CZ309798A3 - Pyrrolopyrrolonové deriváty, způsob výroby, meziprodukty a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrolopyrrolonových derivátů s protizánětlivým účinkem, způsobu výroby těchto látek, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutického prostředku, který uvedené deriváty obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Zánět je primární odpověď na poškození tkáně nebo na napadení mikroorganismy a je charakterizován tím, že se leukocyty z krevního oběhu začnou vázat na výstelku cév a pak z cév vystupují. Jde o neutrofilní, eosinofilní a basofilní bílé krvinky, monocyty a lymfocyty. Různé typy zánětů se vyznačují různými typy leukocytů, které se příslušné zánětlivé reakce účastní.

Zánětlivé pochody mohou být vyvolány řadou příčin, například infekcí, poškozením tkáně nebo autoimunitní reakcí. Jako část zánětlivého pochodu vystupují neutrofilní leukocyty z krevního oběhu do tkáně v místě jejího poškození. Tyto bílé krvinky obsahují velké množství různých nitrobuněčných granul, přičemž při jejich aktivaci v místě zánětů se jejich obsah vylučuje do tkáně. Různé typy těchto nitrobuněčných útvarů obsahují enzymy a další bílkoviny, z nichž řada má antibakteriální vlastnosti.

Jedním z enzymů, zjištěných v azurofilních granulovaných útvarech je elastáza. Neutrofilní elastáza má v organismu široké spektrum účinnosti. Například v plicích dochází působením tohoto enzymu ke zvýšené produkci hlenu a ke

změně buněčného složení epithelu. Enzym také vyvolává změny v prostupnosti cév v radě tkání a je účinnou destruktivní látkou pro radu složek pojivové tkáně.

Přesto že v organismu existují endogenní inhibitory elastázy, například antitrypsin a inhibitor proteázy leukocytů, předpokládá se, že elastáza se účastní vzniku pathologických změn v případě řady onemocnění včetně zánětlivých onemocnění dýchacích cest, kloubů a pokožky. Enzym je rovněž příčinou některých nebo většiny příznaků akutní nedostatečnosti dýchacích cest (syndrom ARDS) a dalších akutních stavů dýchacích cest, spojených s poraněním a/nebo sepsí.

Nyní bylo zjištěno, že některé nové látky jsou schopny vyvolat inhibici neutrofilní elastázy a mohou tedy být využity při léčení nebo ke zmírnění příznaků těch onemocnění, u nichž je elastáza pravděpodobnou příčinou jejich vzniku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I

kde znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 4 atomech • · ·

Ι· · · · • · · · • · · · · • 4 · · · · · • · · · • · · * · · ·

- 3 uhlíku v alkylové části, arylalkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo některou z uvedených skupin, v nichž je arylová nebo heteroarylová část substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrazolyl, trifluormethylsulfonamid, NR_gCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, ^(0Η2^·^ΝΗ4^Η5’ ~^CN’ “^C00R9 ’ ~^CONR9^R1O’ ~^NO2’ o 1 až 6 atomech uhlíku, -CF_g, alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku, -(CH_) -NR.R_C, alkenyl o 2 až 8 atoά n 4 o mech uhlíku-NR₄R₅ , -(CH^CONR^, -(CH^NRgCO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku-COOR_Q, -(CH-) COOR_q a alkenyl o 2 až 8 atomech uhlí<7 d π y ku-C0R₄R₅, _Q

II ⁰

X znamená některou ze skupin —C^_, (kde karbonylová skupina je vázána na atom kruhu),

R₂ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku,

R_g znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -CH₂(CF₂)Q_₄CF_g, aryl nebo heteroaryl s jedním kruhem nebo dvěma kondenzovanými kruhy, z nichž jeden může být nasycen, přičemž arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -NR^Rg, -SO₂NR_?R₈, -CONR^Rg. -alkylester o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CN, -CHgOH, -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CF_g nebo nitroskupina, dále může R_g znamenat arylalkyl , arylalkyl-NH- vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylalkenyl o 2 až 4 atomech

O

II

-C-Odusíku

-. 4 • »

uhlíku v alkenylové části, nebo jde o skupiny, v nichž arylová část je substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R a R- nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkoxy4 O skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, -(CHg) i^CONR^R^, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu nebo mohou R^ a R^ spolu spojeny a skupina NR^R^ pak znamená mono-, bi- nebo tricyklický systém, obsahující 4 až 15 atomů v kruhu, v němž může být nejméně jedem z kruhů přerušen alespoň jedním heteroatomem ze skupiny 0, N a S, přičemž nejméně jeden uhlíkový atom kruhu popřípadě představuje karbonylovou skupinu, nebo může skupina -(CH₂)_n-NR₄R^ znamenat skupinu vzorce la (CH, )_a

-<CH₃)ri4 )|R_{S (1a|} kde R_e znamená atom vodíku, karboxy-alkylester o 1 až ° 1 6 atomech uhlíku v alkylové části, n znamena 0 az 6 a a a b nezávisle znamenají celé číslo 0 až 3, přičemž a + b je v rozmezí 3 až 5,

R?, Rg, Rg, a R^₂ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 0 až 8, n znamená celé číslo 1 až 9, jakož i soli a solváty těchto látek.

- 5 Ve vzorci I je znázorněna relativní stereochemie středů chirality. Vynález proto zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I v racemické formě i ve formách, v nichž jeden z enanciomerů převažuje nebo je v čisté formě. Obecně se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I ve formě čistých enanciomerů.

Pod pojmem alkyl se rozumí alkylové skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem a v případě, že skupina obsahuje nejméně 3 atomy uhlíku, také cykloalkylové skupiny.

V případě, že R₄ a R₅ jsou spolu spojeny tak, že skupina -NR.Rr- znamená mono-, di- nebo tricyklický kruhový sy4 □ stém, může být nejméně jeden z těchto kruhů nenasycený nebo aromatický. Jako příklady těchto systémů je možno uvést nenasycené skupiny s jedním kruhem, například azetidin, pyrrolidin, piperidin, azepin, piperazin nebo morfolin, bicyklické systémy, jako dihydroisochinolin, tetrahydroisochinolin, oktahydroisochinolin nebo desmethyltropan a také tricyklické systémy, jako hexahydrobenzoisoindol. Kruhové systémy s obsahem karbonylové skupiny zahrnují pyrrolon (například pyrrol-2-on) a oxopyridin (například 2-oxo-2H-pyridin a 4-oxo-4H-pyridin). Atomy uhlíku v kruhu mohou být substituovány některou ze skupin alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CONR^R, COOR* (kde R' a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo atomy halogenů a atomy dusíku v kruhu mohou být substituovány alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinou -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Zvláště vhodnými substituenty na atomech uhlíku jsou methyl (například jde o 2,5-dimethylpyrrolidin nebo 2,5-dimethylpiperidin), -CONH^ (například 4-(H2NC0)-piperidin) a COOMe (například 2-(Me0C0) pyrrolidin). Vhodnými substituenty na atomu dusíku jsou například methyl (například 4-methylpiperazin) a skupina -COMe (například 4-(MeC0)-piperazin).

•· Λ ·· ·· ···· ···· · · · · · · ···· · ······· ··· · · ··· ««· ·· «·» ··· ·· ··

- 6 Vhodné alkylové skupiny ve významu R₄ a R₅ zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a cyklopropyl.

Vhodnými alkoxyskupinami v uvedeném významu jsou zejména methoxyskupiny.

Vhodným významem pro skupinu -(Cl·^) g_4⁽-'0NR^^R^2 J^e zejména -CF^CONl·^.

Vhodnými -CO-alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části ve významu R^ a R^ jsou zejména skupiny -COMe.

Vhodnými alkylovými skupinami ve významu R^ jsou methyl, ethyl a propyl.

Alkenlovými skupinami o 2 až 6 atomech uhlíku ve významu Rj. jsou zejména skupiny CH^H-CHg.

Vhodné arylové skupiny ve významu R^ obsahují až dva kruhy. S výhodou jde o fenyl a naftyl, nejvýhodnější je fenyl.

Arylalkylové skupiny v uvedeném významu zahrnují fenylmethyl a fenylethyl.

Arylalkenylové skupiny ve významu R^ zahrnují zejména styril.

Zvláště výhodnými substituenty na arylové skupině ve významu R^ jsou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina a n-butyloxyskupina, atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, -SO^-alkyl o 1 až 6

- 7 atomech uhlíku, jako -SO₂Me, tetrazolyl, vázaný přes atom uhlíku, -CF , -N0₂, -CN, -(CH₂)_mNR₄R₅, jako -NH₂, -CH₂NH₂, -CH₂NH(cyklopropyl), -CH₂N(Me)(nPr), -CH₂(4-Me-piperazin-l-yl) a 2-oxopyrrolidin-l-yl a skupina -NRgCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, jako -NHCOMe. Často obsahuje aryl 1, 2 nebo 3 takové substituenty.

Vhodnými heteroarylovými skupinami ve významu R^ jsou skupiny, které obsahují heteroatom síry, dusíku nebo kyslíku Tyto skupiny mohou mít až dva kruhy. Jako příklady je možno uvést imidazolyl, popřípadě N-substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, pyridyl, furanyl, pyrrolyl a thienyl.

Vhodnými heteroarylalkylovými a heteroarylalkenylovými skupinami ve významu R^ jsou například pyridyImethyl, pyridylethyl a pyridylethenyl.

Substituenty na heteroarylových skupinách ve významu R^ mohou být tytéž skupiny, které byly svrchu popsány jako vhodné substituenty na arylových skupinách.

Vhodné skupiny ^_(^<-^:H2^n^-NR4^R5 ve významu R^ rovněž zahrnují ty skupiny vzorce la, v nichž n¹ = 0, a=2ab=2 nebo n¹ = 0, a = 0 a b = 3. Alkylesterovými skupinami ve významu Rg jsou zejména terč.butylové skupiny.

Vhodnými alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku-NR^Rg-skupinami ve významu R^ jsou převážně skupiny -CH=CH-CH₂-NR₄Rg. Část NR₄Rg zahrnuje morfolin, azepin, pyrrolidin, popřípadě substituovaný skupinou COOMe nebo methylovou skupinou, piperidin, popřípadě substituovaný skupinou -C0NH₂ nebo methylovou skupinou, piperazin, popřípadě 4-substituovaný methylovou skupinou nebo skupinou -MeCO, -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako -NH-cyklopropyl a -NH(iPr), dále • · ···· · · · · · · • · · · · · · ··· · ·

9 9 · · · · ·

999 «9 <99 999 ·· ··

- 8 může jít o -N(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)_2> jako NMe(nPr) ,

-N(iPr)₂, -N(Et)₂, -N(Me)₂ a také -N-alkylalkoxyskupina o až 4 atomech uhlíku v alkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako NMe(OMe).

Vhodnou skupinou ^-(^CH2''n^C0NR4^R5 ve významu je zejména skupina -(CH₂)₂CONH₂·

Vhodné -(CH₂)_nNRgCO-alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části ve významu R^ zahrnují skupiny -(CH₂)₂NHCOMe a -CH₂NHCOMe.

Vhodnými skupinami -(CH_O) COOR_Q ve významu R. jsou 2 n y jzejména skupiny -CH₂COOH, -CHgCOOMe, -(CH^COOH a -(CH₂)₂COOMe

Vhodnými skupinami alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku-COORg jsou skupiny -CH=CH-COOEt a -CH=CH-COOH.

Vhodnou skupinu alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku-COONR^R^ je například -CH=CH-C0(4-methyl-l-piperazin).

