratamiento y mejora de los
síntomas de enfermedades en las que está implicada la actividad de
la elastasa. Tales enfermedades incluyen particularmente bronquitis,
incluyendo bronquitis crónica. También cualquier enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD).
Los ejemplos de estados de enfermedad en los que
los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente
beneficiosos incluyen enfermedades inflamatorias del tracto
respiratorio tales como bronquitis (incluyendo bronquitiscrónica),
broncoquiectasis, asma y estados de
hiper-reactividad del pulmón, síndrome de
insuficiencia respiratoria agudo y choque séptico, afecciones
inflamatorias o destructivas del pulmón tales como enfisema y
fibrosis quística y afeccopmes inflamatorias o destructivas del
tejido externo tales como enfermedades cutáneas (por ejemplo lupus
y psoriasis) y enfermedad periodontal incluyendo gingivitis.
Otros ejemplos de estados de enfermedad y
afecciones donde los compuestos de la invención tienen efectos
potencialmente beneficiosos incluyen curación de heridas y
tratamiento de quemaduras, enfermedades cardiovasculares tales como
infarto de miocardio y apoplejía, enfermedad vascular periférica
incluyendo claudicación intermitente, aterosclerosis, lesión por
reperfusión, cambios cardiovasculares que tienen lugar durante la
revascularización quirúrgica cardiopulmonar y septicemia.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de trastornos del tejido conectivo tales como
artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis y de afecciones
inflamatorias del riñón tales como glomerulonefritis.
También pueden ser útiles en el tratamiento de
ciertas leucemias incluyendo leucemia mielógena aguda, leucemia
mielomonocítica aguda y las leucemias monocíticas crónicas y en la
prevención o inhibición de metástasis de tumores sólidos por ejemplo
cánceres y melanomas de pulmón, mama, próstata y estómago.
Un aspecto particular de la presente invención es
el uso de compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de bronquitis
crónica. La bronquitis crónica es una afección que se produce por
la exposición de la superficie de las vías respiratorias a
compuestos o agentes químicos nocivos o es secundaria a otra
enfermedad. Los síntomas de la afección se provocan por la excesiva
secreción de mucosidad en la superficie de las vías respiratorias.
Este exceso de mucosidad no puede eliminarse de forma eficaz y el
resultado es un intercambio reducido de gases dentro de los
pulmones, dando como resultado una respiración forzosa e hipoxemia,
infecciones microbianas recurrentes y tos persistente asociada con
la expectoración de material mucoso. El mecanismo propuesto para la
secreción excesiva de la mucosidad implica el reclutamiento de
neutrófilos en las vías respiratorias después de la exposición del
epitelio a materiales irritantes; los neutrófilos segregan elastasa
en la superficie de las vías respiratorias y la enzima provoca
tanto un aumento de la cantidad de mucosidad segregada en las
superficies de las vías respiratorias como un cambio drástico en la
composición celular del epitelio de las vías respiratorias. Por lo
tanto, la inhibición de la actividad de la elastasa mediante la
administración de compuestos de esta invención es una aproximación
al tratamiento de la bronquitis crónica. La reducción de la función
del pulmón en COPD (por ejemplo en la bronquitis crónica con
obstrucción del flujo aéreo) también se debe al daño pulmonar
mediado por la elastasa que lleva al estrechamiento y a la
inflamación de las vías respiratorias. De esta manera, un inhibidor
de elastasa mejorará la función pulmonar.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) son útiles en la medicina humana y veterinaria, en
particular como inhibidores de la enzima elastasa de
neutrófilos.
De esta manera, se proporciona, como un aspecto
más de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina
humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de
afecciones donde está implicada la actividad de la elastasa tales
como bronquitis crónica.
Se apreciará que las referencias en este
documento al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al
tratamiento de afecciones establecidas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o
solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de afecciones donde está
implicada la actividad de la elastasa, particularmente en la
bronquitis crónica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
formularse para administración en cualquier vía conveniente, y por
lo tanto la invención también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas para uso en terapia, que comprenden un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente
aceptable del mismo mezclado con uno o más diluyentes o vehículos
fisiológicamente aceptables.
De acuerdo con la invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición
farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal,
parenteral, tópica o rectal.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol,
tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; cargas, por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de
maíz, fosfato cálcico o sorbitol; lubricantes, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o
sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata, croscarmelosa
sódica o almidón glicolato sódico; o agentes humectantes tales como
laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo
con procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones
líquidas pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones
acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o
pueden presentarse en forma de un producto seco para constitución
con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa,
jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo,
lecitina, mono-oleato de sorbitano o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservantes, por
ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o
propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener
sales de tampón, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes
(por ejemplo manitol) según sea apropiado.
Para administración oral, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera
convencional.
El compuesto también puede formularse en forma de
supositorios, por ejemplo que contengan bases supositorias
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
El compuesto de acuerdo con la invención también
puede formularse para administración parenteral mediante inyección
en embolada o por infusión continua y puede presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo en forma de ampollas, viales,
infusiones de pequeño volumen o jeringas precargadas, o en
recipientes multi-dosis con un conservante añadido.
Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones,
suspensiones o emulsiones en vehículo acuosos o no acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes
anti-oxidantes, tamponantes, antimicrobianos y/o
agentes para ajustar la toxicidad. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para constitución con un
vehículo adecuado, por ejemplo agua sin pirógenos estéril, antes de
uso. La presentación del sólido seco puede prepararse rellenando un
polvo estéril asépticamente en recipientes estériles individuales o
rellenando una solución estéril asépticamente en cada recipiente y
por liofilización.
Por administración tópica como se usa en este
documento, se incluye administración por insuflación e inhalación.
Los ejemplos de diversos tipos de preparación para administración
tópica incluyen pomadas, cremas, lociones, polvos, pesarios,
pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un
inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo gotas para los ojos o
para la nariz).
Las pomadas y las cremas pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados y/o disolventes. De esta
manera, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite
tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de
araquis o aceite de ricino o un disolvente tal como
polietilenglicol. Los agentes espesantes que pueden usarse incluyen
parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico,
polietilenglicoles, cera microcristalina y cera de abejas.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y generalmente también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formularse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por
ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con
una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes
de dispersión, agentes de solubilización o agentes de
suspensión.
Las composiciones en pulverización pueden
formularse, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones
acuosas o en forma de aerosoles liberados a partir de envases
presurizados, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano,
1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro
gas adecuado.
Las cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador
o insuflador, de por ejemplo gelatina, pueden formularse conteniendo
una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y cualquier base
de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención también pueden usarse en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios
tales como corticoesteroides o NSAID, broncodilatadores tales como
agonistas adrenérgicos beta-2 y xantinas (por
ejemplo teofilina), agentes mucolíticos,
anti-muscarínicos,
anti-leucotrienos, inhibidores de la adhesión
celular (por ejemplo antagonistas de ICAM),
anti-oxidantes (por ejemplo
N-acetilcisteína), tensioactivos pulmonares
y/o agentesantimicrobianos y anti-virales. Las
composiciones de acuerdo con la invención también pueden usarse en
combinación con la terapia de reemplazo de genes.
De esta manera, la invención proporciona, en un
aspecto más, una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto
con otro agente terapéuticamente activo.
La combinación referida anteriormente puede
presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación
farmacéutica y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo representan
un aspecto más de la invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis
apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos se apreciarán
fácilmente por parte de los especialistas en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse convenientemente en cantidades de, por ejemplo, 0,01
a 50 mg/kg de peso corporal, adecuadamente de 0,05 a 25 mg/kg de
peso corporal por vía oral, una o más veces al día. Por supuesto, la
dosis precisa dependerá de la edad y de la afección del paciente,
de la vía particular de administración seleccionada y de la
enfermedad a tratar. Los compuestos nombrados específicamente
primero se administran preferiblemente por vía oral para el
tratamiento de la bronquitis. Pueden necesitarse otras vías de
administración para otras indicaciones, por ejemplo i.v. para
ARDS.
Los compuestos de fórmula (I) tienen una duración
de acción útil.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos
de los mismos pueden prepararse mediante la metodología descrita más
adelante, constituyendo un aspecto más de esta invención.
Un procedimiento de acuerdo con la invención para
preparar un compuesto de fórmula (I) comprende:
(i) condensación de un compuesto de fórmula
(II):
con un compuesto R_{1}COOH, RCOY, R_{1}OCO.Y
o R_{1}SO_{2}Y donde Y es un grupo reactivo tal como halógeno;
o
(ii) sulfonilación de un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto YO_{2}SR_{3}, donde Y es un
grupo reactivo tal como halógeno, por ejemplo cloro;
o
(iii) preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que X es 41 haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de R_{1} OH, donde Y es un
grupo reactivo tal como se ha indicado anteriormente;
o
(iv) preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que R_{2} representa alquilo C_{2-4} o
alquenilo C_{2-4} haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (V)
secuencialmente con una base y después con un
compuesto R_{2}Y, donde Y es un grupo reactivo tal como los
indicados anteriormente y R_{2'} representa alquilo
C_{2-4} o alquenilo C_{2-4};
o
(v) ciclación de un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
o un éster del ácido carboxílico del mismo;
o
(vi) preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que X representa 11 oxidando un compuesto de
fórmula (VII)
en la que X_{a} es azufre o SO;
o
(vii) preparación de un compuesto de fórmula (I)
oxidando un compuesto correspondiente de fórmula (VIII)
en la que Xa es azufre o SO;
o
(viii) preparación de un compuesto de fórmula I
en la que R_{1} representa arilo sustituido con
-(CH_{2})_{m'}NR_{4}R_{5} donde m'
representa un número entero de 1 a 8 por aminación reductiva de un
compuesto correspondiente de fórmula (IX)
con un compuesto de fórmula HNR_{4}R_{5};
o
(ix) preparación de un compuesto de fórmula I en
la que R_{1} representa
-(CH_{2})_{n}NR_{4}R_{5} por aminación
reductiva de un compuesto correspondiente de fórmula (X)
con un compuesto de fórmula HNR_{4}R_{5};
o
(x) preparación de un compuesto de fórmula I en
la que R_{1} representaarilo sustituido con
-(CH_{2})_{m'}NR_{4}R_{5} en el que m'
representa un número entero de 1 a 8 por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula (XI)
en la que Hal representa un haluro, especialmente
cloro o bromo con un compuesto de fórmula HNR_{4}R_{5};
o
(xi) preparación de un compuesto de fórmula I en
la que R_{1} representa
-(CH_{2})_{n}NR_{4}R_{5} o alquenilo
C_{2-8} -NR_{4}R_{5} por reacción
con un compuesto correspondiente de fórmula (XII)
en la que Alk representa alquenilo
C_{2-8} o
-(CH_{2})_{n}- y Hal representa un
haluro, especialmente cloro o bromo con un compuesto de fórmula
HNR_{4}R_{5};
o
(xii) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} contiene un resto N-alquil
C_{1-4}-piperazinilo que comprende
alquilar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que la
piperazina está inalquilada; o
(xiii) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} contiene un resto N-alquil
C_{1-4}-piperazinilo que comprende
realizar una alquilación reductiva sobre un compuesto inalquilado
correspondiente de fórmula (I); o
(xiv) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I); o
(xv) purificar un enantiómero del compuesto de
fórmula (I) a partir de su mezcla racémica;
y cuando se desee o sea necesario convertir un
compuesto de ácido libre o base resultante de fórmula I en una forma
de sal fisiológicamente aceptable o viceversa, o convertir una forma
de sal en otra forma de sal fisiológicamente aceptable.
Procedimiento
(i)
La reacción de condensación con R_{1}COOH se
realiza adecuadamente en presencia de una gente de acoplamiento tal
como
1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y un disolvente tal como diclorometano, DMF o tetrahidrofurano a una
temperatura adecuadamente de entre 0ºC y la temperatura ambiente. Se
apreciará que como alternativa a usar R_{1}COOH, pueden usarse
derivados de ácido tales como el cloruro de ácido, anhídrido de
ácido o un anhídrido mixto. Las condiciones de reacción se
modificarán de acuerdo con ello, por ejemplo por inclusión de una
base.
Con R_{1}SO_{2}Y y R_{1}OCO.Y, la reacción
se realiza adecuadamente en presencia de una base tal como
trietilamina y de un disolvente tal como DCM, adecuadamente a
0ºC-temperatura ambiente.
Procedimiento
(ii)
La reacción de sulfonilación se realiza
adecuadamente en presencia de
bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) o NaH,
en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura
adecuadamente entre -78ºC y 0ºC.
Procedimiento
(iii)
Esta reacción se realiza adecuadamente en
presencia de una base orgánica tal como trietilamina y de un
disolvente tal como diclorometano, adecuadamente a una temperatura
de 0º-25ºC.
Procedimiento
(iv)
Esta reacción se realiza adecuadamente en
presencia de una base fuerte, tal como LHMDS, en presencia de un
disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura reducida tal
como de -78ºC a 0ºC.
Procedimiento
(v)
La reacción de ciclación se realiza adecuadamente
en presencia de yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
o de
1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), en un disolvente tal como diclorometano, adecuadamente a una
temperatura de 0ºC-temperatura de reflujo. Esta
reacción también puede realizarse usando un derivado de tioéster de
ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VI).
Procedimientos (vi) y
(vii)
Estas reacciones de oxidación pueden realizarse
de manera convencional tal como por oxidación mediante perácido.
Procedimientos (viii) y
(ix)
La reacción de aminación reductiva puede
realizarse tratando el aldehído con amina en presencia de ácido, por
ejemplo ácido acético en un disolvente inerte tal como DCM o THF
seguido de la adición de un agente reductor medio tal como
triacetoxiborohidruro sódico.
Procedimientos (x) y
(xi)
Esta reacción puede realizarse combinando los
reactivos opcionalmente en presencia de una base tal como
trietilamina o carbonato potásico en un disolvente aprótico inerte
tal como DMF o MeCN. Debe observarse en relación con la reacción
(XI) que se ha observado una tendencia de un haluro de
\alpha-alquenilo a reorganizarse durante la
reacción para formar una \beta-alquenilamina.
Procedimiento
(xii)
Esta reacción puede realizarse tratando el
compuesto que contiene piperazinilo con un haluro de alquilo (por
ejemplo bromuro de metilo), opcionalmente con abstracción previa de
un protón (por ejemplo con una base, nBuLi).
Procedimiento
(xiii)
La alquilación reductiva puede realizarse
produciendo primero un intermedio de imino por reacción del
compuesto piperazinilo inalquilado de fórmula (I) con un compuesto
que contiene carbonilo (por ejemplo formaldehído) en condiciones
convencionales, por ejemplo en un disolvente inerte (tal como DCM)
en presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético glacial y
después reduciéndolo con un agente reductor, por ejemplo
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Procedimiento
(xiv)
Los ejemplos de interconversiones típicas
incluyen reducir un grupo NO_{2} a NH_{2} y un grupo alquenilo
a alquilo; para la reducción parcial o completa de un sistema arilo
o heteroarilo; y la retirada de grupos
N-protectores tales como
t-butoxicarbonilo o CBZ (benciloxicarbonilo).
Tales reacciones pueden realizarse de manera convencional, por
ejemplo por hidrogenación en paladio sobre carbono en disolventes
tales como acetato de etilo o tetrahidrofurano.
Procedimiento
(xv)
La purificación de un único enantiómero puede
realizarse mediante procedimientos convencionales tales como
cromatografía quiral (por ejemplo CLAR quiral) y cristalización con
un ácido homoquiral (por ejemplo ácido tartárico).
Las sales de bases fisiológicamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse convenientemente
tratando un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada tal como
un bicarbonato, por ejemplo bicarbonato sódico, en presencia de un
disolvente adecuado. Las sales de ácidos tales como clorhidrato,
trifluoroacetato o tartrato pueden prepararse tratando un compuesto
básico de fórmula (I) con el ácido deseado.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) pueden
prepararse convenientemente de acuerdo con la metodología del
Esquema I mostrado a continuación:
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
Los compuestos de fórmula (XIII) son compuestos
conocidos o pueden fabricarse de forma análoga a los compuestos
conocidos. P_{1} es un grupo N-protector,
preferiblemente CBZ (benciloxicarbonilo). La Etapa (i) es una
reacción adicional de N-protección. P_{2}
en la fórmula (XIV) es un grupo N-protector
diferente, preferiblemente BOC
(t-butoxicarbonilo). Cuando P_{2} es BOC,
la reacción se realiza adecuadamente sin usar BOC_{2}O.
La reacción se realiza adecuadamente en presencia
de una base tal como trietilamina o
4-dimetilaminopiridina en un disolvente tal como
acetato de etilo, adecuadamente a una temperatura de 0º-25ºC.
Etapa
(ii)
Esta conversión se realiza adecuadamente con
p-toluenosulfonato de piridinio, en un
disolvente tal como acetona/agua, adecuadamente a una temperatura
entre 25º-75ºC.
Etapa
(iii)
Es una reacción de reorganización por
condensación que se realiza adecuadamente usando un éster de ácido
2-fenilsulfinilacético (PhSOCH_{2}
CO_{2}R_{13}) y piperidina, en un disolvente tal como
acetonitrilo, adecuadamente a temperatura ambiente.
R_{13} es adecuadamente un grupo alquilo
C_{1-6}, preferiblemente metilo.
Etapa
(iv)
Es una reacción de sustitución de Mitsunobu,
usando ftalimida, PPh_{3} (trifenilfosfina) y DEAD
(azodicarboxilato de dietilo) en presencia de un disolvente tal
como THF, adecuadamente a una temperatura de 0º-40ºC.
Etapa
(v)
Es una reacción de desprotección, preferiblemente
usando un ácido fuerte tal como TFA en un disolvente tal como DCM,
adecuadamente a una temperatura de 0º-40ºC.
\newpage
Etapa
(vi)
Es una reacción de ciclación, que se realiza
adecuadamente en una reacción intramolecular de Michael. Se usa
adecuadamente NaH, en un disolvente tal como THF, a una temperatura
tal como 0º-25ºC.
Etapa
(vii)
En esta etapa tienen lugar dos reacciones:
N-desprotección y
re-protección. El grupo ftalimido se retira
adecuadamente con hidrato de hidrazina en un disolvente tal como
etanol a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo. El
grupo protector P_{3} se incorpora de manera convencional. Cuando
P_{3} es BOC, esto se consigue adecuadamente con BOC_{2}O.
Etapa
(viii)
Cuando R_{2} representa alquilo o alquenilo, la
cadena lateral de R_{2} puede introducirse por alquilación,
usando como reactivo R_{2}-Y, donde Y es un grupo
reactivo tal como bromo o yodo. De esta manera, la reacción se
realiza usando una base, preferiblemente una base fuerte tal como
LHMDS. Con LHMDS se usa adecuadamente un codisolvente DMPU en THF.
Las temperaturas de reacción adecuadas son de -78ºC a
50ºC. En estas condiciones, la reacción generalmente tiene lugar con
un buen control estereoquímico.
Cuando R_{2} representa tioalquilo, la reacción
puede realizarse por tratamiento del compuesto de fórmula (XX) con
cloruro de t-butilmagnesio y
bis(trimetilsilil)amida de litio seguido de un
disulfuro de alquilo. La reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente de baja polaridad, por ejemplo THF o una mezcla de THF y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina a una
temperatura por debajo de 0ºC. Cuando R_{2} representa alcoxi, la
reacción puede realizarse por preparación de un compuesto hidroxi
intermedio usando secuencialmente los reactivos hexametildisilazida
potásica y
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
(típicamente a -78ºC en THF) seguido, después de la
purificación, por el tratamiento del compuesto intermedio con un
haluro de alquilo (especialmente el yoduro) en presencia de óxido
de
\hbox{plata (I).}
Etapa
(ix)
Es una reacción de hidrólisis de éster, seguida
de una reacción de N-desprotección. La
sustancia formadora se realiza de forma convencional, por ejemplo
usando KOH en etanol acuoso, adecuadamente a una temperatura de
25º-80ºC. Esto último se realiza de una forma convencional, por
ejemplo usando HCl en dioxano, adecuadamente a una temperatura de
0º-50ºC o, si el grupo protector es trifluoroacetato, por
tratamiento con una base.
Etapa
(x)
Esto es una reacción de ciclocondensación, que se
realiza adecuadamente en presencia de yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
y en una base adecuada tal como
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente tal
como diclorometano, adecuadamente a una temperatura de
0ºC-temperatura de reflujo. También se ha
descubierto que es posible usar el compuesto de fórmula (XXII) como
éster de ácido carboxílico en cuyo caso la hidrólisis del éster de
la etapa (ix) no es necesaria. En este caso, las condiciones
preferidas para la reacción de ciclocondensación implican el uso de
un reactivo de alquilo Grignard, por ejemplo
t-BuMgCl en THF a una temperatura entre
-20ºC y 25ºC.
Etapa
(xi)
Es una reacción de sulfonilación de lactama. Se
realiza adecuadamente por reacción con
R_{3}SO_{2}-Y, donde Y es un grupo reactivo,
preferiblemente cloro, en presencia de LHMDS, NaH o KH, en un
disolvente tal como THF, adecuadamente a una temperatura de
-78ºC a 0ºC.
Etapa
(xii)
Esta es una reacción de
N-desprotección, que puede realizarse
adecuadamente de manera convencional. De esta forma, cuando P_{1}
es CBZ, se realiza adecuadamente por hidrogenación sobre un
catalizador Pd(OH)_{2} en disolventes tales como
acetato de etilo o THF.
Los compuestos intermedios de la fórmula (III)
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto desprotegido de
fórmula (XXIII) del Esquema 1 con R_{1}COOH, R_{1}SO_{2}Y o
R_{1}OCO.Y, de la manera descrita anteriormente en relación con
el Procedimiento (i).
(La N-desprotección
inicial puede realizarse como se ha descrito anteriormente en la
Etapa (xii)).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula (II), por ejemplo por
reacción con trifosgeno, en un disolvente tal como DCM,
adecuadamente a una temperatura de 0º-25ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) pueden
prepararse mediante un procedimiento análogo al de un compuesto de
fórmula (I) preparado mediante un compuesto de fórmula (II) en el
Esquema 1, pero donde se omitió la etapa de alquilación (viii).
Este último procedimiento genera los intermedios
(XXIIa) y (XXIIIa) que tienen las estructuras correspondientes a los
intermedios (XXII) y (XXIII) en las que R_{2} representa
hidrógeno.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXII) de una manera
análoga a la descrita anteriormente para preparar un compuesto de
fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (XXIII) junto con
el procedimiento principal (ii) anterior.
Los compuestos intermedios de la fórmula (VII)
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un haluro de sulfenilo o sulfinilo R_{1} adecuado, de manera
convencional.
En el caso en el que R_{2} es un grupo alquilo,
alquiltio o alquenilo abultado (especialmente i-Pr
o t-Bu), se ha descubierto que es preferible
preparar los compuestos de fórmula (XXI) siguiendo el Esquema 2
mostrado a continuación:
Esquema
2
Etapa
(i)
La reacción procederá en condiciones
convencionales para formar ésteres de alquilo, por ejemplo por
tratamiento con un alcohol, por ejemplo metanol, en presencia de
SOCl_{2}.
Etapa
(ii)
La reacción de ciclación tendrá lugar tras la
agitación en agua con Dowex 2X8 (Preferiblemente malla 400).
Etapa
(iii)
P_{4} es un grupo protector. Los medios para
proteger los grupos amina serán bien conocidos para un especialista
en la técnica, no obstante se prefiere usar trifluoroacetato (TFA).
La amina protegida con TFA se forma por tratamiento del compuesto
de fórmula (XXVI) con trifluoroacetato de metilo en un disolvente
prótico polar, por ejemplo MeOH.
Etapa
(iv)
Los grupos protectores adecuados P_{1} incluyen
CBZ. En este caso, el compuesto de fórmula (XXVII) puede tratarse
con una base fuerte tal como LHMDS o nBuLi en un disolvente
inerte tal como THF, seguido de tratamiento con
BZC-Cl.
Etapa
(v)
Esta conversión tendrá lugar tras el tratamiento
del compuesto de fórmula (XXVIII) con un agente reductor, por
ejemplo borohidruro sódico, seguido del tratamiento con ácido
sulfúrico concentrado en presencia de un alcohol de alquilo, por
ejemplo disolvente de etanol.
Etapa
(vi)
La reacción de los compuestos de fórmulas (XXIX)
y (XXX) tiene lugar en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo
dieterato de trifluoruro de boro y de un disolvente inerte, por
ejemplo diclorometano. El grupo "alquilo" en Oalquilo y
OSi(alquilo)_{3} generalmente representa alquilo
C_{1-6}. En el compuesto de fórmula (XXX), los
grupos alquilo adecuados en el resto sililalquilo incluyen metilo,
isopropilo y t-butilo. El Oalquilo preferido
es OEt y el Osi(alquilo)_{3} preferido es
OSi(i-Pr)_{3} u
OSi(Me)_{2}(t-Bu). También se
prevé el uso de variantes de compuestos de fórmula (XXX) en la que
Oalquilo se reemplaza con Osi(alquilo)_{3}.
Los compuestos de fórmula (XXX) en la que R_{2}
representa alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4} o alquiltio C_{1-3}
pueden prepararse por tratamiento del correspondiente éster de
ácido carboxílico (R_{2}CH_{2}COOEt u otro éster de alquilo,
cuyos compuestos se conocen o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos) con una base fuerte (por ejemplo LHMDS)
seguido de un cloruro de alquilsililo (tal como cloruro de
trimetilsililo) o de un triflato de trialquilsililo. Típicamente,
la reacción se realizará a baja temperatura (menos de 0ºC) en un
disolvente inerte (tal como THF) en presencia de DMPU.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que
X_{a} representa S pueden prepararse por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula (III) con un compuesto de fórmula
R_{3}SSR_{3} en condiciones convencionales para el
desplazamiento nucleófilo. Los compuestos de fórmula (VII) en la que
X_{a} representa SO pueden prepararse por oxidación perácida de un
compuesto correspondiente en el que X_{a} representa S.
Los compuestos de fórmula (VII) también pueden
prepararse de manera análoga.
Los compuestos de fórmulas (IX), (X), (XI) y
(XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (II)
siguiendo procedimientos convencionales conocidos per se.
Un aspecto más de la invención se refiere
específicamente a la preparación de compuestos de fórmula (I) en
forma de enantiómeros únicos, más que en forma de una mezcla
racémica.
Adecuadamente, los intermedios en el esquema
sintético se preparan por síntesis homoquiral o por resolución de
una mezcla racémica.
En un ejemplo de este aspecto de la invención, se
prepara el enantiómero (2R, 3S) del compuesto de
fórmula (XX). El procedimiento se muestra en el Esquema 3:
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
Los compuestos de fórmula (XXXI)(S) son
compuestos conocidos o pueden prepararse de manera análoga a
compuestos conocidos. P_{4} es un grupo protector tal como
P_{3} analizado anteriormente, y es adecuadamente Boc. La
reacción se realiza adecuadamente usando PIFA
(yodosilbis(trifluoroacetato) de fenilo) y una base tal como
piridina en un disolvente acuoso, tal como THF, dioxano o
acetonitrilo. Este es el procedimiento de Stansfield, C. F. Organic
Preparations and Procedures Int., 1990, 22
(5),593-603.
Etapa
b
P_{5} es un grupo protector, por ejemplo CBZ.
Esta reacción de protección puede realizarse de una manera
convencional. Por ejemplo, se realiza adecuadamente en un disolvente
miscible en agua tal como THF, DMF o dioxano usando
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida, cloruro de
benciloxicarbonilo o cualquier fuente adecuada del grupo
benciloxicarbonilo, con un ajuste del pH a alcalino con carbonato
sódico.
Como alternativa, etapa b^{1}, el compuesto de
fórmula (XXXIII) puede prepararse de manera convencional a partir
del ácido diaminobutírico (S).
Etapa
c
Esta reacción se realiza adecuadamente usando dos
etapas. En primer lugar, se hace reaccionar a temperatura reducida
con N-metilmorfolina y después con un
cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo, en un
disolvente orgánico tal como DCM, dioxano o THF. En segundo lugar,
el producto se reduce, adecuadamente con borohidruro sódico a
temperatura reducida, tal como de -20ºC a 10ºC, en un
disolvente tal como THF.
Etapa
d
Esta reacción de oxidación puede realizarse
adecuadamente de cualquier manera adecuada, por ejemplo usando
cloruro de oxalilo en DMSO y cloruro de metileno en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura reducida, tal como de -30ºC a
-70ºC, seguido de trietilamina. Adecuadamente, el
intermedio no se aísla (XXXV).
Etapa
e
Esta reacción se realiza adecuadamente usando un
reactivo de Wittig tal como trifenilfosforano
R_{13}OCCH=PPh_{3}, o también puede realizarse usando un
fosfonato en una reacción de Wadswort-Emmons.
Etapa
f
Esta reacción de adición de Michael se realiza
adecuadamente usando bis(trimetilsililamida) de litio
u otra base fuerte adecuada en un disolvente orgánico tal como THF,
éter o tolueno, y preferiblemente también está presente un agente
de complejación tal como tetrametiletilendiamina.
En otro ejemplo de este aspecto de la invención,
se prepara el enantiómero (2S, 3R) del compuesto de
fórmula (XX). El procedimiento se muestra en el Esquema 4.
Esquema
4
Etapa
a
Esta reacción se realiza adecuadamente usando
alcohol bencílico, PIFA y trietilamina a una temperatura elevada en
un disolvente adecuado tal como DMF. Esta es una metodología
análoga a la resumida por Moutevelis-Minakakis y
Photaki, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 2277.
Los compuestos de fórmula (XXXI) (R) se conocen o
son análogos a compuestos conocidos (Zaoral, Collect. Czech. Chem.
Commun, 1979, 44 (4), 1179-86).
Etapa
b
Esto se realiza de forma análoga a la descrita
anteriormente para el Esquema 3 etapas c, d, e y f.
En otro ejemplo más de este aspecto de la
invención, se resuelve un compuesto de fórmula (XX). Esto se
consigue adecuadamente convirtiendo tal compuesto en la
correspondiente amina (XX)^{1}.
Adecuadamente, esta conversión se consigue usando
un ácido fuerte tal como TFA, en un disolvente orgánico, tal como
DCM, y un lavado de base.
Después, se resuelve el compuesto de fórmula
(XX)^{1}. A modo de ilustración:
Series-S
Se usa cualquier agente de resolución adecuado,
preferiblemente ácido
(+)-di-p-toluoil-tartárico
((+)-DPTTA) seguido de recristalización de forma
adecuada en etanol, dando el tartrato de series S de fórmula
(XX)^{2} (S):
Típicamente, se realizan dos
cristalizaciones.
Series-R
Se usa cualquier agente de resolución adecuado,
preferiblemente ácido
(-)-di-p-toluoil-tartárico
((-)-DPTTA) seguido de recristalización, dando el
tartrato de series R de fórmula (XX)^{2} (R):
De nuevo, se realizan típicamente dos
cristalizaciones. Después de esta etapa de resolución, los
compuestos de fórmula (XX)^{2} (S) y (XX)^{2} (R)
pueden protegerse de nuevo, dando los compuestos deseados de fórmula
(XX) (S) y (XX) (R).
Como alternativa a los procedimientos anteriores,
pueden resolverse intermedios mediante cromatografía en columna, por
ejemplo usando un sistema de CLAR quiral. Adecuadamente, los
intermedios de fórmula (XXIII) se resuelven de esta manera.
Además, se apreciará que la química mostrada en
los Esquemas 3 y 4 puede repetirse usando compuestos racémicos. Por
ejemplo, el Esquema 3 puede repetirse usando ácido diaminobutírico
como material de partida. Esto se usa adecuadamente para
proporcionar otra vía al intermedio racémico (XX)^{1}, que
después puede resolverse como se ha descrito anteriormente. El
Esquema 3 ó 4 también puede usarse para fabricar el otro
enantiómero.
En el Esquema 5 se da una síntesis homoquiral
alternativa de ciertos compuestos intermedios de fórmula (XXIII)
(particularmente, compuestos en los que R_{2} representa alquilo,
alquenilo o alquiltio) partiendo con
D-asparagina:
\newpage
Esquema
5
Etapa
a
Esta reacción puede realizarse por tratamiento
con trifluoroacetato de metilo en un disolvente prótico polar tal
como metanol y en presencia de una base tal como trietilamina.
Etapa
b
Esta reacción puede realizarse por tratamiento
con cloruro de acetilo y con el alcohol apropiado tal como metanol
a baja temperatura (típicamente menos de 0ºC).