Výhodnými skupinami ve významu symbolu jsou například alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku -NR^R^, fenyl, furanyl, thiofenyl nebo pyrrolyl, substituovaný skupinou (CH₂)_n'-NR₄R₅, kde n znamená celé číslo 1 až 5 a fenyl, substituovaný -NHCO-alkylovou skupinou o 1 až 8 atomech uhlíku. Zvláště výhodnými skupinami ve významu R^ jsou ty z uvedených skupin, v nichž skupina NR^R^ znamená morfolinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, azepinovou, piperazinovou nebo 4-methylpiperazinovou skupinu nebo v nichž jeden ze symbolů nebo oba symboly R₄ a R^ znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku jako methyl, n-propyl nebo cyklopropyl a druhý ze symbolů, v případě, že neznamená alkyl, znamená atom vodíku. S výhodou znamená n' celé číslo 1 až 3, zvláště 1. V případě, že R^

- 9 • · ·« • · · · · • · • · <· znamená fenyl, substituovaný -NHCO-alkylovou skupinou o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, je výhodnou alkylovou skupinou v tomto významu methyl.

V případě, že R^ znamená alkenyl-NR₄R₅ o 2 až 8 atomech uhlíku v alkenylové části, má alkenylová část s výhodou 3 až ž atomů uhlíku, zvláště výhodnou skupinou v tomto významu je CH=CH-CH₂-NR₄R₅.

Výhodnou skupinou ve významu X je -CO- a -S0₂~. Zvláště výhodným významem pro X je skupina -C0-.

Vhodnými alkylovými skupinami ve významu R₂ jsou ethyl, n-propyl a isopropyl.

Vhodnou alkenylovou skupinou ve významu R^ je například skupina -CH₂-CH=CH₂·

Vhodné alkoxyskupiny a alkylthioskupiny ve významu R₂ zahrnují methoxyskupinu a methylthioskupinu.

S výhodou znamená R₂ alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště n-propyl nebo isopropyl, nejvýhodnějším významem pro R₂ je isopropyl.

Vhodné alkylové skupiny ve významu Rg zahrnují methyl, ethyl a propyl, zvláště methyl.

Vhodnou skupinou -CH₂(CF₂)q_₄CF₂ je skupina CHgCFg.

Vhodnými arylovými skupinami ve významu Rg jsou fenyl, naftyl a tetrahydronaftalenová skupina.

Vhodnými substituenty na arylových skupinách ve významu Rg jsou NH₂, N(CHg)₂, SO₂N(CHg)₂, N0₂, alkyl, alkoxy- 10 • ·· · * • « ·· *· skupina a atomy halogenu tak, jak byly svrchu uvedeny pro substituenty na arylových skupinách ve významu . Dalšími vhodnými substituenty jsou skupina CONHg, methylesterová skupina -COOMe a methoxyskupina.

Vhodnými heteroarylovými skupinami ve významu Rg jsou skupiny, obsahující jako heteroatomy síru, dusík nebo kyslík, jako benzothiofenyl, benzothiadiazolyl, thiofenyl, isoxazolyl, pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydrochinolinyl a tetrahydroisochinolinyl. Vhodnými substituen ty pro takové skupiny jsou substituenty, uvedené svrchu pro arylové skupiny ve významu Rg.

Vhodnými arylalkyl- a arylalkylaminoskupinami ve významu Rg jsou například fenylmethyl-, fenylethyl-, fenylpropyl-, fenylmethylaminoskupina a fenylethylaminoskupina. Arylkenylovou skupinou ve významu Rg je například styryl. Vhodnými substituenty pro tyto skupiny jsou alkylové skupiny, zvláště methyl nebo atomy halogenu.

S výhodou znamená Rg alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl nebo ethyl a nejvýhodněji methyl.

Substituenty R?, Rg, R_g, a R^ s výhodou zna měnají atomy vodíku nebo methylové skupiny, symbol n s výho dou znamená celé číslo 1 až 5, zvláště 1 až 3 a nejvýhodněji 1 a symbol m s výhodou znamená celé číslo 0 až 3 a zvláš tě 1 nebo 2.

V případě, že sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli, zahrnuje vynález také fyziologicky přijatelné soli těchto látek. Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli s anorganickými bázemi, například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné a také amonné soli a soli s organickými bázemi. Vhodnými solemi s organickými bázemi jsou například soli

- 11 s aminy, například s trialkylaminy jako triethylaminem, s dialkylaminy, jako dicyklohexylaminem, s benzylaminy, popřípadě substituovanými, jako s fenylbenzylaminem nebo p-břombenzylaminem, dále soli s prokainem, ethanolaminem, diethanolaminem, N-methylglukosaminem a tri(hydroxymethyl)methylaminem, dále mohou být vytvořeny také soli s aminokyselinami, například s lysinem a argininem. Vhodné soli s anorganickými a organickými kyselinami jsou například hydrochloridy, trifluoracetáty a tartráty.

Nejvýhodnější deriváty podle vynálezu mají následující strukturu

100

SO₂Me kde ^R100 znamená -CH=CH-CH₂-piperidin-l-yl (E-isomer),

-CH=CH-CH₂-NH(cyklopropyl) (E-isomer), fenyl-4-/CH₂~ (4-methylpiperazin-l-yl)/, fenyl-4-/CH₂~NH-(cyklopropyl)/ nebo fenyl-4-/CH₂~N(Me)(n-propyl)/.

Ve vzorci je naznačena relativní stereochemie uvedených látek, zvláště výhodný je (3S, 3aS, 6aR)-anaciomer.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vyvolat inhibicí účinku neutrofilní elastázy je možno prokázat například při použití následujících zkoušek in vitro a in vivo.

Zkoušky na lidskou neutrofilní elastázu in vitro

Složení vzorku:

mM Tris/HCl, pH 8,6

150 mM NaCl

11,8 nm čištěné lidské neutrofilní elastázy.

K této směsi se přidávají různé koncentrace zkoumané látky zředěné vodou, ředí se zásobní roztok s koncentrací 10 mM v dimethylsulfoxidu. Uvedené hodnoty jsou konečné koncentrace po přidání roztoku substrátu.

Výsledná směs se inkubuje 15 minut při teplotě 30 °C, po této době se zbývající účinnost elastázy měří 10 minut na odeČítacím zařízení BioTek 340i po přidání 0,6 mM MeO-sukciny1-alany1-alanyl-proly1-valyl-p-nitroanilidu. Vzestup absorbance při 405 nm je úměrný účinnost elastázy. Účinnost enzymu se pak vynese proti koncentraci inhibitoru a při použití příslušného softwaru se stanoví ICj-θ.

Účinnost inhibitorů lidské neutrofilní elastázy in vivo

Samice křečků s hmotností 100 až 150 g se anestetizuj£ a malým řezem se vstřikne do průdušnice 0,1 ml nosného prostředí, kterým je 7% dimethylsulfoxid nebo 0,1 ml roztoku inhibitoru v tomto prostředí. Po určité době po aplikaci účinné látky se stejným způsobem vstřikne 75 mezinárodních jednotek lidské neutrofilní elastázy v 0,1 ml téhož prostředí. 45 minut po aplikaci elastázy se zvířata usmrtí. Do plic se vstřikne sterilní fyziologický roztok chloridu sodného kanylou č. 23, připojenou na injekční stříkačku. Užije se 5 x 2,5 ml kapaliny, čímž se z průdušek a sklípků vypláchne přibližně 1,5 až 2,0 ml promývací kapaliny. Tato kapalina se zředí stejným objemem 2% roztoku uhličitanu sodného. Pak se vzorek zpracuje ultrazvukem k roztušení buněk před spektrofotometrickým stanovením koncentrace hemoglobinu. Úroveň krvácení se vyjádří jako koncentrace hemoglobinu a účinek inhibitoru elastázy se vyjádří v procentech inhibice tohoto krvácení ve srovnání s kontrolními zvířaty, jimž bylo vstřiknuto pouze nosné prostředí.

Z výsledků vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I mohou příznivě ovlivnit chorobu její příznaky tam, kde se elastáza účastní vzniku onemocnění. Jde zejména o zánět průdušek, včetně chronického zánětu a o jakoukoliv chronickou obstruktivní chorobu plic (COPD) .

Příkladem onemocnění, která je možno příznivě ovlivnit podáním sloučenin podle vynálezu mohou být zánětlivá onemocnění dýchacích cest jako zánět průdušek včetně chronického zánětu, rozšíření průdušek, asthma a stavy hyperreaktivity plic, syndrom akutního selhání dýchacího systému, septický šok, zánětlivé nebo destruktivní stavy v plicích, jako rozedma a cystická fibrosa, sloučeniny je možno použít také u zánětlivých a destruktivních stavů zevních tkání, například pokožky v případě lupenky a lupusu a periodontu, například u zánětů dásní.

Dalším příkladem podobných stavů, které je možno zlepšit podáváním sloučenin podle vynálezu mohou být hojení ran, léčení spálenin, srdeční a cévní onemocnění, jako infarkt srdečního svalu, mozková mrtvice, onemocnění periferních cév, jako claudicatio intermittens, arteriosklerosa, chorobné stavy při reperfusi, v případě chirurgického zákroku typu kardiopulmonárního bypassu a septikemie.

Sloučeniny je možno použít také u chorobných stavů pojivové tkáně, jako v případě rheumatoidní arthritis,

osteoarthritis a spondylitis a u zánětů ledvin, například v případě glomerulonefritidy.

Mimoto je uvedené látky možno použít také v případě některých leukémií, včetně akutní myelogenní leukemie, akutní myelomonocytární leukemie a u chronidkých monocytárních leukémií a k prevenci nebo inhibici metastáz pevných nádorů, například plic, mléčné žlázy, prostaty a žaludku, zejména v případě karcinomů a melanomů.

Zvláštním případem použití sloučenin podle vynálezu je použití k léčení chronického zánětu průdušek. Chronický zánět průdušek je onemocnění, které vzniká v důsledku vystavení povrchu dýchacích cest škodlivým chemickým látkám nebo jiným vlivům nebo může vznikat také sekundárně u jiného onemocnění. Hlavním příznakem je příliš velká sekrece hlenu na povrchu dýchacích cest. Tento přebytečný hlen obvykle není účinně odstraněn a tím dochází ke snížené výměně plynů v plicích, k namáhavému dýchání, sníženému zásobení tkání kyslíkem, k opakujícím se mikrobiálním infekcím a k přetrvávajícímu kašli, spojenému s vykašláváním hlenovitého materiálu. Tento materiál vzniká zejména také výstupem neutrofilů do dýchacích cest při dráždění výstelky různými materiály. Neutrofilní bílé krvinky vyměšují na povrch dýchacích cest elastázu a tento enzym způsobí zvýšení množství vylučovaného hlenu a dramatické změny v buněčném složení epithelu dýchacích cest. Inhibice účinnosti elastázy podáním sloučenin podle vynálezu je tedy jednou z možných cest pro léčení chronického zánětu průdušek. Snížená funkce plic u chorob typu COPD, například u chronické bronchitidy se sníženým průchodem vzduchu je také způsobena poškozením plic elastázou, při němž dochází ke zúžení dýchacích cest a zánětlivým změnám. Inhibitor elastázy může proto zlepšit v těchto případech funkci dýchacích cest.

- 15 Jak již bylo uvedeno, je možno sloučeniny obecného vzorce I použít v lidském nebo veterinárním lékařství, zvláště jako inhibitory neutrofilní elastázy.

Je zcela zřejmé, že uvedené látky je možno použít nejen k léčebným účelům u již vyvinutého pnemocnění, nýbrž také k prevenci uvedených stavů.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty je tedy možno použít pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení těch onemocnění, u nichž se předpokládá působení elastázy, zejména chronického zánětu průdušek.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, určený k léčení nebo prevenci svrchu uvedených stavů u člověka nebo jiného živočicha, tento prostředek obsahuje jako svou účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.

K tomuto účelu mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovávány jakýmkoliv známým způsobem, běžně užívaným ve farmaceutickém průmyslu, zvláště při použití běžných, farma ceuticky přijatelných ředidel, nosičů nebo jiných obvykle užívaných pomocných látek.

Nejběžnějším způsobem výroby těchto farmaceutických prostředků je smísení všech složek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být například zpracovány na farmaceutický prostředek, určený pro perorální, parenterální, místní nebo rektální podání nebo pro podání ústní sliznicí.

- 16 • · · • « • 4 • ·

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirupy, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakanth, gelatinizovaný škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například laktosu, mikrokrystalickou celulosu, kukuřičný škrob, sacharosu, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylnglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, jako bramborový škrob, sodnou sůl zesítěné karmelosy nebo sodnou sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány známým způsobem.

Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů nebo mohou být dodávány ve formě prášku, určeného pro smísení s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsně před užitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulosu, sacharosu nebo glukosu, želatinu, hydroxymethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, nosné prostředí nevodné povahy, včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Tyto prostředky mohou dále obsahovat pufry, látky pro úpravu chuti, barviva a/nebo sladidla, například mannitol podle potřeby.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, vyrobených běžným způsobem

Uvedené látky je také možno zpracovat na čípky, například s obsahem běžné baze, jako kakaového másla nebo jiných glyceridů.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovat pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuze a mohou být zpracovány na formy s obsahem jednotlivé dávky, například ve formě ampulí, lékovek, infuzí malého objemu nebo předem napalněných stříkaček nebo ve formě, obsahující větší počet dávek s konzervačním prostředkem. Může přitom jít o roztoky, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném prostředí a mimoto mohou tyto prostředky obsahovat pomocné látky, jako antioxidační činidla, pufry, antimikrobiální látky a/nebo látky, snižující toxicitu. Účinná složka může být dodávána také ve formě prášku, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, například sterilní bezpyrrogenní vodou těsně před použitím. V tomto případě může být sterilní prášek asepticky plněn do lahviček nebo může být sterilní roztok asepticky naplněn do lahvičky a pak lyofilizován.

Místní podání zahrnuje také podání insuflací a inhalací. Jako příklad různých typů prostředků pro místní podání je možno uvést mazání, krémy, prášky, pesary, spreje, aerosoly nebo kapsle pro použití v. inhalačním nebo insuflačním zařízení a také kapky, určené pro podání do oka nebo do nosu.

Mazání a krémy mohou být například připraveny při použití vodné nebo olejové baze s přidáním vhodných zahuštovacích, gelujících činidel nebo rozpouštědel. Může jít o vodu a/nebo olej, jako kapalný parafin nebo rostlinný olej, jako arašídový nebo ricinový olej nebo o jiné rozpouštědlo, jako polyethylenglykol. Ze zahuštovadel je možno uvést měkký parafin, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyethylenglykoly, mikrokrystalický vosk a včelí vosk.

Lotiony je možno připravit při použití vodné nebo olejové baze. Tyto prostředky budou obvykle rovněž obsahovat emulgační činidla, stabilizátory, dispergační činidla, suspenzní činidla nebo zahuštovadla.

• · ·· ·· ► 4 4 « » 4 44

444 · «

Prášky pro zevní podání je možno připravit při použití různého práškového základu, například mastku, mléčného cukru nebo škrobu. Kapky je možno připravit s použitím vodné nebo nevodné baze, obsahující dispergační činidla, solubilizační činidla nebo suspenzní činidla.

Spreje je možno připravit například jako vodné roztoky nebo suspenze nebo jako aerosoly, aplikované z tlakových balení při použití příslušného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu, 1,1,1,2-tetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu.

Kapsle a další prostředky pro použití v inhalačních nebo insuflačních zařízeních, například z želatiny, mohou být připraveny s obsahem směsi sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového ředidla, jako laktosy nebo škrobu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také v kombinaci s jinými účinnými látkami, například protizánětlivými látkami, jako kortikosteroidy nebo látkami typu NSAID, bronchodilatačními látkami, jako agonisty beta-2-adrenergních receptorů a xathiny, například theofilinem, látkami pro rozpuštění hlenu, antimuskarinovými látkami, antileukotrieny, inhibitory adhese buněk, například antagonisty ICAM, antioxidačními látkami, jako N-acetylcysteinem, povrchově aktivními látkami pro použití v plicích a/nebo antimikrobiálními a protivirovými látkami. Prostředky podle vynálezu je možno použít také v kombinaci s léčbou, při níž se provádí výměna genu.

Uvedené kombinace je možno pro běžné použití zpracovat na farmaceutický prostředek, který pak obsahuje obě účinné látky spolu s příslušným farmaceutickým prostředkem.

• · ·· ·· · « · • · · • · ··

Jednotlivé složky takových kombinací je tedy možno podávat současně nebo následně jednotlivě nebo ve společném farmaceutickém prostředku. Příslušné dávky známých účinných látek jsou v oboru běžně známy.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v dávkách například 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,05 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně jednou nebo vícekrát v průběhu dne. Přesná dávka bude záviset na věku a celkovém stavu nemocného, na zvoleném způsobu podání a na závažnosti léčeného onemocnění. Svrchu uvedené látky se pro léčení zánětu průdušek s výhodou podávají perorálně.

Při jiných indikacích může být zapotřebí zvolit jiný způsob podání, například nitrožilní v případě ARDS.

Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi výhodnou prodlouženou dobu účinku.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty je možno připravit dále uvedeným způsobem, který rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Způsob pro výrobu sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se

i) sloučenina obecného vzorce II

- 20 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^COOH, RCOY, R₁OCOY nebo R^C^Y, kde Y je reaktivní skupina, například atom halogenu, nebo se ii) provede sulfonylace sloučeniny obecného vzorce III

působením sloučeniny YOgSRg, kde Y je reaktivní skupina, například atom halogenu, jako atom chloru, nebo se iii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž 0

X znamená skupinu ” θ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

(IV) kde Y má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R^OH, nebo se

IV, při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomeclr uhlíku nechá reagovat sloučeninu obecného vzorce V

(V) postupně s baží a pak se sloučeninou obecného vzorce Ι^Ύ» kde Y je reaktivní skupina ve svrchu uvedeném významu a R^' znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo se

v) cyklizuje sloučenina obecného vzorce VI

(VI) nebo její ester, vytvořený na karboxylové skupině, nebo se vi) při přípravě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu O q oxiduje sloučenina vzorce VII

-'sO

- 22 kde X vii)

znamená atom síry nebo

SO nebo se při přípravě sloučeniny obecného vzorce I oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII

(Vlil) kde X viii) znamená atom síry nebo skupinu SO, nebo se při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená aryl, substituovaný skupinou -(CH^)_m'NR₄R^, kde m* znamená celé číslo 1 až 8 podrobí reduktivní aminaci odpovídající sloučenina obecného vzorce IX

působením sloučeniny obecného vzorce HNR^R^, nebo se ix) při přípravě sloučeniny- obecného vzorce I, v němž znamená skupinu podrobí reduktivní aminaci odpovídající sloučenina obecného vzorce X

Ύ (9¾.

• to toto ► toto · » · ·· ·· · · · • to to působením sloučeniny obecného vzorce HNR^R^, nebo se

x) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž

R^ znamená aryl, substituovaný skupinou —(CH^)_m'NR4R5 kde m* znamená celé číslo 1 až 8, nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce XI

kde Hal znamená atom halogenu, zvláště chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce HNR₄R₅, nebo se xi) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu ~^^CH2^n^NR4^R5 nebo alkenyl-NR₄R₅ s alkenylovou částí o 2 až 8 atomech uhlíku nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce XII

Hal

I

Alk i

I

- 25 • · 0· ·· 00 ·· · · · · • 0 0 · 00 • ·······

0 0 0 0 • •0 000 00 0· kde

Alk znamená alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku nebo

Hal znamená atom halogenu, zvláště chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce HNR₄R_5> nebo se xii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde R₁ obsahuje alkylpiperazinylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části alkyluje odpovídající sloučenina vzorce I, kde piperazinová skupina není alkylována, nebo se xiii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ obsahuje N-alkylpiperazinylovou skupinu, uskuteční reduktivní alkylace odpovídající nealkylované sloučeniny obecného vzorce I, nebo se xiv) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo se xv) jeden z enanciomerů sloučeniny obecného vzorce I z racemické směsi izoluje a čistí, načež se v případě potřeby převede výsledná volná kyselina nebo baze obecného vzorce I na fyziologicky přijatelnou sůl nebo obráceně nebo se určitá sůl převede na jinou fyziologie ky přijatelnou sůl.

Způsob i)

Kondenzační reakce se sloučeninou vzorce R^COOH se s výhodou provádí v přítomnosti vazného činidla, například l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a v rozpouštědle, například dichlormethanu, DMF, nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě místnosti.

• ft · • ·· • ftft ft • · · · • · · ft ftft ftftft • ftft ·· • ft · · · · • ft · ftft • · ftftft · · • ftftft • ftft ftft ftft

Je zřejmé, že kromě kyseliny obecného vzorce R^COOH je možno použít také deriváty této kyseliny, například chloridy, anhydridy nebo směsné anhydridy. V závislosti na použití určitého derivátu je nutno upravit reakční podmínky, například přidáním baze.

V případě použití sloučenin typu R^SO^Y a R^OCOY se reakce s výhodou provádí v přítomnosti baze, například triethylaminu a rozpouštědla, jako DCM při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě místnosti.

Způsob ii)

Sulfonylační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti bis (trimethylsilyl) amidu lithného, LHMDS nebo NaH v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -78 až 0 °C.

Způsob iii)

Tuto reakci je možno snadno uskutečnit v přítomnosti organické baze, například triethylaminu a rozpouštědla, jako dichlormethanu při teplotě 0 až 25 °C.

Způsob iv)

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti silné baze, například LHMDS a v přítomnosti rozpouštědla, například tetrahydrofuranu při nízkých teplotách, například v rozmezí -78 až 0 °C.

Způsob v)

Cyklizační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu nebo l-(3-N,N-dimethyl27 rozpouštědle, naaž teplotě varu uskutečnit také aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, EDC v příklad dichlormethanu při teplotě 0 °C pod zpětným chladičem. Reakci je možno při použití thioesterového derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI.

Způsoby vi) a vii)

Tyto oxidační reakce je možno uskutečnit obvyklým způsobem, například působením perkyseliny.

Způsoby viii) a ix)

Reduktivní aminady je možno provést tak, že se na aldehyd působí aminem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové v inertním rozpouštědle, jako DCM nebo THF s následným přidáním mírného redukčního činidla, jako triacetoxyhydroborátu sodného.

Způsoby x) a xi)

Reakce je možno uskutečnit tak, že se smísí reakční složky za případné přítomnosti baze, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného v inertním aprotickém rozpouštědle, jako DMF nebo MeCN.V souvislosti s reakcí xi) je nutno uvést, že byla pozorována tendence k přeskupení alfa-alkenylhalogenidu v průběhu reakce za vzniku beta-alkenylaminu.

Způsob xii)

Reakci je možno provést tak, že se na piperazinylový derivát působí alkylhalogenidem, například methylbromidem, popřípadě po předchozím odejmutí protonu, například působě ním baze, jako n-butyllithia.

- 28 Způsob xiii)

Reduktivní alkylaci je možno uskutečnit tak, že se nejprve vytvoří iminiový meziprodukt reakcí nealkylováného piperazinylového derivátu obecného vzorce I se sloučeninou, obsahující karbonylovou skupinu, například formaldehydem za obvyklých podmínek, například v inertním rozpouštědle, jako DCM v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové s následnou redukcí působením redukčního činidla, jako kyanohydroborátu sodného nebo triacetoxyhydroborátu sodného.

Způsob xiv)

Jako příklady typických přeměn je možno uvést redukci nitroskupiny na aminoskupinu, redukci alkenylové skupiny na alkylovou skupinu, částečnou nebo úplnou redukci arylového nebo heteroarylového systému a odstranění N-ochranných skupin, například terč.butoxykarbonylové skupiny nebo benzyloxykarbonylové skupiny CBZ. Tyto reakce je možno uskutečnit běžným způsobem, například hydrogenací v přítomnosti paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako ethylacetátu nebo tetrahydrofuranu.