\newpage
Etapa
c
Esta reacción de deshidratación puede realizarse
por tratamiento con cloruro de tosilo en presencia de piridina y en
un disolvente inerte.
Etapa
d
Esta reacción de ciclación reductiva puede
realizarse agitando una solución del compuesto de fórmula (XXXIX)
en un disolvente prótico polar tal como etanol en una atmósfera de
gas hidrógeno en presencia de un catalizador metálico adecuado tal
como rodio al 5% sobre alúmina.
Etapas
e-g
Estas reacciones siguen las condiciones descritas
anteriormente para el Esquema 2, etapas (iv)-(vi).
Etapa
h
Esta reacción de desprotección tendrá lugar tras
el tratamiento con una base, tal como carbonato potásico.
Etapa
i
Esta reacción de clausura del anillo puede
realizarse tras el tratamiento con cloruro de
t-butilmagnesio en un disolvente inerte tal
como THF en presencia de tetrametiletilendiamina o siguiendo las
condiciones del Esquema 1, etapa (x).
En el Esquema 6 se da una síntesis alternativa
para los compuestos de fórmula (XXVIII) (R) basada en metionina
(R).
Esquema
6
\newpage
Etapa
(i)
Ésta es una reacción de protección convencional
que, en el caso en el que P_{2} representa BOC, puede realizarse
haciéndolo reaccionar con (BOC)_{2}O enpresencia de una
base (por ejemplo NaOH) en un disolvente polar tal como
dioxano/agua.
Etapa
(ii)
Esta conversión puede realizarse por tratamiento
con bicarbonato amónico en presencia de un disolvente adecuado tal
como piridina/DMF y en presencia de (BOC)_{2}O o de un
equivalente adecuado.
Etapa
(iii)
Ésta es una reacción de protección convencional
que, en el caso en el que P_{1} representa CBZ, puede realizarse
por reacción con nBuLi seguido de CBZ-Cl en
presencia de un disolvente inerte tal como THF por debajo de
-50ºC.
Etapa
(iv)
Esta reacción puede realizarse por tratamiento
con RX donde RX es un compuesto que puede convertir el azufre del
resto SMe en sulfonio, por ejemplo Mel, yoduro de bencilo o
Me_{2}SO_{2} en un disolvente adecuado, por ejemplo propanona o
acetonitrilo. Generalmente, R representará alquilo o aralquilo y X
representará el haluro, especialmente yoduro o sulfato. La
protección de la amida es conveniente, aunque no esencial, para
esta reacción.
Etapa
(v)
Esta reacción de clausura del anillo puede
realizarse por tratamiento con resina OH^{-} Dowex 2 x 8 de malla
400 en un disolvente adecuado, por ejemplo MeCN. Como alternativa,
la clausura del anillo puede realizarse por tratamiento con
carbonato potásico en un disolvente adecuado, por ejemplo MeCN.
Etapa
(vi)
La desprotección puede realizarse de manera
convencional, por ejemplo, un grupo protector de BOC puede retirarse
por tratamiento con HCl, por ejemplo en dioxano.
Etapa
(vii)
Esta reacción puede realizarse por tratamiento
con un alquiléster del ácido trifluoroacético (por ejemplo el éster
metílico) en presencia de una base adecuada, por ejemplo
N-metilmorfolina.
Se apreciará que las reacciones de los Esquemas 5
y 6 pueden realizarse partiendo con
(L)-asparagina y
(S)-metionina respectivamente,
proporcionando los enantiómeros de los compuestos indicados en los
Esquemas. Como alternativa, pueden realizarse usando materiales de
partida racémicos en cuyo caso será necesaria una etapa de
resolución quiral.
Si los compuestos de fórmula (XLV) en forma
racémica se preparan siguiendo el Esquema 6 a partir de metionina
racémica, hemos descubierto que los isómeros de los compuestos de
fórmula (XLV) pueden resolverse mediante un procedimiento de
resolución dinámica. De esta manea, un compuesto racémico de fórmula
(XLV) puede tratarse con ácido
di-p-toluoiltartárico
homoquiral en presencia de
3,5-dicloro-2-hidroxibenzaldehído
en forma de un catalizador en un disolvente inerte, por ejemplo
THF. Se da como resultado una sal homoquiral del compuesto de
fórmula (XLV). Después, un compuesto de fórmula
(XXVIII)^{1} puede producirse por tratamiento posterior
con éster metílico del ácido trifluoroacético en presencia de
N-metilmorfolina.
En el Esquema 7 se describe una síntesis
alternativa más de los compuestos de fórmula XXIII del Esquema 1 en
forma homoquiral en la que R_{2} representa isopropilo.
\newpage
Esquema
7
Será obvio que el enantiómero (RRS) de
(XXIII)^{1} también puede prepararse siguiendo el
aislamiento del enantiómero opuesto a partir de la CLAR quiral en
la tercera etapa.
El compuesto de fórmula (LIV) del Esquema 7 puede
prepararse de forma alternativa siguiendo el Esquema 8:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
8
Se apreciará que el procedimiento del Esquema 8
también puede adaptarse para preparar compuestos de quiralidad
opuesta.
Será obvio para un especialista en la técnica que
los procedimientos sintéticos anteriores para la preparación de
compuestos de fórmula I puede modificarse tanto para omitir los
grupos protectores como para usar grupos protectores alternativos
(por ejemplo los descritos en T W Greene "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª Ed (1991), J Wiley y Sons) en el
transcurso de la optimización rutinaria de las condiciones
experimentales.
Muchos de los compuestos intermedios descritos en
este documentos son nuevos y forman un aspecto importante de la
invención. Por consiguiente, proporcionamos de acuerdo con un
aspecto más de la invención nuevos compuestos de fórmula (II)
(incluyendo (II)^{1}), (III), (IV), (V), (VI), (VII),
(VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX)
(incluyendo (XX)^{1} y (XX)^{2}), (XXI)
(incluyendo (XXI)^{1}), (XXII), (XXIIa), (XXIII)
(incluyendo (XXIII
\hbox{ ^{1} ),} (XXIIIa),
(XXVII)(incluyendo (XXVII)^{1}), (XXX), (XXXIV)-(XL),
(XLII)-(XLIV) y (XLVI)-(LXII) y sus derivados desprotegidos y
derivados en los que uno o más átomos de nitrógeno se protegen y/o
se protege un ácido carboxílico en forma de un alquil
C_{1-6}-éster (especialmente el éster etílico).
Los grupos protectores preferidos incluyen CBZ, BOC y
trifluoroacetilo. Generalmente, se prefiere proteger el anillo de
nitrógeno de la pirrolidina o pirrolidinona con CBZ. También
proporcionamos intermedios en forma de sal según se desee.
Proporcionamos intermedios en forma de mezclas racémicas o en forma
de un enantiómero único purificado.
Los nuevos intermedios quirales en las secciones
quirales y de resolución descritas anteriormente también forman un
aspecto importante de esta invención.
Los procedimientos para la preparación de
intermedios también se proporcionan como un aspecto de esta
invención.
Los intermedios de fórmula II, III, V, XX, XXII,
XXIIa, XXIII, XXIIIa, XXVIII y XXIX y sus derivados desprotegidos y
derivados en los que uno o más átomos de nitrógeno se protegen y/o
un ácido carboxílico se protege en forma de un alquil
C_{1-6}-éster son de particular interés,
especialmente cuando están en forma de un enantiómero único
purificado.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la
presente invención.
| BOC | t-butiloxicarbonilo |
| CBZ | Benciloxicarbonilo |
| DCM | Diclorometano |
| (BOC)_{2}O | Dicarbonato de di-terc-butilo |
| Et_{3}N | Trietilamina |
| Py-Ts | p-Toluenosulfonato de piridinio |
| PPh_{3} | Trifenilfosfina |
| DEAD | Azodicarboxilato de dietilo |
| THF | Tetrahidrofurano |
| TFA | Ácido Trifluoroacético |
| NaH | Hidruro sódico |
| LHMDS | bis(Trimetilsilil)amida de litio |
| DMPU | 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona |
| DMAP | 4-dimetilaminopiridina |
| NBS | N-bromosuccinimida |
| AIBN | Azoisobutironitrilo |
| DMF | Dimetilformamida |
| EDC | 1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
| CAN | Nitrato amónico cérico |
Intermedio
1
Se añadieron secuencialmente tres porciones de
cloroformiato de bencilo (260 ml) en diclorometano (170 ml) durante
1 hora a una mezcla agitada vigorosamente de
4-aminobutiraldehído dimetil acetal (901 ml) en
diclorometano (3 l) y carbonato sódico acuoso (1 M, 3 l). La
agitación se continuó durante 50 min hasta que cesó el
desprendimiento de gas. Se añadió
N-(2-aminoetil)piperazina (40 ml) y
la agitación se continuó durante 1 h y 15 min. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso (1 M,
3,8 l) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 l), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,6
kg). CCF (Éter) Rf 0,5.
\newpage
Intermedio
2
Una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (138 ml) en
acetato de etilo (150 ml) se añadió gota a gota a una mezcla
agitada del Intermedio 1 (84 ml), trietilamina (42 ml) y
4-dimetilaminopiridina (37 g) en acetato de etilo
(150 ml). La agitación en una atmósfera de nitrógeno, a temperatura
ambiente, se continuó durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió
con un baño de hielo y se inactivó con ácido clorhídrico diluido (2
M, 250 ml) añadido gota a gota, manteniendo la temperatura interna
por debajo de 25ºC. Las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con ácido clorhídrico diluido (1 M, 200 ml) y agua (200 ml),
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un aceite naranja (144,81 g). CCF
(1:1 de Éter:Hexano) Rf 0,45.
Intermedio
3
Se añadió
p-toluenosulfonato de piridinio (7,5 g) a una
solución agitada del Intermedio 2 (144,78 g) en una mezcla de
acetona (400 ml)/agua (100 ml). La mezcla resultante se calentó a
50ºC y la agitación se continuó durante 5,5 h. La acetona se retiró
al vacío y el residuo acuoso se trató con éter (1 l). Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un aceite naranja (110 g).
CCF (1:1 de Éter:Hexano) Rf 0,3.
Intermedio
4
Una solución del Intermedio 3 (520 g) en
acetonitrilo seco (1 l) se añadió gota a gota a una solución agitada
de acetato de 2-fenilsulfinilo (267,5 g) y
piperidina (160 ml) en acetonitrilo seco (2 l) en una atmósfera de
nitrógeno. La agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente se continuó durante 15 h y después la mezcla se concentró
al vacío, dando un aceite pardo. El aceite se repartió entre acetato
de etilo (3 l) y ácido clorhídrico diluido (1 N, 2 x 1,5 l) y la
fase orgánica se lavó con agua (1 l) y salmuera saturada (500 ml),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando un aceite pardo
(889,4 g). Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando de 9:1 a 1:1 de hexano:acetato de isopropilo como
eluyentes, dando el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo (273,5 g). CCF (1:1 de Acetato de etilo:Hexanos) Rf
0,41.
Intermedio
5
Una solución de azodicarboxilato de dietilo (105
ml) en tetrahidrofurano seco (95 ml) se añadió gota a gota (2 h) a
una mezcla agitada de trifenilfosfina (173 g), ftalimida (97 g) y el
Intermedio 4 (254,7 g) en tetrahidrofurano seco (1,1 l) en una
atmósfera de nitrógeno a 4-6ºC. La agitación a 4ºC
se continuó durante 2 h, después la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente (4 h) y se dejó en reposo durante una noche en
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío y el
residuo se trituró con t-butilmetiléter (1 l)
y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo (5ºC). El óxido
de trifenilfosfina precipitado se retiró por filtración, se lavó
con t-butilmetiléter enfriado con hielo (2 x
200 ml) y se desechó. El filtrado se concentró al vacío, dando un
aceite naranja (428,06 g) que se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Merck 9385; 9 kg; 28 x 32,5 cm) con
hexano:acetato de etilo (2:1) como eluyente, dando un sólido
blanquecino en un aceite amarillo viscoso (281,63 g). Éste se
trituró con una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1) (1,2 l) y
el sólido se retiró por filtración y se desechó.
El filtrado se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo viscoso
(270,2 g). CCF [Acetato de Etilo:Hexano (1:2)], Rf 0,29.
Intermedio
6
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (148
ml, 1,92 M) (10 min) a una solución agitada del Intermedio 5 (251,5
g) en diclorometano seco (2,6 l) a 5ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La agitación se continuó durante 2 h, momento en el que
la CCF indicó la completa reacción. La mezcla se inactivó mediante
la adición lenta (aprox. 20 min) de carbonato sódico (1 M,
750 ml) y la agitación se continuó hasta que cesó el burbujeo. Las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato
sódico acuoso saturado (750 ml) y salmuera (500 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de una goma amarilla viscosa
(204,3 g). CCF [Acetato de etilo:Hexano (2:3)], Rf 0,24.
Intermedio
7
Se añadió hidruro sódico (4,3 g al 60% en aceite
mineral) a una solución agitada y enfriada (4ºC) del intermedio 6
(182,5 g) en tetrahidrofurano seco (2,8 l) en una atmósfera de
nitrógeno. La CCF después de 1 h indica predominantemente material
de partida por lo que se añadió más hidruro sódico (4,3 g al 60%,
107,5 mmol) y la agitación en una atmósfera de nitrógeno a 4ºC se
continuó durante 2 h. Aún no se produjo la reacción por CCF por lo
que la mezcla se dejó calentar a 10ºC (30 min) y la agitación se
continuó durante 1 h. La CCF indica alguna reacción así que se
añadió más hidruro sódico (2,15 g al 60%) y la agitación se continuó
durante 1 h más a 10ºC tras lo cual la CCF indica la reacción
completa. La reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera
acuosa (2:3, 1,6 l), inicialmente gota a gota hasta que cesó el
burbujeo/desprendimiento de gas y después rápidamente. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1
l). Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera
saturada
\hbox{(1 l),} se secaron (MgSO_{4}, durante
una noche), se filtraron y se concentraron al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo viscoso
(159,91 g).
CCF [Acetato de Etilo:Hexano (2:3)], Rf 0,26
Intermedio
8
Se añadió hidrato de hidrazina (22 ml al 55%) a
una solución agitada del Intermedio 7 (150,2 g) en etanol (700 ml)
en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó y se
calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h y se
dejó enfriar durante una noche. El sólido insoluble se retiró por
filtración, se lavó con etanol (160 ml) y se desechó. El filtrado se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(800 ml) y ácido clorhídrico diluido (1 M, 500 ml) retirando por
filtración algo de sólido que se lavó con ácido clorhídrico diluido
(1 M, 300 ml) antes de desecharse. El lavado acuoso se usó para
extraer de nuevo la solución con acetato de etilo. Los extractos
ácidos acuosos se combinaron, se lavaron con acetato de etilo (400
ml), se neutralizaron a aprox. pH 8 con hidróxido sódico acuoso (2
M, 350 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 100 ml) y después se
extrajeron con acetato de etilo
(4 x 500 ml). Estos extractos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (300 ml), se secaron (MgSO_{4}, durante una noche), se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (62,5 g).
(4 x 500 ml). Estos extractos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (300 ml), se secaron (MgSO_{4}, durante una noche), se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (62,5 g).
CCF [Acetato de Etilo:metanol (9:1)], Rf de raya
de 0,25 a 0,09
Intermedio
9
Una solución de dicarbonato de
di-t-butilo (69 g) en
acetonitrilo seco (500 ml) se añadió gota a gota (30 min) a una
solución agitada del Intermedio 8 (80,77g) y trietilamina (44 ml)
en acetonitrilo seco (950 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La
agitación a temperatura ambiente se continuó durante 5,5 h y después
la mezcla se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente
en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se concentró al vacío y el residuo
(141,7 g) se repartió entre ácido clorhídrico diluido (1 M, 650 ml)
y acetato de etilo (1,3 l). La fase acuosa se extrajo de nuevo con
acetato de etilo (650 ml). Los extractos orgánicos se combinaron,
se lavaron con salmuera saturada (500 ml), se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite
rojo-pardo (120,5 g). El aceite se purificó por
cromatografía en columna de filtro sobre gel de sílice (Merck 9385,
1,2 kg, 11 x 18 cm) con hexano:acetato de etilo (2:1) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido (98,23 g) que se cristalizó tras el reposo hasta un
sólido blanquecino (90,85 g). Éste se trituró con una mezcla de
éter:hexano (1:4) (250 ml), dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (81,16 g) con un p.f. de
73-74ºC.
CCF [Acetato de Etilo:Hexano (1:2)], Rf 0,21
Intermedio
10
Una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio en
tetrahidrofurano (1 M, 80 ml) se añadió gota a gota (65 min) a una
solución agitada del Intermedio 9 (9,81 g) en una mezcla de
tetrahidrofurano (54
ml)/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(120 ml) a -71\pm1ºC (interna) en una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante 1 h a menos de
-70ºC, se añadió yoduro de alilo (2,8 ml) a
-71\pm1ºC (5 min) y la mezcla resultante se agitó a
menos de -70ºC durante 2 h. La reacción se interrumpió
mediante la adición gota a gota de cloruro amónico acuoso saturado
(20 ml) y la mezcla se dejó calentar a 0ºC, se añadió más cloruro
amónico acuoso (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron y se concentraron al vacío, dando un aceite amarillo que
se repartió entre tolueno (200 ml) y agua (100 ml). La fase
orgánica se lavó con agua (2 x 80 ml) y salmuera saturada (80 ml),
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío,
dando un aceite naranja (15,96 g). Éste se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (Merck
9358, 700 g, 13 x 14 cm) con hexano:acetato de etilo (7:3) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (7,7 g). CCF [Acetato de etilo:hexano (3:7)], Rf
0,24.
Intermedio
11
Se añadió una solución de hidróxido potásico (45
g) en agua (400 ml) a una solución agitada del Intermedio 10 (32,17
g) en etanol (400 ml). La mezcla resultante se agitó a 55ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 5 h.
El etanol se retiró al vacío y la mezcla
resultante se acidificó a aprox. pH 2 con ácido clorhídrico diluido
(2 M, 400 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500
ml), los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título en forma de una espuma incolora (29 g).
CCF [Acetato de etilo:hexano (3:7)], Rf de raya
de 0,30 a 0,12
Intermedio
12
El Intermedio 11 (29 g) se disolvió en una
solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 300 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo (25,56 g) se trituró con éter (2 x 80 ml), dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (22,03 g)
con un p.f. de 158-159ºC.
Intermedio
13
Se añadió en una porción yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(3 g) a una solución agitada del Intermedio 12 (2,73 g) y
N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml) en
diclorometano seco (1,25 l) a temperatura ambiente en una atmósfera
de nitrógeno. Después de 1 h, se añadió más
N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml), la
agitación se continuó durante 4 h y después la mezcla se dejó en
reposo durante 16 h. La solución se lavó con ácido clorhídrico
diluido (0,1 M, 2 x 75 ml) y agua (75 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío en presencia
de gel de sílice (5 g). El soporte sólido se aplicó a una columna de
sílice (Merck 9385) que se eluyó con una mezcla de acetato de
etilo:hexano (3:1), dando un sólido amarillo que se trituró con
éter (20 ml + 10 ml), dando el compuesto del título en forma
de un sólido crema pálido (1,664 g) con un p.f. de
159,5-160ºC.
Intermedio
14
Una solución del ejemplo 1 (1,45 g) en acetato de
etilo (200 ml) se hidrogenó a una atmósfera y a temperatura ambiente
sobre hidróxido de paladio (2,0 g) y tamices activados 4 \ring{A}
(3,5 g). Después de 8 horas, el catalizador se filtró sobre hyflo y
se lavó con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se concentró al
vacío dando, después de la adición y de la retirada al vacío de
éter (10 ml), el compuesto del título en forma de una espuma
parda pálida (985 mg). CCF (Metanol:acetato de etilo; 3:7) Rf
0,49.
Intermedio
15
Se disolvió acetato de
etil-1-piperidina (10 g) en etanol
(40 ml). Se añadió hidróxido sódico (9,34 g) en agua (30 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La
CCF sobre SiO_{2} (100:1 de éter:trietilamina) indicó la completa
desaparición del material de partida y la aparición de material de
línea basal. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se
disolvió en agua (100 ml) y la mezcla se acidificó a pH 1 usando
ácido clorhídrico concentrado (25 ml). La mezcla se evaporó a
sequedad y el residuo se lavó con etanol (500 ml). El extracto de
metanol se evaporó al vacío, dejando un sólido blanco. Éste se secó
al vacío, dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (10,2 g), p.f. = 214,2ºC-214,8ºC
Bibliográfico. p.f. = 215ºC-216ºC.
Ensayo encontrado C, 44,9; H, 7,6; N, 7,5%.
C_{7}H_{13}NO_{2}\cdotHCL\cdot0,5H_{2}O
requiere C, 44,8; H, 8,0; N, 7,4%.
ref. bibli. A. Dornow y W.
Sassenburg, Chem. Ver., 90, 14,
1957.
Intermedio
16
Se disolvió cloruro de
4-bromobutirilo (6 g) en diclorometano (30 ml) y se
enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
una solución que contenía alcohol bencílico (3,4 ml) y trietilamina
(4,5 ml) en diclorometano (35 ml) durante 30 min. La mezcla se agitó
en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La CCF (10:1 de
hexano:éter) mostró la completa desaparición del alcohol bencílico y
la formación de un producto menos polar. Se añadió piperidina (3,2
ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La
mezcla enfriada se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (250 ml) y
éter (250 ml). La fase acuosa se separó, se basificó con carbonato
potásico sólido hasta pH \geq 10, se extrajo con éter (2 x 250
ml) y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío,
dejando un aceite naranja. CCF sobre SiO_{2}, éter:trietilamina
(100:1), Rf = 0,34 detección, u.v., IPA.
Intermedio
17
A paladio sobre carbono (10%) (700 mg) al vacío
se le añadió etanol absoluto (30 ml) y la suspensión resultante se
agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 10 min.
Se añadió una solución del Intermedio 16 (3,8 g)
en etanol absoluto (100 ml) y la mezcla resultante se agitó en una
atmósfera de hidrógeno. Después de 1 h, cuando se habían recogido
360 ml de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de hyflo y la
torta de filtro se lavó con etanol (100 ml). El filtrado combinado
se evaporó al vacío, dejando una goma incolora. La trituración con
acetona (50 ml) dio el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino blanco (1,7 g), p.f. = 68º-70ºC.
Intermedio
18
Se disolvió cloruro de
6-bromohexanoílo (6 g) en diclorometano (35 ml) y se
enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
una mezcla que contenía alcohol bencílico (3,04 g) y trietilamina
(4,2 ml) en diclorometano (25 ml) durante 20 min y la mezcla
resultante se agitó durante 2 h, dejando que se calentara a
temperatura ambiente. Se añadieron piperidina (2,8 g) y trietilamina
(4,2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h.
La mezcla enfriada se vertió en ácido clorhídrico 2 M (200 ml) y se
lavó con éter (2 x 200 ml). La fase acuosa se basificó con
carbonato potásico sólido (aprox. 10 g), se extrajo con éter (2 x
200 ml) y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío,
dejando un aceite amarillo pálido (4,5 g). La cromatografía
ultrarrápida eluyendo con éter:trietilamina dio el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo pálido (3,2 g). CCF sobre
SiO_{2} con éter:trietilamina (100:1) Rf = 0,21, detección u.v.,
IPA.
Intermedio
19
A paladio al 10% sobre carbono (800 mg) al vacío
se le añadió etanol absoluto (30 ml) y la suspensión resultante se
puso en una atmósfera de hidrógeno durante 10 min. Se añadió una
solución del Intermedio 18 (3,2 g) en etanol absoluto (80 ml) y la
mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1
h. La mezcla se filtró a través de hyflo, la torta de filtro se
lavó con etanol (100 ml) y el filtrado se evaporó al vacío, dejando
una goma incolora. La trituración con acetona (40 ml) dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (800 mg),
p.f. = 74º-76ºC.
Intermedio
20
Se disolvió cloruro de
benceno-1,3-disulfonilo (3 g) en
diclorometano (40 ml). Se añadió clorhidrato de dimetilamina (447
mg) seguido de trietilamina (1,52 ml) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), la fase
orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró
al vacío, dejando una goma amarilla. La cromatografía ultrarrápida
eluyendo con éter:hexano (1:1) dio el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (903 mg).
Análisis encontrado: C, 34,1; H, 3,7; N, 4,85%.
C_{8}H_{10}NO_{4}S_{2}Cl requiere C, 33,9; H, 3,55; N,
4,9%.
Intermedio
21
Una solución 1,0 M de hexametildisililamida de
litio en tetrahidrofurano (1,6 ml) se añadió gota a gota en una
atmósfera de nitrógeno a una solución agitada del intermedio 9 (196
mg) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y
1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3,6 ml), enfriada a -75ºC. La mezcla se agitó durante
una hora antes de que se le añadiera yoduro de etilo (50 ml). La
agitación se continuó durante dos horas más a -75ºC antes
de que a la mezcla se le añadiera una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (2 ml). Después de calentar a temperatura ambiente,
se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se filtraron, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck 9385)
usando acetato de etilo:n-hexano (3:7) como
eluyente, dando el compuesto del título (117 mg) en forma de
un aceite incoloro.
Intermedio
22
Se preparó de una manera similar al Intermedio 11
a partir del Intermedio 21, dando el compuesto del título en
forma de una espuma incolora. CCF (4:6 de acetato de
etilo:n-hexano) Rf 0,2.
Intermedio
23
Se preparó de una manera similar al Intermedio 12
a partir del Intermedio 22, dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco. CCF
(n-Butanol:ácido acético:agua; 4:1:1) Rf
0,53.
Intermedio
24
Se preparó de una manera similar al Intermedio 13
a partir del Intermedio 23, dando el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido. CCF (acetato de etilo) Rf
0,4.
Intermedio
25
Se preparó de una manera similar al Intermedio 14
a partir del ejemplo 4, dando el compuesto del título en
forma de un vidrio amarillo. CCF (1:4 de metanol:acetato de etilo)
Rf 0,31.
Intermedio
26
El ejemplo 6 (517 mg) se hidrogenó sobre
hidróxido de paladio húmedo al 20% sobre carbono (60 mg) en acetato
de etilo (50 ml) durante 4 h. El catalizador se retiró por
filtración y el filtrado se concentró, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (323 mg). CCF (95:5;
Diclorometano:metanol) Rf 0,27.
Intermedio
27
Se añadió cloruro de tionilo (10 ml) a ácido
4-morfolinpropanosulfónico (4,4 g) seguido de
dimetilformamida (0,2 ml). La mezcla se calentó a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 5 h. El cloruro de tionilo se retiró
al vacío y el residuo se trituró con acetonitrilo y se filtró,
dando un sólido blanco. Éste se secó a 80ºC al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,7 g).
Encontrado: C, 31,9; H, 5,9; N, 5,1.
C_{7}H_{14}ClNO_{3}S\cdotHCl requiere C, 31,8; H, 5,7, N,
5,3%.
Intermedio
28
Se añadió cloruro de tionilo (12 ml) a ácido
4-piperidinpropanosulfónico (3,2 g) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 5 h. Después de reposar a temperatura
ambiente durante una noche, los volátiles se retiraron al vacío,
dando un sólido blanco que se volvió amarillo/verde en reposo a
temperatura ambiente durante 2 h. Este material se usó en bruto sin
purificación adicional.
Intermedio
29
Se disolvió
N-metilpiperazina (4,68 g) en isopropanol (25
ml) y se trató con 1,3-propanosulfona (5,7 g) con
enfriamiento para mantener la temperatura de reacción por debajo de
50ºC. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante una noche y después se diluyó con éter y el sólido
blanco se filtró. Mientras reposaba, el sólido blanco se volvió un
semi-sólido pegajoso (7,1 g).
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 223
MH^{+} (calc.) = 223.
Intermedio
30
El Intermedio 29 (1,0 g) se suspendió en cloruro
de tionilo (20 ml) y se le añadió dimetilformamida (0,1 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. El cloruro de tionilo se
retiró al vacío y el residuo se trituró con acetonitrilo seco y se
filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (610 mg). El producto se usó sin purificación o
caracterización adicional.
Intermedio
31
Se disolvió morfolina (3,56 g) en isopropanol (25
ml) y se trató con 1,4-butanosulfona (5,58 g) a
10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 3 días. El precipitado blanco que se había
formado se filtró y se secó, dando el compuesto del título
(1,64 g). Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 224 MH^{+}
(calc.) 224.
Intermedio
32
El Intermedio 31 (1,02 g) se suspendió en cloruro
de tionilo (10 ml) y la mezcla se trató con dimetilformamida (0,1
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Los volátiles se
retiraron al vacío y el residuo se usó sin purificación
adicional.
Intermedio
33
El ejemplo 15 (385 mg) se hidrogenó en paladio al
5% sobre carbono (60 mg) durante 3 h. Se añadió más catalizador (60
mg) seguido de ácido clorhídrico conc. (2 gotas) y la hidrogenación
se continuó durante 2 h. La CCF (acetato de etilo:metanol; 99:1)
indicó una reacción incompleta. El catalizador se retiró por
filtración y el filtrado se concentró, dando una goma amarilla
pálida. Ésta se hidrogenó sobre hidróxido de paladio al 20% (90 mg)
en etanol (30 ml) y acetato de etilo (25 ml) durante 20 h. El
catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró y el
residuo se cromatografió sobre sílice (eluyendo con acetato de
etilo y después con metanol al 5%/acetato de etilo), dando el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (100 mg).
CCF sobre SiO_{2} (acetato de etilo:metanol) Rf 0,15.
Intermedio
34
El Intermedio 13 (0,305 g) en tetrahidrofurano
(15 ml) se añadió a una suspensión prehidrogenada de paladio al 5%
sobre carbono (0,235 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se
agitó en una atmósfera de H_{2} durante 2,25 h. La solución se
filtró a través de hyflo y después se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (104 mg),
p.f. 97-100ºC. CCF (7:3 de acetato de etilo:hexano)
Rf 0,17 de raya.
Intermedio
35
Se añadió cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo (0,168 g) a una solución
del Intermedio 34 (0,099 g) en diclorometano en una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente,
se añadió trietilamina (0,164 g) y la mezcla resultante se agitó
durante 18 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron
con ácido clorhídrico 1 M (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (Merck 9385) usando acetato de
etilo:hexano (3:1) como eluyente, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,090 g). CCF (acetato de
etilo) Rf 0,45.
Intermedio
36
Se calentaron tributinilazida (3,6 g) y
3-metilbenzonitrilo (0,7 g) a 160ºC durante 2,5 h.
La mezcla se enfrió y se repartió entre una solución de hidróxido
sódico 2 N (80 ml), agua (30 ml) y éter dietílico (50 ml). La fase
de éter se retiró y la acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 30
ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos secos (MgSO_{4}) se concentraron al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,933 g).
P.f. 150-152ºC.
Intermedio
37
El Intermedio 36 (12,7 g), trietilamina (16,6
ml), 4-dimetilaminopiridina (0,25 g) y cloruro de
tritilo (22,1 g) se disolvieron en diclorometano seco (130 ml) y
se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}
durante 48 h. La mezcla se filtró y se diluyó con diclorometano
(100 ml). La solución se lavó con hidróxido sódico 2 M (2 x 150 ml)
y con una solución saturada de sulfato de cobre (100 ml). El
precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se
lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
pardo pálido (26,0 g). CCF sobre Sílice [Hex./Et_{2}O (4:1)] Rf
0,5.
Intermedio
38
Una mezcla del Intermedio 37 (2,0 g),
N-bromosuccinimida (1,1 g) y
azoisobutironitrilo (87 mg) en tetracloruro de carbono seco (25 ml)
se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con
diclorometano (100 ml) y la succinimida se retiró por filtración.
La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del
título en forma de una espuma blanquecina (2,6 g). CCF sobre
sílice [Hex./Et_{2}O (4:1)] Rf 0,44.
Intermedio
39
El Intermedio 38 (7,3 g) y cloruro de litio (9,6
g) en dimetilformamida seca (300 ml) se agitaron a temperatura
ambiente durante 24 h. La solución se vertió en una solución al 10%
de cloruro de litio (250 ml) y se le añadió acetato de etilo (300
ml).La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) y
los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). El
disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (6,6 g). CCF sobre sílice
[Hex./Et_{2}O (4:1)] Rf 0,44.