Způsob xv)

Čištění jednotlivého enanciomeru je možno dosáhnout běžnými postupy, například chirální chromatografií, jako chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií a krystalizací při použití homochirální kyseliny, například kyseliny vinné.

Fyziologicky přijatelné soli vzorce I je možno připravit působením vhodné baze, jako hydrogenuhličitanu, například sodného, v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Soli s kyselinami, jako hydrochloridy, trifluoracetáty nebo tartráty je možno získat působením kyseliny na volnou bázi vzorce I.

- 29 Meziprodukty vzorce II je možno získat podle schématu 1:

SCHÉMA 1

(viii)

V • ·

Stupeň i)

Sloučeniny vzorce XIII jsou známé látky nebo je možno je získat analogickými postupy jako známé látky. je N-ochranná skupina, s výhodou benzyloxykarbonyl CBZ. Stupeň i) je další reakcí k ochraně atomu dusíku. P_g ve vzorci XIV je odlišná N-ochranná skupina, s výhodou terc.butyloxykarbonyl BOC. V případě, že P? znamená BOC, je výhodné reakci provádět při použití BOCgO.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti baze, jako triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu v rozpouštědle, • ·

- 31 například ethylacetátu, vhodné teplotní rozmezí je až 25 °C.

Stupeň ii)

Přeměna se s výhodou provádí při použití pyridinium-p-toluensulfonátu v rozpouštědle, například ve směsi acetonu a vody, s výhodou při teplotě v rozmezí 25 až 75 °C.

Stupeň iii)

Jde o kondenzační přeskupení, které se s výhodou pro vádí při použití 2-fenylsulfinylesteru kyseliny octové vzorce PhSOCH₂CO₂R₁₃ a piperidinu v rozpouštědle, například acetonitrilu, s výhodou při teplotě místnosti. R₁₃ s výhodou znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.

Stupeň iv)

Jde o Mitsunobuovu substituční reakci při použití ftalimidu, trifenylfosfinu PPh^ a diethylazodikarboxylátu DEAD v přítomnosti rozpouštědla, jako THF a při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C.

Stupeň v)

V tomto stupni se odstraní ochranná skupina, s výhodou při použití silné kyseliny, například TFA v rozpouštědle, jako DCM při teplotě 0 až 40 °C.

Stupeň vi)

Cyklizační reakce podle tohoto stupně se s výhodou provádí jako intramolekulární Michaelova reakce. S výhodou

- 32 se užije hydrid sodíku v rozpouštědle, například THF při teplotě 0 až 25 °C.

Stupeň vii)

V tomto stupni dochází ke dvěma reakcím, k N-deprotekci a k zavedení nové ochranné skupiny. Ftalimidoskupina se odstraní, s výhodou například působením hydrazinhydrátu v rozpouštědle, jako ethanolu při teplotě 0 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se naváže ochranná skupina Pg obvyklým způsobem. V případě, že Pg znamená BOC, postupuje se s výhodou tak, že se působí BOCgO.

Stupeň viii)

V případě, že Rg znamená alkyl nebo alkenyl, je možno navázat postranní řetězec ve významu R^ alkylací tak, že se užije jako reakční činidlo sloučenina Rg - Y, kde Y znamená reaktivní skupinu, například atom bromu nebo jodu.

Reakce se provádí při použití baze, s výhodou silné baze, jako LHMDS a současně s touto baží se jako pomocné rozpouštědlo užije DMPU v THF. Vhodné reakční teploty jsou v rozmezí -78 až 50 °C. Za těchto podmínek reakce obvykle probíhá s dobrým stereochemickým výsledkem.

V případě, že Rg znamení thioalkyl, je možno reakci uskutečnit tak, že se na sloučeninu vzorce XX působí ter.butylmagnesiumchloridem a bis(trimethylsilyl)amidem lithia a pak alkyldisulfidem. Reakce se s výhodou provádí v málo polárním rozpouštědle, například v THF nebo ve směsi THF a Ν,Ν,Ν,N'-tetraměthylethylendiaminu při teplotě nižší než 0 °C. V případě, že Rg znamená alkoxyskupinu, je možno reakci uskutečnit tak, že se nejprve připraví jako meziprodukt hydroxysloučenina při použití hexamethyldisilazidu draselného

- 33 « · a 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu, typicky při teplotě -78 °C v THF a po čištění tohoto meziproduktu se na mezipro dukt působí alkylhalogenidem, s výhodou alkyljodidem v přítomnosti oxidu stříbrného.

Stupeň ix)

Jde o hydrolýzu esteru s následnou N-deprotekční reakcí. Reakce se provádí běžným způsobem, například při použití KOH ve vodném ethanolu při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C. N-deprotekční reakce se rovněž provádí běžným způsobem, například při použití HCl v dioxanu při teplotě 0 až 50 °C nebo v případě, že ochrannou skupinou je trifluoracetátová skupina, působením baze.

Stupeň x)

V tomto stupni se provádí cyklokondenzační reakce, kterou je s výhodou možno uskutečnit v přítomnosti 2-chlor-1-methylpyridiniumjodidu a vhodné baze, například N,N-diisopropylethylaminu v rozpouštědle, jako dichlormethanu při teplotě 0 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem.

Bylo také prokázáno, že je možno použít jako sloučeninu vzorce XXII ester kyseliny karboxylové, takže hydrolýza esteru ve stupni ix) není nezbytná. V tomto případě zahrnují výhodné podmínky pro cyklokondenzaci použití alkylovaného Grignardova reakčního činidla, například terc.BuMgCl v THF při teplotě -20 až 25 °C.

Stupeň xi)

Jde o sulfonylaci laktamu, která se s výhodou provádí reakcí se sloučeninou vzorce RgS02~Y, v němž Y znamená reaktivní skupinu, s výhodou atom chloru, v přítomnosti LHMDS, NaH nebo KH v rozpouštědle, například THF při teplotě -78 až 0 °C.

Stupeň xii)

V tomto stupni se odstraní ochranná skupina na atomu dusíku obvyklým způsobem. Například v případě, že známe ná CBZ, je možno uskutečnit hydrogenací při použití hydroxydu paladnatého nako katalyzátoru v rozpouštědle, například ethylacetátu nebo THF.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII ze schématu 1, zba vené ochranné skupiny, se sloučeninou R^COOH, R^SO^Y, nebo R^^OCOY způsobem, který byl popsán svrchu při způsobu i). Počáteční N-deprotekci je možno provést podle stupně xii).

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce II například reakcí s trifosgenem v rozpouštědle, jako DCM při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C.

Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravit obdobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce I přes sloučeniny vzorce II podle schématu 1, avšak při vynechání alkylačního stupně viii).

Při tomto postupu vznikají meziprodukty Xlla a XlIIa jejichž struktura odpovídá struktuře meziproduktů XII a XIII až na to, že R₂ znamená atom vodíku.

Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XXII analogicky jako sloučeni ny vzorce III ze sloučenin vzorce XXIII podle svrchu uvede ného způsobu ii).

- 35 Meziprodukty obecného vzorce VII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II s příslušným R-^-sulfenyl- nebo R-^-sulfinylhalogenidem běžným způsobem.

V případě, že R£ znamená alkyl, alkylthioskupinu nebo alkenyl a jde o větší skupinu, zvláště isopropyl nebo terč.butyl, je výhodné připravovat sloučeniny obecného vzorce XXI podle následujícího schématu 2

SCHÉMA 2

2HCI (i)

HjN

W:

³ (XXV)

2HCI

H, (ii)

HN

NHP.

('i') (XXVII)

HN

NHj (XXVI) (iv)

(XXVIII)

(XXIX)

KfxL co₂alkyl ^p<y (XXI)

- 36 Stupeň i)

Reakce probíhá za běžných podmínek pro tvorbu alkylesterů, například působením alkoholu, jako methanolu v přítomnosti soci₂·

Stupeň ii)

Cyklizační reakce se provádí za míchání ve vodě spolu s pryskyřicí Dowex 2X8, s výhodou 400 mesh.

Stupeň iii) je ochranná skupina. Způsoby pro ochranu aminoskupiny jsou v oboru známy, v tomto případě je výhodný zejména trifluoracetát TFA. Amin, chráněný TFA je možno vytvořit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XXVI působí methyl trifluoracetátem v polárním protickém rozpouštědle, například v methanolu.

Stupeň iv)

Vhodné ochranné skupiny zahrnují CBZ. V tomto případě je možno působit na sloučeninu obecného vzorce XXVII silnou baží, jako LHMDS nebo nBuLi v inertním rozpouštědle, například THF s následným působením CBZ-C1.

Stupeň v)

Tuto přeměnu je možno uskutečnit tak, že se na sloučeninu vzorce XXVIII působí redukčním činidlem, například borohydridem sodíku s následným působením koncentrované kyseliny sírové v přítomnosti alkylalkoholu v rozpouštědle, například ethanolu.

- 37 Stupeň vi)

Reakci sloučenin obecného vzorce XXIX a XXX je možno uskutečnit v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například dietherátu trifluoridu boritého v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu. Alkylovou skupinou ve skupinách O-alkyl a OSi(alkyl)g je obvykle alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Ve sloučenině vzorce XXX jsou vhodnými alkylovými skupinami v silylalkylové skupině zejména methyl, isopropyl a terč.butyl Výhodnou O-alkylovou skupinou je OEt a zvláště je výhodnou OSi(alkyl)g-skupinou skupina 0Si(i-Pr)₃ nebo OSi(Me)₂(t-Bu). Je také možno použít sloučeniny vzorce XXX, v nichž je O-alkylová skupina nahrazena skupinou OSi(alkyl)g.

Sloučeniny obecného vzorce XXX, v nichž R₂ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku je možno připravit tak, že se na odpovídající ester karboxylové kyseliny, to znamená R₂CH₂COOEt nebo na jiný alkylester, známý nebo připravený známým způsobem působí silnou baží, jako LHMDS a pak trialkylsilylchloridem, například trimethylsilylchloridem nebo trialkylsilyltriflátem. Typicky se reakce provádí při teplotě nižší než 0 °C v inertním rozpouštědle, jako THF v přítomnosti DMPU.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, v nichž X znamená

3.

atom síry, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou vzorce RgSSRg za podmínek, běžných pro nukleofilní přeskupení. Sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž X znamená SO je možno připravit oxidací odpovídající sloučeniny, v níž X znamená atom

3.

síry, působením perkyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce VII je také možno připravit analogickým způsobem.

- 38 Sloučeniny obecného vzorce IX, X, XI a XII je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce II některým ze známých postupů.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby derivátů obecného vzorce I ve formě izolovaných jednotlivých enanciomerů.

Postupuje se tak, že se v syntetických schématech meziprodukty připraví homochirální syntézou, nebo je možno rozdělit výslednou racemickou směs.

Podle jednoho z možných provedení se připravuje (2R,3S) enanciomer sloučeniny obecného vzorce XX podle následujícího schématu 3:

- 39 SCHÉMA 3

(XXXI)(S)

kyselina (S)-diaminomáselná b

-►

(XXXII!) co₂r₁₃

^psHN ▼

CH₂OH

NHP<

(XXXIV)

Stupeň a

Sloučeniny obecného vzorce XXXI(S) jsou známé látky nebo je možno je připravit obdobným způsobem jako známé sloučeniny. P₄ je ochranná skupina ve významu Pg svrchu, vhodným významem je Boc. Reakce se s výhodou provádí při

- 40 • · • ·· použití fenyljodosylbis(trifluoracetátu, PIFA a baze, například pyridinu ve vodném rozpouštědle, jako směsi vody a THF, dioxanu nebo acetonitrilu. Jde o způsob podle publikace Stansfield C. F., Organic Preparations and Procedures Int., 1990, 22(5), 593 až 603.

Stupeň b

Ρ^ je ochranná skupina, například CBZ. Tuto ochrannou skupinu je možno navázat obvyklým způsobem. Postup se například provádí v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v THF, DMF nebo dioxanu při použití N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinamidu, benzyloxykarbonylchloridu nebo jakéhokoliv jiného vhodného zdroje beznyloxykarbonylové skupiny při úpravě pH na alkalickou stranu uhličitanem sodným. ^V

V alternativním stupni b¹ je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XXXIII běžným způsobem z kyseliny (S)-diaminomáselné.

Stupeň c

Reakce se s výhodou provádí ve dvou stupních. Nejprve se uskuteční při nižší teplotě reakce s N-methylmorfolinem a pak s alkylchlormravenčanem, například ethylchlormravenča nem v organickém rozpouštědle, například v DCM, dioxanu nebo THF. Pak se produkt redukuje, obvykle hydroborátem sodným při nižší teplotě, například v rozmezí -20 až 10 °C v rozpouštědle, jako THF.

Stupeň d

Tuto oxidační reakci je možno uskutečnit jakýmkoliv vhodným způsobem, například při použití oxalylchloridu v DMSO a methylenchloridu pod dusíkem při nižší teplotě,

• ·

- 41 například -30 až -70 °C s následnou reakcí s triethylaminem. Meziprodukt vzorce XXXV se obvykle neizoluje.

Stupeň e

Reakce se provádí při použití Wittigova činidla, jako trifenylfosforanu ^R13⁰2^CCH=PPh3. je také možno užít fosfonát ve Wadsworth-Emmonsově reakci.

Stupeň f

Tato Michaelova adiční reakce se provádí při použití bis(trimethylsilylamidu)lithného nebo jiné silné baze v organickém rozpouštědle, jako THF, etheru nebo toluenu a s výhodou v přítomnosti komplexotvorného činidla, jako tetramethyl ethylendiaminu.

Podle dalšího provedení se připraví (2S,3R)-enanciomer XX podle schématu 4:

SCHÉMA 4 sloučeniny vzorce

O

(XXX!)(R)

- 42 Stupeň a

Reakce se s výhodou provádí při použití benzylalkoholu, PIFA a triethylaminu při vyšší teplotě ve vhodném rozpouštědle, jako DMF. Jde o postup, analogický způsobu podle publikace Moutevelis-Minakakis a Photaki, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 2277.

Sloučeniny vzorce XXXI(R) jsou známé nebo je možno je připravit analogickým způsobem jako známé látky podle publikace Zaoral, Collect, Czech. Chem. Commun., 1979, 44(4), 1179 až 86.

Stupeň b

Tento stupeň se provádí analogickým způsobem jako stupně c, d, e a f ze schématu 3.

Podle dalšího provedení vynálezu je možno rozdělit sloučeninu obecného vzorce XX. Toho je možno dosáhnout například tak, že se uvedená látka převede na odpovídající i

amin vzorce XX

Tuto přeměnu je možno uskutečnit působením jakékoliv silné kyseliny, například TFA ve vhodném rozpouštědle, jako DCM s následným promytím baží.

- 43 Sloučenina vzorce XX se pak rozdělí. Je možno postupovat například následujícím způsobem:

S-serie

Užije se jakékoliv vhodné dělicí činidlo, s výhodou kyselina (+)-di-p-toluoylvinná, (+) DPTTA, následuje překrystalování, obvykle z ethanolu, čímž se získá S-tartrát vzorce XX²(S)

(XX)² (S)

Typicky je zapotřebí dvou krystalizací.

R-serie

Užije se jakékoliv vhodné dělicí činidlo, s výhodou kyselina (-)-di-p-toluoylvinná, (-) DPTTA s následným překrystalováním, obvykle z ethanolu, čímž vzniká R-tartrát vzorce XX²(R) (XX)² (R) (S) (R)

NH₂. (-)DPTTA

V typických příkladech je opět zapotřebí uskutečnit dvě krystalizace. Po tomto dělicím stupni je možno na sloučeniny obecného vzorce XX (S) a XX (R) znovu navázat ochranné skupiny, čímž je možno získat požadované výsledné látky vzorce XX(S) a XX(R).

Je také možno postupovat tím způsobem, že se meziproduk ty dělí chromatografií na sloupci, například při použití chirálního systému HPLC. Tímto způsobem je možno rozdělit zejména meziprodukty obecného vzorce XXIII.

Je zřejmé, že reakce, uvedené ve schématech 3 a 4 je možno opakovat při použití racemických sloučenin. Reakce podle schématu 3 je například možno opakovat při použití kyseliny diaminomáselné jako výchozí látky. Tato reakce je další cestou k získání racemického meziproduktu obecného η

vzorce XX , který pak může být rozdělen svrchu popsaným způsobem. Reakce podle schémat 3 nebo 4 je také možno použít pro přípravu druhého enanciomeru.

Další způsob pro homochirální syntézu některých meziproduktů obecného vzorce XXIII, zejména sloučenin, v nichž R₂ znamená alkyl, alkenyl nebo alkylthioskupinu při použití D-asparaginu jako výchozí látky, je znázorněn v následujícím schématu 5:

- 45 SCHÉMA 5 • 4 4 · 4

4 4 4 4 • 4 4 4 4 • · 4444 4 • 4 4 4 » 444 ·« C«

Ah, (Rd

H ji^hcooh ² H D-asparagirr ^(RÁ

H

C=N

CFjCONH* l ' COOMe

H

(XXV!I)’(R)

R₂í- ^ot=t

NH,

CF₃CONH' i 'COOH (XXXVII)

NH,

CF₃CONH' 1 ' COOMe

(XXVIII)’(R)

OSi(aikyl)₃ (XXX)’

(XXIX)’(R) (XXIII) (3S, 3aS, 6aR) ·· ··· • · · • · ·· · • ·· ·· ·· · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · ··· ·· ··

Stupeň a

Tuto reakci je možno uskutečnit působením methyltrifluoracetátu v polárním protickém rozpouštědle, například methanolu v přítomnosti baze, jako triethylaminu.

Stupeň b

Reakce může být provedena působením acetylchloridu a příslušného alkoholu, například methanolu při nízké teplotě, typicky pod 0 °C.

Stupeň c

Jde o dehydratační reakci, která se provádí působením tosylchloridu v přítomnosti pyridinu v inertním rozpouštědle

Stupeň d

Tato reduktivní cyklizační reakce se provádí tak, že se míchá roztok sloučeniny obecného vzorce XXXIX v polárním protickém rozpouštědle, jako ethanolu v atmosféře vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako 5% rhodia na oxidu hlinitém.

Stupně e až g

Reakce se provádějí stejně jako stupně iv) až vi) ve svrchu uvedeném schématu 2.

Stupeň h

Tuto deprotekční reakci lze provést působením baze, například uhličitanu draselného.

Stupeň i

Uzavření kruhu je možno provést působením terc.butylmagnesiumchloridu v inertním rozpouštědle, jako THF v přítomnosti tetraměthylethylendiaminu podle schématu 1, stupeň x) Sloučeniny vzorce XXVIII(R) je možno získat z (R)-methioninu také způsobem podle schématu 6.

SCHÉMA 6

SMe

SMe

SMe (i) (ii)

H/ť-^^COOH

P₂NH COOH (R)-methionim (XU) (v) *SMeRX' (iv) p₂nh ^conh₂ (XLII) (ii>)

SMe

P,

\ .^NHP: N '(R) (XXVII l)(R)

P₂NH CONHP, (XUV)

(XLV)(R)

P₂NH CONHP, (XUII) (vit)

O ’’\ U NHCOCF₃ NT(R) (XXVIII)\R)

- 48 Stupeň i)

Jde o běžnou reakci zavedení ochranné skupiny. V případě, že P? znamená BOC, je možno skupinu navázat působením (B0C)₂0 v přítomnosti baze, například NaOH v polárním rozpouštědle, jako ve směsi dioxanu a vody.

Stupeň ii)

Přeměnu je možno uskutečnit působením hydrogenuhličitanu amonného v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například směsi pyridinu a dimethylformamidu v přítomnosti (BOC)₂O nebo vhodného ekvivalentu této látky.

Stupeň iii)

Tuto běžnou reakci, zejména v případě, že P^ znamená CBZ, je možno uskutečnit reakcí s nBuLi a pak s CBZ-C1 v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako THF při teplotě nižší než -50 °C.

Stupeň iv)

Reakci je možno provést působením sloučeniny RX, schop né převést síru ve skupině SMe na sulfoniovou skupinu, například může jít o Mel, benzyl jodid nebo Me^O^ ve vhodném rozpouštědle, například propanonu nebo acetonitrilu. R bude obvykle znamenat alkyl nebo aralkyl a X znamená atom halogenu, zvláště jodu nebo zbytek kyseliny sírové. Pro tuto reakci je vhodné chránit amidovou skupinu, i když to není zcela nezbytné.

Stupeň v)

Uzávěr kruhu je možno uskutečnit působením pryskyřice Dowex 2 x 8 v OH formě s velikostí částic 400 mesh ve vhodném rozpouštědle, jako methylkyanidu. Uzavření kruhu je možno dosáhnout také působením uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako methylkyanidu.

Stupeň vi)

Ochrannou skupinu je možno odstranit obvyklým způsobem, například v případě skupiny BOC působením HCl, například v dioxanu.

Stupeň vii)

Reakci je možno uskutečnit působením kyseliny trifluoroctové ve formě alkylesteru, například methylesteru v přítomnosti baze, například N-methylmorfolinu.

Je zřejmé, že reakce podle schéma 5 a 6 je možno uskutečnit také při použití (L)-asparaginu a (S)-methioninu za vzniku enanciomerů sloučenin, uvedených v těchto schématech. Je také možno použít racemické výchozí látky, produkt je pak možno rozdělit.

V případě, že se podle schématu 6 připraví z racemického methioninu racemické sloučeniny vzorce XLV, je možno isomery těchto látek rozdělit dynamickým postupem. Na racemické sloučeniny vzorce XLV se působí homochirální kyselinou di-p-toluoylvinnou v přítomnosti 3,5-dichlor-2-hydroxybenzaldehydu jako katalyzátoru v inertním rozpouštědle, jako THF. Získá se homochirální sůl sloučeniny vzorce XLV. Sloučeniny vzorce XXVIII^ je pak možno získat působením methylesteru kyseliny trifluoroctové v přítomnosti N-methylmorfolinu.

Sloučeniny vzorce XXIII ze schématu 1, v nichž je isopropyl, je možno v homochirální formě získat podle následujícího schématu 7:

OMe

SCHÉMA 7

MeO

EtjN, Toluen2. HCl (aq)

1. SnCl₄ ,TMS,DCM sloučenina z

J. Org. Chem., 1970, 3140

2.

HCl (aq)

(XLVII)

(XLIX) homochirální racemický

- 51 Schéma Ί - pokrač.

o

1. HCl. J

2. Na₂CO;j/iMs

3. CSZ-Cl/EtjN

(XXIIlf (SSR)

Je zřejmé, že je možno připravit také enanciomer (RRS) sloučeniny vzorce XXIII¹ po Izolaci opačného enanciomeru z chirální HPLC ve třetím stupni.

Sloučeninu vzorce LIV ze schématu 7 je možno připravit také způsobem podle schématu 8:

- 52 SCHÉMA 8

CHO

I xHjO CHO

(iii) krystalizace

MeSOjCI,

Et^N.DCM

(LVI!) (LVIII)

NaNj

DMF

• ·

- 53 Je zřejmé, že způsob podle svrchu uvedeného schématu 8 by bylo možno upravit také tak, aby bylo tímto způsobem možno připravit sloučeniny s opačnou chiralitou.

Odborníkům bude také zcela zřejmé, že svrchu uvedené postupy pro výrobu derivátů obecného vzorce I je možno ještě modifikovat například tak, že se nepoužijí ochranné skupiny nebo se užijí jiné ochranné skupiny, tak jak jsou popsány například v publikaci T. W. Greene, Protective Groups Inorganic Synthesis, 2. vydání, (1991), J. Wiley and Sons a tak dosáhnout v praxi optimálních podmínek pro výrobu derivátů podle vynálezu.