Intermedio
40
El Intermedio 39 (6,5 g) en una mezcla de etanol
(300 ml), diclorometano (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (7
ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 h. La solución
resultante se concentró al vacío y se le añadió agua (20 ml). La
mezcla se repartió entre éter (200 ml) y una solución 2 N de
carbonato sódico. La fase acuosa se lavó con éter (2 x 250 ml), se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con
acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío, dando
el compuesto del título en forma de un sólido rosa (2,1 g).
P.f. 152-154,5ºC.
Intermedio
41
Se añadió tiosulfato sódico (1,3 g) en agua (10
ml) al Intermedio 40 (1,1 g) en metanol (5 ml) y etanol (4 ml). La
suspensión se calentó a reflujo durante 20 h. La solución enfriada
se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter/acetato de
etilo (aprox. 3:1), dando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,3 g). P.f. >250ºC.
\newpage
Intermedio
42
Una suspensión del Intermedio 41 (1,3 g) en
hielo/agua (20 ml)/ácido acético (4 ml) se enfrió a menos de 10ºC.
Se pasó rápidamente cloro en la mezcla agitada, manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC, durante 40 minutos. Se añadieron
acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución al 5% de metabisulfito sódico
(2 x 100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,6 g).
Espectro de masas: MNH_{4}^{+} (calc.) 276
MNH_{4}^{+} (obs.) 276
Intermedio
43
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,43 ml) a
una mezcla enfriada y agitada de benzotiofeno (1 g) en anhídrido
acético (0,93 ml), dando un aceite viscoso pardo que se dejó en
agitación durante 50 min en una atmósfera de nitrógeno. Después, la
mezcla se diluyó con hielo, dando 20 ml, se extrajo con éter (2 x 10
ml) y la fase acuosa se concentró al vacío, dando 5 ml. Después,
esto se trató con una solución caliente y saturada de cloruro
potásico (2 g), se enfrió y se filtró, dando el compuesto del
título en forma de un sólido pardo pálido (3,935 g).
^{1}H RMN (\deltaDMSO)
7,34-7,42 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, dd),
8,19 (1H, dd).
Intermedio
44
El Intermedio 43 (1 g) se hizo polvo fino y se
mezcló con pentacloruro de fósforo en polvo (1,2 g) y la mezcla se
dejó en agitación durante 24 horas. Se formó una mezcla de reacción
semisólida. Ésta se diluyó con hielo y se extrajo con éter (3 x 50
ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío, dando un
sólido amarillo. Éste se cromatografió de forma ultrarrápida sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 37%/hexano, dando el
compuesto del título^{1} en forma de un sólido amarillo
(0,341 g).
CCF sobre SiO_{2} (1:1) hexano:éter Rf = 0,44
detección KMnO_{4}.
Ref. 1: N. B. Chapman, C. G.
Hughes, R. M. Scrowston; J. Chem. Soc. C, 2431,
1970.
Intermedio
45
Una mezcla de n-butillitio
(1,6 M en hexano; 9,3 ml) y éter (5 ml) se añadió gota a gota
durante 5 minutos a una solución agitada de benzotiofeno (2 g) en
éter (25 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h
en una atmósfera de nitrógeno. Esta solución se añadió gradualmente
a través de una cánula en una atmósfera de nitrógeno a una solución
agitada vigorosamente de dióxido de azufre (50 ml) en éter (100 ml)
enfriada a -60ºC. Comenzó a separarse casi
inmediatamente un precipitado en polvo blanco. La adición se
completó después de 5 minutos y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se lavó con éter, dando
el compuesto del título^{1} en forma de un sólido amarillo
(2,566 g).
^{1}H RMN (\deltaDMSO)
7,26-7,38 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 7,90 (1H,
dd).
Ref. 1L T. Hamada, O. Yonemitsu;
Synthesis, 852, 1986 - para el
procedimiento general.
Intermedio
46
A una suspensión agitada del Intermedio 45 en
polvo fino (3,04 g) en n-hexano anhidro (75
ml) se le añadió en porciones cloruro de sulfurilo (1,2 ml) en
n-hexano anhidro (35 ml) a 0ºC durante 1
minuto. Durante la adición, el arilsulfinato de litio no se
disolvió, y después se formó un precipitado blanco. Después de 10
min, se añadió éter enfriado con hielo y la mezcla se filtró. El
residuo se lavó con éter frío (5 ml) y el filtrado se concentró al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido (2,462 g).
Análisis Encontrado: C, 40,7; H, 2,0
C_{8}H_{5}S_{2}O_{2}Cl requiere C, 41,3; H, 2,2;
CCF (SiO_{2}) (1:1) = 0,35 detección
KMnO_{4}.
Intermedio
47
El Intermedio 12 (0,185 g), cloruro de
8-quinolinilsulfonilo (0,173 g), trietilamina (0,46
ml) y diclorometano (10 ml) se mezclaron a 5ºC en una atmósfera de
nitrógeno durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y
el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). El material disolvente se retiró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,219
g).
CCF (1:1 de hexano:acetato de etilo) Rf 0,23
(raya)
Espectro de masas: MH^{+} (encontrado) 492
MH^{+} (calculado) 492.
Intermedio
48
El Intermedio 9 (6,274 g), paladio al 10% sobre
carbono (0,250 g) en acetato de etilo se hidrogenaron durante 24 h.
El catalizador se retiró por filtración sobre hyflo y el filtrado
se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título
(3,975 g) en forma de un sólido blanco.
CCF (acetato de etilo) Rf 0,12
Ensayo Encontrado: C, 60,04; H, 9,36; N,
9,78%.
C_{15}H_{28}N_{2}O_{4} requiere C, 59,98;
H, 9,39; N, 9,33%.
Intermedio
49
El Intermedio 48 (1,670 g), cloruro de
metanosulfonilo (0,43 ml), trietilamina (0,85 ml) y diclorometano
(25 ml) se mezclaron a 5ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30
min. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó,
se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró
al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (1,941 g).
CCF (acetato de etilo) Rf 0,58. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) 379 MH^{+} (calculado) 379.
Intermedio
50
El Intermedio 49 (1,872 g) y cloruro de hidrógeno
4 M en dioxano se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 5
h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se
repartió entre éter y agua. La fase acuosa se separó y se lavó con
éter (3 x 25 ml) y después se basificó con carbonato ácido sódico
al 8%. Después, esta solución se concentró al vacío y el residuo se
extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml). Los extractos combinados
se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1,16 g).
CCF (acetato de etilo) Rf 0,22 (raya)
Espectro de Masas MH^{+} (encontrado) 279
MH^{+} (calculado) 279.
Intermedio
51
El Intermedio 50 (0,100 g), clorhidrato de
cloruro de 5-isoquinolinasulfonilo (0,095 g),
piridina (0,29 ml) y diclorometano (10 ml) se mezclaron durante 2
días. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió
en ácido clorhídrico 1 M (3 ml) (Extracto A) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Éstos se combinaron y el disolvente
se retiró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se tomó
a pH 5 con una solución al 8% de carbonato ácido sódico. La
extracción con acetato de etilo (3 x 5 ml), la combinación de los
extractos, el secado (MgSO_{4}) y la retirada del disolvente al
vacío dieron el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,062 g).
El Extracto A se concentró al vacío y el residuo
se disolvió en agua (5 ml). Esto se tomó a pH 5 con una solución al
8% de carbonato ácido sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x
10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró al vacío, produciendo más producto (0,034 g).
Otra basificación de la capa acuosa con carbonato ácido sódico al 8%
a pH 8, seguida de la concentración al vacío dieron un sólido
blanco. Éste se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los
extractos combinados se concentraron al vacío, dando el material de
partida (0,024 g).
Datos para el compuesto del título: CCF
(acetato de etilo) Rf 0,19
A. Morikawa, T. Sone, T.
Asano, J. Med. Chem., 1989, 32, 42.
Intermedio
52
Se preparó de una manera similar al Intermedio 54
a partir del Intermedio 51, dando el compuesto del título.
Espectro de Masas MH^{+} (encontrado) 456 MH^{+} (calculado)
456.
Intermedio
53
El Intermedio 50 (0,100 g), cloruro de
8-quinolinsulfonilo (0,082 g), piridina (0,29 ml) y
diclorometano (20 ml) se mezclaron durante 24 h. Después, los
volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M. La fase ácida se separó y
se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (0,094 g).
El tratamiento adicional de los extractos ácidos
acuosos de acuerdo con el Intermedio 51 dio el material de partida
sin reaccionar (0,034 g). Compuesto del título: CCF (acetato de
etilo) Rf 0,48.
Intermedio
54
El Intermedio 53 (0,090 g), hidróxido potásico
(0,110 g), agua (3,5 ml) y etanol (5 ml) se calentaron a 80ºC
durante 11 h. Después de la neutralización a pH 7 con una solución
al 8% de carbonato ácido sódico, la mezcla se concentró al vacío y
se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml). El residuo se lavó
con acetona (3 x 20 ml) y después este residuo se usó en la
siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de Masas
MH^{+} (encontrado) 456 MH^{+} (calculado) 456.
Intermedio
56
N^{\alpha}-^{t}BOC-(L)-glutamina
(5,0 g) se añadió en una porción a una solución de
yodosilbis(trifluoroacetato) de fenilo [PIFA] (11,64 g) en
acetonitrilo acuoso al 50% (150 ml) a temperatura ambiente y la
solución se agitó durante 15 min. Después, se añadió piridina (2,71
ml) y la solución se dejó durante 64 h. Después, la solución se
evaporó a sequedad al vacío y el aceite pardo residual se disolvió
en agua (50 ml), se lavó con éter (2 x 75 ml) y la fase acuosa se
evaporó de nuevo a sequedad al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un aceite pardo (11,46 g): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,40 (s, 9H),
2,10-1,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,05 (m, 1H).
Intermedio
56
Una solución del Intermedio 55 (11,4 g) (bruto)
en dioxano acuoso al 50% (120 ml) se enfrió de 0ºC a 10ºC (baño de
hielo) y el pH se ajustó a 8,8 con bicarbonato sódico. Se añadió en
una porción una solución de
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (5,57 g) en
dioxano (20 ml), el pH se ajustó de nuevo a 8,8 y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se
filtró, el filtrado se lavó con éter dietílico (2 x 100 ml) y la
fase acuosa se acidificó a 2 con HCl 2 N y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un aceite pardo (7,35
g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,39
(s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,90 (m, 1H),
5,05 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (s, 5H).
\newpage
Intermedio
57
Se añadió gota a gota
N-metilmorfolina (2,5 ml) a una solución
agitada del ácido
N^{\alpha}-^{t}BOC-N^{g}-Z-(L)-diaminobutírico
del Intermedio 56 (7,15 g) en THF seco (70 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a de -15ºC a -10ºC durante 5 min.
Después, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (2,2 ml)
manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC, la mezcla
se enfrió a -16ºC y se agitó durante 15 min. Después, se
añadió una solución preparada recientemente de borohidruro sódico
(2,31 g) en agua (20 ml) durante 30 min, manteniendo la temperatura
por debajo de -10ºC y la mezcla se dejó a
-16ºC durante 5 min. Después, la mezcla se vertió en agua
(400 ml) y se agitó vigorosamente durante 15 min antes de extraerse
con acetato de etilo (5 x 50 ml). Después, los extractos orgánicos
combinados se lavaron con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío. El
aceite transparente residual se purificó de nuevo por cromatografía
sobre gel de sílice. La elución con diclorometano neto y
diclorometano/metanol (19/1) dio el compuesto del título en forma
de un aceite semi-cristalino que después de la
trituración con ciclohexano/éter dietílico (10/1) dio el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (3,31 g, 48% a partir de
N^{\alpha}-BOC-(L)-glutamina):
p.f. 78-79ºC; [\alpha]^{26}_{D}
-37,05ºC (c 1, MeOH)s.
Intermedio
58
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,74 g)
a una solución agitada de DMSO (0,63 ml) en DCM anhidro (19 ml) en
una atmósfera de nitrógeno a -70ºC durante 5 min y la
solución se agitó durante 15 min. Después, se añadió una solución
del alcohol, del Intermedio 57, (1,10 g) en DCM (10 ml) durante 15
min y la solución se agitó durante 15 min más mientras se calentaba
a aproximadamente -50ºC. Después, se añadió trietilamina
(4,35 ml) durante 10 min y la refrigeración se ajustó para permitir
que la mezcla alcanzase aproximadamente 30ºC. Después, se añadió en
una porción (carbetoximetileno)trifenilfosforano (1,70 g) y
después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1
h, antes de repartirse entre éter dietílico (35 ml) y salmuera
saturada (35 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter
dietílico (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío. El
aceite amarillo residual se purificó de nuevo por cromatografía
sobre gel de sílice. La elución con ciclohexano/acetato de etilo
(3:2) dio el compuesto del título en forma de una espuma
transparente (611 mg, 42,2%):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,25
(t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,15 (c, 2H),
5,05 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d,
1H), 7,40 (s, 5H).
Intermedio
59
Se añadieron gota a gota tetrametiletilendiamina
(0,23 ml) y bis(trimetilsililamida) de litio (1,0 M
en hexanos, 1,56 ml) a una solución del éster del Intermedio 58
(2,53 g) en tolueno anhidro (35 ml) en una atmósfera de nitrógeno y
la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después,
la solución se repartió entre cloruro amónico acuoso saturado (65
ml) y acetato de etilo (65 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo
con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío. El aceite
amarillo residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
La elución con ciclohexano/acetato de etilo (3:2) dio el
compuesto del título en forma de un aceite transparente
(1,85 g, 73,1%).
[\alpha]^{23}_{D} -30ºC
(c 1,1, MeOH): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,15
(t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
2,60-2,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 4,00
(c, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (s, 5H).
Intermedio
60
Se añadió alcohol bencílico (4,0 ml) a una
solución agitada que contenía
N^{a}-^{t}BOC-(D)-glutamina
(510 mg), yodosilbis(trifluoroacetato) de fenilo (902 mg) y
trietilamina (0,56 ml) en DMF (7 ml) y la solución se agitó entre
40-50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h.
Después, la solución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100
ml) y se extrajo con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 100
ml). Los extractos acuosos combinados se lavaron con acetato de
etilo (50 ml), se acidificaron a pH 2 con HCl concentrado y la
solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío, y el jarabe
amarillo residual se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel
de sílice. La elución con diclorometano/metanol (9/1) dio el ácido
del título en forma de una espuma blanca (626 mg, 86%):
[\alpha]^{21}_{D} +5,1ºC (c 1,2 MeOH):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,38
(s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,76 (m, 1H),
5,00 (s, 2H), 6,33 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,34 (s, 5H).
Intermedio
61
Se añadió gota a gota
N-metilmorfolina (6,0 ml) a una solución
agitada del ácido
N^{\alpha}-^{t}BOC-N^{g}-Z-(D)-diaminobutírico
bruto del Intermedio 60 (19,4 g) en THF seco (160 ml) en una
atmósfera de nitrógeno a de -15ºC a -10ºC
durante 5 min. Después, se añadió gota a gota cloroformiato de
etilo (5,26 ml) manteniendo la temperatura por debajo de
-10ºC, la mezcla se enfrió a -16ºC y se agitó
durante 15 min. Después, se añadió una solución preparada
recientemente de borohidruro sódico (6,24 g) en agua (50 ml)
durante 30 min, manteniendo la temperatura por debajo de
-10ºC y la mezcla se dejó a -16ºC durante 5
min. Después, la mezcla se vertió en agua (250 ml) y se agitó
vigorosamente durante 15 min antes de extraerse con acetato de etilo
(2 x 450 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se
lavaron con HCl 1 N (2 x 100 ml), agua (100 ml), bicarbonato sódico
acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío. El aceite
transparente residual se purificó de nuevo por cromatografía sobre
gel de sílice. La elución con diclorometano neto y
diclorometano/metanol (19/1) ddio el compuesto del título en
forma de un aceite semi-cristalino que después de
la trituración con ciclohexano/éter dietílico (10/1) dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (11,5 g,
61,6%):
[\alpha]^{21}_{D} +52,2ºC (c 0,94,
CHCl_{3})
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,40
(s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,60 (t, 1H), 5,00 (s, 2H),
6,50 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 12,50 (m, 1H).
Intermedio
62
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (6,26
ml) a una solución de DMSO (6,08 ml) en DCM anhidro (105 ml) en una
atmósfera de nitrógeno a -70ºC durante 5 min y la
solución se agitó durante 15 min. Después, se añadió una solución el
alcohol del Intermedio 61 (11,14 g) en DCM (100 ml) durante 15 min y
la solución se agitó durante 15 min más mientras se calentaba a
aproximadamente -50ºC. Después, se añadió trietilamina
(44,9 ml) durante 10 min y la refrigeración se ajustó para permitir
que la mezcla alcanzase aproximadamente -30ºC. Después,
se añadió en una porción (carbetoximetilen)trifenilfosforano
(17,2 g) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 1 h, antes de repartirse entre éter dietílico (600
ml) y salmuera saturada (200 ml). La fase acuosa se extrajo de
nuevo con éter dietílico (2 x 600 ml) y los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al
vacío. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice. La elución con ciclohexano/acetato de etilo
(3:2) dio el compuesto del título en forma de una espuma
transparente (10,8 g, 80,1%):
[\alpha]^{21}_{D} +25,7ºC (c 0,74, CHCl_{3}).
[\alpha]^{21}_{D} +25,7ºC (c 0,74, CHCl_{3}).
Intermedio
63
Se añadieron gota a gota tetrametiletilendiamina
(0,99 g) y bis(trimetilsililamida) de litio (1,0 M en
hexanos, 6,56 ml) a una solución del éster del Intermedio 62 (10,67
g) en tolueno anhidro (94 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la
solución se repartió entre cloruro amónico acuoso saturado (200 ml)
y acetato de etilo (500 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con
acetato de etilo (2 x 500 ml) y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera saturada (2 x 200 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío. El aceite
amarillo residual se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel
de sílice. La elución con ciclohexano/acetato de etilo (3:2) dio el
compuesto del título en forma de un aceite transparente (6,01
g, 56,3%).
Intermedio
64
Se añadió gota a gota hexametildisililamida de
litio (1,0 M, tetrahidrofurano, 1,92 ml) a una solución agitada del
Intermedio 59 (245 mg) en tetrahidrofurano seco (2,5 ml) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona
(4,3 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -70ºC. Después
de agitar durante 1 h, se añadió yoduro de alilo (69 \mul)
mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de
-68ºC y la agitación se continuó durante 2 horas más. Se
añadió cloruro amónico saturado (1 ml) y la mezcla se dejó calentar
a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron agua (5 ml) y
éter (5 ml), la fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de
etilo (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (5 ml). El disolvente se retiró, al vacío, de la fase
orgánica, dejando un aceite amarillo que se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna usando sílice Merck 9385 y
eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (3:2).
Las fracciones requeridas se combinaron y el disolvente se retiró
al vacío, dando el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (171 mg). CCF sobre SiO_{2}, acetato de
etilo:n-hexano (3:7) Rf = 0,27.
Intermedio
65
Una solución de hidróxido potásico (198 mg) en
agua (5 ml) se añadió a una solución agitadas del Intermedio 64 (165
mg) en etanol (5 ml). La mezcla se calentó a 55ºC durante 6 horas
antes de enfriarse a temperatura ambiente. El etanol se retiró al
vacío de la mezcla antes de que la solución restante se ajustase a
pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M. El precipitado se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}), la solución se filtró y el
disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título
en forma de una espuma amarilla (166 mg).
CCF sobre SiO_{2}, Éter Rf = 0,38
Intermedio
66
Una solución del Intermedio 65 (163 mg) en
cloruro de hidrógeno dioxano (4,0 M, 10 ml) se agitó a 22ºC durante
4 horas. El disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo pálido (136 mg).
CCF sobre SiO_{2},
n-butanol, ácido acético, agua (4:1:1) Rf =
0,51.
Dicroísmo Circular (MeCN, 1,04 x 10^{-4})
\lambda = 218,4 nm, \deltaE = +0,77.
Intermedio
67
Se añadió en una porción yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(125 mg) a una solución agitada del Intermedio 66 (116 mg) y
diisopropiletilamina (57 ml) en diclorometano seco (50 ml) a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 20
minutos, se hizo una adición más de diisopropiletilamina (114 ml) y
la agitación se continuó durante 14 horas. Después de la retirada al
vacío del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre sílice usando (Merck 9385) eluyendo
con acetato de etilo. Las fracciones requeridas se combinaron y el
disolvente se retiró, dando el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro que cristalizó después del rayado en
n-hexano (34 mg).
CCF (SiO_{2}, acetato de etilo) Rf = 0,42.
CLAR quiral, columna Sumichiral OA4100, EtOH al
15%/heptano.
Flujo = 1,0 ml/min, u.v. 220 nm, tiempo de
retención = 10 min.
Intermedios 67 y
68
Una muestra racémica del Intermedio 13 (500 mg)
se separó en sus enantiómeros por CLAR quiral.
(Columna Sumichiral OA4100, sistema eluyente
etanol al 10%/heptano, flujo = 20 ml/min), dando:
Enantiómero 1 (Intermedio
68)
Éster bencílico del ácido
(3aR,6S,6aS)-6-alil-5-oxo-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-carboxílico
(121 mg).
CLAR quiral (columna Sumichiral OA4100, sistema
eluyente etanol al 15%/heptano, flujo 1,0 ml/min). Tiempo de
retención = 8,6 min, <99% e.e.
Enantiómero 2 (Intermedio
67)
Éster bencílico del ácido
(3aS,6R,6aR)-6-alil-5-oxo-hexahidro-pirrol[3,2-b]pirrol-1-carboxílico
(136 mg).
CLAR quiral (sistema como para el enantiómero 1).
Tiempo de retención = 10,0 min, 84% e.e.
\newpage
Intermedio 68 (Síntesis
Alternativa)
Una solución de cloruro de
t-butilmagnesio en tetrahidrofurano (1,0 M,
96 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada y enfriada
(-5ºC) del Intermedio 106 (10,8 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml)
en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completase la
adición, la mezcla se agitó durante 2 h a -10ºC y después
se inactivó con ácido clorhídrico diluido (2 M, 70 ml) añadido gota
a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de 0ºC. Se
añadió acetato de etilo (70 ml) y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y la soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron
(Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío, dando un aceite
naranja. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con diclorometano:metanol (49:1) como eluyente.
La concentración de las fracciones apropiadas dio un aceite amarillo
que cristalizó lentamente tras el reposo. El sólido resultante se
trituró con éter, dando el compuesto del título (7,1 g) en
forma de un sólido blanco. CCF (diclorometano:metanol; 49:1) Rf =
0,4.
Intermedio
69
Se preparó de una manera similar al Intermedio 14
a partir del ejemplo 53, dando el compuesto del título en
forma de una espuma blanca.
CLAR quiral (columna Chiracel
OD-H, sistema eluyente
propan-2-ol:trietilamina:heptano;
5:1:94; flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 23,1 min, >98%
e.e.
Intermedio
70
Se preparó de una manera similar al Intermedio 14
a partir del ejemplo 55, dando el compuesto del título en
forma de una espuma blanca.
CLAR quiral (columna quiracel
OD-H, sistema eluyente
propan-2-ol:trietilamina:heptano;
5:1:94; flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 24,5 min, 83%
e.e.
Intermedio
71
Una solución del compuesto ácido
N\alpha-BOC,N\gamma-CBZ-2,4-diaminobutírico
(3,198 g) en tetrahidrofurano (44 ml, seco) se enfrió a
-10ºC en una atmósfera de nitrógeno y se le añadió
4-metilmorfolina (1,0 ml) seguido de cloroformiato
de etilo (0,868 ml). Después de agitar durante 8 min, se añadió en
una porción borohidruro sódico (1,03 g) seguido de metanol (88 ml)
durante un período de 11 min a 0ºC. La mezcla se agitó a
aproximadamente 0ºC durante 11 min más antes de que se le añadiera
ácido clorhídrico 1 M (18 ml). La mezcla se evaporó a presión
reducida y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua,
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con agua,
después se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión
reducida y algo del residuo (1,8 g de 2,7 g) se purificó por
cromatografía (Merck 7734) usando ciclohexano:acetato de etilo (3:2)
como eluyente, dando el compuesto del título (1,6 g): CCF
(1:1 de ciclohexano:acetato de etilo) Rf 0,23 ir (CHBr_{3}) 3432,
1704 cm^{-1}.
Intermedio
72
Una solución de dimetilsulfóxido (6,82 ml) en
diclorometano seco (135 ml) se agitó en una atmósfera de N_{2} y
se enfrió (hielo seco/acetona) a -72ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de oxalilo (7,4 ml) durante 10 minutos (temperatura
mantenida en el intervalo de -60 \rightarrow 65ºC) y la
reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución del
alcohol del Intermedio 71 (12,6 g) en diclorometano (135 ml)
durante 20 minutos (temperatura mantenida en el intervalo de
-60 \rightarrow -63ºC) y después la mezcla
de reacción se agitó durante 20 minutos, momento en el que la
temperatura había alcanzado -52ºC. Se añadió gota a gota
trietilamina (53,7 ml) durante 10 minutos seguido de la inmediata
adición del reactivo de Wittig (19,3 g). El baño de refrigeración
se retiró y la temperatura interna se dejó alcanzar 17ºC. La mezcla
de reacción se vertió en éter (400 ml) y salmuera (400 ml). La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 100
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida, dando un aceite castaño (36,22 g).
Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice
Merck 9385 eluyendo con acetato de etilo al 40% en ciclohexano),
dando el producto (15,71 g) en forma de un aceite:
^{1}H RMN (CDCl_{3});
7,40-7,30 (5H, m), 6,86 (1H, dd), 5,93 (1H, dd),
5,42-5,28 (1H, a), 5,12 (2H, ABq),
4,72-4,60 (1H, m), 4,50-4,32 (1H,
m), 4,19 (2H, c), 3,60-3,30 (1H, m),
3,15-2,98 (1H, m), 2,00-1,80 (1H,
m), 1,65-1,50 (1H, m), 1,45 (9H, s) y 1,28 (3H, t),
Rf 0,45 (2:3 de acetato de etilo/ciclohexano).
Intermedio
73
El Intermedio 72 (12,2 g) se suspendió en tolueno
seco (175 ml) con agitación en una atmósfera de N_{2}. Se añadió
tetrametiletilendiamina (1,1 ml) seguido de
bis-(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en hexanos,
7,6 ml). Después de que se completase la adición, se formó una
solución. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y
después se vertió en acetato de etilo (300 ml) y cloruro amónico
acuoso saturado (300 ml). La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml) y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 m). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida, dando un aceite castaño (12,86 g) que se filtró a
través de un lecho de gel de sílice usando acetato de
etilo/ciclohexano (2/3) como eluyente, dando una mezcla bruta que
incluía el compuesto del título (10,74 g) en forma de un aceite.
Este aceite se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre gel de sílice. La elución con acetato de
etilo/ciclohexano (2/3) dio el compuesto del título en forma de un
sólido (8,49 g, 69,7%). Una pequeña muestra del compuesto del
título se cristalizó en éter, dando un sólido blanco: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}); 7,40-7,30 (5H, m), 5,12 (2H, s),
4,72-4,53 (1H, m), 4,20-3,95 (4H,
m), 3,65-3,40 (2H, m), 2,95-2,65
(1H, m), 2,60-2,40 (1H, m),
2,25-2,10 (1H, m), 1,92-1,75 (1H,
m), 1,40 (9H, s) y 1,3-1,15 (3H, m).
Rf 0,8 (1:1, acetato de etilo/ciclohexano).
Intermedio
74
El Intermedio 73 (30,0 g) se disolvió en 1:1 de
TFA/DCM (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h en
una atmósfera de nitrógeno. La solución se evaporó a sequedad y al
vacío, se disolvió en DCM (500 ml) y se lavó con bicarbonato sódico
acuoso saturado (3 x 250 ml). Las fases acuosas combinadas se
extrajeron con DCM (300 ml) y los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío, dando un aceite
amarillo (20,9 g, 92%):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,50-7,30 (5H, m), 5,10 (2H, s),
4,15-4,00 (2H, m), 3,75 (1H, s a),
3,62-3,45 (1H, m), 3,45-3,30 (1H,
m), 3,30 (1H, m), 2,70-2,40 (2H, m),
2,10-21,90 (1H, m), 1,68-1,52 (1H,
m), 1,28-1,12 (3H, m);
Anál. (C_{16}H_{22}N_{2}O_{4}\cdot0,15
H_{2}O requiere C: 62,12; H: 7,00; N: 9,10 encontrado C: 62,18;
H: 7,27; N: 9,06.
Intermedio
75
Se añadió ácido
(-)-di-p-toluoil-(L)-tartárico
monohidrato [(-)-DPTTA] (26,4 g, 65,3 mmol) a una
solución del Intermedio 74 (20,0 g, 65,3 mmol) en etanol (930 ml).
La solución se dejó a 5ºC durante 18 h y el sólido blanco se
cosechó y se lavó con etanol frío, produciendo cristales blancos
(21,6 g). El sólido se recristalizó en etanol caliente (250 ml),
dando la sal en forma de un sólido blanco (7,2 g);
[\alpha]^{23,5}_{D}
-85,9ºC (c 1,06 MeOH); p.f.
174-175ºC.
Cromatografía Chiralpak AD Col 287; IPA al
10%/Heptano (+TFA al 0,1%); 1 ml/min; 254 nM; >97% e.e.
Intermedio
76
Las aguas madre de la primera cristalización
durante la preparación del Intermedio 75 se evaporaron a sequedad y
al vacío, produciendo un sólido blanco (23,5 g) que se suspendió en
EtOAc/H_{2}O (1:1; 300 ml) y se trató con una solución de
carbonato potásico (4,8 g, 34 mmol) en agua (50 ml). Esto se
repartió entre una porción más de EtOAc (50 ml). La fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad y al vacío,
produciendo un aceite pardo (12,9 g). El análisis del aceite por
CLAR reveló la presencia continuada de tartrato, así que la
repartición y la extracción se repitieron y los extractos orgánicos
combinados se evaporaron a sequedad y al vacío, produciendo un
aceite pardo (10,7 g). El aceite se suspendió en etanol (215 mg) y
se trató con una solución de ácido
(+)-di-(+)-toluoil-tartárico
monohidrato [(+)-DPTTA] (13,2 g, 32,7 mmol) en
etanol (250 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 30 min y después
se dejó a 5ºC durante 18 h. El sólido blanco formado se cosechó y
se lavó con etanol frío, produciendo cristales blancos (14,2 g). El
sólido se recristalizó en etanol caliente (590 mg), dando un sólido
blanco (6,2 g):
[\alpha]^{23,5}_{D} +56,82ºC (c
0,86, MeOH); p.f. 180-181ºC.
Cromatografía Chiralpak Ad Col 287; IPA al
10%/Heptano (+TEA al 0,1%); 1 ml/min; 254 nM; >97% e.e.
Intermedio
59
Se añadió trietilamina (6,5 ml) a una suspensión
de la sal del Intermedio 76 (5,5 g) en dioxano (107 ml) y se agitó
vigorosamente durante 40 min. Después, se añadió dicarbonato de
Di-^{t}butilo (3,4 g) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. El análisis de la mezcla (CLAR) mostró la incompleta
reacción así que se añadió una porción más de dicarbonato de
di-^{t}butilo (0,3 g, 1,4 mmol) y la
mezcla se agitó durante 30 min más y se diluyó con acetato de etilo
(100 ml). Esta mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x
100 ml), agua (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml)
y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se evaporaron a
sequedad y al vacío y el aceite transparente residual se purificó
de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con
ciclohexano/acetato de etilo (3/1) dio el compuesto del
título en forma de un aceite transparente (6,5 g):
[\alpha]^{22,5}_{D}
-31,7ºC (c 0,79, MeOH).
Intermedio
63
Se añadió trietilamina (7,8 ml) a una suspensión
de la sal del Intermedio 75 (12,8 g) en dioxano (127 ml) y se agitó
vigorosamente durante 40 min. Después, se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (4,8 g) y la
mezcla se agitó durante 1 h. La suspensión se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y se lavó con ácido cítrico acuso al 10% (2 x 150
ml), agua (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y
salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se evaporaron a sequedad
y al vacío y el aceite transparente residual se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice. La elución con un sistema
gradiente de ciclohexano/acetato de etilo (de ciclohexano neto a
31/9 de ciclohexano/acetato de etilo) dio el compuesto del
título en forma de un aceite transparente (7,6 g):
[\alpha]^{21}_{D} +5,0ºC (c 0,8,
CHCl_{3}); dicroísmo circular [CD 520] 215 nm, \deltaE
-1,34.
Intermedio
77
A diclorhidrato del ácido
D,L-diaminobutírico (350 mg) en metanol
(1,61) a 0ºC se le añadió cloruro de tionilo (200 ml) durante 1/2 h.
Después de calentar a reflujo durante 3 h, el disolvente se retiró
al vacío y el residuo se trituró con tolueno (650 ml), dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (385
g).
Espectro de masas de la base libre M^{+}
(encontrado) 133 M^{+} (calculado) 133.
Intermedio
78
El Intermedio 77 (1 g), agua (70 ml) y un tamiz
Dowex de malla 2 x 8-400 (16,4 ml) se agitaron
durante 1 h. Después, la resina se filtró y el filtrado se concentró
al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,40 g). CCF (18:3 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,07.
Intermedio
79
El Intermedio 78 (181 g), trifluoroacetato de
metilo (218 ml) y metanol (2,6 l) se suspendieron durante 2 h.
Después, el disolvente se retiró al vacío, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido crema (355 g).
Espectro de Masas MNH_{4}^{+} (encontrado)
214 MNH_{4}^{+} (calculado) 214.
Intermedio
80
Al Intermedio 79 (3,5 g) y tetrahidrofurano (100
ml) a -70ºC se le añadió hexamietildisililazida de litio
(20 ml). Después de 1/4 de h, se añadió cloroformiato de bencilo
(2,8 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y
se le añadió ácido clorhídrico 1 M (25 ml). Después de la extracción
con acetato de etilo (3 x 25 ml), los extractos combinados se
lavaron con una solución al 2% de amoniaco, ácido clorhídrico 2 M y
salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la retirada del
disolvente, el sólido blanco s recristalizó en 5:1 de acetato de
etilo:hexano, dando el compuesto del título (4,2 g). CCF
(18:2 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,7.
Intermedio
81
Al Intermedio 80 (34 g) en etanol (1070 ml) a
-5ºC se le añadió borohidruro sódico (9,86 g). Después,
se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en
1,4-dioxano (20 ml). Se añadieron periódicamente más
porciones de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4 dioxano (2 x 5 ml, 1 x
10 ml) y borohidruro sódico (2 g). Después de 3 h, se añadió ácido
sulfúrico concentrado (11 ml) y la mezcla se calentó a temperatura
ambiente durante 2 h. Después, se añadió bicarbonato sódico acuoso
saturado (300 ml) y el etanol y el dioxano se retiraron al vacío. El
residuo se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera
y se secaron (MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice 9385 eluyendo con éter, dando el compuesto del título
(21 g). Espectro de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) 378
MNH_{4}^{+} (calculado) 378.
Intermedio
82
El Intermedio 81 (10 g), etil trimetilsilil
isopropilceteno acetal (11 ml) y diclorometano (250 ml) se
enfriaron a 5ºC y se les añadió dieterato de trifluoruro de boro (17
ml) durante 1/4 de h. Después de 1 h, se añadieron más dieterato de
trifluoruro de boro (3,4 ml) y ceteno acetal (11 ml). Después de 1
h más, se añadió ácido clorhídrico 1 M (200 ml) y la fase orgánica
se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La retirada
al vacío del disolvente dio el compuesto del título (16,7
g), CCF (2:1 de éter:ciclohexano) Rf de 0,18 a 0,27.
Intermedio
83
El Intermedio 82 (31 g), carbonato potásico (71
g), agua (390 ml) y etanol (930 ml) se calentaron a 60ºC durante 3
h. El etanol se retiró al vacío y el residuo acuoso se extrajo con
acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo
(17,5 g).
Espectro de Masas MH^{+} (encontrado) 349
MH^{+} (calculado) 349.
Intermedio
84
El Intermedio 83 (17,5 g) en tetrahidrofurano
(1800 ml) se enfrió a -5ºC y se le añadió cloruro de
t-butilmagnesio en tetrahidrofurano (204 ml)
durante 1/2 h. Después de 2 h, se añadieron ácido clorhídrico 1 M
(250 ml) y salmuera (300 ml) y después se extrajo con acetato de
etilo (250 ml). Después de concentrar al vacío los extractos hasta
la mitad de su volumen, los extractos se lavaron con salmuera y se
secaron (MgSO_{4}). La retirada del disolvente al vacío seguida
de la trituración con éter dietílico (60 ml) dieron un sólido
blanco. Éste se recristalizó en acetato de etilo, dando el
compuesto del título (3,4 g).
Espectro de Masas MH^{+} (encontrado) 303
MH^{+} (calculado) 303.
Intermedio
85
A una solución agitada del Intermedio 84 (15,01
g) en tetrahidrofurano anhidro (950 ml) a -74ºC en una
atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota
hexametildisililazida de litio 1,0 M en tetrahidrofurano (69,5 ml).
Después de agitar a -74ºC durante 10 min, la mezcla se
dejó calentar a 0ºC durante 45 min y después se dejó a esta
temperatura durante 20 min. Después, se enfrió a -76ºC,
se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (9,61 ml) y se
dejó en agitación a esta temperatura durante 1,5 h. Después, se
calentó a -50ºC, se inactivó con una solución saturada de
cloruro amónico (480 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente.
La mezcla se repartió entre agua (300 ml) y acetato de etilo (750
ml), la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (750 ml) y
después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera
(450 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío
hasta un sólido crema. La purificación por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre sílice (Merck 9385) eluyendo con
acetato de etilo:ciclohexano (1:3, 1:2, 1:1 y después 3:1) dio el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco
(13,65 g). CCF(diclorometano) Rf 0,22 Espectro de masas
MNH_{4}^{+} (encontrado) = 398 MNH_{4}^{+} (calculado) =
398.
Intermedio
86
Una suspensión del Intermedio 85 (13,63 g) en
acetato de etilo (900 ml) se añadió a hidróxido de paladio al 20%
(húmedo) sobre carbono (3,16 g) y la suspensión negra resultante se
agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 90 min. Después, la mezcla se filtró a través de
Harborlite J2 y se concentró al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un polvo blanco fino (8,63 g). CCF (1:9 de
Metanol:diclorometano) Rf 0,50 Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 247 MH^{+} (calculado) = 247.
Intermedio
87
A una solución agitada del Intermedio 26 (100 mg)
en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron
4-carboxi-benzaldehído (121 mg),
1-hidroxibenzotriazol (109 mg) y después clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(156 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. El acetonitrilo se retiró al vacío, dando un
aceite amarillo. Éste se disolvió en diclorometano (50 ml) y se
extrajo con una solución de bicarbonato sódico acuoso (50 ml).
Después, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). El
extracto de diclorometano combinado se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío, dando una espuma amarilla/blanca
bruta que contenía el compuesto del título. La mezcla bruta
se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} Merck, 9385)
eluyendo con MeOH al 1%:DCM. Las fracciones resultantes se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma
de una espuma incolora (131 mg). CCF (1:9; Metanol:Diclorometano)
Rf 0,77 Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 379 MH^{+}
(calculado) 379.
Intermedio
88
A una solución agitada del Intermedio 26 (900 mg)
y N,N-diisopropiletilamina (1,91 ml) en
diclorometano seco (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió ácido 10-undecenoico (682 mg) en
diclorometano seco (5 ml) seguido de hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(1,87 g). La mezcla se agitó durante 2 horas antes de repartirse
entre diclorometano (100 ml) y una solución acuosa saturada al 8% de
bicarbonato sódico (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa
se extrajo de nuevo con diclorometano (100 ml), las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al
vacío, dejando una goma amarilla. La goma se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter dietílico y el
disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (1,31 g), p.f. =
62-64,6ºC. CCF sobre SiO_{2} (Éter dietílico) Rf
= 0,43.
Intermedio
89
Una solución agitada del Intermedio 88 (1,28 g)
en diclorometano seco (45 ml) se enfrió a -78ºC. Se pasó
ozono seco a través de la solución hasta que persistió un color azul
oscuro. Se burbujeó oxígeno a través de la solución durante 5
minutos, seguido de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió
trifenilfosfina (1,63 g) y la solución se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (850 mg) CCF sobre SiO_{2} (Éter dietílico) R.f. =
0,31.
Intermedios
90-91
Los Intermedios anteriores se prepararon de una
manera similar al Intermedio 89 a partir del Intermedio 26.
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-6-oxo-hexanal.
CCF (Éter:Acetato de etilo; 4:1) Rf 0,18 (Intermedio 90).
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-butiraldehído.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 331, (calculado) MH^{+}
= 331 (Intermedio 91).
\newpage
Intermedio
92
Una solución de cloruro de
3-bromopropionilo (140 mg) en diclorometano (1 ml)
se añadió gota a gota a una solución agitada del Intermedio 26 (158
mg) y trietilamina (202 mg) en diclorometano (15 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se lavó con
bicarbonato sódico al 8% (15 ml), ácido clorhídrico 0,5 M (15 ml) y
agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró
al vacío, dando el compuesto del título (161 mg) en forma
de un polvo blanco. P.f. 177-181ºC. Espectro de
masas MH^{+} (encontrado) = 301, MH^{+} (calculado) = 301.
Microanálisis encontrado: C, 50,1; H, 6,5; N, 8,75; S, 10,2
C_{13}H_{20}N_{2}O_{45} requiere: C, 50,2; H, 6,9; N, 9,0,
S, 10,3%.
Intermedios
93-94
Los Intermedios anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 29, a partir del Intermedio 26.
Éster terc-butílico del ácido
[2-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-carbámico.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 404, (calc.) MH^{+} =
404 (Intermedio 93).
Éster terc-butílico del ácido
[2-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-metil-carbámico.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 418, (calc.) MH^{+} =
418 (Intermedio 94).
Intermedio
95
Se mezclaron tetrahidrofurano (100 ml) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona
(140 ml) a -20ºC y se les añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en
tetrahidrofurano, 100 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC,
se le añadió isovalerato de etilo (18,75 ml) y se agitó durante 1/2
hora a -70ºC. Se añadió trifluorometanosulfonato de
triisopropilsililo y la mezcla se dejó en agitación a
-75ºC durante 1/2 hora antes de calentar a temperatura
ambiente y agitar durante 3 horas. La mezcla de reacción se
inactivó con bicarbonato sódico acuoso (8%, 150 ml) y se extrajo con
hexano (1000 ml). El extracto de hexano se lavó con agua (4 x 500
ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío,
produciendo un aceite amarillo bruto que contenía el compuesto
del título. La purificación por destilación de trayectoria
corta al vacío (2,0 x 10^{2} mbar, 68-80ºC) dio el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (15,69
g). Intervalo del punto de ebullición a 2,0 x 10^{-2} mbar,
68-80ºC.
Intermedio
96
A una suspensión agitada de
D-Asparagina (37,9 g, en polvo y secada a
110ºC durante 48 h) en metanol (144 ml, secado sobre tamices 3
\ring{A} durante 5 horas) en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió trietilamina (40,2 ml) seguido de trifluoroacetato de metilo
(36 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 48 h. A
la mezcla de reacción se le añadieron metanol seco (145 ml) y
después la forma de H^{+} de resina Dowex 50 (115 g, secada a 56ºC
durante 24 horas). La mezcla resultante se agitó durante 10
minutos, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, dando un
sólido blanco bruto que contenía el compuesto del título.
Este producto bruto se combinó con el producto bruto de un
experimento similar y se recristalizó en agua caliente, produciendo
el compuesto del título en forma de un sólido cristalino
blanco (106 g). Espectro de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) 246
MNH_{4}^{+} (calculado) 246.
Intermedio
97
Una solución agitada del Intermedio 96 (95,14 g)
en Metanol (1150 ml, secado sobre tamices moleculares 3 \ring{A})
se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente cloruro de
acetilo (162 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción por
debajo de -60ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a
-20ºC y se dejó durante 48 horas a esta temperatura. El
disolvente se retiró al vacío, dando un aceite incoloro y
transparente que contenía el compuesto del título. Éste se
trituró con éter dietílico y el sólido blanco resultante se
recristalizó en agua en ebullición, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino blanco (42 g). Espectro
de masas MH^{+} (encontrado) 243 MH^{+} (calculado) 243.
Intermedio
98
A una suspensión agitada del Intermedio 97 (3,0
g) en diclorometano (20 ml) se le añadieron piridina (4,92 ml) y
cloruro de p-toluenosulfonilo (4,92 g). Se
añadió más diclorometano (15 ml) y la solución parda se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con
H_{3}PO_{4} acuoso 1 M (74 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
filtró y el disolvente se retiró al vacío, dando un sólido pardo
bruto (3,57 g) que contenía el compuesto del título. La
mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
Merck, 9385) eluyendo con 1:3 y después con 1:21/2 de acetato de
etilo:ciclohexano. El eluyente se evaporó al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco
(1,62 g). CCF (1:1 de Acetato de etilo:ciclohexano) Rf 0,5.
Espectro de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) 242 MNH_{4}^{+}
(calculado) 242.
Intermedio
99
Una solución del Intermedio 98 (200 mg) en etanol
(10 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno con Rodio al 5%
sobre alúmina (1,00 g) durante 3 horas. El catalizador se retiró
por filtración y el filtrado se concentró al vacío, produciendo una
goma bruta que contenía el compuesto del título. La mezcla
se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, Merck, 9385)
eluyendo con acetonitrilo. El eluyente se evaporó al vacío,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (40 mg). CCF (Acetonitrilo) Rf 0,63. Espectro de masas
MNH_{4}^{+} (encontrado) 214, MNH_{4}^{+} (calculado)
214.
Intermedio
100
A una solución en agitación del Intermedio 99
(1,04 g) en tetrahidrofurano enfriado a -70ºC se le
añadió n-butillitio (1,6 M en hexanos, 3,31
ml). Después de 5 minutos, se añadió cloroformiato de bencilo (833
\mul) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente. Después de 21/2 horas, la mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M
(2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando un
sólido naranja/blanco bruto que se purificó por trituración con
éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,25 g). Espectro de masas MNH_{4}^{+}
(encontrado) 348, MNH_{4}^{+} (calculado) 348. CLAR quiral
(Chiracel AD, sistema eluyente de 15:85 de etanol:heptano, flujo =
1 ml/min). Tiempo de retención del enantiómero R = 10,08 min
(71,8%). Tiempo de retención del enantiómero S = 12,50 min
(28,2%).
Intermedio 100 (Síntesis
Alternativa)
El Intermedio 155 (195,5 g) se suspendió en
diclorometano (1500 ml) y se le añadió metanol (600 ml). Se añadió
trifluoroacetato de metilo (410 g) seguido de
N-metilmorfolina (97 g). La mezcla de
reacción se dejó en agitación la temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (500 ml) y se le
añadió cloruro amónico saturado (1000 ml). Se añadió una solución
diluida de ácido clorhídrico (2 N, 250 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente durante 5 min y después se dejó separar. La fase
orgánica se separó y la acuosa se extrajo con diclorometano (500
ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCl
diluido (2 N, 1000 ml), salmuera (1000 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se trituró con
éter:ciclohexano (1:1, 1000 ml) y el sólido se filtró, dando el
compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (197,9
g). CCF (éter) Rf = 0,46. Espectro de masas: MNH_{4}^{+}
(encontrado) = 348, MNH_{4}^{+} (calc.) = 348.
Intermedio
101
El Intermedio 100 (100 mg) se disolvió en
tetrahidrofurano seco (1 ml), se enfrió a -20ºC y se le
añadió borohidruro de litio (2,0 M en THF, 0,15 ml). Después de 1/2
hora, se añadió etanol (1 ml) seguido de H_{2}SO_{4}
concentrado (33 \mul) y la solución en agitación resultante se
dejó a temperatura ambiente durante 31/2 horas. La mezcla de
reacción se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de
bicarbonato sódico acuoso saturado y los disolventes orgánicos se
retiraron al vacío. El residuo resultante se repartió entre acetato
de etilo (20 ml) y agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con más
acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite
transparente (101 mg) que se usó sin purificación adicional.
Espectro de Masas MNH_{4}^{+} (encontrado) 378 MNH_{4}^{+}
(calculado) 378.
Intermedio 101 (Síntesis
Alternativa)
Una solución del Intermedio 100 (214,8 g) en THF
seco (1200 ml) se agitó y se enfrió a -30ºC. Se añadió
borohidruro de litio (2,0 M en THF; 336 ml) (después de que la
temperatura inicial alcanzase -12ºC, la temperatura se
mantuvo por debajo de -17ºC durante la adición). La
mezcla se agitó a -20ºC durante 90 minutos antes de que
a la mezcla se le añadiese etanol (760 ml) mientras se mantenía la
temperatura por debajo de -19ºC. A la mezcla se le
añadió lentamente una mezcla enfriada de ácido sulfúrico concentrado
(75 ml) en etanol (215 ml) mientras se mantenía la temperatura
interna por debajo de -18ºC. El baño de refrigeración se
retiró y la reacción se dejó en agitación durante 90 minutos, tras
lo cual la temperatura interna había aumentado a +15ºC. A la mezcla
se le añadió cuidadosamente una solución saturada de bicarbonato
sódico (1600 ml) durante 35 min antes de la retirada al vacío de
los volátiles. La fase acuosa residual se extrajo con acetato de
etilo (1000 ml + 2 x 800 ml), los extractos combinados se lavaron
con salmuera (800 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) durante una
noche y el disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del
título (211,6 g) en forma de un aceite naranja. CCF (4:1;
CH_{2}Cl_{2}; Et_{2}O) Rf = 0,64 y 0,43.
Intermedio
102
El Intermedio 101 (90 mg), el Intermedio 95 (0,22
g) y diclorometano (1,1 ml) se enfriaron a 5ºC y se les añadió
dieterato de trifluoruro de boro (0,15 ml). Después de 5 min, la
reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso 2 M (15 ml) y
se diluyó con diclorometano (10 ml). La fase acuosa se separó y la
fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (10 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (106 mg). Espectro de
masas MH^{+} (encontrado) 445, MH^{+} (calculado) 445.
Intermedio 102 (Síntesis
Alternativa)
El Intermedio 101 (97,9 g),
(Z)-(1-etoxi-3-metil-but-1-eniloxi-triisopropil-silano)
(233 g) y diclorometano (600 ml) se enfriaron a 5ºC en una
atmósfera de nitrógeno y se les añadió dietileterato de trifluoruro
de boro (200 ml) durante 15 minutos. Después de 15 minutos más, se
añadió carbonato sódico 2 M (750 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de 20ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo y
el material sólido se lavó con diclorometano (2 x 200 ml). Después
de añadir los lavados a la mezcla de 2 fases, la fase acuosa se
separó y se extrajo con diclorometano (2 x 400 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (2 x 250 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título contaminado con algo de Intermedio 103 (154 g). CCF sobre
SiO_{2} (1:3; acetato de etilo:ciclohexano) Rf = 0,49
(\beta-anómero), 0,42
(\alpha-anómero). Espectro de masas (encontrado)
MH^{+} = 445 (calculado) MH^{+} = 445.
Intermedio
103
El Intermedio 102 (97 mg), carbonato potásico
(300 mg), etanol (2 ml) y agua (2 ml) se calentaron a reflujo
durante 21/4 horas. El etanol y el agua se evaporaron al vacío y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml).
El extracto acuoso se ajustó a pH 9-10 mediante la
adición de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se extrajo
con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite
transparente (56 mg).
Intermedio 103 (Síntesis
Alternativa)
El Intermedio 102 (contaminado con algo del
Intermedio 103) (153 g), carbonato potásico (183,3 g), etanol (1000
ml) y agua (1000 ml) se calentaron juntos a reflujo durante 5 h.
Después, la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El
residuo, la fase acuosa y salmuera (200 ml) se extrajeron con éter
(2 x 500 ml, + 250 ml) y los extractos combinados se extrajeron con
ácido clorhídrico 1 M (3 x 500 ml). Después, los extractos ácidos
combinados se ajustaron a pH 8 con carbonato ácido sódico sólido
(150 g) y se extrajeron con diclorometano (600 ml, + 3 x 300 ml).
Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del
título (87,9 g). CCF sobre SiO_{2} (100:8:1 de
diclorometano:etanol:amoniaco) Rf = 0,55. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 349 (calc.) MH^{+} = 349.
Intermedio
104
El Intermedio 103 (50 mg) se disolvió en
tetrahidrofurano (1 ml) y se le añadieron tetrametilenodiamina (1
ml) y después cloruro de t-butilmagnesio 1 M
en tetrahidrofurano (0,4 ml). Después de 3 horas, la reacción se
interrumpió con una solución saturada de cloruro amónico (1 ml). La
fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (4 ml). Los
extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El residuo se
repartió entre diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10
ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 5
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido blanco bruto
que contenía el compuesto del título. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, Merck, 9385) eluyendo con
1:1 de acetato de etilo:ciclohexano produjo el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (16 mg). CCF (2:1 de
acetato de etilo:ciclohexano) Rf 0,38. CLAR quiral (columna quiracel
AD, sistema eluyente 10:90 de etanol:heptano, flujo 1 ml/min).
Tiempo de retención de la lactama SSR = 9,92 min (73,6%). Tiempo de
retención de la lactama RRS = 13,12 min (26,4%).
Intermedio 104 (Síntesis
Alternativa)
Al Intermedio 103 (87 g), tetrahidrofurano (800
ml), N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (800
ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se les añadió cloruro de
t-butilmagnesio 1 M en tetrahidrofurano (750
ml) durante 40 min. Después de 1 h más, se añadió una solución
saturada de cloruro amónico (500 ml) y la fase acuosa se separó y se
extrajo con acetato de etilo (250 ml). Después, las fases orgánicas
combinadas se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió ácido
clorhídrico 1 M (1000 ml) y éste se extrajo con acetato de etilo (3
x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (250
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando un
sólido blanco (63,4 g). Éste se recristalizó en acetato de etilo,
produciendo el compuesto del título (29,5 g). CCF sobre
SiO_{2} (19:1 de acetato de etilo:metanol) Rf = 0,64. Espectro de
masas (encontrado) MH^{+} = 303 (calc.) MH^{+} = 303.
Intermedio
105
Una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) en
tetrahidrofurano (THF) (1 M, 40 ml) se añadió gota a gota a una
solución agitada del Intermedio 63 (16,13 g) una mezcla de
tetrahidrofurano (86 ml) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1H)-pirimidona
(200 ml) a -51ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después,
la mezcla se enfrió a -64ºC y se le añadió gota a gota
más LHMDS en THF (1 M, 88 ml). Después de 80 minutos a
-65ºC, se añadió gota a gota yoduro de alilo (4,5 ml) y
la agitación a -67ºC en una atmósfera de nitrógeno se
continuó durante 3 h más. La reacción se interrumpió fría mediante
la adición de cloruro amónico acuoso saturado al 50% (64 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se
combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
tolueno y la solución resultante se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando un
aceite amarillo-naranja. El aceite se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice con
hexano:acetato de etilo (7:3) como eluyente. La concentración de
las fracciones apropiadas dio el compuesto del título (6,2
g) en forma de un aceite amarillo. CCF sobre Sílice (Hexano:acetato
de etilo; 7:3) Rf = 0,26.
Intermedio
106
El Intermedio 105 (14,5 g) se disolvió en una
solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 70 ml) y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla se concentró al vacío y el aceite resultante se disolvió en
agua. La solución acuosa se lavó con éter y después se basificó con
bicarbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío, dando el compuesto del título (11,1
g) en forma de un aceite amarillo. CCF sobre Sílice (Acetato de
Etilo:Hexano; 1:1) Rf = 0,07. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 347, MH^{+} (calculado) 347.
Intermedio
107
Una solución del Intermedio 67 (500 mg) en
tetrahidrofurano seco (30 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno
a -70ºC. Se añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en
tetrahidrofurano (2,16 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante
5 min antes de que el baño de refrigeración se reemplazase por un
baño de hielo/agua y la mezcla se agitó a \sim0ºC durante 30 min.
La mezcla se enfrió de nuevo a -70ºC y se le añadió
cloruro de metanosulfonilo (322 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 1¾ h más antes de que se le añadiera NH_{4}Cl sat. (5
ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y agua (20 ml) y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 40 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron y el disolvente se retiró al vacío,
dando un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna usando gel de sílice y se eluyó con 1:1 de
acetato de etilo/n-hexano, dando el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (275 mg).
CCF (Placa de sílice, 1:1 de
EtOAc/n-Hexano), Rf = 0,27.
Intermedio
108
Una solución del Intermedio 107 (413 mg) en
acetato de etilo (50 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y a 1
atm de presión sobre hidróxido de paladio húmedo al 20% sobre
carbono (300 ml) durante 9 h. El catalizador se retiró por
filtración usando la ayuda de un filtro "hyflo" y el lecho de
filtro se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (265 mg). Dicroísmo
circular C = 1,5 x 10^{-4} M en una vía de MeCN de 0,5 cm de
longitud, \deltaE = -6,67 a 195,2 nm. CCF (Placa de
sílice, 3:7 de Metanol/Diclorometano) Rf = 0,66.
Intermedio
109
El Intermedio 68 (300 mg) se disolvió en
tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a -70ºC (baño de
acetona/hielo seco) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio, 1 M en
tetrahidrofurano (1,3 ml), y la mezcla se dejó en agitación a
-70ºC durante 6 min. El baño de CO_{2}/acetona se
reemplazó por un baño de agua/hielo y la mezcla se dejó calentar a
0ºC. La agitación se continuó durante 30 min antes de que la
reacción se enfriase de nuevo a -70ºC y se le añadiera
cloruro de metanosulfonilo (195 ml) y la reacción se dejó en
agitación a -70ºC durante 4 h. La reacción se
interrumpió con cloruro amónico (5 ml) y se dejó calentar a
temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (40 ml y 2 x 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
al vacío, dando un aceite amarillo pálido (434 mg). Éste se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice usando acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg).
CCF (placa de sílice, 1:1 de acetato de etilo:hexano), Rf = 0,31.
\alpha_{D}^{20} = +53,3 (c = 5, EtOH).
Intermedio
110
El Intermedio 109 (127 mg) en acetato de etilo
(15 ml) se añadió a hidróxido de paladio húmedo al 20% sobre carbono
(62 mg) y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de
hidrógeno durante 5 h. La mezcla se filtró con la ayuda de un
filtro "hyflo" y el filtrado se concentró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (89
mg). Dicroísmo circular: c = 1,16 x 10^{-4} M en vía de MeCN de
longitud = 0,5 cm. \deltaE = +581 a 193,2 nm. CCF (placa de
sílice, 3:7 de Metanol/Diclorometano) Rf = 0,66.
Intermedios 104 y
111
Una muestra racémica del Intermedio 84 (1,40 g)
se separó en sus enantiómeros por CLAR quiral (Columna Merck de 2
pulgadas (5,08 cm) con fase sólida chiralpak AD, sistema eluyente de
etanol al 15%/heptano, flujo = 50 ml/min), dando:
Intermedio
104
CLAR quiral (quiracel AD, sistema eluyente de
10:90 de etanol:heptano, flujo 1 ml/min). Tiempo de retención = 9,0
min, 98,9% e.e.
Intermedio
111
CLAR quiral (sistema como para el Intermedio
104). Tiempo de retención = 11,3 min, 97,8% e.e.
Intermedio
112
Una mezcla de 4-bromocrotonato de
etilo (193 mg), piperidina (94 mg) y carbonato potásico (276 mg) en
acetonitrilo (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró al
vacío. El residuo se repartió entre agua (2 x 15 ml) y acetato de
etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando
el compuesto del título en forma de un aceite naranja (157
mg).
CCF sobre Sílice. Mezcla (100:8:1) de
diclorometano, etanol y amoniaco. (S. G. = 0,88) Rf = 0,55. Espectro
de masas MH^{+} (encontrado) = 198, MH^{+} (calculado) =
198.
Intermedio
113
Una solución del Intermedio 112 (592 mg) en
dioxano (18 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y los disolventes se retiraron al vacío, usando tolueno para
retirar los últimos rastros de agua por destilación azeotrópica. El
semi-sólido residual se trituró con éter (2 x 50 ml)
durante un periodo de 1,5 horas y después se trituró en acetato de
etilo (50 ml) durante 30 min; los disolventes se decantaron después
de cada trituración. El residuo de la última trituración se secó al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un polvo
crema (569 mg). CCF sobre Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano,
etanol y amoniaco (S. G. = 0,88) Rf = 0,0. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 170, MH^{+} (calculado) = 170.
Intermedio
114
Una solución del Intermedio 26 (40 mg) en
tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió a una solución agitada del
Intermedio 116 (50 mg), 1-hidroxibenzotriazol (43
mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(61 mg) en tetrahidrofurano seco (2,5 ml) y dimetilformamida (0,5
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
2,5 horas y después se repartió entre bicarbonato sódico al 4% (15
ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dejando una
goma. La goma se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre sílice, eluyendo con una mezcla (4:3) de acetato de etilo y
ciclohexano, dando el compuesto del título en forma de un
polvo crema (25 mg).
CCF sobre Sílice. Mezcla (1:1) de ciclohexano y
acetato de etilo. Rf = 0,22. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 349, MH^{+} (calculado) = 349.
Intermedio
115
Una solución del Intermedio 26 (60 mg) en
dimetilformamida seca (0,8 ml) se añadió a una solución agitada de
ácido 4-formilcinámico (56 mg),
1-hidroxibenzotriazol (44 mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(62 mg) en dimetilformamida seca (2,7 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se repartió
entre bicarbonato sódico al 8% (15 ml) y acetato de etilo (20 ml).
La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con agua (2 x 15
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó, dando un
sólido. El sólido se trituró en éter (10 ml) durante 10 min. El
éter se decantó. El residuo se secó al vacío, dando el compuesto
del título en forma de un polvo amarillo (79 mg). Punto de
fusión 183-188ºC. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 405, MH^{+} (calculado) = 405.
Intermedio
116
Una solución de 4-bromocrotonato
de etilo (3,58 g) e hidróxido de litio monohidrato (0,83 g) en agua
(30 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 5,5 horas, se acidificó (a pH 1-2) con ácido
clorhídrico 2 M (13 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron,
dando un aceite viscoso. El aceite se trituró en diclorometano (10
ml) durante 5 min. La solución se decantó y se concentró, dando un
semisólido. La purificación por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre sílice, eluyendo con una mezcla (3:2) de ciclohexano
y acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un
sólido blanco ceroso (0,62 g).
CCF sobre Sílice. Mezcla (1:1) de ciclohexano y
acetato de etilo. Rf = 0,5.
Intermedio
117
Una solución del Intermedio 86 (690 mg), del
Intermedio 116 (500 mg), 1-hidroxibenzotriazol (541
mg) y clorhidrato de
etil-1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(766 mg) en dimetilformamida seca (5 ml) y tetrahidrofurano seco
(20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se
dejó en reposo durante 16 horas más. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo (2 x 75 ml) y bicarbonato sódico al
8% (80 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron
con ácido clorhídrico 0,5 M (2 x 60 ml) y agua (60 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, dando un
semi-sólido que se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre sílice, usando una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (inicialmente 2:1, aumentando
gradualmente la concentración de acetato de etilo, dando una mezcla
1:1), dando el compuesto del título en forma de un polvo
blanco (328 mg). CCF sobre Sílice. Mezcla (1:1) de ciclohexano y
acetato de etilo. Rf = 0,3. Espectro de masas MH^{+} (encontrado)
= 349, MH^{+} (calculado) = 349 (también se aisló a partir del
experimento el Intermedio 118).
Intermedio
118
El Intermedio 118 se aisló como un segundo
componente de la purificación por cromatografía ultrarrápida en
columna del Intermedio 117 (véase arriba). El compuesto del
título se aisló en forma de un polvo blanco (284 mg). Punto de
fusión 165-167ºC. CCF sobre Sílice. Mezcla (1:1) de
ciclohexano y acetato de etilo. Rf = 0,55. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 349, MH^{+} (calculado) = 349.
Intermedio
119
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 112.
Éster etílico del ácido
(E)-4-azepin-1-il-but-2-enoico.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 212, (calc.) = 212.
Intermedio
120
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 113, a partir del Intermedio 119.
Ácido
(E)-4-azepin-1-il-but-2-enoico.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 184, (calc.) = 184.