Řada popsaných meziproduktů ze svrchu uvedených schémat jsou nové látky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Jde zejména o nové sloučeniny obecného vzorce II a dále o sloučeniny vzorců II¹, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, včetně XX¹ a XX², XXI, včetně XXI¹, XXII, XXIIa, XXIII, včetně XXIII¹, XXIIIa, XXVII, včetně XXVII¹,·XXVIII, včetně XXVIII¹,

XXIX, včetně XXIX¹, XXX, XXXIV až XL, XLII až XLIV a XLVI až LXII, jejich deriváty, zbavené ochranných skupin a také deriváty, v nichž je nejméně jeden atom dusíku chráněn ochrannou skupinou a/nebo je karboxylová skupina chráněna ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou ethylesteru. Jako výhodné ochranné skupiny je možno uvést CBZ, BOC a trifluoracetylovou skupinu. Obvykle je výhodné chránit dusíkový atom v pyrrolidinovém nebo pyrrolidinonovém kruhu zavedením ochranné skupiny CBZ. Všechny uvedené meziprodukty mohou být také použity ve formě svých solí. Mimoto mohou tyto meziprodukty být ve formě racemických směsí nebo ve formě jednotlivých čištěných enanciomerů.

• · · ·

- 54 Nové chirání meziprodukty, uvedené ve svrchu popsaných chirálních postupech a postupech pro dělení výsledných produktů rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsoby výroby nových meziproduktů.

Zvláště významné jsou meziprodukty obecného vzorce II, III, V, XX, XXII, XXIIa, XXIII, XXIIIa, XXVIII a XXIX a jejich deriváty, zbavené ochranných skupin a také deriváty, v nichž je nejméně jeden atom dusíku chráněn ochran nou skupinou a/nebo je chráněna karboxylová skupina ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. Zvláště jsou tyto látky cenné ve formě jednotlivých čištěných enanciomerů.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následu jícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

• ·

- 55 Zkratky:

BOC

CBZ

DCM (BOC)₂O

Et₃N

Py-Ts

PPh₃

DEAD

THF

TFA

NaH

LHMDS

DMPU

DMAP

NBS

AIBN

DMF

EDC

CAN t-butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl dichlormetan di-terc.butyldikarbonát trietylamin pyridinium-p-toluensulfonát trifenylfosfin dietylazokarboxylát tetrahydrofuran kyselina trifluoroctová hydrid sodný bis(trimetylsilyl)amid sodný

1,3-dimetyl-3,4,5, β-tetrahydro-2-(IH)-pyridinon

4-dimetylaminopyridin

N-bromsukcinimid azoisobutyronitril dimetylformamid

1-(3-N,N-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid dusičnan cernatoamonný

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktů

Meziprodukt 1 benzylester (4,4-dietoxybutyl)karbamové kyseliny

Do energicky míchané směsi 910 ml 4-aminobutyr-aldehyddietylacetalu ve 3 1 dichlormetanu a 3 1 1M vodného roztoku uhličitanu sodného se postupně po třech částech přidá roztok 260 ml benzylchlormravenčanu ve 170 ml dichlormetanu. Reakční směs se 50 minut míchá do úplného vývoje plynu. Po přidání 40 ml N-(2-aminoetyl)piperazinu se reakční směs míchá dalších 75 minut. Podíly se oddělí a organický podíl se promyje 3,8 1 1M vodného roztoku kyseliny citrónové a 2 1 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 1,6 kg žlutého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (eter): Rf 0,5.

Meziprodukt 2 terc.butylester benzyloxykarbonyl-(4,4-dietoxybutyl) karbamové kyseliny

Do míchané směsi 84 ml meziproduktu 1, 42 ml trietylaminu a 37 g 4-dimetylaminopyridinu ve 150 ml etylacetátu se po kapkách přidá roztok 138 ml di-terc.butyldikarbonátu ve 150 ml etylacetátu. Reakční směs se pod dusíkem míchá při • ·

- 57 teplotě místnosti 19 hodin, a pak se zchladí v ledové lázni. Reakce se ukončí přidáním po kapkách 250 ml 2M roztoku zředěné kyseliny chlorovodíkové při zajištění vnitřní teploty reakční směsi pod 25°C. Podíly se oddělí a organický podíl se promyje 200 ml ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 144,81 g oranžového oleje výsledné sloučeniny.

TLC (eter:hexan = 1:1): Rf 0,45.

Meziprodukt 3 terč.butylester kyseliny benzyloxykarbonyl-(3-formylpropyl)karbamové

Do míchaného roztoku 144,78 g meziproduktu 2 ve směsi 400 ml acetonu a 100 ml vody se přidá 7,5 g pyridinium p-toluensulfonátu. Vytvořená směs se zahřeje na teplotu 50°C a v míchání se pokračuje 5,5 hodiny. Aceton se odstraní ve vakuu a na vodný zbytek se působí 1 1 eteru.

Po oddělení podílů se organický podíl promyje 200 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 110 g oranžového oleje výsledné sloučeniny.

TLC (eter:hexan = 1:1): Rf 0,3.

Meziprodukt 4 metylester kyseliny 6-(benzyloxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)-4-hydroxy-hex-2-enové

- 58 Do míchaného roztoku 267,5 g 2-fenylsulfinylacetátu a 160 ml piperidinu ve 2 1 bezvodého acetnitrilu se pod dusíkem po kapkách přidá roztok 520 g meziproduktu 3 v 1 1 bezvodého acetnitrilu. Reakční směs se pod dusíkem míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu vznikne hnědý olej, který se rozdělí mezi 3 1 etylacetátu a dvakrát 1,5 1 IN roztoku zředěné kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje 1 1 vody a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 889,4 g hnědého oleje, který se po absorbci na kolonu silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 9:1 do 1:1 směsi hexanu a isopropylacetátu za vzniku 273,5 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:hexan = 1:1): Rf 0,41.

Meziprodukt 5 metylester kyseliny 6-(benzyloxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)-4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-hex-2-enové

Do míchané směsi 173 g trifenylfosfinu, 97 g ftalimidu a 254,7 g meziproduktu 4 v 1,1 1 bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě 4-6°C po kapkách během 2 hodin přidá roztok 105 ml dietylazodikarboxylátu v 95 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 4°C, nechá se během 4 hodin ohřát na teplotu místnosti, a následně se nechá přes noc stát v atmosféře dusíku. Po zahuštění směsi ve vakuu se vytvořený zbytek

rozetře sil t-butylmetyleteru a v lázni ledu a vody se zchladí na teplotu 5°C. Vznikne sraženina trifenylfosfinoxidu, která se oddělí filtrací, dvakrát se promyje 200 ml ledově studeného t-butylmetyleteru a odloží se. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 428,06 g oranžového oleje, který se po absorbci na 9 kg kolony silikagelu o velikosti 28 x 32,5 cm (Merck 9385) čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 281,63 g špinavě bílé pevné látky ve viskózním žlutém oleji. Tento produkt se rozetře ve 1,2 1 směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 za vzniku pevné látky, která se oddělí filtrací a odloží. Po zahuštění filtrátu ve vakuu se vytvoří 270,2 g viskozního žlutého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:hexan = 1:2): Rf 0,29.

Meziprodukt 6 metylester kyseliny 6-benzyloxykarbonylamino-4-(1, 3-dioxy-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-hex-2E-enové

Do míchaného roztoku 251,5 g meziproduktu 5 v 2,6 1 bezvodého dichlormetanu se v atmosféře dusíku při teplotě 5°C po kapkách během 10 minut přidá 148 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 2 hodiny. Chromatografií na tenké vrstvě se ověří dokonalé spotřebování počáteční sloučeniny, a reakce se pak ukončí přidáním pomalým přidáváním (asi 20 minut) 750 ml 1M vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se míchá do ukončení vývoje plynu. Po oddělení podílů se organický podíl promyje 750 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml • · · · ·· ·· nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se produkt filtruje a zahustí ve vakuu za vzniku 204,3 g viskózní žluté pryže.

TLC (etylacetát:hexan = 2:3): Rf 0,24.

Meziprodukt 7 benzylester kyseliny trans-3-(1,3-dioxy-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-metoxykarbonyl-metylpyrolidin-l-karboxylové

Do míchaného roztoku 182,5 g meziproduktu 6 ve 2,8 1 bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě 4°C se pod dusíkem přidá 4,3 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Po 1 hodině se provedla chromatografie na tenké vrstvě (TLC), která prokázala výraznou přítomnost počátečního materiálu, takže se přidá dalších 4,3 g (107,5 mmol) 60% disperze hydridu sodného a reakční směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem při teplotě 4°C. Podle následné chromatografie na tenké vrstvě reakce opět neproběhla, a proto se reakční směs nechala během 30 minut ohřát na teplotu 10°C a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže určitý průběh reakce, přidá se dalších 2,15 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 10°C. Chromatografie na tenké vrstvě prokáže ukončení reakce. Reakce se ukončí přidáváním nejprve po kapkách 1,6 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného v poměru 2:3, přičemž vývoj plynu s přidáváním postupně ustává. Po oddělení podílů se vodný • ·

podíl dvakrát extrahuje 1 1 etylacetátu. Organický podíl se sloučí, promyje se 1 1 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se pře noc nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 159,91 g viskozního žlutého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:hexan = 2:3): Rf 0,26.

Meziprodukt 8 benzylester kyseliny trans-3-amino-2-metoxykarbonyl-metylpyrolidin-1-karboxylové

Do míchaného roztoku 150,2 g meziproduktu 7 v 700 ml etanolu se pod dusíkem přidá 22 ml 55% roztoku hydrátu hydrazinu. Vytvoří se směs, která se míchá a 3 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Reakční směs se nechá přes noc zchladit za vytvoření nerozpustné pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje se 160 ml etanolu a odloží se. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí do 800 ml etylacetátu a 500 ml 1M roztoku ředěné kyseliny chlorovodíkové. Filtrací se oddělí pevná látka, která se promyje 300 ml 1M roztoku ředěné kyseliny chlorovodíkové a také se odloží. Vodný promývací podíl se znovu extrahuje roztokem etylacetátu. Vodné kyselé extrakty se sloučí, promyjí se 400 ml etylacetátu a neutralizují se na pH přibližně 8 350 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml 1M vodného roztoku uhličitanu sodného. Produkt se extrahuje čtyřikrát 500 ml etylacetátu, extrakty se sloučí, promyjí se 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se přes noc nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku 62,5 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:hexan = 9:1): Rf od 0,25 do 0,09.

Meziprodukt 9 benzylester kyseliny trans-3-terc.butoxykarbonylamino-2-metoxykarbonyl-metylpyrolidin-1-karboxylové

Do míchaného roztoku 80,77 g meziproduktu 8 a 44 ml trietylaminu v 950 ml bezvodého acetnitrilu se po kapkách přidá v atmosféře dusíku roztok 69 g di-terc.butyldikarbonátu v 500 ml bezvodého acetnitrilu. Reakční směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přes noc se pod dusíkem při teplotě místnosti nechá stát. Reakční směs se zahustí ve vakuu a vzniklých 141,7 g zbytku se rozdělí do 650 ml 1M roztoku zředěné kyseliny chlorovodíkové a 1,3 1 etylacetátu. Vodný podíl se znovu extrahuje 650 ml etylacetátu. Organické extrakty se sloučí, promyjí se 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahusti ve vakuu za vzniku 120,5 g červenohnědého oleje. Tento produkt se po absorbci na 1,2 kg kolony silikagelu o velikosti 11x18 cm (Merck 9385) čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 98,23 g světle žlutého oleje. Produkt stáním krystalizuje na 90,85 g špinavě bílé pevné látky, která se rozetře s 250 ml směsi eteru a hexanu v poměru 1:4 za vzniku 81,16 g bílé pevné látky o teplotě tání 73-74°C.