Intermedio
121
Al Intermedio 104 (0,46 g) en tetrahidrofurano
seco (30 ml) a -70ºC en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió hexametildisililazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (2,0
ml). La solución se calentó a 0ºC durante 15 minutos y después se
enfrió de nuevo a -70ºC, momento en el que se le añadió
cloruro de metanosulfonilo (0,30 ml). Después de 1,5 horas, se
añadió cloruro amónico acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados
se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró al vacío. La cromatografía ultrarrápida del
residuo sobre sílice con 1:1 de acetato de etilo:ciclohexano dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,34 g).
CCF sobre SiO_{2} (1:1 de acetato de etilo:ciclohexano) Rf 0,4.
Espectro de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) = 398,
MNH_{4}^{+} (calculado) = 398.
Intermedio
122
El Intermedio 121 (0,31 g), hidróxido de paladio
al 10% sobre carbono (0,24 g), 1,4-dioxano (25 ml)
y acetato de etilo (25 ml) se mezclaron en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. Después, el catalizador se retiró por
filtración a través de hyflo y el filtrado se concentró al vacío,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido (0,20 g). CCF sobre SiO_{2} (9:1 de
cloroformo:metanol) Rf = 0,36. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 247, MH^{+} (calculado) = 247.
Intermedio
123
Al Intermedio 111 (0,46 g) en tetrahidrofurano
seco (30 ml) a -75ºC en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió hexametildisililazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (2,0
ml). La solución se agitó durante 5 minutos antes de calentarse a
0ºC durante 25 minutos y después se enfrió de nuevo a
-75ºC, momento en el que se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,30 ml). Después de 4,5 horas, se añadió cloruro
amónico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua (10 ml) y salmuera (15 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía
ultrarrápida del residuo sobre sílice con 1:1 de acetato de
etilo:ciclohexano dio el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,4 g). CCF sobre SiO_{2} (1:1 de acetato de
etilo:ciclohexano) Rf 0,4. Espectro de masas MNH_{4}^{+}
(encontrado) = 398, MNH_{4}^{+} (calculado) = 398, MH^{+}
(encontrado) = 381, MH^{+} (calculado) = 381.
Intermedio
124
El Intermedio 123 (0,37 g), hidróxido de paladio
al 10% sobre carbono (0,11 g) y acetato de etilo (50 ml) se
mezclaron en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Después,
el catalizador se retiró por filtración a través de hyflo y la
torta de filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) y acetato
de etilo caliente (40 ml). Los filtrados combinados se concentraron
al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino blanco (0,23 g). CCF sobre SiO_{2} (acetato de
Etilo) Rf = 0,07. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 247,
MH^{+} (calculado) = 247.
Intermedio
125
Una solución de hexametildisililazida potásica en
tolueno (0,5 M; 25,5 ml) se añadió en una corriente, usando una
jeringa, a una solución agitada del Intermedio 9 (2,50 g) en
tetrahidrofurano seco (40 ml) a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
1 hora y después se trató, en una corriente durante 5 min, con una
solución de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
(3,33 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml). La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 2 horas más, se inactivó con
cloruro amónico saturado (30 ml) y se calentó a temperatura
ambiente. Se añadió acetato de etilo (60 ml) con agitación
vigorosa. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (30 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando
un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida
en columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y
acetato de etilo (inicialmente 2:1, aumentando gradualmente la
concentración de acetato de etilo, dando una relación disolvente de
1:1) dio el compuesto del título (mezcla aproximadamente 1:1
de isómeros \alpha y \beta) en forma de una goma blanca (2,48
g). CCF sobre Sílice. Mezcla (1:1) de ciclohexano y acetato de
etilo. Rf = 0,4-0,5. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 409, MH^{+} (calculado) = 409.
Intermedio
126
Una mezcla del Intermedio 125 (2,35 g), óxido de
plata (I) y yodometano (10 ml) en acetonitrilo (120 ml) se agitó y
se calentó a reflujo durante 22 horas, añadiéndose más
diclorometano (4 ml) después de 4 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al
vacío, dando un vidrio amarillo. La purificación por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (inicialmente 3:1, aumentando
gradualmente la concentración de acetato de etilo, dando
eventualmente una mezcla 1:1) dio el compuesto del título en
forma de un vidrio incoloro (0,70 g). El correspondiente anómero
\alpha (0,95 g) también se aisló de este experimento. CCF sobre
Sílice. Mezcla (1:1) de ciclohexano y acetato de etilo. Rf =
0,47.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 423,
MH^{+} (calculado) = 423.
Intermedio
127
Una solución del Intermedio 126 (680 mg) y
cloruro de hidrógeno 4,0 molar en dioxano (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2,0 horas. El disolvente se retiró al
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y
carbonato sódico 1,0 molar (12 ml). La fase acuosa se separó y se
extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al
vacío, dando el compuesto del título en forma de una goma
amarilla pálida (475 mg). Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
323, MH^{+} (calculado) = 323.
Intermedio
128
Una solución de cloruro de
terc-butilmagnesio en tetrahidrofurano (1,0
Molar, 5,0 ml) se añadió en una corriente a una solución agitada del
Intermedio 127 (475 mg) en tetrahidrofurano (15 m) a
0-5ºC (baño de refrigeración de hielo/agua). La
mezcla de reacción se agitó y se calentó a 15ºC durante 2 horas y
después se trató con cloruro amónico saturado (15 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (30 ml + 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío, dando una goma. La purificación por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con
acetato de etilo, dio el compuesto del título en forma de
cristales blancos (168 mg). CCF sobre Sílice. Acetato de etilo Rf =
0,29. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 291, MH^{+}
(calculado) = 291.
\newpage
Intermedio
129
A una solución en agitación del Intermedio 9
(3,97 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y
N,N,N',N'-tetrametilenodiamina anhidra (10 m)
a -55ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota
a gota cloruro de terc-butilmagnesio 1 M en
tetrahidrofurano (12 ml) seguido de
bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en
tetrahidrofurano (40 ml) durante 40 minutos. La solución resultante
se dejó en agitación a -55ºC durante 0,5 horas, se trató
con sulfuro de metilo (5 ml) y, después de alcanzar
-26ºC, se enfrió a -40ºC y se le añadió ácido
acético glacial (3 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a
-10ºC, se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó
sucesivamente con agua (2 x 200 ml), ácido clorhídrico acuoso 0,5 M
(200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío hasta una
goma. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo (85:15) dio como resultando
fracciones que se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título (997 mg). CCF (85:15 de Diclorometano:Acetato de Etilo)
Rf 0,57.
Intermedio
130
Una solución del Intermedio 129 en cloruro de
hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (9 ml) se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con una solución
saturada de bicarbonato sódico acuoso (100 ml) y salmuera (2 x 100
ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró
al vacío, dando el compuesto del título en forma de un
aceite transparente (749 mg).
Intermedio
131
A una solución agitada del Intermedio 130 (725
mg) en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió cloruro de
terc-butilmagnesio 1 M en tetrahidrofurano (7
ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0ºC durante 2 h y
después se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (7 ml). El
producto resultante se concentró al vacío hasta aproximadamente 1/3
del volumen y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto
orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío hasta una goma. La purificación por cromatografía en columna
eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto del título
(112 mg).
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 307,
MH^{+} (calc.) = 307.
Intermedio
132
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 115 a partir el Intermedio 86.
rel-4-[3-(6R-Isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-oxo-(E)-propenil]-benzaldehído.
Punto de fusión = 201-204ºC.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 405,
MH^{+} (calc.) = 405.
Intermedio
133
Una solución agitada del Intermedio 34 (1,213 g)
y hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(3,7 g) en diclorometano seco (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno
que tenía piperidina se añadió a ácido propiónico (1,15 g) y
N,N-diisopropiletilamina (3,8 ml). La mezcla
se agitó durante 20 horas antes de que el disolvente se retirase al
vacío, dando un sólido cristalino amarillo/gris. El sólido se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con
50:8:1 de diclorometano/etanol/amoniaco 0,880 hasta que se eluyeron
las impurezas no polares y en lo sucesivo con 25:8:1 de
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} 0,880. Las fracciones requeridas se
combinaron y el disolvente se retiró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de una espuma crujiente
blanca, rendimiento = 2,214 g. CCF sobre una placa de sílice,
50;8:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} 0,880, Rf = 0,13. Espectro
de masas MH^{+} (encontrado) = 308, MH^{+} (calculado) =
308.
Intermedio
134
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 133 a partir del Intermedio 34.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-Piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
P.f. 78-79,5ºC.
Intermedio
135
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 8 a partir del Intermedio 34.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,19.
Intermedio
136
A una solución agitada del Intermedio 86 (100 mg)
en acetonitrilo (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le
añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(156 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) y
4-carboxibenzaldehído (79 mg) antes de agitar a 22ºC
durante 22 horas. El disolvente se retiró de la mezcla al vacío y el
residuo gomoso se repartió entre Na_{2}CO_{3} 2 N (15 ml) y
diclorometano (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
Na_{2}CO_{3} 2 N (10 ml), agua (10 ml) y salmuera saturada (10
ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se retiró al
vacío, dando una goma amarilla. La goma se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna usando sílice Merck 9385 y se
eluyó con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones requeridas se
combinaron y el disolvente se retiró la vacío, dando el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (148 mg).
CCF (placa de sílice, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) Rf = 0,60,
visualizado por UV, KMnO_{4}. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 379; MH^{+} (calc.) = 379.
Intermedio
137
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 87 a partir del Intermedio 86.
rel-3-(6R)-Isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[2,3-b]pirrol-1-carbonil)-benzaldehído.
CCF (diclorometano:metanol; 19:1) Rf 0,3.
Intermedio
138
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 173 a partir del Intermedio 136.
Éster terc-butílico del ácido
rel-4-[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carbonil)-bencil]-piperazin-1-carboxílico.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,46.
Intermedio
139
El Intermedio 26 (246 mg) se disolvió en
acetonitrilo (10 ml) y se trató con carbonato potásico (414 mg), se
le añadió cloruro de
4-bromometil)bencenosulfonilo (403 mg) y la
mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla se diluyó con diclorometano y la solución se lavó con agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando un sólido
blanco. Éste se trituró con acetonitrilo y se filtró, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (181 mg).
Espectro de masas MNH^{+}_{4} (encontrado) = 498,
MNH^{+}_{4} (calc.). = 498. CCF (Acetato de Etilo:Hexano; 1:2)
Rf = 0,23.
Intermedio
140
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 139 a partir del Intermedio 86.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Bromometil-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:acetato de etilo; 14:1) Rf 0,5. Espectro de
masas (encontrado) MH^{+} = 497/498, (calc.) MH^{+} =
497/498.
Intermedio
141
El Intermedio 86 (200 mg) se disolvió en
diclorometano (10 ml) y se trató con bicarbonato sódico (204 mg)
seguido de cloruro de 4-(bromometil)benzoílo (227 mg). La
mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con HCl diluido y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando una goma amarilla.
Ésta se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de
etilo:hexano; 1:1, dando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (287 mg). Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
444, MH^{+} (calc.) = 444.
\newpage
Intermedio
142
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 87 a partir del Intermedio 86.
rel-5-(6R-Isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-carbonil)-furan-2-carbaldehído.
Espectro de masas (encontrado) MNH_{4}^{+} = 386, (calc.)
MNH_{4}^{+} = 386.
Intermedio
143
El Intermedio anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 115 a partir del Intermedio 86.
Éster terc-butílico del ácido
rel-4-[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-butil]-piperidin-1-carboxílico.
CCF (ciclohexano:acetato de etilo; 1:1) Rf 0,27. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 500, (calc.) MH^{+} = 500.
Intermedio
144
Una solución de
n-butillitio en hexanos (1,6 M, 26 ml) se
añadió con agitación a una solución de diisopropiletilamina (6,2
ml) en tetrahidrofurano (8 ml) a menos de -25ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, la mezcla se enfrió a
-75ºC en ciclopropilacetato de etilo (4,5 g) añadido gota
a gota manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC.
Después, la mezcla se mantuvo por debajo de -75ºC
durante 3 h, antes de que se la añadiese clorotrimetilsilano (3,8
ml) por debajo de -65ºC. La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. EL residuo se
suspendió con hexano y se filtró. El filtrado se evaporó hasta un
aceite naranja que se destiló al vacío, dando el compuesto del
título (4,0 g) en forma de un líquido móvil transparente, p.e.
80-82ºC, 3 x 10^{-2} bar.
| Espectro de masas | MH^{+} (encontrado) = 201 |
| MH^{+} (calc.) = 201. |
Intermedio
145
Una solución del Intermedio 144 (2,5 g) en
diclorometano (16 ml) se añadió a 0ºC con agitación a una solución
del Intermedio 81 (2,0 g) en diclorometano (16 ml) en una atmósfera
de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota más dietileterato de
trifluoruro de boro (4 ml) y la reacción se agitó durante 1 h más.
La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 1 M (10 ml). La
fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (3,1 g) que se usó bruto
en la siguiente preparación.
Intermedio
146
Una mezcla del Intermedio 145 bruto (3,1 g) en
carbonato potásico acuoso (9,3 g en 30 ml), acetonitrilo (30 ml) y
etanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se
enfrió y la fase orgánica se separó y se evaporó, dando un aceite.
El aceite se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (25 ml) y éter (50
ml). La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1 M (3 x 25
ml). Las soluciones acuosas combinadas se lavaron con éter (25 ml)
y se basificaron a pH 9 mediante la adición gradual, con agitación,
de carbonato sódico sólido. Después, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron
con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo viscoso (1,3 g). Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
347, MH^{+} (calc.) = 347.
Intermedio
147
Una solución de cloruro de
t-butilmagnesio en tetrahidrofurano (1,0 M,
11,25 ml) se añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno a una
solución de Intermedio 146 (1,2 g) en una mezcla de
N,N,N',N'-tetrametilenodiamina (13 ml) y
tetrahidrofurano (13 ml) a 4-5ºC. Después de 2 h, la
refrigeración se retiró y la temperatura de la reacción se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una segunda
cantidad (3 ml) de cloruro de
t-butilmagnesio a temperatura ambiente
durante 4 h. Después de 2 h más, se añadió cloruro amónico acuoso
saturado (1 ml) y después la mezcla de reacción se acidificó a pH
1-2 con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron hasta una pasta amarilla que se trituró con acetato de
etilo, dando un sólido blanco dividido finamente (0,3 g) que
contenía el compuesto del título. P.f.
141-149ºC. La purificación por cromatografía
ultrarrápida en columna usando acetato de etilo:hexano (2:1) como
eluyente dio el compuesto del título (0,2 g) en forma de una
espuma sólida.
Intermedio
149
Una solución de hexametildisilazida de litio en
tetrahidrofurano (1,0 M, 0,1 ml) se añadió gota a gota a
-75ºC a una solución agitada del Intermedio 147 (0,25 g)
en tetrahidrofurano (16 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La
reacción se agitó a -75ºC durante 5 min y después
alrededor de 0ºC durante 25 min, antes de enfriarse de nuevo a
-75ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(0,24 g) y después la reacción se agitó alrededor de
-75ºC durante 1,5 h. Después de 2 h, se añadieron
secuencialmente cloruro amónico acuoso saturado (1,5 ml) y agua (30
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y los
extractos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron hasta una película transparente. Ésta
se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato
de etilo y hexano (1:2) como eluyente, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,21 g) p.f.
144-149,5ºC.
Intermedio
149
Una solución del Intermedio 148 (0,21 g) en
acetato de etilo (25 ml) se añadió a hidróxido de paladio
prerreducido y húmedo al 20% sobre carbono (catalizador de Pearlman)
en acetato de etilo (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h
(captación de hidrógeno 17 ml). El catalizador se retiró por
filtración y el filtrado se evaporó, dando el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino blanco (0,13 g). P.f.
137-14ºC. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
245, MH^{+} (calc.) = 245.
Intermedio
150
Una suspensión de
(R)-metionina en 1,4-dioxano
(1000 ml) y NaOH 1,25 M (1330 ml) se agitó y se enfrió a 6ºC antes
de que se le añadiera en una porción una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (384 g) en
1,4-dioxano (300 ml). El baño de refrigeración se
retiró y la reacción se agitó durante 3,5 horas. El
1,4-dioxano se retiró de la mezcla al vacío antes de
que se añadiera acetato de etilo (1000 ml), seguido de KHSO_{4} 1
M (1700 ml). Después del mezclado y la separación de las fases, la
fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (600 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (600 ml) y salmuera
(100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el
disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título
(449 g) en forma de un aceite amarillo pálido que contenía algo de
acetato de etilo. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 259,
MH^{+} (calc.) = 250.
Intermedio
151
El Intermedio 150 (425 g) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (700 ml) y se le añadió
piridina (63,2 ml). Se añadió en porciones dicarbonato de
di-terc-butilo (402,2 g) y la
mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente Se
añadió hidrogenocarbonato amónico (145,7 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se le añadieron
agua (1000 ml) seguido de acetato de etilo (1000 ml) y salmuera
(250 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y se dejó separar. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (1000 ml), ácido sulfúrico
diluido (2 x 750 ml) [fabricado a partir de 38 ml de ácido
sulfúrico conc. y 1600 ml de agua], agua (3 x 750 ml) y salmuera
(1000 ml). La solución se secó sobre sulfato sódico y el disolvente
se retiró al vacío, dejando un sólido blanco. Este sólido se
trituró con éter dietílico (1200 ml), se retiró por filtración y se
secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un
polvo blanco (265 g). CCF sobre SiO_{2} (Acetato de
Etilo:ciclohexano; 1:1) Rf 0,25. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 249, MH^{+} (calc.) = 249.
Intermedio
152
Se añadió de forma constante
n-butillitio en hexanos (2,5 M, 992 ml) a una
solución agitada y enfriada del Intermedio 151 (308 g) en
tetrahidrofurano (2000 ml) a una velocidad tal como para mantener la
temperatura entre -65 y -72ºC. Después de 1 h
y 20 min se añadió de forma constante una solución de cloroformiato
de bencilo (211 g) en tetrahidrofurano (200 ml) durante 45 min,
manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. La
reacción se enfrió de nuevo por debajo de -70ºC y se
mantuvo así durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con cloruro
amónico acuoso saturado (1000 ml). La temperatura alcanzó
-40ºC y se dejó aumentar de forma constante a +10ºC. La
fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera
(3 x 500 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al
vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite
viscoso amarillo pálido transparente (560 g). Este material se usó
sin purificación adicional. Espectro de masas (encontrado)
MNH_{4}^{+} = 400 (calc.) MNH_{4}^{+} = 400.
Intermedio
153
Se añadió yoduro de metilo (875 g) con agitación
en una atmósfera de nitrógeno a una solución del Intermedio 152 (558
g) en acetona (875 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó
en la oscuridad durante 3 días y después se enfrió en un baño de
hielo durante 4 h. La suspensión cristalina amarilla pálida
resultante se filtró y la capa de filtro se lavó con acetona:éter
enfriado (0ºC) (1:9; 1000 ml). El sólido blanco resultante se secó,
dando el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (559 g) p.f. 121-126ºC.
Intermedio
154
El Intermedio 153 (510 g) se disolvió en
acetonitrilo (2600 ml). Se añadieron tamices moleculares 4
\ring{A} (se molió hasta conseguir un polvo, 55 g), seguido de
resina Dowex 2 x 8 - 400 (forma de hidróxido,
640 g). La mezcla se agitó vigorosamente durante 3,5 h. Se
añadieron más resina (60 g) a las 3,5 h y una cantidad más de
resina (60 g) a las 5 h. Después de un tiempo de reacción total de
6 h, la mezcla se filtró y la resina se lavó sobre un sinterizado
con acetonitrilo (1000 ml). El acetonitrilo se retiró al vacío,
dando un sólido de color paja (360 g). Éste se disolvió en acetato
de etilo caliente (1500 m) y la solución caliente se filtró. La
mezcla se calentó en un baño de corriente hasta que se disolvieron
todos los sólidos (se añadieron 50 ml de acetato de etilo para
conseguir la completa disolución). La solución se dejó enfriar y se
puso a temperatura ambiente durante 3 días. El producto
cristalizado se filtró, se lavó con acetato de etilo:ciclohexano
(1:3, 400 ml) y se secó al vacío, dando el compuesto del
título en forma de placas blancas (217,5 g). CCF sobre
SiO_{2} (Acetato de etilo:ciclohexano; 1:1) Rf 0,55. Espectro de
masas MNH_{4}^{+} (encontrado) = 352, MNH_{4}^{+} (calc.) =
352.
Intermedio
155
El Intermedio 154 (215 g) se suspendió en
1,4-dioxano (400 ml) y se trató con cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 800 ml) a temperatura
ambiente. Después de 10 minutos, se formó un precipitado blanco que
se volvió muy pegajoso según procedía la reacción. Después de un
tiempo de reacción total de 45 minutos, se añadió más
1,4-dioxano (400 ml). Después de un tiempo de
reacción total de 2,5 h, los volátiles se retiraron al vacío, dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (196
g). CCF (etanol:diclorometano:amoniaco; 8:100:1) Rf 0,5. Espectro
de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) = 252 MNH_{4}^{+} (calc.)
= 252.
Se añadió hexametildisililamida de litio (1,0 M
en THF, 7,3 ml) a una solución del Intermedio 13 (2,0 g) en THF
seco (80 ml) enfriada a -70ºC (baño de CO_{2}/acetona)
en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -70ºC
durante 10 minutos, el baño de refrigeración se reemplazó por un
baño de hielo y la mezcla se agitó durante 25 minutos más. La mezcla
se enfrió de nuevo a -70ºC antes de que se le añadiera
gota a gota una solución de cloruro de
2-naftilsulfonilo (1,81 g) en THF seco (15 ml). La
mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas más. La reacción
se interrumpió con agua (8 ml) y después de la adición de más agua a
5ºC, se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío, dando un sólido
amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna (sílice Merck 9385) y se eluyó con éter, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,385
g).
CCF (Placa de sílice, éter) Rf = 0,53, P.f. =
158-5-159,5ºC.
El Intermedio 14 (0,5 g), ácido
1-piperidin-propiónico (263 mg),
1-hidroxibenzotriazol (225,7 mg) y
1-(3-N,N-dimetilaminopropil)(-3-etilcarbodiimida
(320 mg) se disolvieron en diclorometano seco (10 ml). Se añadió
trietilamina (0,58 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h.
La mezcla se repartió entre una solución 2 M de
carbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase
orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (100 ml) y la fase orgánica combinada se secó
(MgSO_{4}).
El disolvente se evaporó al vacío, dejando una
goma amarilla. La cromatografía ultrarrápida (Merck, SiO_{2},
9385) eluyendo con acetato de etilo:trietilamina (100:1) dio una
espuma blanca. La espuma (200 mg) se disolvió en éter (10 ml) y se
le añadió cloruro de hidrógeno etéreo 1 M (1 ml). El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter (30 ml) y se secó
al vacío, dando el compuesto del título (190,2 mg), p.f. =
230-234ºC (desc.).
CCF sobre SiO_{2} (base libre), acetato de
etilo:metanol (2:1), Rf = 0,28.
Ejemplos 3, 30, 54, 56, 57 y
59
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 2:
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(Naftaleno-2-sulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 14 y del Intermedio 15, en forma
de un sólido cristalino blanco (33,7 mg), p.f. =
161-163ºC, CCF. sobre SiO_{2}, acetato de
etilo:trietilamina (100:1) Rf = 0,23 (Ejemplo 3).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y de ácido
3-piperidinopropanoico, I. R. (MeOH) \nu_{máx}
1752 cm^{-1} (Ejemplo 30).
Clorhidrato de
(3S,3aS,6aR)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 69, en forma de un sólido crema,
CLAP quiral (columna Chiracel OD-H, sistema
eluyente
propan-2-ol:trietilamina:heptano;
20:1:79, flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 16,4 min, >99%
e.e. (Ejemplo 54).
Clorhidrato de
(3R,3aR,6aS)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propilhexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 70, en forma de un sólido crema,
CLAP quiral (columna Chiracel OD-H, sistema
eluyente
propan-2-ol:trietilamina:heptano;
20:1:79, flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 13,9 min, 81%
e.e. (Ejemplo 56).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-but-2-(E)-enoil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y de ácido
(E)-4-piperidin-1-il-but-2-enoico,
en forma de un polvo de color ante, CCF
(diclorometano:etanol:amoniaco, 100:8:1) Rf 0,43, Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) 398, MH^{+} (calculado) 398 (Ejemplo
57).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-azepin-1-il-hexanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y ácido
6-azepin-1-il-hexanoico,
en forma de un sólido blanco, CCF (acetato de etilo:amoniaco; 95:5)
Rf 0,31, Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 442 MH^{+}
(calculado) 442 (Ejemplo 59).
Ejemplos 4, 53 y
55
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 1:
Éster bencílico del ácido
rel-(3aS,6R,6aR)-6-etil-4-(naftaleno-2-sulfonil)-5-oxo-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carboxílico.
Se preparó a partir del Intermedio 24, en forma de un sólido
blanco, CCF (éter dietílico) Rf 0,47, P.f. =
155,5-156,5ºC (Ejemplo 4).
Éster bencílico del ácido
(3aR,6S,6aS)-6-alil-4-(naftaleno-2-sulfonil)-5-oxo-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carboxílico.
Se preparó a partir del Intermedio 68, en forma de un sólido
blanco, CLAP quiral (columna Chiracel OD-H, sistema
eluyente
propan-2-ol:trietilamina:heptano;
5:3:92; flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 32,3 min, >99%
e.e. [\alpha]^{20}_{D} (lámpara de Na, 589 nm) +66,8ºC
(c = 5, CHCl_{3}) (Ejemplo 53).
Éster bencílico del ácido
(3aS,6R,6aR)-6-alil-4-(naftaleno-2-sulfonil)-5-oxo-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carboxílico.
Se preparó a partir del Intermedio 67, en forma de un sólido
blanco, CLAP quiral (columna Chiracel
OD-H, sistema eluyente propan-2-ol:heptano; 1:9, flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 39,4 min, 86% e.e. [\alpha]^{20}_{D} (lámpara de Na, 589 nm) -52,8ºC (C = 5, CHCl_{3}) (Ejemplo 55).
OD-H, sistema eluyente propan-2-ol:heptano; 1:9, flujo = 1 ml/min). Tiempo de retención = 39,4 min, 86% e.e. [\alpha]^{20}_{D} (lámpara de Na, 589 nm) -52,8ºC (C = 5, CHCl_{3}) (Ejemplo 55).
Una mezcla del Intermedio 25 (50 mg), ácido
1-piperidina-propiónico (27 mg) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(45 mg) se agitó a temperatura ambiente en diclorometano (3 ml)
durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se
lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y el disolvente se evaporó al vacío, dando un sólido amarillo. Este
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
(Merck 9385) usando metanol:acetato de etilo (2:3) como eluyente,
dando la base libre. La base libre se agitó en diclorometano (3 ml)
y metanol (3 ml) y se le añadió una solución 1,0 M de HCl en éter
dietílico (300 ml). Después de agitar durante 30 minutos, el
disolvente se evaporó al vacío y el residuo oleoso se disolvió en
éter (20 ml) antes de la evaporación del disolvente al vacío, dando
el compuesto del título en forma de una espuma crujiente
incolora. CCF (2:3 de metanol:acetato de etilo) Rf 0,20, P.f.
173,5-175,5ºC.
El Intermedio 13 (500 mg) se disolvió en
tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió a -70ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexametildisililamida de litio (1
M en THF, 2,17 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 6 min a
-70ºC. El baño de hielo seco/acetona se retiró y se
reemplazó por un baño de hielo/agua y la mezcla de reacción se dejó
calentar a 0ºC y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se
enfrió de nuevo a -70ºC y se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (479 mg) y la reacción se dejó en agitación durante
1 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro
amónico y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando
una goma amarilla pálida. Ésta se cromatografió sobre sílice
(eluyendo con acetato de etilo:hexano, 1:2), dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (527 mg).
CCF (1:2; Acetato de etilo:hexano) Rf 0,17, p.f.
92-94ºC
Se añadió cloruro de
1-metilimidazol-4-sulfonilo
(28 mg) a una solución del Intermedio 26 (32 mg) y trietilamina (44
ml) en diclorometano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después
de 4 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución diluida (8%) de bicarbonato sódico y con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido beige.
Éste se trituró con éter/hexano y se filtró, dando el compuesto
del título en forma de un sólido de color paja (40 mg).
P.f. 192-193ºC, CCF
(Diclorometano:metanol; 95:5) Rf 0,27.
El Intermedio 27 (38 mg) se añadió a una solución
agitada del Intermedio 26 (30 mg) y trietilamina (30 ml) en
diclorometano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h,
la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido de color
crema. Éste se cromatografió sobre sílice (eluyendo con acetato de
etilo:metanol,
100:0 \rightarrow 99:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26 mg), p.f. 135ºC (desc.), CCF (acetato de etilo) Rf 0,12.
100:0 \rightarrow 99:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26 mg), p.f. 135ºC (desc.), CCF (acetato de etilo) Rf 0,12.
El ejemplo 8 (60 mg) se disolvió en
tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se burbujeó gas cloruro
de hidrógeno a través de la solución durante 2 min. Después de
reposar durante 1 h, el disolvente se evaporó, dando un sólido
blanco. Éste se trituró con éter y se filtró, dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (55 mg), p.f. =
72-74ºC, I.r. (KBr) \nu_{máx} 1751, 1353, 1156
cm^{-1}.
Ejemplos 9, 10, 11, 12, 13, 14, 26, 27, 31, 32,
36
Los ejemplos anteriores se fabricaron de una
manera similar al ejemplo 8 (y 8a según fuese apropiado):
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y del Intermedio 28, en forma
de un sólido blanco, p.f. 199-200ºC (desc.), CCF
(Diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,4 (Ejemplo 9).
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propano-1-sulfonil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y del Intermedio 30, en forma
de un sólido beige, p.f. 128-130ºC, Espectro de
masas MH^{+} (obs.) 451, MH^{+} (calc.) 451 (Ejemplo 10).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Morfolin-4-il-butano-1-sulfonil)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 14 y del Intermedio 32, en forma
de un sólido blanco, p.f. 180-182ºC (desc.), CCF
(Diclorometano:metanol; 99:1) Rf 0,46. (Ejemplo 11).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Morfolin-4-il-propano-1-sulfonil)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 14 y del Intermedio 27, p.f.
189-192ºC, CCF (acetato de etilo:metano; 9:1) Rf
0,32 (Ejemplo 12).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(Naftaleno-2-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 14 y del Intermedio 28, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.
202-203ºC, CCF (Diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,1
(Ejemplo 13).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propano-1-sulfonil-1-(naftaleno-2-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 14 y del Intermedio 30, en forma
de un sólido blanco, p.f. 186-187ºC, CCF
(Diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,2 (Ejemplo 14).
rel-(3R,3aR,6aS)-1,4-Bis-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y cloruro de metanosulfonilo,
en forma de un sólido blanco, p.f. 205-8ºC, CCF
(19:1 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,60 (Ejemplo 26).
rel-(3R,3aR-6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilmetanosulfonil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y del Intermedio 42, en forma
de un sólido blanco, p.f. 180-210ºC (desc.), CCF
(19:1 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,31 (Ejemplo 27).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-Metanosulfonil-1-(naftaleno-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 33 y cloruro de metanosulfonilo,
en forma de un sólido de color crema, p.f. 185-7ºC,
CCF (19:1 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,68 (Ejemplo 31).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(Naftaleno-1-sulfonil)-3-propil-4-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilmetanosulfonil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 33 y del Intermedio 42, en forma
de un sólido blanco, p.f. 175-6ºC, CCF (19:1 de
acetato de etilo:metanol) Rf 0,40 (de raya) (Ejemplo 32).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Morfolin-4-il-propano-1-sulfonil)-1-(naftaleno-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 33 y del Intermedio 27, CCF
sobre SiO_{2} (metanol:diclorometano; 1:9) Rf 0,64, p.f. =
146-148ºC (Ejemplo 36)
Se añadió hidruro sódico (96 mg, al 60% en aceite
mineral) a una solución enfriada (baño de hielo) del Intermedio 13
(600 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) en una atmósfera de N_{2}.
Después de 30 min, se añadió cloruro de
1-naftalenosulfonilo (542 mg) y la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla
se vertió en una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con una solución al 8% de bicarbonato sódico y con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido blanco.
Éste se cromatografió sobre sílice (eluyendo con DCM, después con
éter y después con acetato de etilo), dando el compuesto del
título.