TLC (etylacetát:hexan = 1:2): Rf 0,21.

Meziprodukt 10 benzylester kyseliny rel-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(lR-metoxykarbonyl-but-3-enyl)-pyrolidin-1-karboxylové

Do míchaného roztoku 9,81 g meziproduktu 9 ve směsi 54 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 120 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidonu se při vnitřní teplotě směsi -71°C + 1°C se v atmosféře dusíku po kapkách 65 minut přidává roztok 80 ml 1M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá ři teplotě pod -70°C. Při vnitřní teplotě směsi -71°C + 1°C se během 5 minut přidá 2,8 ml alyljodidu a vytvořená směs se míchá 2 hodiny při teplotě pod -70°C. Reakce se ukončí přidáním po kapkách 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se nechá ohřát na 0°C. Po přidání dalších 20 ml vodného roztoku chloridu amonného se vytvořená směs čtyřikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické extrakty se sloučí, zahustí se vakuu na žlutý olej, který se rozdělí ve 200 ml toluenu a 100 ml vody. Organický podíl se dvakrát promyje 80 ml vody a jedenkrát 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 15,69 g oranžového oleje, který se po absorbci na 700 g kolonu silikagelu o velikosti 13 x 14 cm (Merck 9385) čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 7:3 za vzniku 7,7 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:hexan = 3:7): Rf 0,24.

·· ·· • · · <

• · · · • · · · « • · 1

Meziprodukt 11 benzylester kyseliny rel-(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(lR-karboxy-but-3-enyl)-pyrolidin-l-karboxylové

Do míchaného roztoku 32,17 g meziproduktu 10 ve 400 ml etanolu se přidá roztok 45 g hydroxidu draselného ve 400 ml vody. Vytvořená směs se 5 hodin míchá při teplotě 55°C a v atmosféře dusíku. Etanol se z reakční směsi odstraní ve vakuu a vytvořená směs se okyselí na pH přibližně 2 přidáním 400 ml 2M roztoku zředěné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se třikrát extrahuje 500 ml etylacetátu, extrakty se sloučí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku 29 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:hexan = 3:7): Rf od 0,30 do 0,12.

Meziprodukt 12 hydrochlorid benzylesteru kyseliny rel-(2R,3S)-3-amino-2-(lR-karboxy-but-3-enyl)-pyrolidin-l-karboxylové

V 300 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu se rozpustí 29 g meziproduktu 11. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a 25,56 g vytvořeného zbytku se dvakrát rozetře s 80 ml eteru. Vznikne 22,03 g bílé pevné látky o teplotě tání 158-159^eC.

·· • · • · · · fe fe • · • · • fe

Meziprodukt 13 benzylester kyseliny rel-(3aS, 6R,6aR)-6-alyl-5-oxohexahydro-pyrolo[3,2—b]pyrol-l-karboxylové

Do míchaného roztoku 2,73 g meziproduktu 12 a 1,3 ml N,N-diisopropyletylaminu v 1,25 ml bezvodého dichlormetanu se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku najednou přidají 3 g 2-chlor-l-metylpyridiniumjodidu. Po 1 hodině se přidá dalších 2,6 ml N,N-diisopropyletylaminu, reakční směs se míchá 4 hodiny, a pak se nechá 16 hodin stát. Roztok se dvakrát promyje 75 ml 1M roztoku zředěné kyseliny chlorovodíkové a jedenkrát 75 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za přítomnosti 5 g silikagelu. Pevný vzorek se po absorbci na kolonu silikagelu (Merck 9385) čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 3:1 za vzniku žluté pevné látky. Tento produkt se rozetře s 20 ml a s 10 ml eteru za vzniku 1,664 g smetanově bílé pevné látky o teplotě tání 159,5-160°C.

Meziprodukt 14 rel-(3R,3aR,6aS)-1-(naftalen-2-sulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol [3,2-b]pyrol-2-on

Při teplotě místnosti a za přítomnosti 2,0 g hydroxidu paladnatého a 3,5 g aktivovaných sít 4A se hydrogenuje roztok 1,45 g produktu příkladu 1 ve 200 ml etylacetátu při tlaku vodíku 0,1 MPa. Po 8 hodinách se katalyzátor filtruje přes hyflo a promyje se 10 ml etylacetátu.

Filtrát se zahustí ve vakuu a do zbytku se přidá 10 ml eteru, který se následně odstraní ve vakuu. Vznikne 985 mg bledě hnědé pěny výsledné sloučeniny.

TLC (metanol:etylacetát = 3:7): Rf 0,49.

Meziprodukt 26 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Za přítomnosti 60 mg zvlhčeného 20% hydroxidu paladia na aktivním uhlí v 50 ml etylacetátu se 4 hodiny hydrogenuje 517 mg produktu příkladu 6. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za vzniku 323 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 95:5): Rf 0,27.

Meziprodukt 27

3-morfolin-4-yl-propan-l-sulfonylchlorid-hydrochlorid

Do 4,4 g 4-morfolinpropansulfonové kyseliny se přidá 10 ml thionylchloridu, a následně 0,2 ml dimetylformamidu. Reakční směs se 5 hodin míchá pod refluxem v atmosféře dusíku. Thionylchlorid se odstraní ve vakuu a vytvořený zbytek se rozetře s acetnitrilem. Po filtraci vznikne bílá pevná látka, která se suší ve vakuu při teplotě 80°C za vzniku 2,7 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Nalezeno: C 31,9; H 5,9; N 5,1.

Vypočteno pro C₇H₁₄C1NO₃S . HCl: C 31,8; H 5,7; N 5,3%.

• · • · · • · • ft ftft · ftft · • ft · · · · • <1 · ···· · • · · · · •ftft ··· ftft «·

- 67 Meziprodukt 36

5-m-tolyl-ΙΗ-tetrazol

Při teplotě 160°C se 2,5 hodiny zahřívá směs 3,6 g azidu tribylcínu a 0,7 g 3-metylbenzonitrilu. Reakční směs se zchladí a rozdělí se do 80 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, 30 ml vody a 50 ml dietyleteru. Éterový podíl se odstraní a vodný podíl se třikrát promyje 30 ml dietyleteru. Vodný podíl se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje 30 ml etylacetátu. Po sušení organických extraktů nad síranem hořečnatým se zbytek zahustí ve vakuu za vzniku 0,933 g bílé pevné látky o teplotě tání 150-152°C.

Meziprodukt 37

5-m-tolyl-2-trityl-2H-tetrazol'

Ve 130 ml bezvodého dichlormetanu se rozpustí 12,7 g meziproduktu 36, 16,6 ml u, 0,25 g 4-dimetylamonipyridinu a 22,1 g tritylchloridu. Reakční roztok se 48 hodin míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Po filtraci se produkt zředí 100 ml dichlormetanu a roztok se dvakrát promyje 150 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku sulfátu mědnatého. Vznikne sraženina, která se odstraní filtrací a filtrát se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 26,0 g světle hnědé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (hexan:dietyleter = 4:1): Rf 0,5.

Meziprodukt 38

5- (3-brommetyl-fenyl) -2-trityl-2H-tetrazol

Pod refluxem se 3 hodiny zahřívá směs 2,0 g meziproduktu 37, 1,1 g N-bromsukcinimidu a 87 mg azoisobutyronitrilu ve 25 ml bezvodého tetrachlormetanu. Reakční směs se zchladí, zředí se 100 ml dichlormetanu a sukcinimid se odstraní filtrací. Organický podíl se dvakrát promyje 100 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 2,6 g špinavě bílé pěny výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (hexan:dietyleter = 4:1): Rf 0,44.

Meziprodukt 39

5-(3-chlormetyl-fenyl)-2-trityl-2H-tetrazol

Při teplotě místnosti se 24 hodin míchá směs 7,3 g meziproduktu 38 a 9,6 g chloridu lithného ve 300 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakční roztok se vlije do 250 ml 10% roztoku chloridu lithného a přidá se 300 ml etylacetátu. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu a sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 6,6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (hexan:dietyleter = 4:1): Rf 0,44.

Meziprodukt 40

5-(3-chlormetyl-fenyl)-lH-tetrazol

Při teplotě místnosti se 4 hodiny míchá směs 6,5 g meziproduktu 39 ve směsi 300 ml etanolu, 50 ml dichlormetanu a 7 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se zahustí ve vakuu a přidá se 20 1 vody. Reakční směs se rozdělí do 200 ml eteru a 2N roztoku uhličitanu sodného. Vodný podíl se dvakrát promyje 250 ml eteru, okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje 200 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 2,1 g růžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 152-154,5°C.

Meziprodukt 41

Sodná sůl S-[3-(lH-tetrazol-5-yl)benzyl]esteru kyseliny thiosírové

Do roztoku 1,1 g meziproduktu 40 v 5 ml metanolu a 4 ml etanolu se přidá roztok 1,3 g thiosulfátu sodného v 10 ml vody. Suspenze se zahřívá pod refluxem 20 hodin, zchlazený roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se rozetře se směsí eteru a etylacetátu v poměru 3:1 za vzniku 1,3 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

Meziprodukt 42 [3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]metansulfonylchlorid

Suspenze 1,3 g meziproduktu 41 ve směsi 20 ml směsi ledu a vody a 4 ml kyseliny octové se chladí při teplotě nižší než 10°C. Do míchané směsi, jejíž teplota se udržuje pod 10°C, se nechá po dobu 40 minut rychle procházet chlór. Přidá se 200 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml 5% roztoku metahydrogensiřiči- tanu [metabisulfitu] sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 0,6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ (vypočteno) 27 6;

MNH₄ ⁺ (nalezeno) 27 6.

Meziprodukt 78

3-amino-pyrolidin-2-on

Reakční směs 1 g meziproduktu 77, 70 ml vody a 16,4 ml Dowex (2x8 - 400 mesh) se 1 hodinu míchá. Pryskyřice se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 0,40 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:metanol = 18:3): Rf 0,07.

Meziprodukt 79

2,2,2-trifluor-N-(2-oxo-pyrolidin-3-yl)acetamid

Do suspenze se během 2 hodin uvede 181 g meziproduktu 78, 218 ml metyltrifluoracetátu a 2,6 1 metanolu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 355 g smetanově žluté pevné • · » «

- 71 látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 214, MNH₄ ⁺ vypočteno 214.

Meziprodukt 80 benzylester 2-oxo-3-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrolidin-1-karboxylové kyseliny

Do směsi 3,5 g meziproduktu 79 a 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -70°C přidá 20 ml hexametyldisilazidu lithného. Po 0,25 hodině se přidá 2,8 ml benzylchlormravenčanu a reakční směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu místnosti. Po přidání 25 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrakci třikrát 25 ml etylacetátu se sloučené extrakty promyjí 2% roztokem amoniaku, 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a bílá pevná látka se krystalizuje ze směsi etylacetátu a hexanu v poměru 5:1 za vzniku 4,2 g výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:metanol = 18:2): Rf 0,7.

Meziprodukt 81 benzylester 2-etoxy-3- (2,2,2-trifluoracetylamino)-pyrolidin-l-karboxylové kyseliny

Do roztoku 34 g meziproduktu 80 ve 1070 ml etanolu se při teplotě -5°C přidá 9,86 g borhydridu sodného. Po kapkách se přidá 20 ml 4M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. V dalších částech se pravidelně přidává dvakrát 5 ml a jedenkrát 10 ml 4M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu a 2 g borhydridu sodného. Po 3 hodinách se přidá 11 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřeje na 2 hodiny na teplotu místnosti. Přidá se 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, etanol a dioxan se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se zředí 500 ml vody a třikrát se extrahuje 500 ml etylacetátu.

Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci eterem za vzniku 21 g výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 378, MNH₄ ⁺ vypočteno 378.