CCF (éter) Rf 0,76
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,69 (1H, d),
8,48 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,73-7,58
(3H, m), 7,33 (5H, s), 5,42-5,70 (1H, a), 5,10 (2H,
s), 4,96 (2H, d a), 3,80 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,23
(1H, t), 2,78-2,57 (4H, m), 2,11 (1H, m).
Se preparó de una manera similar al ejemplo 29 a
partir del Intermedio 33 y del ácido
N-t-butoxi-carbonil-piperidina-4-carboxílico
[S. I. Klein y B. F. Molino, Patente de Estados Unidos 5.064.814],
dando el compuesto del título.
CCF sobre SiO_{2} (Éter) Rf 0,4, Espectro de
masas MH^{+} (calc.) 570 MH^{+} (obs.) 570.
El ejemplo 16 (37 mg) se disolvió en
diclorometano (9 ml) y se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml).
La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente
durante 3 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró
con diclorometano/éter, dando un sólido blanco. El sólido se filtró
y se secó al aire, dando el compuesto del título (14
mg).
P.f. 185-188ºC (desc.), I.r.
(CHCl_{3}) \nu_{máx} 3400-2500, 1758, 1673,
1138 cm^{-1}.
Ejemplos 18, 20,
21
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 15:
Éster bencílico del ácido
rel-(3aS,6R,6aR)-6-alil-4-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonil)-5-oxo-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carboxílico.
Se preparó a partir del Intermedio 13 y cloruro de dansilo, en
forma de un aceite amarillo, CCF (1:2 de acetato de etilo:hexano)
0,17, Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 534, MH^{+}
(calculado) 534 (Ejemplo 18).
Éster bencílico del ácido
rel-(3aS,6R,6aR)-6-alil-5-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carboxílico.
Se preparó a partir del Intermedio 13 y
2-clorosulfonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
[Chem. Abstr. W. Schenlz, H. U. Blank, F. Hagedorn, W. Evertz,
Patente Alemana de 1979, DE 2743540 790405], en forma de un sólido
blanco, CCF (3:1 de hexano:acetato de etilo) Rf 0,24, Ensayo
encontrado: C, 65,43; H, 5,94; N, 5,55%,
C_{27}H_{30}N_{2}O_{5}S requiere C, 65,57; H, 6,11; N,
5,66% (Ejemplo 20).
Éster bencílico del ácido
rel-(3aS,6R,6aR)-6-alil-5-oxo-4-fenilmetanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carboxílico.
Se preparó a partir del Intermedio 13 y cloruro de bencilsulfonilo,
en forma de un aceite, CCF (1:3 de acetato de etilo:hexano) Rf
0,37, I.r. (CHCl_{3}) 1753, 1703, 1363, 1136 cm^{-1} (Ejemplo
21).
El Intermedio 13 (0,034 g), hidruro sódico al 60%
(0,007 g) y tetrahidrofurano (1,5 ml) se mezclaron en una atmósfera
de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, la
temperatura se disminuyó a 0ºC durante 30 min y después se disminuyó
a -70ºC, momento en el que se añadió cloruro de sulfurilo
(9 ml). Después de 2 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente
y se le añadió bencilamina (25 ml). Después de 30 min, la mezcla se
añadió a una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron
con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró al vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre
sílice (Merck 9385) usando éter como eluyente dio el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,003 g), CCF (éter)
Rf 0,21.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 458,
MH^{+} (calculado) 458
El Intermedio 14 (0,0196 g) y cloruro de mesilo
(0,007 ml) en diclorometano seco (2 ml) se agitaron en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió trietilamina (0,016 ml) y la agitación se continuó durante
24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una
solución diluida de cloruro sódico (20 ml). La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (15 ml), los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al
vacío, dando un sólido. Éste se purificó por cromatografía
ultrarrápida (Merck 9385) usando acetato de etilo/hexano (1:1) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,009 g), p.f. 257-260ºC, CCF (1:1 de
acetato de etilo:hexano) Rf 0,45.
El Intermedio 14 (0,021 g) y el Intermedio 42
(0,023 g) en diclorometano (1,5 ml) se agitaron a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Se añadió
trietilamina (0,016 ml) y la mezcla se agitó durante 18 h más. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml).
La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró al vacío, dando un sólido. Éste se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck 9385) usando
acetato de etilo:hexano como eluyente (1:1) aumentando a acetato de
etilo:hexano:ácido acético (99:99:2), dando el compuesto del
título en forma de en forma de un sólido blanco (0,024 g).
CCF (1:1 de acetato de etilo:hexano) Rf 0,1
Espectro de masas MNH_{4}^{+} (obs.) = 598,
MNH_{4}^{+} (calc.) = 598.
Se preparó de una manera similar al ejemplo 28 a
partir del Intermedio 14 y cloruro de acetilo, dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
CCF (1:1 de acetato de etilo:hexano) Rf 0,15
I.r. (KBr) \nu_{máx} 3436, 1767, 1362, 1338,
1165, 1133 cm^{-1}.
Se preparó de una manera similar al ejemplo 29 a
partir del Intermedio 24 y del ácido
4-dimetilaminobutírico, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,61 (1H, s), 8,05-7,90 (4H, m),
7,73-7,6 (2H, m), 3,94-3,77 (2H, m),
3,37 (1H, td), 3,24 (1H, t), 2,77 (1H, m), 2,56 (1H, dt), 2,28
(4H, c), 2,2 (6H, s), 2,1-0,94 (5H, m), 0,89 (3H,
t).
Una mezcla del Intermedio 26 (0,023 g),
trietilamina (18 ml) y cloruro de acetilo (7,3 ml) en diclorometano
(1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera
de nitrógeno. El diclorometano se retiró al vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó,
se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró
al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,017 g).
CCF (19:1 de acetato de etilo:metanol) Rf
0,47
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 289,
MH^{+} (calculado) 289.
El Intermedio 26 (0,038 g), ácido
3-piperidinopropanoico (0,030 g), clorhidrato de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,042 g) y diclorometano (2,6 ml) se mezclaron a temperatura
ambiente durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y la fase acuosa
se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
(Merck 9385) eluyendo con 7:3 de acetato de etilo:metanol, dando el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,048
g).
CCF (7:3 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,19
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 386,
MH^{+} (calculado) 386.
El Intermedio 35 (0,048 g) en dimetilformamida (2
ml)/tetrahidrofurano (0,5 ml) se enfrió (0ºC) en una atmósfera de
nitrógeno y se le añadió hidruro sódico(dispersión al 60% en
aceite) (0,022 g). La suspensión se agitó a 0ºC durante 55 min y
después se le añadió cloruro de
trans-\beta-estirenosulfonilo
(0,104 g). Después de agitar durante 4,75 h, dejando que la
solución se calentase a temperatura ambiente, la reacción se
interrumpió con agua. La mezcla se repartió entre cloruro sódico
diluido (15 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con una solución al 10% de cloruro de litio (2 x 10 ml),
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando un sólido
amarillo. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice (Merck 9385) usando hexano/acetato de etilo (4:1) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,0032 mg).
Espectro de masas MH^{+} (obs.) 489, MH^{+}
(calc.) 489
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (1H, d),
7,75-7,34 (10H, m), 6,97 (1H, d), 4,28 (2H, c),
3,62 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,18 (1H, d), 2,55 (1H, m), 2,38 (1H,
m), 2,05 (1H, m), 1,80-1,14 (4H, m), 0,88 (3H,
t).
El Intermedio 35 (0,052 mg) en diclorometano (2
ml)/tetrahidrofurano (0,5 ml) se enfrió (0ºC) en una atmósfera de
nitrógeno y se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite) (12 mg). La suspensión se agitó a 0ºC durante 55 min y se
le añadió cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,184 g).
Después de agitar durante 3,75 h, dejando calentar a temperatura
ambiente, la reacción se interrumpió con agua. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (15 ml) y una solución diluida de
cloruro sódico (15 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando un sólido amarillo.
Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck
9385) usando hexano/acetato de etilo (2:1) como eluyente, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,019 g),
p.f. 221-224ºC, CCF (1:1 de acetato de
etilo:hexano) Rf 0,66.
Una mezcla del Intermedio 27 (61 mg), el
Intermedio 25 (50 mg) y trietilamina (67 ml) en diclorometano seco
(4 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 18 horas, la mezcla se vertió en agua (10 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4})
y se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío, dando un sólido
amarillo pálido. El sólido se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (Merck 9385) usando metanol:acetato de
etilo (1:4) como eluyente, dando la base libre. La base libre se
disolvió en etanol (5 ml) y se el añadió una solución de ácido
D,L-tartárico (14,8 mg) en etanol (3 ml) con
agitación. Después de 30 minutos, el disolvente se evaporó al vacío
y el residuo sólido se trituró en éter. El sólido se retiró por
filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco. CCF (1:4 de metanol:acetato de etilo)
Rf = 0,40, p.f. 154,5-155,5ºC.
El Intermedio 13 (50 mg), cloruro de
3-N,N-dimetilsulfamoilbencenosulfonilo
(Intermedio 20) (56 mg) y cloruro de tetrabutilamonio (10 mg) se
disolvieron en diclorometano (2 ml). Se añadió hidróxido potásico 2
M (100 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura
ambiente. Después de 5 h, la CCF indicó que no quedaba material de
partida.
La mezcla se repartió entre una solución 2 M de
carbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase
orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
evaporó al vacío, dejando una goma amarilla pálida.
La cromatografía ultrarrápida (9385) eluyendo con
éter:hexano (5:1) dio el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (38,2 mg), p.f. = 70-75ºC.
CCF sobre SiO_{2} (5:1) de éter:hexano, Rf
0,34.
El Intermedio 13 (50 mg), cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (55 mg) y bromuro de
tetrabutilamonio (10 mg) se disolvieron en diclorometano (2 ml). Se
añadió hidróxido potásico 2 M (0,125 ml) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se repartió
entre una solución 2 M de carbonato sódico (50 ml) y acetato de
etilo (50 ml), la fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}) y
el disolvente se evaporó al vacío, dejando una goma incolora.
La cromatografía ultrarrápida (9385) eluyendo con
éter:hexano (1:1) dio el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (28 mg).
I.r. \nu_{máx} 1762, 1705, 1538, 1435, 1354
cm^{-1}
Espectro de masas MH^{+} (obs.) = 486, MH^{+}
(calc.) = 486.
El Intermedio 14 (40 mg),
1-hidroxibenzotriazol (18 mg), clorhidrato de
1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(25,6 mg) y el Intermedio 17 (23 mg) se disolvieron en
diclorometano (3 m). Se añadió trietilamina (0,06 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (50 ml) y carbonato potásico 2 M (50
ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (50 ml), la fase orgánica combinada se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a sequedad y al vacío.
La cromatografía ultrarrápida del residuo eluyendo con acetato de
etilo:metanol:trietilamina (700:500:1) dio una goma incolora (34,7
mg). Ésta se disolvió en etanol (1 ml), se le añadió ácido
(dl)-tartárico (10,2 mg) en etanol (2 ml) y
la mezcla se evaporó a sequedad y al vacío. La trituración del
residuo con éter (20 ml) dio el compuesto del título (39,7
mg) en forma de un sólido blanco, p.f. = 84-86ºC
(espumas). CCF sobre SiO_{2} (700:300:1 de acetato de
etilo:metanol:trietilamina) Rf = 0,21.
Se preparó de una manera similar al ejemplo 39 a
partir del Intermedio 14 y del Intermedio 19, dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco, p.f. =
85ºC-86ºC (espumas). CCF sobre SiO_{2} (base
libre), acetato de etilo:metanol (7:3) Rf = 0,15.
Al Intermedio 13 (0,04 g) en tetrahidrofurano
(1,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió hidruro
sódico (0,007 g) y después la mezcla se dejó en agitación durante
media hora. Después, se añadió el Intermedio 44 (0,05 g) y se dejó
durante una hora, después de lo cual se añadió dimetilformamida
(0,5 ml) y la reacción se dejó durante 24 h. La reacción se
interrumpió con cloruro amónico (20 ml), se extrajo con acetato de
etilo (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml) y se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío, dando un sólido
blanco (83 mg). Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida
eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:4), dando un sólido blanco
(0,037 mg). Éste se recristalizó usando EtOAc/hexano, dando el
compuesto del título (17,3 mg).
CCF sobre SiO_{2}, hexano:acetato de etilo
(4:1), Rf = 0,17,
I.R. \nu_{máx}; 3113, 1762, 1704, 1603, 1172,
1131 cm^{-1}.
El Intermedio 13 (40 mg) en tetrahidrofurano (1,5
ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0ºC, se le añadió
hidruro sódico (7,8 mg) y se dejó en agitación durante media hora.
Después, se añadió el Intermedio 46 (0,046 g). Después de 1 h, se
añadió 1 ml de dimetilformamida. La mezcla se dejó durante 24 h. La
reacción se interrumpió con cloruro amónico saturado (20 ml), se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20
ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró al vacío, dando
un aceite incoloro (70 mg). Éste se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con hexano:éter (1:1), dando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (25 mg), p.f. =
146,3-146,4ºC, CCF sobre SiO_{2}, Éter/hexano,
(1:1), Rf = 0,31.
Al Intermedio 13 (44 mg) en
N,N-dimetilformamida seca (2 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno se le añadió una dispersión al 60% de hidruro
sódico en aceite mineral (70 mg) y la mezcla resultante se agitó
durante 30-40 min. Se añadió cloruro de
2-fenil-etano-sulfonilo
[Sohmiya, Hajime y col., Japan. Chem. Lett., 1992, 5,
891] en dimetoxietano (12 ml) y a 0-5ºC y la mezcla
resultante se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se interrumpió con cloruro amónico saturado (20 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa al 8% de bicarbonato sódico (20 ml) seguido de
cloruro de litio acuoso 1 M (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío, dando un sólido blanco (200 mg). La purificación
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano:acetato de etilo
(4:1) dio un aceite (38 mg). Éste se trituró con hexano, dejando
reposar durante una noche, dando un sólido blanco (30 mg) que aún
era impuro por r.m.n. Una trituración más con hexano dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (25
mg).
CCF sobre SiO_{2}, hexano:acetato de etilo
(4:1), Rf = 0,31,
Análisis encontrado: C, 63,7; H, 6,4; N, 5,8%
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5}S requiere: C,
64,1; H, 6,0; N, 6,0%.
Al Intermedio 13 (55 mg) en una mezcla 4:1 de
N,N-dimetilformamida seca:tetrahidrofurano
(2,5 ml) a 0ºC se le añadió hidruro sódico (14 mg). La suspensión se
agitó a 0ºC durante 1,25 h y se le añadió cloruro de
trans-beta-estirenosulfonilo
(111 mg). La agitación se continuó durante 20 h dejando que la
mezcla alcanzase lentamente la temperatura ambiente. Como la CCF
indicó que aún quedaba algo de la lactama de partida, la solución
se enfrió de nuevo (0ºC) y se le añadió más hidruro sódico (10 mg).
Después de agitar durante 15 min, se añadió más cloruro de sulfonilo
(98 mg). La mezcla se inactivó con agua después de 2 h más y se
repartió entre salmuera diluida y acetato de etilo (15 ml). La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml), la fase orgánica
combinada se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío,
dando un aceite amarillo (120 mg). Éste se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano:acetato de etilo
(4:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
CCF (SiO_{2}), éter, Rf = 0,74, I.R.
\nu_{máx}; 2903, 1756, 1703, 1451, 1161, 1131 cm^{-1}.
Al Intermedio 13 (49 mg) en una mezcla 4:1 de
N,N-dimetilformamida seca en
tetrahidrofurano (2,5 ml) enfriada a 0ºC se le añadió hidruro sódico
(2 mg). Después de 30 min a 0ºC, se añadió cloruro de
bencenosulfonilo (63 ml) y la mezcla se agitó durante 4,5 h más,
dejando que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se
inactivó con cloruro amónico saturado, se extrajo con acetato de
etilo (2 x 20 ml) y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró
al vacío, dando un aceite amarillo (85 mg). Éste se purificó por
cromatografía uultrarrápida eluyendo con hexano:acetato de etilo
(4:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (37 mg).
CCF sobre SiO_{2}, hexano:acetato de etilo
(3:1), Rf = 0,3, I.R. \nu_{máx}; 2904, 1759, 1704, 1450, 1326,
1131 cm^{-1}.
Ejemplos 46, 47 y
48
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 29:
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(3-morfolin-4-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y ácido
3-morfolinopropanoico [K. Itoh, S. Sakai, Y. Ishii,
J. Org. Chem., 1966, 31, 3948], en forma de un sólido
blanco, CCF (7:3 de acetato de etilo:metanol), Rf 0,24, Espectro de
masas MH^{+} (encontrado) 388, MH^{+} (calculado) 388 (Ejemplo
46).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-morfolin-4-il-butiril)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 26 y ácido
4-morfolinobutanoico [R. K. Razdan, T. B. Zitko, H.
G. Pars, N. P. Plotnikoff, P. W. Dodge, A. T. Dren, J. Kyncl, P.
Somani, J. Med. Chem., 1976, 19, 454], en forma de un
aceite incoloro, CCF (7:3 de acetato de etilo:metanol) Rf 0,27,
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 402, MH^{+} (calculado)
402 (Ejemplo 47).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(Naftaleno-2-sulfonil)-3-propil-4-(3-piridin-2-il-propionil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Se preparó a partir del Intermedio 14 y ácido
3-(2-piridinil)-propiónico [A.
Alberola, M. F. Brana, An. R. Soc. Esp. Fis. Quim. Ser. B,
1967, 63, 683], en forma de un sólido amarillo pálido, CCF
(7:3 de acetato de etilo:metanol), Rf 0,65, Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) 492 MH^{+} (calculado) 492 (Ejemplo 48).
El Intermedio 47 (0,212 g),
4-dimetilaminopiridina (0,076 g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,088 g) y diclorometano (150 ml) se agitaron a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Después de la
retirada del disolvente al vacío, el residuo se disolvió de nuevo
en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 5 ml), ácido
clorhídrico 1 M (25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó (MgSO_{4}).
La retirada del disolvente al vacío seguida de la purificación por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck 9385) eluyendo con
60:40 de hexano:acetato de etilo dieron el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (0,050 g).
CCF (1:1 de hexano:acetato de etilo) Rf 0,28
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 508,
MH^{+} (calculado) 508.
El ejemplo 49 (0,050 g), hidróxido de paladio al
20% (0,015 g) y acetato de etilo (10 ml) se hidrogenaron durante 6
h. Después, el catalizador se retiró por filtración sobre hyflo y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice 9385 eluyendo con 4:1 de hexano:acetato de
etilo, produciendo el compuesto del título (0,012 g) en forma
de un aceite incoloro.
CCF (1:1 de acetato de etilo:hexano) Rf 0,39
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 498,
MH^{+} (calculado) 498.
Se preparó de una manera similar al ejemplo 52 a
partir del Intermedio 52, dando el compuesto del título. CCF
(acetato de etilo) Rf 0,18, Espectro de masas MH^{+} (encontrado)
438, MH^{+} (calculado) 438.
El Intermedio 54 (0,180 g -
material bruto contaminado con cloruro sódico),
diisopropiletilamina (0,03 ml), yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(0,049 g) y diclorometano (75 ml) se mezclaron en un matraz cerrado
herméticamente durante 2 h a temperatura ambiente. Después, se
añadió más diisopropiletilamina (0,10 ml) y la mezcla se agitó
durante 24 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Merck 9385)
eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1). El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,013 g). CCF
(acetato de etilo:hexano, 2:1) Rf 0,31. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 438, MH^{+} (calculado) 438.
Se preparó de una manera similar al ejemplo 39 a
partir del Intermedio 26 y del ácido
6-morfolin-4-il-hexanoico,
dando el compuesto del título en forma de un sólido de color
crema.
CCF (acetato de etilo:metanol; 6:4) Rf 0,31
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 430,
MH^{+} (calculado) 430.
Se preparó de una manera similar al ejemplo 61 a
partir del Intermedio 86, dando el compuesto del título en
forma de un sólido de color crema.
Datos para la base libre
CCF (100:8:1 de diclorometano:etanol:amoniaco) Rf
0,14
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 442,
MH^{+} (calculado) 442.
El Intermedio 86 (0,04 g), ácido
piperidinapropanoico (0,028 g),
di-isopropiletilamina (0,085 ml), hexafluorofosfato
de
bromo-tris-pirrolidina-fosfonio
(0,083 g) y diclorometano (3 ml) se mezclaron durante 4 h. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se
secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente al vacío seguida de
la cromatografía ultrarrápida sobre sílice 9385 eluyendo con
acetato de etilo:metanol dieron un aceite (41 mg). Este material se
disolvió en diclorometano (3 ml) y se le añadió cloruro de
hidrógeno 1 M en éter (0,5 ml). Los disolventes se retiraron al
vacío y el sólido se trituró con éter dietílico, dando el
compuesto del título (0,045 g) en forma de un sólido de
color crema.
Datos para la base libre CCF (7:3 de acetato de
etilo:metanol + restos de amoniaco) Rf 0,31
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 386,
MH^{+} (calculado) 386.
A una solución agitada del Intermedio 87 (98 mg)
en diclorometano (7 ml) se le añadieron ácido acético glacial (34,5
\mul), triacetoxiborohidruro sódico (88,2 mg) y después
piperidina (36 \mul). El material resultante actuó con agua
destilada (2 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío, dando una goma amarilla. La purificación por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con trietilamina:acetato de
etilo (3:97) dio como resultado fracciones que se concentraron al
vacío, dando una espuma blanca. La espuma se disolvió en
tetrahidrofurano (1 ml) y éter dietílico (10 ml). A esta solución
se le añadió HCl 1 M/éter dietílico (300 \mul). El disolvente se
retiró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo fluido (76 mg).
Datos para la base libre, CCF 88:10:2; Acetato de
etilo:Metanol:Trietilamina, Rf 0,32. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 448, MH^{+} (calculado) 448.
Se añadió cloruro de
N-acetilsulfanililo (81 mg) a una solución
agitada de la sal clorhidrato del Intermedio 26 (75 mg) y
trietilamina (0,185 ml) en DCM seco (3 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 h, la mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se
recristalizó en metanol, dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (86 mg). CCF (9:1 de cloroformo:metanol)
0,53. Espectro de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) 461,
MNH_{4}^{+} (calculado) 461.
A una solución agitada del Intermedio 89 (100 mg)
en diclorometano (1 ml) se le añadió ácido acético (0,1 ml) seguido
de morfolina (23 \mul). La solución s agitó durante 2 minutos
antes de que se le añadiera triacetoxiborohidruro sódico (76,3 mg)
y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa al 8%
de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, la fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml), las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al
vacío, dejando una goma incolora. La goma se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol
(9:1), dando una goma incolora. Ésta se disolvió en etanol (2 ml) y
se le añadió una solución de ácido
(DL)-tartárico (26 mg) en etanol (2 ml). La
solución se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter y se
filtró, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca
(102,5 mg). MH^{+} (encontrado, termonebulización +ve) = 486,
MH^{+} (calculado) = 486. CCF sobre SiO_{2} (9:1 de
diclorometano:etanol) Rf = 0,46.
Ejemplos
65-72
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 64 a partir del Intermedio 89.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-dietilamino-decanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,20. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 472, (calc.) MH^{+} = 472 (Ejemplo
65).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-azepin-1-il-decanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,45.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 498, (calc.) MH^{+} =
498 (Ejemplo 66).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-dimetilamino-decanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,16. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 444, (calc.) MH^{+} = 444 (Ejemplo
67).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[10-(metil-fenil-amino)-decanoil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (1:1 de Acetato de etilo:ciclohexano) Rf 0,5. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 506, (calc.) MH^{+} = 506 (Ejemplo
68).
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[10-(4-metil-piperazin-1-il)-decanoil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,20. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 499, (calc.) MH^{+} = 499 (Ejemplo
69).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(10-piperidin-1-il-decanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,39. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 484, (calc.) MH^{+} = 484 (Ejemplo
70).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-3-propil-4-(10-pirrolidin-1-il-decanil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,45.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 470, (calc.) MH^{+} =
470 (Ejemplo 71).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-Azetidin-1-il-decanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (5:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,45. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 456, (calc.) MH^{+} = 456 (Ejemplo
72).
Ejemplos
73-81
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 64 a partir del Intermedio 90.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aR)-1-metanosulfonil-3-propil-4-(6-pirrolidin-1-il-hexanoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,23.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 414, (calc.) MH^{+} =
414 (Ejemplo 73).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,59. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 428. (calc.) MH^{+} = 428 (Ejemplo
74).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il-hexanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (50:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,7.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 454, (calc.) MH^{+} =
454 (Ejemplo 75).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-dimetilamino-hexanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,10. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 416, (calc.) MH^{+} = 416 (Ejemplo
76).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-dimetilamino-hexanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,1. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 388, (calc.) M^{+} = 388 (Ejemplo
77).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-Azetidin-1-il-hexanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,45. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 400, (calc.) MH^{+} = 400 (Ejemplo
78).
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-hexanoil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,17. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 443, (calc.) MH^{+} = 443 (Ejemplo
79).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[6-(4-metil-[1,4]diazepin-1-il)-hexanoil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (60:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,33.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 457, (calc.) MH^{+} =
457 (Ejemplo 80).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[6-(metil-fenil-amino)-hexanoil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (1:1 de Acetato de Etilo:Ciclohexano) Rf 0,4. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 450, (calc.) MH^{+} = 450 (Ejemplo
81).
Ejemplos
82-89
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 64 a partir del Intermedio 91.
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butiril]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,1. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 415, (calc.) MH^{+} = 415 (Ejemplo
82).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dietilamino-butiril)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,24. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 388, (calc.) MH^{+} = 388 (Ejemplo
83).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azetidin-1-il-butiril)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,17. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 372, (calc.) MH^{+} = 372 (Ejemplo
84).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetilamino-butiril)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (4:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,12. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 360, (calc.) MH^{+} = 360 (Ejemplo
85).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-1-il-butiril)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,25.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 414, (calc.) MH^{+} =
414 (Ejemplo 86).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-butiril)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,35. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 400, (calc.) MH^{+} = 400 (Ejemplo
87).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[4-(metil-fenil-amino)-butiril]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (1:1 de Acetato de Etilo:Ciclohexano) Rf 0,3. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 422, (calc.) MH^{+} = 422 (Ejemplo
88).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-3-propil-4-(4-pirrolidin-1-il-butiril)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,35.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 386, (calc.) MH^{+} =
386 (Ejemplo 89).
Ejemplos
90-92
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 2, a partir del Intermedio 26.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-dimetilamino-propionil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,28.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 346, (calc.) MH^{+} =
346 (Ejemplo 90).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-dietilamino-propionil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (100:8:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,35.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 374, (calc.) MH^{+} =
374 (Ejemplo 91).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propionil]-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (base libre) (4:1 de clorometano:Metanol) Rf 0,48. Espectro de
masas (encontrado) MH^{+} = 414, (calc.) MH^{+} = 414 (Ejemplo
92).
Una solución de cloruro de
3-bromopropionilo (140 mg) en diclorometano (1 ml)
se añadió en una corriente a una solución del Intermedio 26 (60 mg)
y trietilamina (135 mg) en diclorometano (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 horas y
después se trató con una solución de pirrolidina (100 mg) en
diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas; se dejó en reposo a temperatura ambiente
durante 6 días y se diluyó con diclorometano (20 ml). La mezcla de
reacción se lavó con bicarbonato sódico al 8% (15 ml) y agua (15
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando una goma (100
mg). Una solución de la goma en una mezcla (1:1) de éter y acetato
de etilo (12 ml) se trató con una solución 4,0 M de cloruro de
hidrógeno en dioxano (0,25 ml) con agitación rigurosa, dando una
suspensión. El disolvente se decantó. El residuo se lavó con
acetato de etilo (2 x 10 ml) y después se repartió entre acetato de
etilo (2 x 15 ml) y bicarbonato sódico al 8% (10 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando una goma
(42 mg). Una solución de la goma en acetato de etilo (15 ml) se
agitó y se trató con una solución 0,4 M de cloruro de hidrógeno
etéreo (0,7 ml). El disolvente se decantó, dejando un
semi-sólido. El semi-sólido se
trituró en acetato de etilo (2 ml). El disolvente se decantó y el
residuo se secó al vacío, dando el compuesto del título (31
mg) en forma de un polvo blanco. P.f. 160-165ºC.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 372, MH^{+} (calculado)
= 372. Microanálisis encontrado: C, 49,8; H, 7,3; N, 10,1; S, 7,5
requiere C, 50,05; H, 7,4; N, 10,3; S, 7,9%.
Una solución del Intermedio 92 (60 mg) y
1-metilpiperazina (29 mg) en acetonitrilo (6 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 42 horas; después de 18 horas,
se añadió más 1-metilpiperazina (15 ml). El
disolvente se retiró al vacío. La goma residual se cromatografió
sobre sílice (Merck 9385), usando una mezcla de diclorometano,
etanol y amoniaco (125:10:4) como eluyente, dando una goma. Una
solución de la goma en éter dietílico (10 ml) se trató, con
agitación, con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano
(0,15 ml). El disolvente se decantó y el sólido residual se secó al
vacío, dando el compuesto del título (83 mg) en forma de un
polvo blanco. P.f. 144-150ºC. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 401, MH^{+} (calculado) = 401. CCF sobre
Sílice (100:8:1 de diclorometano:etanol:amoniaco) Rf = 0,12.
Ejemplos
95-97
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 29 a partir del Intermedio 26.
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-butiramida.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 346, (calc.) MH^{+} =
4364 I.R. \nu_{máx} 1748, 1653, 1353, 1139 cm^{-1} (Ejemplo
95).
rel-N-[3-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-oxo-propil]-acetamida.
CCF (19:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,13. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 360, (calc.) MH^{+} = 360 (Ejemplo
96).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-azetidin-1-il-propionil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (base libre) (100:10:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880)
Rf 0,15. Espectro de masas (encontrado)MH^{+} = 358,
(calc.) MH^{+} = 358 (Ejemplo 97).
Ejemplos
98-99
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 94, a partir del Intermedio 92.
Clorhidrato de la amida del ácido
rel-(3R,3aR,6aS)-1-[3-(4-metanosulfonil-5-oxo-6-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-oxo-propil]-piperidina-4-carboxílico.
CCF (100:10:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880) Rf 0,75.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 429, (calc.) MH^{+} =
429 (Ejemplo 98).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-azepin-1-il-propionil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (base libre) (100:10:1 de Diclorometano:Etanol:Amoniaco 0,880)
Rf 0,60. Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 400, (calc.)
MH^{+} = 400 (Ejemplo 99).
Ejemplos 100-105,
107-108
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 2, a partir del Intermedio 26.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(piperidin-1-il-acetil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 372, (calc.) MH^{+} =
372 (Ejemplo 100).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-dietilaminoacetil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 360, (calc.) MH^{+} =
360 I.R. \nu_{máx} 1748, 1673, 1353, 1161 cm^{-1} (Ejemplo
101).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-dimetilaminoacetil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 332, (calc.) MH^{+} =
332 I.R. \nu_{máx} 1729, 1644, 1368, 1145 cm^{-1} (Ejemplo
102).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[(metil-fenil-amino)-acetil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 394, (calc.) MH^{+} =
394 I.R. \nu_{máx} 1748, 1675, 1355, 1149 cm^{-1} (Ejemplo
103).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(azepin-1-il-acetil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 386, (calc.) MH^{+} =
386 I.R. \nu_{máx} 1746, 1672, 1354, 1149 cm^{-1} (Ejemplo
104).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (base libre) (encontrado) MH^{+} = 387, (calc.)
MH^{+} = 387 I.R. \nu_{máx} 1179 cm^{-1} (Ejemplo 105).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(morfolin-4-il-acetil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (base libre) (encontrado) MH^{+} = 374, (calc.)
MH^{+} = 374, I.R. \nu_{máx} 1780 cm^{-1} (Ejemplo
107).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-(morfolin-4-il-acetil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (base libre) (encontrado) MH^{+} = 358, (calc.)
MH^{+} = 358 (Ejemplo 108).
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 17, a partir del Intermedio 93.
Trifluoroacetato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-aminoacetil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 304, (calc.) MH^{+} =
304 I.R. \nu_{máx} 1744, 1680, 1363, 1147 cm^{-1}.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 17, a partir del Intermedio 94.
Trifluoroacetato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-metilaminoacetil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 318, (calc.) MH^{+} =
318.
Ejemplos 111-114,
120
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 29 a partir del Intermedio 26.
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(1-metil-pirrolidina-2S-carbonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 358, (calc.) MH^{+} =
358 (Ejemplo 111).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[(2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 382, (calc.) MH^{+} =
382 (Ejemplo 112).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[(4-oxo-4H-piridin-1-il)-acetil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
(Ejemplo 113).
rel-N-[2-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-acetamida.
Ensayo encontrado: C, 48,35; H, 6,95; N, 11,89; S, 9,03%.
C_{14}H_{23}N_{3}O_{5} requiere C, 48,68; H, 6,71; N, 12,16;
9,28% (Ejemplo 114).
rel-N-[4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-carbonil)-fenil]-acetamida.
Sólido blanco. CCF (1:9 de metanol:cloroformo) Rf 0,54, Espectro de
masas MH^{+} (encontrado) 408, MH^{+} (calculado) 408 (Ejemplo
120).
El Intermedio 108 (30 mg),
1-hidroxibenzotriazol (33 mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(47 mg), ácido
6-azepin-1-il-hexanoico
(34 mg) y acetonitrilo (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente.
Después de 4 horas, el disolvente se retiró al vacío y la goma
amarilla resultante se repartió entre una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (5 ml) y diclorometano (15 ml). La fase
orgánica resultante se extrajo con agua (2 x 5 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se filtró y el disolvente se retiró al vacío,
produciendo una goma amarilla bruta. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} Merck, 9385) eluyendo con una
solución (100:8:1) de diclorometano:etanol:amoniaco 0,880 produjo
un sólido cristalino blanco (51 mg) que se trató con cloruro de
hidrógeno 1,0 M en éter dietílico, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (48 mg).
CCF (de la base libre) (75:8:1 de
DCM:etanol:amoniaco) Rf 0,46
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 442,
MH^{+} (calculado) 442.
El Intermedio 108 (30 mg),
1-hidroxibenzotriazol (33 mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(47 mg), ácido 1-piperidinapropiónico (25mg) y
acetonitrilo (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Después de
18 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió
entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y
diclorometano (15 ml). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 5
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró y el disolvente se
retiró al vacío, produciendo una goma amarilla bruta. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} Merck 9385)
produjo un sólido blanco que se trató con cloruro de hidrógeno 1,0
M en éter dietílico, produciendo el compuesto del título en
forma de un polvo blanco (29 mg). CCF (de la base libre) (75:8:1 de
DCM:etanol:amoniaco) Rf 0,49.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 386,
MH^{+} (calculado) 386.
Ejemplos
117-118
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 115 a partir del Intermedio 110.
Clorhidrato de
(3S,3aS,6aR)-4-(6-azepin-1-il-hexanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Dicroísmo Circular: \lambda_{máx} 207,8 nm (\DeltaE +2,15
M^{-1} cm^{-1}) (MeCN). Espectro de masas (encontrado) MH^{+}
= 442, (calc.) MH^{+} = 442 (Ejemplo 117).
Clorhidrato de
(3S,3aS,6aR)-1-metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Dicroísmo circular \lambda_{máx} 223,8 nm (\DeltaE +2,31
M^{-1} cm^{-1}) (MeCN) Espectro de masas (encontrado) MH^{+}
= 386, (calc.) MH^{+} = 386 (Ejemplo 118).
El ejemplo 122 (40 mg),
1-hidroxibenzotriazol (38 mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(54 mg), piperidina (24,0 \mul) y acetonitrilo (10 ml) se
agitaron a temperatura ambiente. Después de 72 horas, el disolvente
se retiró al vacío y el residuo se repartió entre una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y diclorometano (15
ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (15 ml) y
después con ácido clorhídrico (15 ml), se secaron (MgSO_{4}) y
se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (22 mg).
CCF (metanol al 6%:cloroformo) Rf 0,65. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 498, MH^{+} (calculado) 498.
El ejemplo 122 (50 mg),
1-hidroxibenzotriazol (31 mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(44 mg) y acetonitrilo (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente
durante 11/2 horas, tiempo después del cual se añadió
1-(2-aminoetil)-piperidina (25
\mul). Después de 1 hora, el disolvente se retiró al vacío y el
residuo blanco resultante se repartió entre diclorometano (50 ml) y
agua(50 m). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío, produciendo un residuo bruto que se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} Merck, 9385),
dando un sólido blanco (29 mg). Este sólido se combinó con material
de un experimento similar y se trató con cloruro de hidrógeno 1,0 M
en éter dietílico, produciendo el compuesto del título en
forma de un polvo blanco/amarillo (36 mg). CCF (de la base libre)
(10:90 de MeOH:DCM) Rf 0,37. Espectro de masas MH^{+} (encontrado)
541, MH^{+} (calculado) 541.
El Intermedio 26 (300 mg), trietilamina (680
\mul), ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (350 mg) y
diclorometano (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
repartió entre diclorometano (120 ml) y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico. La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío hasta un polvo de
color crema. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2} Merck 9385) eluyendo con acetonitrilo:ácido
acético:diclorometano (5:1:94) produjo el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino blanco (213 mg). CCF
(metanol al 10%:diclorometano) Rf 0,43. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 431, MH^{+} (calculado) 431.
Ejemplos 123,
127
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 121 a partir del ejemplo 122.
Clorhidrato de
rel-N-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-benzamida.
Sólido blanco, CCF (75:8:1 de diclorometano:etanol:amoniaco) Rf
0,51. Espectro de masas MH^{+}(encontrado) 501, MH^{+}
(calculado) 501 (Ejemplo 123).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bencenosulfonil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Sólido amarillo, CCF (de la base libre) (6:94 de metanol:cloroformo)
Rf 0,33. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 513, MH^{+}
(calculado) 513 (Ejemplo 127).
Ejemplos
124-126
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 119 a partir del ejemplo 122.
rel-(3aS,6R,6aR)-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-N-metil-benzamida.
Sólido amarillo. CCF (6:94 de metanol:cloroformo) Rf 0,43. Espectro
de masas MH^{+} (encontrado) 444, MH^{+} (calculado) 444
(Ejemplo 124).
rel-N-Ciclopropil-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-benzamida.
Sólido blanco. CCF (6:94 de metanol:cloroformo) Rf 0,49. Espectro
de masas MNH_{4}^{+} (encontrado) 487, MNH_{4}^{+}
(calculado) 487 (Ejemplo 125).
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-N,N-dimetil-benzamida.
Sólido blanco. CCF (6:94 de metanol:cloroformo) Rf 0,65. Espectro
de masas MH^{+} (encontrado) 458, MH^{+} (calculado) 458
(Ejemplo 126).
Una solución del Intermedio 26 (400 mg), éster
monoetílico del ácido fumárico (346 mg),
1-hidroxibenzotriazol (324 mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(460 mg) en dimetilformamida seca (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió bicarbonato sódico (8%, 40 ml)
y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El
extracto orgánico se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando un
sólido. El sólido se trituró en éter (25 ml), se retiró por
filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título
en forma de un polvo de color crema (486 mg). Punto de fusión
184-185ºC. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
373, MH^{+} (calculado) = 373.
Una solución del ejemplo 128 (465 mg) en dioxano
(35 ml) y ácido clorhídrico 2 M (15 ml) se agitó y se calentó a
60-70ºC durante 17 horas y a
70-80ºC durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción
enfriada se concentró a aproximadamente 20 ml al vacío y se extrajo
con acetato de etilo (2 x 35 ml) U. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando
el compuesto del título en forma de una espuma amarilla
pálida (281 mg). CCF sobre Sílice. Acetato de etilo. Rf = 0,45.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 345, MH^{+}
(calculado) = 345.
Una solución de 1-metilpiperazina
(30 mg) en dimetilformamida seca (0,5 ml) se añadió a una solución
del ejemplo 129 (55 mg), 1-hidroxibenzotriazol (27
mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(39 mg) en dimetilformamida seca (1,5 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se trató,
con agitación vigorosa, con bicarbonato sódico (4%, 25 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) U. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (2 x 35 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando
un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico (10 ml). El éter
se decantó. El residuo se secó al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un polvo de color crema (54 mg). CCF sobre
Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G.
= 0,88) Rf = 0,35. Ejemplo MH^{+} (encontrado) = 427, MH^{+}
(calculado) = 427.
Una solución de
1-hidroxibenzotriazol (54 mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(77 mg) y ácido crotónico (35 mg) en tetrahidrofurano seco (3 ml) y
dimetilformamida (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos y después se trató con el Intermedio 26 (50 mg). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y
después se repartió entre una solución al 8% de bicarbonato sódico
(8 ml) y acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se separó, se
lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (10 ml) y agua (10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se filtró, dando un
semi-sólido. El semi-sólido se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice,
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo
(inicialmente 1:1, aumentando gradualmente la concentración de
acetato de etilo, dando una mezcla 2:1), dando el compuesto del
título en forma de un polvo de color crema (44 mg). Punto de
fusión 165-166ºC. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 315, MH^{+} (calculado) = 315.
Ejemplos
132-133
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 62, a partir del Intermedio 115.
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-(E)-acriloil}-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-on.
Punto de fusión 188-192ºC. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 489, MH^{+} (calc.) = 489 (Ejemplo
132).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-(E)-acriloil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 152-157ºC. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 474, MH^{+} (calc.) = 474 (Ejemplo
133).
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 131 a partir del Intermedio 26.
rel-N-{4-[3-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-oxo-(E)-propenil]-fenil}-acetamida.
Punto de fusión 213-215ºC. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 434, MH^{+} (calc.) = 434 (Ejemplo
134).
Una solución del Intermedio 86 (246 mg) en
dimetilformamida seca (1 ml) se añadió a una solución agitada del
Intermedio 113 (308 mg), 1-hidroxibenzotriazol (202
mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(286 mg) y trietilamina (303 mg) en dimetilformamida seca (5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas, se trató con una solución al 8% de bicarbonato sódico (25
ml) y se extrajo con acetato de etilo (35 ml + 25 ml). Los
extractos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron, dando una goma.
La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, usando
una mezcla de diclorometano, etanol y amoniaco (100:8:1) como
eluyente, dio una espuma amarilla pálida (266 mg) en forma del
producto mayoritario. La formación de la sal (cloruro de hidrógeno
1,0 M en éter dietílico, ligero exceso molar) dio el compuesto
del título en forma de un polvo blanco (269 mg). Punto de
fusión >220ºC (descomposición). CCF sobre Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88) Rf =
0,5. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 398, MH^{+}
(calculado) = 398.
Una mezcla del Intermedio 86 (50 mg), el
Intermedio 120 (104 mg), clorhidrato de EDC (150 mg), trietilamina
(250 mg), sulfato sódico anhidro (750 mg) en diclorometano (10 ml) y
dimetilformamida (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5
días. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (6 ml) y
carbonato ácido sódico acuoso al 4%. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 3 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta un
aceite viscoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice usando etanol:diclorometano:amoniaco (8:100:1) como
eluyente. El vidrio incoloro resultante se disolvió en
diclorometano (3 ml) y se le añadió cloruro de hidrógeno etéreo (3
ml, 1,0 M). La suspensión del sólido resultante se evaporó, dando
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido
(43 mg). Espectro de masas MH^{+} (encontrado) 412, MH^{+}
(calculado) 412, p.f. 150-154ºC (desc.).
Una mezcla del Intermedio 117 (30 mg),
ciclopropilamina (15 mg) y yoduro sódico (30 mg) en acetonitrilo (3
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El
acetonitrilo se retiró al vacío y el residuo se repartió entre
acetato de etilo (15 ml) y bicarbonato sódico al 8% (10 ml). La
fase orgánica se separó, se lavó con agua (12 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó, dando una goma. La
purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre
sílice, usando una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) como
eluyente, dio una goma (12 mg) como el componente mayoritario. Una
solución de la goma en una mezcla (1:1) de éter y acetato de etilo
(5 ml) se agitó y se trató con una solución 1,0 M de cloruro de
hidrógeno etéreo (0,15 ml). Los disolventes se decantaron. El
sólido residual se lavó con éter y se secó al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (13
mg). CCF sobre Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y
amoniaco (S.G. = 0,88) Rf = 0,5. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 370, MH^{+} (calculado) = 370.
Ejemplos
138-147
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 137 a partir del Intermedio 117.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF sobre Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y agua
(S.G. = 0,88). Rf = 0,45. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
441, MH^{+} (calc.) = 44 1. (Ejemplo 138).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF. Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco
(S.G. = 0,88). Rf = 0,53. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
426. MH^{+} (calc.) = 426. (Ejemplo 139).
Clorhidrato del ácido
1-[4-(rel-6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-but-2E-enil]-pirrolidina-2S-carboxílico.
Punto de fusión 118-122ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,55. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 442. MH^{+}
(calc.) = 442. (Ejemplo 140).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4[4-(metil-propil-amino)-but-2E-enoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF. Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco
(S.G. = 0,88). Rf = 0,55. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
386. MH^{+} (calc.) = 386. (Ejemplo 141).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-morfolin-4-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 152-155ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,65. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 400. MH^{+}
(calc.) = 400. (Ejemplo 142).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-but-2E-enoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 166-171ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,15. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 413. MH^{+}
(calc.) = 413. (Ejemplo 143).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-diisopropilamino-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 119-123ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,50. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 414. MH^{+}
(calc.) = 414. (Ejemplo 144).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dietilamino-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF. Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco
(S.G. = 0,88). Rf = 0,50. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
386. MH^{+} (calc.) = 386. (Ejemplo 145).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-pirrolidin-1-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 130-135ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf
=0,35. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 384. MH^{+}
(calc.) = 384. (Ejemplo 146).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(metoxi-metil-amino)-but-E2-enoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF. Sílice. Mezcla (100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco
(S.G. = 0,88). Rf = 0,60. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
374. MH^{+} (calc.) = 374. (Ejemplo 147).
Una mezcla del Intermedio 118 (30 mg), yoduro
sódico (30 mg), cloruro de dimetilamonio (20 mg) y trietilamina (15
mg) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. Se añadieron más cloruro de dimetilamonio (20 mg) y
trietilamina (22 mg) y la agitación se continuó durante 24 horas.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (2 x 15 ml)
y bicarbonato sódico al 8% (4 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando una goma.
La goma se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre
sílice usando una mezcla de diclorometano, etanol y amoniaco
(100:8:1) como eluyente, dando un sólido (12 mg) como el componente
mayoritario. La formación de la sal, usando un ligero exceso molar
de cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter, dio el compuesto del
título en forma de un polvo blanco (13 mg). Punto de fusión
224-228ºC. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) =
358, MH^{+} (calculado) = 358.
Ejemplos
149-153
Los ejemplos anteriores se prepararon de forma
similar al ejemplo 148 a partir del Intermedio 118.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión = 121-125ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,64. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 412. MH^{+}
(calc.) = 412. (Ejemplo 149).
Clorhidrato de
rel-2-{[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-but-2E-enil]-metil-amino}-acetamida.
Punto de fusión = 136-141ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,50. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 401. MH^{+}
(calc.) = 401. (Ejemplo 150).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-4-(4-isopropilamino-but-2E-enoil)-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión = 140-145ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,30. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 372. MH^{+}
(calc.) = 372. (Ejemplo 151).
Clorhidrato de la amida del ácido
rel-1-[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-but-2E-enil]-piperidina-4-carboxílico.
Punto de fusión = 152-156ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,13. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 441. MH^{+}
(calc.) = 441. (Ejemplo 152).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(5,8-difluoro-1,3,3a,4,9,9a-hexahidro-(3aS,9aS)-benzo[f]isoindol-2-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión = 16-170ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,56. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 552. MH^{+}
(calc.) = 552. (Ejemplo 153).
El Intermedio 11 3 (0,187 g),
1-hidroxibenzotriazol (0,14 g), trietilamina (288
\mul), dimetilformamida (4 ml) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,198 g) se agitaron a temperatura ambiente antes de que se les
añadiera el Intermedio 122 (0,17 g) en dimetilformamida (1 ml).
Después de 3 horas, se añadió acetato de etilo (15 ml) y la mezcla
se lavó con una solución al 8% de carbonato ácido sódico (20 ml). A
la fase acuosa se le había añadido agua (10 ml) y después se
extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (10 ml) y con una solución saturada
de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron y el disolvente
se retiró al vacío, dejando un aceite rojo. El aceite se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice eluyendo con
100:8:1 de diclorometano:etanol:amoniaco 0,880. Las fracciones
requeridas se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, dando
un sólido cristalino amarillo pálido. El sólido (157 mg) se
disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con cloruro de
hidrógeno 1 M en éter (2 ml). La solución se concentró al vacío y se
secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,168 g). CCF 100:8:1 de
diclorometano/etanol/amoniaco 0,880. Rf 0,37. P.f.
208-211ºC. Espectro de masas MH^{+} (encontrado)
= 398, MH^{+} (calculado) = 398.
\newpage
| Dicroísmo Circular: | \lambda_{máx} 243,8 nm (\DeltaE -0,97 M^{-1} cm^{-1}) |
| \lambda_{máx} 283,8 nm (\DeltaE +0,27 M^{-1} cm^{-1}), (MeOH) |
[\alpha]_{D}^{20} +48,3 (c = 5,55
mg/ml, MeOH)
Encontrado C, 50,1; H, 7,7; N, 9,4; S, 7,4
C_{19}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdotHCl\cdotH_{2}O
requiere C, 50,5; H, 7,6; N, 9,3; S,7,1%.
CLAP quiral (columna chiracel AD, eluyente etanol
al 40%/n-heptano, flujo 1,0 ml/min). Tiempo
de retención = 7,8 min, >99% e.e.
Infrarrojos (reflectancia KBr) \nu_{máx}
1744, 1672, 1631, 1452, 1355, 1166, 1144 cm^{-1}.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3H \delta
1,00 J 7, 3H d 1,25 J 7, 1H a 1,51, 3H a 1,82, 2H a 1,92, 1H m 2,13
quintuplete J 11, 1H dt 2,53 J 6 y 11, 1H m 2,96, 3H a 2,97, 3H s
3,24, 1H t 3,44 J 11, 2H a 3,49, 1H m 3,66, 2H 3,93 m, 2H t a 3,99
J 9, 2H m 6,73.
^{13}C RMN (62,9 MHz, CDCl_{3}) 17,1, 22,1,
23,0, 24,8, 28,6, 30,0, 40,4, 51,4, 54,8, 56,8, 58,6, 62,5, 65,8,
132,3, 133,4, 166,2, 178,2.
Una mezcla del Intermedio 113 (25 mg), EDC (23
mg), 1-hidroxibenzotriazol (16 mg) y trietilamina
(33 \mul) en dimetilformamida (0,5 ml) se agitó en una atmósfera
de nitrógeno durante 10 minutos antes de que se le añadiera una
solución del Intermedio 124 (20 mg) en dimetilformamida (0,5 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se
vertió en carbonato ácido sódico acuoso al 8% (3 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos combinados
se lavaron con agua (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta una goma pastosa
que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
usando etanol:diclorometano:amoniaco (8:100:1) como eluyente. La
pasta blanca resultante se trituró con cloruro de hidrógeno etéreo
(3 ml, 1 ,0 M). El precipitado resultante se recogió y se secó,
dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido finamente dividido (17 mg). CCF 100:8:1 de
diclorometano:etanol:amoniaco; Rf 0,23. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 398, MH^{+} (calculado) 398.
Una solución del Intermedio 128 (150 mg) en
tetrahidrofurano seco (8 ml) se agitó a -78ºC y se trató,
gota a gota rápidamente, con una solución de hexametildisililazida
de litio en tetrahidrofurano (1,0 molar, 0,7 ml). La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos, se calentó
a 0ºC durante 20 minutos, se agitó a 0ºC durante 15 minutos y
después se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (179 mg). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 4 horas más y después se trató con cloruro
amónico saturado (8 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron, dando un semi-sólido amarillo. La
trituración en éter dietílico produjo el compuesto del
título en forma de un polvo de color crema (156 mg). Punto de
fusión 146-149ºC. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) 369, MH^{+} (calculado) = 369.
A una solución agitada del Intermedio 131 (82 mg)
en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -8ºC en una
atmósfera de nitrógeno se le añadió
bis(trimetilsilil)amida potásica 0,5 M en
tolueno (0,7 ml) durante 1 min. La mezcla resultante se dejó en
agitación a -8ºC durante 5 min, después a 0ºC durante 1
h antes de enfriarse a -70ºC y se trató con cloruro de
metanosulfonilo (30\mul). El material resultante se agitó de
-70ºC a -80ºC durante 31/2 h, se trató con una
solución saturada de cloruro amónico acuoso (1 ml) y se dejó
calentar a 0ºC durante 10 min. Después, se diluyó con acetato de
etilo (30 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío hasta
una goma. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con
acetato de etilo dio como resultado fracciones que se concentraron
al vacío, dando el compuesto del título (50 mg). CCF (1:1 de
Diclorometano:Acetato de Etilo) Rf 0,68. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 385, MH^{+} (calculado) = 385.
Ejemplos
158-159
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 62 a partir del Intermedio 132.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-(E)-acriloil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 145-150ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,50. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 474. MH^{+}
(calc.) = 474. (Ejemplo 158).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-dimetilaminometil-fenil)-(E)-acriloil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Punto de fusión 149-152ºC. CCF. Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,42. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 434. MH^{+}
(calc.) = 434. (Ejemplo 159).
A una suspensión agitada de una dispersión de
hidruro potásico al 35% en aceite mineral (44 mg) lavada con hexano
(2 ml) en tetrahidrofurano seco (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno
a aproximadamente 2ºC se le añadió una solución del Intermedio 133
(44 mg) en tetrahidrofurano seco (3 ml). Después de agitar durante 1
3/4 h, la mezcla se enfrió a -75ºC y se le añadió cloruro
de etanosulfonilo (27 \mul). La mezcla se agitó durante 11/2 horas
más a -75ºC antes de que se le añadiera NaHCO_{3} al 8%
(1 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La
mezcla se repartió entre NaHCO_{3} al 8% (10 ml) y acetato de
etilo (10 m). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de
etilo (2 x 10 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron y el
disolvente se retiró al vacío, dejando un aceite amarillo. El
aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
eluyendo con 7:1 de diclorometano/metanol. Las fracciones
requeridas se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, dando
un aceite incoloro (28 mg). El aceite se disolvió en etanol (2 ml),
se agitó y se le añadió una solución de ácido
(D,L)-tartárico (10,5 mg) en etanol (1 ml).
Después de agitar durante 15 minutos, el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se evaporó dos veces a sequedad en éter al vacío,
dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca
(38 mg). CCF (Placa de sílice) 7:1 de Diclorometano:Metanol) Rf =
0,29. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 400, MH^{+}
(calculado) = 400.
Ejemplos
161-164
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 160 a partir del Intermedio 133.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-1-il-pirrolidin)-1-(propano-2-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,3. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 414, (calc.) MH^{+} =414 (Ejemplo
161).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-1-(propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol;7:1) Rf 0,25. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 414, (calc.) MH^{+} = 414 (Ejemplo
162).
DL-tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(butano-1-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,3.Epectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 428, (calc.) MH^{+} = 428 (Ejemplo
163).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF(diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,36. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 454, (calc.) MH^{+} = 454 (Ejemplo
164).
Ejemplos
165-167
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 160 a partir del Intermedio 135.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-etanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol;7:1) Rf 0,2. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 450, (calc.) MH^{+} = 450 (Ejemplo
165).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-1-(propano-2-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF(diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,38. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 464, (calc.) MH^{+} = 464 (Ejemplo
166).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(butano-1-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF(diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,46. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 478, (calc.) MH^{+} = 478 (Ejemplo
167).
Se lavó hidruro
potásico-dispersión al 35% en aceite mineral (43 mg)
con hexano (\sim5 ml) antes de que se añadiera tetrahidrofurano
seco (2 ml) y la suspensión se enfrió a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió el Intermedio 133 (33 mg) en tetrahidrofurano
seco (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas.
La solución se enfrió a -75ºC y se le añadió cloruro de
2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo
(76 mg) en tetrahidrofurano seco (2 ml)y la solución
resultante se agitó a -75ºC durante 1,5 horas. Se añadió
bicarbonato sódico acuoso al 8% (2 ml) y la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato
de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 8% (150 ml). Las
fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (50
ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron al vacío, dejando una goma amarilla. La
goma se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo
con diclorometano:metanol (9:1) dando, después de la evaporación del
disolvente al vacío, un aceite incoloro. El aceite (36 mg) se
disolvió en etanol (2 ml) y se le añadió ácido
(D,L)-tartárico (10,7 mg). Después de 15 min,
los volátiles se retiraron al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un sólido pardo (50 mg). CCF (placa de
sílice) Diclorometano:metanol (7:1) Rf 0,41.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 506,
MH^{+} (calculado) = 506.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 1 68 a partir del Intermedio 134.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-1-(tiofeno-2-sulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,21. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 496, (calc.) MH^{+} = 496.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 168 a partir del Intermedio 133.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,2. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 467, (calc.) MH^{+} = 467.
Se lavó hidruro
potásico-dispersión al 35% en aceite mineral (46 mg)
con hexano (\sim5 ml) antes de que se añadiera tetrahidrofurano
seco (2 ml) y la suspensión se enfrió a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió el Intermedio 133 en tetrahidrofurano seco (2
ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. La solución
se enfrió a -75ºC y se le añadió cloruro de
2-piridinasulfonilo (62 mg) en tetrahidrofurano seco
(0,5 ml) y la solución resultante se agitó a -75ºC
durante 2 h. Se añadió bicarbonato sódico saturado acuosoal 8% (2
ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato
sódico al 8% (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dejando un
semi-sólido blanco. El semi-sólido
se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con
diclorometano:metanol (7:1), dando, después de la evaporación del
disolvente al vacío, un sólido blanco. El sólido (30 mg) se
disolvió en diclorometano seco (4 ml) y se le añadió cloruro de
hidrógeno 1,0 M en éter (0,5 ml). Después de 5 min, los volátiles
se retiraron al vacío, dando el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo pálido (38 mg). CCF (placa de sílice)
Diclorometano:metanol (7:1). Rf: 0,20. Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 449, MH^{+} (calc.) = 449.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 171 a partir del Intermedio 133.
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-1-(piridina-3-sulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 7:1) Rf 0,2. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 449, (calc.) MH^{+} = 449.
Se añadió pirrolidina (7,3 \mul) a una solución
agitada del Intermedio 136 (30 mg) en diclorometano seco (3 ml).
Después de unos minutos, a la mezcla se le añadió
triacetoxiborohidruro sódico (25,2 mg) antes de agitarse durante 3
días. A la mezcla se le añadió una solución saturada de bicarbonato
sódico (1 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La fase
orgánica se purificó por cromatografía, las fracciones requeridas
se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío, dando un aceite
incoloro (25 mg). El aceite se disolvió en diclorometano (2 ml) y
se le añadió cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter dietílico (1 ml).
El disolvente se evaporó de la mezcla al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (27 mg).
CCF (Placa de sílice) 9:1 de Diclorometano/Metanol. Rf 0,18.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 434, MH^{+} (calculado)
= 434.
Ejemplos 174-175,
177-179,
182-187
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 173 a partir del Intermedio 136.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol;9:1) Rf 0,25. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 448, (calc.) MH^{+} = 448 (Ejemplo
174).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 4:1) Rf 0,31. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 408, (calc.) MH^{+} = 408 (Ejemplo
175).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,27. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 450, (calc.) MH^{+} = 450 (Ejemplo
177).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-1-ilmetil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,25. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 462, (calc.) MH^{+} = 462 (Ejemplo
178).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-4-[4-(isopropilamino-metil)-benzoil]-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,25. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 422, (calc.) MH^{+} = 422 (Ejemplo
179).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,2. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 436, (calc.) MH^{+} = 436 (Ejemplo
182).
Clorhidrato de éster metílico del ácido
1-[4-(rel-6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carbonil)-bencil]-pirrolidina-2S-carboxílico.
CCF (diclorometano: metanol; 9:1) Rf 0,48. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+}= 492 , (calc.) MH^{+}= 492 (Ejemplo
183).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metano
sulfonil-4-E4-(octahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-benzoil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,36. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 502, (calc.) MH^{+} = 502 (Ejemplo
184).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,38. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 491, (calc.) MH^{+} = 491 (Ejemplo
185).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-benzoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,23. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 462, (calc.) MH^{+} = 462 (Ejemplo
186).
Clorhidrato de la amida del ácido
rel-1-[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carbonil)-bencil]-piperidina-4-carboxílico.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,04. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 491, (calc.) MH^{+} = 491 (Ejemplo
187).
A una solución agitada del Intermedio 136 (45 mg)
en diclorometano seco (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le
añadieron ácido acético (7 \mul),
N-metilpiperazina (14,5 \mul) y
triacetoxiborohidruro sódico (38 mg). La mezcla se agitó durante 20
horas, antes de que se le añadiera NaHCO_{3} saturado (1 ml) y
se agitó vigorosamente durante 10 min. La mezcla se diluyó con
NaHCO_{3} (10 ml) y diclorometano (10 ml) y las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10
ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, dejando un aceite
transparente. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna usando sílice Merck 9385 y se eluyó con 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Las fracciones requeridas se combinaron y el
disolvente se retiró al vacío, dando un aceite transparente. El
aceite se disolvió en diclorometano (8 ml) y se le añadió HCl 1,0 M
en éter (1 ml). El disolvente se retiró al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido de color crema
(52,5 mg). Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 463; MH^{+}
(calc.) = 463. CCF sobre Sílice (9:1; CH_{2}Cl_{2}:MeOH) Rf =
0,08.
A una solución agitada del Intermedio 136 (70 mg)
en diclorometano anhidro (7 ml) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno se le añadieron ciclopropilamina (14,1
\mul) y después triacetoxiborohidruro sódico (78,4 mg). La mezcla
se agitó durante 22 h y después se le añadieron más ciclopropilamina
(7,1 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (39,2 g). Después de 26
h más, la reacción se concentró al vacío hasta un polvo blanco. La
cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (merck 9385)
eluyendo con metanol:diclorometano (al 2% y después al 5%) dio una
espuma blanca. Ésta se disolvió en éter dietílico (1 ml). El
disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título en
forma de un polvo blanco fino (71 mg). Espectro de masas MH^{+}
(encontrado) = 420, MH^{+} (calculado) = 420. Espectro de masas
de Alta Resolución MH^{+} (medida) = 420,195505, MH^{+}
C_{21}H_{30}N_{3}O_{4}S) = 420,195704 Error = 0,5 ppm.
Una solución del Intermedio 136 (30 mg) en
diclorometano seco (3 ml) se agitó con
N-metilpropilamina (9,8 \mul). Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (25,2 mg) y la reacción se agitó
durante 48 horas. A la reacción se le añadieron una solución de
NaHCO_{3} (1 ml) y agua (2 ml) antes de agitar vigorosamente
durante 10 minutos. El producto se aisló de la fase orgánica
pipeteándolo de forma igual en dos cartuchos de sílice varían (500
mg de Si) que tenían CH_{2}Cl_{2} filtrado a través de ellos
hasta que el disolvente llegó a la parte superior de la sílice.
Después, cada par de columnas se filtró al vacío para retirar el
volumen cargado de disolvente, antes de eludir la siguientes
cantidades disolventes en tubos de recolección por filtración al
vacío; diclorometano (2 x col. vol),Cloroformo (2 x col. vol), Éter
(2 x col. vol), Acetato de Etilo (2 x col. vol), Acetonitrilo (2 x
col, vol), Metanol (4 x col. vol) (siendo cada col. vol. de
\sim2,5 ml). Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y el disolvente se retiró al vacío, dando la base libre.
La base libre se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con
HCl 1,0 M en éter (1 ml). El disolvente se retiró al vacío, dando
un sólido que se trituró en éter, se filtró y se secó; dando el
ejemplo 181 en forma de un sólido blanco (26,7 mg). CCF sobre
Sílice (9:1; CH_{2}Cl_{2}:MeOH), Rf = 0,23. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 436; MH^{+} (calc.) = 436.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al Intermedio 12 a partir del Intermedio 138.
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperazin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,05. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 449, (calc.) MH^{+} = 449.
Ejemplos
189-193
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 173 a partir del Intermedio 137.
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,17. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 463, (calc.) MH^{+} = 463 (Ejemplo
189).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-ciclopropilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,27. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 420, (calc.) MH^{+} = 420 (Ejemplo
190).
Clorhidrato de la amida del ácido
rel-1-[3-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aS)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carbonil)-bencil]-piperidina-4-carboxílico.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,12. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 491, (calc.) MH^{+} = 491 (Ejemplo
191).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,24. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 448, (calc.) MH^{+} = 448 (Ejemplo
192).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,2. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 434, (calc.) MH^{+} = 434 (Ejemplo
193).
El Intermedio 139 (86 mg) se disolvió en DMF (4
ml) y se trató con carbonato potásico (50 mg). Se añadió piperidina
(27 \mul) y la reacción se dejó en agitación durante 4 h. La
mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido blanco (82
mg). El sólido se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con
HCl etéreo (1 M, 1 ml). Los volátiles se retiraron al vacío, dando
el compuesto del título (86 mg) en forma de un sólido
blanco. CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,5. Espectro de masas
MH^{+} (encontrado) = 484, MH^{+} (calc.) = 484.
Ejemplos
195-196
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 194 a partir del Intermedio 139.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,4. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 498, (calc.) MH^{+} = 498 (Ejemplo
195).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetilaminometil-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,436. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 444, (calc.) MH^{+} = 444 (Ejemplo
196).
Ejemplos
197-199
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 194 a partir del Intermedio 140.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetilaminometil-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,36. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 444, (calc.) MH^{+} = 444 (Ejemplo
197).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,33. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 484, (calc.) MH^{+} = 484 (Ejemplo
198).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-3-isopropil-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,41. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 498, (calc.) MH^{+} = 498 (Ejemplo
199).
Ejemplos
200-201
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 194 a partir del Intermedio 141.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-benzoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,4. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 464, (calc.) MH^{+} = 464 (Ejemplo
200).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-{4-[(diisopropilamino)-metil]-benzoil}-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (diclorometano:metanol; 9:1) Rf 0,4. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 464, (calc.) MH^{+} = 464 (Ejemplo
201).
Ejemplos
202-207
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 168 a partir del Intermedio 134.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-on.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,40. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 558, (calc.) MH^{+} = 558 (Ejemplo
202).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-nitro-bencenosulfonil)-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,48. Espectro de masass
(encontrado) MH^{+} = 535 (calc.) MH^{+} = 535 (Ejemplo
203).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-butoxi-bencenosulfonil)-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,43. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 562, (calc.) MH^{+} = 562 (Ejemplo
204).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3R-propil-hexahidro-(3aR,6aS)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil]-benzonitrilo.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,52. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 515, (calc.) MH^{+} = 515 (Ejemplo
205).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-bencenosulfonil-4-(6-iperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,49. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 490, (calc.) MH^{+} = 490 (Ejemplo
206).
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,37. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 524, (calc.) MH^{+} = 524 (Ejemplo
207).
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 168 a partir del Intermedio 135.
DL-Tartrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-bencenosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,38. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 498, (calc.) MH^{+} = 498 (Ejemplo
208).
El ejemplo 203 (0,033 g), etanol (3 ml) y paladio
al 10% sobre carbono (0,020 g) se agitaron en una atmósfera de
hidrógeno durante 24 h. Después, el catalizador se filtró a través
de hyflo y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía
ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano:metanol (7:1)
dio un sólido blanco (0,08 g). Éste se disolvió en etanol (2 ml) y
se le añadió ácido D,L-tartárico (0,018 g).
La retirada del disolvente produjo el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,088 g). CCF (7:1 de
diclorometano:metanol) Rf 0,30.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 505,
MH^{+} (calc.) = 505
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 63, a partir del Intermedio 86.
rel-N-[4-(6R-Isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-fenil]-acetamida.
CCF (9:1 de cloroformo:metanol) Rf 0,59. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 461, (calc.) MNH_{4}^{+} =
461.
Ejemplos
210-220
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 63, a partir del Intermedio 26.
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de cloroformo:metanol) Rf 0,89. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 449, (calc.) MNH_{4}^{+} = 449
(Ejemplo 211).
rel-N-[2-Cloro-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-fenil]-acetamida.
CCF (9:1 de cloroformo:metanol) Rf 0,57. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 495/497, (calc.) MNH_{4}^{+} =
495/497 (Ejemplo 213).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Butoxi-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,62. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 476, (calc.) MNH_{4}^{+} = 476
(Ejemplo 214).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de cloroformo:metanol) Rf 0,82. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 438/440, (calc.) MNH_{4}^{+} =
438/440 (Ejemplo 215).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de cloroformo:metanol) Rf 0,82. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 472, (calc.) MNH_{4}^{+} = 472
(Ejemplo 216).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,52. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 482, (calc.) MNH_{4}^{+} = 482
(Ejemplo 217).
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-sulfonil)-benzonitrilo.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,62. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 429, (calc.) MNH_{4}^{+} = 429
(Ejemplo 218).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-Bencenosulfonil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (90:10 de cloroformo:metanol) Rf 0,84. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 387, (calc.) MNH_{4}^{+} = 387
(Ejemplo 219).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (90:10 de cloroformo:metanol) Rf 0,87. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 417, (calc.) MNH_{4}^{+} = 417
(Ejemplo 220).
Ejemplos
221-226
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 122, a partir del Intermedio 26.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dimetilamino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (90:10 de cloroformo:metanol) Rf 0,91. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 430, (calc.) MNH_{4}^{+} = 430
(Ejemplo 221).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(3-nitro-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,35. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 449, (calc.) MNH_{4}^{+} = 449
(Ejemplo 222).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,60. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 472, (calc.) MNH_{4}^{+} = 472
(Ejemplo 223).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,60. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 540, (calc.) MNH_{4}^{+} = 540
(Ejemplo 224).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,60. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 472, (calc.) MNH_{4}^{+} = 472
(Ejemplo 225).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(2-nitro-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,47. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 449, (calc.) MNH_{4}^{+} = 449
(Ejemplo 226).
Ejemplos
227-230
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 122, a partir del Intermedio 86.
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de diclorometano:metanol) Rf 0,50. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} =482, (calc.) MNH_{4}^{+} = 482
(Ejemplo 227).
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de diclorometano:metanol) Rf 0,70. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 472, (calc.) MNH_{4}^{+} = 472
(Ejemplo 228).
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de diclorometano:metanol) Rf 0,55. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 449, (calc.) MNH_{4}^{+} = 449
(Ejemplo 229).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Butoxi-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de diclorometano:metanol) Rf 0,61. Espectro de masas
(encontrado) MNH_{4}^{+} = 459, (calc.) MNH_{4}^{+} = 459
(Ejemplo 230).
A una solución agitada del Intermedio 26 (75 mg)
en diclorometano anhidro (3 ml) se le añadieron trietilamina (185
\mul) y cloruro de 2-furoílo (34 \mul). La
solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente en
una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (75 ml), se lavó con salmuera
(25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío, dando una espuma de color crema. La purificación por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano seguido de
cloroformo:metanol (99:1 y después 70:30) dio como resultado
fracciones que se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (83 mg). CCF (98:2 de
cloroformo:metanol) Rf 0,29. Espectro de masas(encontrado)
MH^{+} = 341, (calc.) MH^{+} = 341.
Ejemplos
232-233
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 228 a partir del Intermedio 26.
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(tiofeno-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (98:2 de cloroformo:metanol) Rf 0,35. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 357, (calc.) MH^{+} = 357 (Ejemplo
232).
rel-(3R,3aR,6aS)-4-Benzoil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de cloroformo:metanol) Rf 0,77. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 351, (calc.) MH^{+} = 351 (Ejemplo
233).
A una solución del ejemplo 211 (70 mg) en etanol
(12 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (45 mg) en etanol
(2 ml). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 19 h. Después, la
mezcla de reacción se filtró a través de celite J2 al vacío y se
concentró al vacío hasta una espuma de color crema. La purificación
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:acetonitrilo (92:8, 85:15 y después 75:25) dio como
resultado fracciones que se concentraron al vacío, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (33 mg).
CCF (7:3 de diclorometano:acetonitrilo) Rf = 0,84. Espectro de masas
MH^{+}(encontrado) = 402, MH^{+} (calc.) = 402.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 234, a partir del ejemplo 222.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-amino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (base libre) (9:1 de diclorometano:metanol) Rf 0,46. Espectro
de masas (encontrado) MNH_{4}^{+} = 419, (calc.)
MNH_{4}^{+} = 419.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 23, a partir del ejemplo 226.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-Amino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,62. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 402, (calc.) MH^{+} = 402.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 234, a partir del ejemplo 229.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Amino-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,46. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 402, (calc.) MH^{+} = 402.
A una solución agitada del Intermedio 26 (50 mg)
en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron ácido picolínico (28 mg),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(78 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (55 mg). La
solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 19 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío
hasta una goma, se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con
una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (35 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (35 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío, dando una goma parda roja. La
purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:acetonitrilo (9:1 y después 8:2) dio como resultado
fracciones que se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (47 mg). CCF (7:3 de
diclorometano:acetonitrilo) Rf 0,50. Espectro de masas (encontrado)
MH^{+} = 352, (calc.) MH^{+} = 352.
Ejemplos 239-242,
244-247
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 238, a partir del Intermedio 26.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Butoxi-benzoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,48. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 423, (calc.) MH^{+} = 423 (Ejemplo
239).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(1-metil-1H-pirrolo-2-carbonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 354, (calc.) MH^{+} =
354. I.R. \nu_{máx} 1748, 1612, 1357, 1145 cm^{-1} (Ejemplo
240).
rel-N-[5-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrolo-1-carbonil)-piridin-2-il]-acetamida.
CCF (9:1 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,38. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 409, (calc.) MH^{+} = 409 (Ejemplo
241).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(1H-pirrolo-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (5:1 de Diclorometano:Éter Dietílico) Rf 0,60. Espectro de
masas (encontrado) MH^{+} = 340, (calc.) MH^{+} = 340 (Ejemplo
242).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(4-trifluorometil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,48. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 419, (calc.) MH^{+} = 419 (Ejemplo
244).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-metanosulfonil-benzoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (7:3 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,59. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 429, (calc.) MH^{+} = 429 (Ejemplo
245).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(piridina-4-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Acetonitrilo) Rf 0,50. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 352, (calc.) MH^{+} = 352 (Ejemplo
246).
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(piridina-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 352, (calc.) MH^{+}
=352. I.R. \nu_{máx} 1746, 1647, 135 6, 1146 cm^{-1} (Ejemplo
247).
Ejemplos
248-249
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 238 a partir del Intermedio 86.
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(Furan-2-carbonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (1:1 de Acetato de Etilo:Ciclohexano) Rf 0,24. Espectro de
masas (encontrado) MH^{+} = 341, (calc.) MH^{+} = 341 (Ejemplo
248).
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(tiofeno-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (1:1 de Acetato de Etilo:Ciclohexano) Rf 0,32. Espectro de
masas (encontrado) MH^{+} = 357, (calc.) MH^{+} = 357 (Ejemplo
249).
Ejemplos
250-252
Los ejemplos anteriores se prepararon de una
manera similar al ejemplo 173 a partir del Intermedio 142.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,40. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 438, (calc.) MH^{+} = 438 (Ejemplo
250).
Clorhidrato
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-dimetilaminometil-furan-2-carbonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,42. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 398, (calc.) MH^{+} = 398 (Ejemplo
251).
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-ciclopropilaminometil-furan-2-carbonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,56. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 410, (calc.) MH^{+} = 410 (Ejemplo
252).
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 173 a partir del Intermedio 137.
Clorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-dimetilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de Diclorometano:Metanol) Rf 0,19. Espectro de masas
(encontrado) MH^{+} = 408, (calc.) MH^{+} = 408.
El ejemplo anterior se preparó de una manera
similar al ejemplo 137 a partir del Intermedio 114.
Diclorhidrato de
rel-(3R,3aR,6aS)-1-metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-but-2E-enoil]-3-propil-hidroxi-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona.
CCF (9:1 de diclorometano:etanol:amoniaco 0,880; 100:8:1) Rf 0,15.
Espectro de masas (encontrado) MH^{+} = 413, (calc.) MH^{+} =
413 (Ejemplo 254).
Una solución del Intermedio 143 (95 mg) y ácido
trifluoroacético (0,3 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se trató, con
agitación con una solución al 8% de bicarbonato sódico (20 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se extrajo
con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron, dando una goma. Una solución de la
goma en éter dietílico (10 ml) se agitó y se trató con una solución
1,0 molar de cloruro de hidrógeno etéreo (0,2 ml). La suspensión
resultante se agitó durante 15 min. El éter se decantó. El sólido
residual se secó al vacío, dando el compuesto del título en
forma de un polvo de color crema (50 mg). CCF sobre Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,05. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 400, MH^{+}
(calculado) = 400.
Se añadió paraformaldehído (30 mg) a una solución
agitada del ejemplo 255 y ácido acético glacial (1 gota) en
diclorometano (3 ml), seguido, después de 3 min, de
triacetoxiborohidruro sódico (42 mg). La mezcla de reacción se
agitó durante 2,5 horas. Se añadió más triacetoxiborohidruro sódico
(105 mg) y la agitación se continuó durante 16 horas. Se añadió
bicarbonato sódico (solución acuosa al 8%, 10 ml), con agitación, y
la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron, dando una goma. La goma se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, usando una
mezcla de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88) (100:8:1)
como eluyente, dando una goma. Una solución de la goma en éter
dietílico (5 ml) se agitó y se trató con una solución 1,0 M de
cloruro de hidrógeno etéreo (0,1 ml). El éter se decantó. El sólido
residual se secó al vacío, dando el compuesto del título en
forma de un polvo de color crema (17 mg). CCF sobre Sílice. Mezcla
(100:8:1) de diclorometano, etanol y amoniaco (S.G. = 0,88). Rf =
0,27. Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 414, MH^{+}
(calculado) = 414.
El Intermedio 113 (0,025 g), trietilamina (33
\mul), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,023 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,016 g) y
dimetilformamida (0,5 ml) se agitaron en una atmósfera de nitrógeno
durante 15 min. A la suspensión resultante se le añadió una solución
del Intermedio 149 en dimetilformamida seca (0,5 ml). La mezcla se
agitó durante 2,5 h más y después se vertió en carbonato ácido
sódico acuoso al 8% (1 ml). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua (2 x 10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta
un aceite/goma amarilla que se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna usando diclorometano:etanol:amoniaco
(100:8:1) como eluyente, dando una película amarilla que se trituró
con cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M, 2 ml), dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,013
g). CCF (CH_{2}Cl_{2}:EtOH:NH_{3}; 100:8:1) Rf = 0,6.
Espectro de masas MH^{+} (encontrado) = 396;
MH^{+} (calc.) = 396.
\newpage
1. Los compuestos se ensayaron en el ensayo de
elastasa in vitro descrito anteriormente en la descripción. A
continuación se muestra el CI_{50} en \muM:
2. Los compuestos de los ejemplos 2, 29, 57, 58,
59, 60, 61, 62, 63, 117, 118, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141,
142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154,
155, 158, 159, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182,
183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 201, 248,
249, 250, 251, 252, 253 y 254 se ensayaron en el ensayos con
hámsteres descritos a continuación en dosis eficaces de menos de 40
mg/kg, y dieron una duración de efecto de al menos 6 horas.
Se agruparon (n = 4) aleatoriamente hámsteres
adultos (100-150 g) y se dejaron en ayunas durante
una noche. Bajo anestesia gaseosa (isofluroano al 3%), los animales
se dosificaron oralmente con 1 ml/100 g de agua como vehículo o que
contenía compuestos predisueltos. Al mismo tiempo, o posteriormente
a la anestesia, los animales se dosificaron intratraquealmente con 1
\mug de IL-8 humana recombinante en 100 \mul de
solución salina estéril. Seis horas después de la dosificación de
IL-8, los animales se sacrificaron usando
pentobarbitona intraperitoneal. Los pulmones se lavaron con 2 x 2,5
ml de solución salina estéril y los fémures se retiraron por
disección.
La elastasa intracelular se prepara a partir de
neutrófilos recogidos por lavado y a partir de médula ósea femoral.
Ésto se consigue por sonicación de los neutrófilos y centrifugación,
produciendo gránulos intracelulares. Éstos se alteranmediante
congelación/descongelación y sonicación. Después, se realizan
ensayos de elastasa y mieloperoxidasa sobre esas muestras para
garantizar la eficacia de los compuestos y para normalizar la
recuperación neutrófila.
Claims (38)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que:
R_{1} representa alquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{2-6};
arilo, aril-alquilo C_{1-4};
aril-alquenilo C_{2-4},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1-4} o heteroaril-alquenilo
C_{2-4}, o un grupo en el que el resto arilo o
heteroarilo está sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-4}, halo, tetrazolilo,
trifluorometil-sulfonamida,
NR_{9}CO-alquilo C_{1-8},
-(CH_{2})_{m}-NR_{4}R_{5}, -CN,
-COOR_{9}, -CONR_{9}R_{10}, -NO_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1-6},
-CF_{3} o alcoxi C_{1-6};
-(CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5}; alquenil
C_{2-8}-NR_{4}R_{5};
-(CH_{2})_{n}CONR_{4}R_{5};
-(CH_{2})_{n}NR_{9}CO-alquilo
C_{1-6}; alquenil
C_{2-8}-COOR_{9};
(CH_{2})_{n}COOR_{9}; y alquenil
C_{2-8}-CONR_{4}R_{5};
X representa
R_{2} representa alquilo
C_{2-4}, alquenilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-3} o alquiltio
C_{1-3};
R_{3} representa alquilo
C_{1-6};
-CH_{2}(CF_{2})_{0-4}CF_{3};
arilo o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo son
mono-anillo, o tienen dos anillos condensados uno
de los cuales puede estar saturado, y donde los grupos arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-4}, halo, -NR_{7}R_{8},
-SO_{2}NR_{7}R_{8}, -CONR_{7}R_{8}, -alquil
C_{1-6}-éster, -CN, -CH_{2}OH,
-O-alquilo C_{1-6}, -CF_{3} o
nitro; aril-alquilo C_{1-4},
aril-alquil
C_{1-4}-NH o
aril-alquenilo C_{2-4}, o tales
grupos en los que el arilo está sustituido con uno o más grupos
alquilo C_{1-4} o halo;
R_{4} y R_{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4},
-(CH_{2})_{1-4}CONR_{11}R_{12},
-CO-alquilo C_{1-4} o fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-4} o halógeno o R_{4} y R_{5} pueden
unirse de forma que NR_{4}R_{5} represente un sistema de
anillos mono-, bi- o tri-cíclico que
contenga 4-15 átomos de carbono en el anillo, donde
uno o más anillos pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno
o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S y donde uno o más
átomos de carbono del anillo pueden tener funcionalidad
carbonilo;
o
-(CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5}
puede representar un grupo de fórmula 1a:
en la que R_{6} es hidrógeno o un
carboxi-alquil C_{1-4}-éster,
n^{1} es 0-6 y a y b representan
independientemente un número entero 0-3 con la
condición de que a+b esté en el intervalo
3-5;
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
m representa un número entero de 0 a 8; n
representa un número entero de 1 a 9;
donde alquilo incluye alquilo lineal o ramificado
y también puede incluir cicloalquilo cuando están presentes 3 o más
átomos de carbón; y sales y solvatos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{2} representa n-propil o
isopropilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R_{2} representa isopropilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa
alquilo C_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que R_{3} representa metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que X representa
-CO- o -SO_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que X representa -CO-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} representa
alquenil
C_{2-8}-NR_{4}R_{5}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R_{1} representa
-CH=CH-CH_{2}NR_{4}R_{5}.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} representa fenilo,
furanilo, tiofenilo o pirrolilo sustituido con el grupo
-(CH_{2})_{n'}-NR_{4}R_{5}
y n' representa un número entero de 1 a 5.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que n' representa un número entero de 1 a 3.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 11, en el que -NR_{4}R_{5}
representa conjuntamente morfolina, pirrolidina, piperidina,
azepina, piperazina o 4-metilpiperazina o uno o
ambos de R_{4} y R_{5} representa alquilo
C_{1-4} y el otro (si no representa alquilo
C_{1-4}) representa hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 en el que R_{1} representa fenilo
sustituido con -NHCO-alquilo
C_{1-8}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13 en el que R_{1} representa fenilo sustituido con
-NHCOMe.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es:
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-but-2-(E)-enoil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-azepin-1-il-hexanoil-3-isopropil-1-metanosolfoniil-hexaidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-[4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)fenil]-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(10-morfolin-4-il-decanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-Azetidina-1-il-decanoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(6-pirrolidina-1-il-hexanoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[(metil-fenil-amino)-acetil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-[2-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-2-oxo-etil]-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[4-(piperidina-1-carbonil)-bencenosulfonil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-[4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-carbonil)-fenil]-acetamida;
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
Ácido
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-benzoico;
rel-N-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-benzamida);
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-N-metil-benzamida;
rel-N-Ciclopropil-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-benzamida;
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3as,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-N,N-dimetil-benzamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bencenosulfonil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
Éster etílico del ácido
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-but-2E-enoico;
Ácido
rel-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-but-2E-enoico;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-(metil-piperazin-1-il)-but-2E-eno-1,4-diona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-But-2E-enoil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-{3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-(E)-acriloil}-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil]-(E)-acriloil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-{4-[3-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-oxo-(E)-propenil]fenil}-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-1-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Ciclopropilamino-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
Metil éster del ácido
1-[4-(rel-6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-4-oxo-but-2E-enil]-pirrolidina-2S-carboxílico;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(metil-propil-amino)-but-2E-enoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-morfolin-4-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Diisopropilamino-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dietilamino-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-pirrolidin-1-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-metoxi-metil-amino)-but-2E-enoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dimetilamino-but-2E-enoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-2-{[4-(6R-Isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-1-il)-4-oxo-but-2E-enil]-metil-amino}-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-4-(4-isopropilamino-but-2E-enoil)-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
Amida del ácido
rel-1-[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo-1-il)-4-oxo-but-2E-enil]-piperidina-4-carboxílico;
rel-(3R, 3aR,
6aS)-4-[4-(5,8-Difluoro-1,3,3a,4,9,9a-hexahidro-(3aS,
9aS)-benzo[f]isoindol-2-il)-but-2E-enoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2]pirrol-2-ona;
(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-(E)-acriloil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-Dimetilaminometil-fenil)-(E)-acriloil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Etanosulfonil-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Piperidin-1-il-propionil)-1-(propano-2-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Piperidin-1-il-propionil)-1-(propano-1-sulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-(Butano-1-sulfonil)-4-(3-piperidin-1-il-propionil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Piperidin-1-il-propionil)-3-propil-1-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dimetilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-)4-Azepin-1-ilmetil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-4-[4-(isopropilamino-metil)-benzoil]-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Ciclopropilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-{4-[(metil-propil-amino)-metil]-benzoil}-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dietilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
Metil éster del ácido
1-[4-(rel-6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-carbonil)-bencil]-pirrolidina-2S-carboxílico;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(octahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-benzoil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-benzoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
Amida del ácido
rel-1-[4-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo-[3,2-b]pirrol-1-carbonil)-bencil]-piperidina-4-carboxílico;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperazin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Ciclopropilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
Amida del ácido
rel-1-[3-(6R-isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo-[3,2-b]pirrol-1-carbonil)-bencil]-piperidina-4-carboxílico;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(3-piperidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Azepin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dimetilaminometil-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dimetilaminometil-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Azepin-1-ilmetil-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-benzoil]-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-{4-(Diisopropilamino)-metil]-benzoil}-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Bencenosulfonil-4-(6-piperidin-1-il-hexanoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-[4-(6R-Isopropil-4-metanosulfonil-5-oxo-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)fenil]-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencenosulfonil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-[2-Cloro-4-(4-metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)fenil]-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Butoxi-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-cloro-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-4-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-sulfonil)-benzonitrilo;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-Bencenosulfonil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Dimetilamino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(3-nitro-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3.5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(2-nitro-bencenosulfonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Butoxi-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(Furan-2-carbonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Metanosulfonil-3-propil-4-(tiofeno-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-Benzoil-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Amino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Amino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-Amino-bencenosulfonil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Amino-bencenosulfonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(piridina-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-Butoxi-benzoil)-1-metanosulfonil-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-N-[5-(4-Metanosulfonil-5-oxo-6R-propil-hexahidro-(3aS,6aR)-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-carbonil)fenil]-acetamida;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(1H-pirrol-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-3-propil-4-(4-trifluorometil-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-(4-metanosulfonil-benzoil)-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Metanosulfonil-3-propil-4-(piridina-4-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Metanosulfonil-3-propil-4-(piridina-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(Furan-2-carbonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(tiofeno-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-Dimetilaminometil-furan-2-carbonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-Ciclopropilaminometil-furan-2-carbonil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-Dimetilaminometil-benzoil)-3-isopropil-1-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-1-Metanosulfonil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-but-2E-enoil]-3-propil-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-butiril)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Isopropil-1-metanosulfonil-4-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butiril]-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
rel-(3R,3aR,6aS)-3-Ciclopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona;
o una sal, solvato o enantiómero
farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es
(3S,3aS,6aR)-3-isopropil-1-metanosulfonil-4-(4-piperidin-1-il-but-2E-enoil)-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-2-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 para uso como agente farmacéutico.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16 en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente
aceptables.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la bronquitis
crónica.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis del asma.
22. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 que
comprende
(i) condensación de un compuesto de fórmula
(II):
(estereoquímica relativa
indicada)
con un compuesto R_{1}COOH, RCOY, R_{1}OCO.Y
o R_{1}SO_{2}Y en los que Y es un grupo reactivo tal como
halógeno;
o
(ii) sulfonilación de un compuesto de fórmula
(III):
(estereoquímica relativa
indicada)
con un compuesto YO_{2}SR_{3}, en el que Y es
un grupo reactivo tal como halógeno, por ejemplo cloro;
o
(iii) preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que X es 41 haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IV)
(estereoquímica relativa
indicada)
con un compuesto de R_{1} OH, en la que Y es un
grupo reactivo tal como se ha indicado anteriormente;
o
\newpage
(iv) preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que R_{2} representa alquilo C_{2-4} o
alquenilo C_{2-4} haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (V)
(estereoquímica relativa
indicada)
secuencialmente con una base y después con un
compuesto R_{2}Y, en la que Y es un grupo reactivo tal como los
indicados anteriormente y R_{2'} representa alquilo
C_{2-4} o alquenilo C_{2-4};
o
(v) ciclación de un compuesto de fórmula
(VI):
(estereoquímica relativa
indicada)
o un éster del ácido carboxílico del mismo;
o
(vi) preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que X representa 45 oxidando un compuesto de
fórmula (VII)
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que X_{a} es azufre o SO;
o
(vii) preparación de un compuesto de fórmula (I)
oxidando un compuesto correspondiente de fórmula (VIII)
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que Xa es azufre o SO;
o
(viii) preparación de un compuesto de fórmula I
en la que R_{1} representa arilo sustituido con
-(CH_{2})_{m'}NR_{4}R_{5} donde m'
representa un número entero de 1 a 8 por aminación reductiva de un
compuesto correspondiente de fórmula (IX)
(estereoquímica relativa
indicada)
con un compuesto de fórmula HNR_{4}R_{5};
o
(ix) preparación de un compuesto de fórmula I en
la que R_{1} representa
-(CH_{2})_{n}NR_{4}R_{5} por aminación
reductiva de un compuesto correspondiente de fórmula (X)
(estereoquímica relativa
indicada)
con un compuesto de fórmula HNR_{4}R_{5};
o
(x) preparación de un compuesto de fórmula I en
la que R_{1} representa arilo sustituido con
-(CH_{2})_{m'}NR_{4}R_{5} en el que m'
representa un número entero de 1 a 8 por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula (XI)
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que Hal representa un haluro, especialmente
cloro o bromo con un compuesto de fórmula HNR_{4}R_{5};
o
(xi) preparación de un compuesto de fórmula I en
la que R_{1} representa
-(CH_{2})_{n}NR_{4}R_{5} o alquenilo
C_{2-8}- NR_{4}R_{5} por reacción
con un compuesto correspondiente de fórmula (XII)
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que Alk representa alquenilo
C_{2-8} o
-(CH_{2})_{n}- y Hal representa un
haluro, especialmente cloro o bromo con un compuesto de fórmula
HNR_{4}R_{5};
o
(xii) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} contiene un resto N-alquil
C_{1-4}-piperazinilo que comprende
alquilar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que la
piperazina está inalquilada; o
(xiii) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} contiene un resto N-alquil
C_{1-4}-piperazinilo que comprende
realizar una alquilación reductiva sobre un compuesto inalquilado
correspondiente de fórmula (I); o
(xiv) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I); o
(xv) purificar un enantiómero del compuesto de
fórmula (I) a partir de su mezcla racémica;
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y X son como
se han definido en la reivindicación
1,
y cuando se desee o sea necesario convertir un
compuesto de ácido libre o base resultante de fórmula I en una forma
de sal fisiológicamente aceptable o viceversa, o convertir una forma
de sal en otra forma de sal fisiológicamente
aceptable.
23. Un compuesto de fórmula II
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{2} y R_{3} son como se han
definido en la reivindicación 1, o un derivado del mismo donde el
átomo de nitrógeno de la pirrolidina está protegido, con una sal
del
mismo.
24. Un compuesto de fórmula (III)
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{1}, X y R_{2} son como se han
definido en la reivindicación 1, o un derivado del mismo donde el
átomo de nitrógeno de la pirrolidinona está protegido, o una sal
del
mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
23 o la reivindicación 24 donde R_{2} representa isopropilo.
26. Un compuesto de fórmula (XXII)ª
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{2} representa alquilo
C_{2-4}, alquenilo C_{2-4} o
alquiltio C_{1-3}, o un derivado del mismo donde
uno o más átomos de nitrógeno está protegido y/o el grupo del ácido
carboxílico está protegido en forma de un éster de alquilo
C_{1-6}, o una sal del mismo; en el que alquilo es
como se define en la reivindicación
1.
27. Un compuesto de fórmula
(XXII)^{1}
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{2} es como se define en la
reivindicación 26, o un derivado del mismo en el que uno o ambos
átomos de nitrógeno están protegidos y/o el grupo del ácido
carboxílico está protegido en forma de un éster de alquilo
C_{1-6}, o una sal del mismo; en el que alquilo
es como se define en la reivindicación
1.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
26 o la reivindicación 27, en el que el grupo amina primaria está
protegido por trifluoroacetilo.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 26 a a28 en el que R_{2} representa
isopropilo.
30. Un compuesto de fórmula (XX)^{1}
(estereoquímica relativa
indicada)
o un derivado del mismo en la que uno o ambos
átomos de nitrógeno están protegidos y/o el grupo del ácido
carboxílico está protegido en forma de un éster de alquilo
C_{1-6}, o una sal del mismo; en el que alquilo es
como se define en la reivindicación
1.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 26 a 30 en el que el grupo del ácido
carboxílico está protegido en forma de un éster de alquilo
C_{1-6}, especialmente el éster etílico.
32. Un compuesto de fórmula
(XXIII)^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{2} es como se define en la
reivindicación 1, o un derivado del mismo en el que uno o ambos
átomos de nitrógeno están protegidos, o una sal del
mismo.
33. Un compuesto de fórmula (XXIII)^{1}
de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R_{2} representa
isopropilo.
34. Un compuesto de fórmula (XXIIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(estereoquímica relativa
indicada)
o un derivado del mismo en el que uno o más
átomos de nitrógeno están protegidos, o una sal del
mismo.
35. Un compuesto de fórmula V
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R_{1}, X y R_{3} son como se
definen en la reivindicación 1, o una sal del
mismo.
36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 24 a 35 en forma de un único enantiómero
purificado.
37. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XXII)ª.
(estereoquímica relativa
indicada)
en la que R^{2} es como se define en la
reivindicación 26, o un derivado del mismo en el que uno o ambos
átomos de nitrógeno están protegidos y/o el grupo del ácido
carboxílico está protegido en forma de un éster de alquilo C_{1-},
o una sal del mismo, que comprende las etapas de (i) hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(XXIX)^{3}
o un derivado del mismo, en el que uno o ambos
átomos de nitrógeno están protegidos con un compuesto de fórmula
XXX
en la que R^{2} es como se define en la
reivindicación 27, o un derivado en el que el resto Oalquilo se
reemplaza con un resto OSi(alquilo)^{3}, y (ii)
proteger o desproteger opcionalmente un átomo de nitrógeno y/o un
grupo del ácido carboxílico en el producto de la etapa
(i).
38. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 37 que comprende además las etapas de convertir el
compuesto de fórmula (XXII)ª o un derivado del mismo en el que uno o
ambos átomos de nitrógeno están protegidos y/o el grupo del ácido
carboxílico está protegido en forma de un éster de alquilo
C_{1-6} para un compuesto de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 1.
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