Meziprodukt 82 benzylester trans-2-(l-etoxykarbonyl-2-metylpropyl) -3-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrolidin-l-karboxylové kyseliny

Na teplotu 5^eC se zchladí směs 10 g meziproduktu 81, 11 ml etyl-trimetylsilyl-isopropylketen-acetalu a 250 ml dichlormetanu a během čtvrt hodiny se přidá 17 ml bór-trifluorid-dieterátu. Po 1 hodině se přidá dalších 3,4 ml bór-trifluorid-dieterátu a 11 ml ketenacetalu. Po další 1 hodině se přidá 200 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 16,7 g

- 73 výsledné sloučeniny.

TLC (etyleter:cyklohexan = 2:1): Rf 0,18 a 0,27.

Meziprodukt 83 benzylester trans-3-amino-2-(l-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)pyrolidin-l-karboxylové kyseliny

Na teplotu 60°C se 3 hodiny zahřívá směs 31 g meziproduktu 82, 71 g uhličitanu draselného, 930 ml vody a 930 ml etanolu. Etanol se odstraní ve vakuu a vodný zbytek se třikrát extrahuje 300 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu vznikne 17,5 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 349, MH⁺ vypočteno 349.

Meziprodukt 84 benzylester rel-(3R,3aR,6aS)-6-isopropyl-5-oxohexahydropyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

Během 0,5 hodiny se do směsi 17,5 g meziproduktu 83 v 1,800 ml tetrahydrofuranu zchlazené na -5°C přidá 204 ml ÍM roztoku t-butylmagensiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se přidá 250 ml ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakčni směs se extrahuje 250 ml etylacetátu. Extrakty se ve vakuu zahustí na polovinu objemu, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem

- 74 horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se rozetře s 60 ml dietyleteru za vzniku bílé pevné látky, která se znovu čistí krystalizací z etylacetátu za vzniku 3,4 g výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 303, MH⁺ vypočteno 303.

Meziprodukt 85 benzylester kyseliny rel-(3R,3aR,6aS)-6-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxohexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-1-karboxylové

Do míchaného roztoku 15,01 g meziproduktu 84 v 950 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při teplotě -74°C po kapkách přidá 69,5 ml 1,0 M roztoku hexametyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání při teplotě -74°C se směs nechá během 45 minut ohřát na teplotu 0°C. Po 20 minutách při této teplotě se směs znovu zchladí na -76°C, a po kapkách se na směs působí 9,61 ml metansulfonylchloridu. Vytvořená reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě -76°C, následně se ohřeje na -50°C a reakce se ukončí přidáním 480 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozdělí do 300 ml vody a 750 ml etylacetátu, vodný podíl se dále extrahuje 750 ml etylacetátu a sloučené organické extrakty se promyjí 450 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku okrové pevné látky. Tento produkt se po absorbci na kolonu silikagelu (Merck 9385) čistí rychlou chromato- 75 grafií při eluci směsí etylacetátu a cyklohexanu v poměrech 1:3, 1:2, 1:1, a pak 3:1 za vzniku 13,65 g krystalické bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (dichlormetan): Rf 0,22.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 398, MNH₄ ⁺ vypočteno 398.

Meziprodukt 86 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do suspenze 13,63 g meziproduktu 85 v 900 ml etylacetátu se přidá 3,16 g 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (zvlhčeného). Vytvořená černá suspenze se energicky míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti 90 minut. Reakční směs se filtruje přes Harborlite J2 a zahustí se ve vakuu za vzniku 8,63 g jemného bílého prášku výsledné sloučeniny.

TLC (metanol:dichlormetan = 1:9): Rf 0,50.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 247, MH⁺ vypočteno 247.

Meziprodukt 87 rel-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)benzaldehyd

Do míchaného roztoku 100 mg meziproduktu 26 v 10 ml acetnitrilu se přidá 121 mg 4-karboxybenzaldehydu, 109 mg 1-hydroxybenztriazolu, a následně 156 mg 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidhydrochloridu. Vytvořená reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Za vzniku žlutého oleje se z reakční směsi odstraní acetnitril. Olej se rozpustí v 50 ml dichlormetanu a roztok se extrahuje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 15 ml dichlormetanu. Sloučené dichlormetanové extrakty se suší na síranem sodným, filtruje se a zahusti ve vakuu za vzniku surové žlutobilé pěny, která obsahuje výsledné sloučeninu. Surová směs se po absorbci na oxid křemičitý (Merck 9385) čistí rychlou chromatografii při eluci směsí 1% metanolu v dichlormetanu. Podíly se zahustí ve vakuu za vzniku 131 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.

TLC (metanol:dichlormetan): Rf 0,77.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno-379, MH⁺ vypočteno 379.

Meziprodukt 88 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-undek-10-enoyl -hexahydropyrolo[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 900 mg meziproduktu 26 a 1,91 ml N,N-diisopropyletylaminu se v 10 ml bezvodého dichlormetanu pod dusíkem přidá 682 mg 10-undecenové kyseliny v 5 ml bezvodého dichlormetanu, a následně 1,87 g brom-tris-pyrolidin-fosfonium-hexafluor-fosfátu. Reakční ··

- 77 směs se 2 hodiny míchá, rozdělí se do 100 ml dichlormetanu a 100 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Podíly se oddělí, vodný podíl se dále extrahuje 100 ml dichlormetanu, sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku žluté pryže. Tento zbytek se po absorbci na kolonu silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci dietyleterem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 1,31 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 62-64,5 °C.

TLC oxid křemičitý (dietyleter): Rf 0,43.

Meziprodukt 89 rel-10-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-rel-(3aS,6aS)pyrolo [3,2-b]pyrol-l-yl)-10-oxodekanal

Míchaný roztok 1,28 g meziproduktu 88 ve 45 ml bezvodého dichlormetanu se zchladí na -78°C. Roztokem se nechává projít bezvodý ozón do vzniku stálé tmavě modré barvy roztoku. Následně se roztokem nechá 5 minut probublávat kyslík, a následně 5 minut dusík. Po přidáni 1,63 g trifenylfosfinu se roztok přes noc míchá v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se se čistí rychlou chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku 850 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dietyleter): Rf 0,31.

• 4 • · ·

4 4

Meziprodukt 90 rel-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aS)pyrolo[3,2-b]pyrol-l-yl)-6-oxohexanal

TLC (eter:etylacetát = 4:1): Rf 0,18.

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 89 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

Meziprodukt 92 rel-(3R,3aR,6aS)-4-akroloyl-l-metansulfonyl-3-propylhexahydro-pyrolo[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 158 mg meziproduktu 26 a 202 mg trietylaminu v 15 ml díchlormetanu se po kapkách přidá roztok 140 mg 3-brompropionylchloridu v 1 ml dichlormetanu. Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se 15 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 15 ml 0,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody. Po sušení nad síranem sodným se zbytek filtruje a zahustí ve vakuu za vzniku 161 mg bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 177-181’C.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 301, MH⁺ vypočteno 301. Vypočteno pro C₁₃H₂₀N₂0₄₅ : C 50,1; H 6,5; N 8,75; S 10,2. Nalezeno: C 50,2; H 6,9; N 9,0; S 10,3%.

Meziprodukt 95 (l-etoxy-3-metyl-but-l-enyloxy)triisopropylsilan • ·

Při teplotě -20°C se smíchá 100 ml tetrahydrofuranu a 140 ml 1,3-dimetyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2-(IH)-pyrimidinonu a přidá se 100 ml 1M roztoku lithiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zchladí na teplotu -70°C, přidá se 18,75 ml etylisovalerátu a reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě -70°C. Po přidání triisopropyl-silyl-trifluor-metansulfonátu se směs nechá 0,5 hodiny míchat při teplotě -75°C, následně se zahřeje na teplotu místnosti a reakční směs se 3 hodiny míchá. Reakce se ukončí přidáním 150 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 1000 ml hexanu. Hexanový extrakt se čtyřikrát promyje 500 ml vody, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku surového žlutého oleje výsledné sloučeniny. Produkt se čistí krátkou destilací při tlaku 2 Pa a při teplotě 68-80°C. Vznikne 15,69 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Teplota varu při tlaku 2 Pa je 68-80°C.

Meziprodukt 96

2R-(2,2,2-trifluor-acetylamino)sukcinomová kyselina

Do míchané suspenze 37,9 g D-Asparagin (práškový, sušený 48 hodin při teplotě 110°C) v 144 ml metanolu (sušeného 5 hodin přes síta 3A) se v atmosféře dusíku přidá 40,2 ml u, a následně 36 ml metyl-trifluoracetátu. Vytvořená směs se nechá míchat 48 hodin. Přidá se 145 ml bezvodého metanolu, 115 g pryskyřice Dowex 50 v H⁺ formě (sušené 24 hodin při teplotě 56°C). Vytvořená směs se 10 minut míchá, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku surové bílé pevné látky obsahující výslednou sloučeninu. Tento surový produkt se sloučí s produktem vytvořeným stejným způsobem. Po krystalizací z horké vody vznikne výsledná sloučenina jako 106 g bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 24 6, MNH₄ ⁺ vypočteno 24 6.

Meziprodukt 97 metylester kyseliny 2R- (2,2,2-trifluor-acetylamino)sukcinaminové

Míchaný roztok 95,14 g meziproduktu 96 ve 1150 ml metanolu (metanol se suší nad molekulárním sítem 3A) se zchladí na teplotu -70’C. Pomalu se přidává 162 ml acetylchloridu při zachování teploty pod -60°C. Reakční směs se nechá ohřát na -20°C, a pak se při stejné teplotě nechá stát 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku čirého, bezbarvého oleje obsahujícího výslednou sloučeninu. Po rozetření s dietyleterem se vytvořená pevná látka nechá krystalizovat z vařící vody za vzniku 42 g krystalické pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 243, MH⁺ vypočteno 243.

Meziprodukt 98 metylester kyseliny 3-kyano-2R-(2, 2,2-trifluor-acetylamino)propionové

Do míchané suspenze 3,0 g meziproduktu 97 ve 20 ml dichlormetanu se přidá 4,92 ml pyridinu a 4,92 g p-toluensulfonylchloridu. Po přidání 15 ml dichlormetanu se hnědý roztok 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 25 ml dichlormetanu, promyje se 74 ml 1M vodného roztoku kyseliny trihydrogenfosforečné, suší se nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 3,57 g surové hnědé pevné látky obsahující výslednou sloučeninu. Surová směs se po absorbci na oxid křemičitý (Merck 9385) čistí chromatografií při elucí směsí etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:3, a pak 1:2,5. Eluční činidla se odpaří ve vakuu za vzniku 1,62 g bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:cyklohexan = 1:1): Rf 0,5.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 242, MNH₄ ⁺ vypočteno 242.

Meziprodukt 99

2,2,2-trifluor-N-(2-oxo-pyrolidin-3R-yl)acetamid

V atmosféře vodíku se za přítomnosti 1,00 g 5% roztoku rhodia na oxidu hlinitém 3 hodiny míchá roztok 200 mg meziproduktu 98 v 10 ml etanolu. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku surové pryže, která obsahuje výslednou sloučeninu. Reakční směs se po absorbci na oxid křemičitý (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci acetnitrilem. Eluční činidlo se odstraní odpařováním ve vakuu za vzniku 40 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (acetnitril): Rf 0,63.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 214, MNH₄ ⁺ vypočteno 214.

Meziprodukt 100 benzylester kyseliny 2-oxo-3R-(2,2,2-trifluoracetylmino)pyrolidin-1-karboxylové

Do míchaného roztoku 1,04 g meziproduktu 99 v tetrahydrofuranu, zchlazeného na -70°C, se přidá 3,31 ml 1,6M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Po 5 minutách se přidá 833 μΐ benzylchlormravenčanu a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 2,5 hodinách se reakční směs zředí 100 ml etylacetátu a dvakrát se promyje 150 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku surové pevné látky. Produkt se čistí rozetřením s dietyleterem za vzniku 1,25 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 348, MNH₄ ⁺ vypočteno 348. Chirální HPLC (Chiracel AD; eluční činidlo: směs etanolu a heptanu v poměru 15:85; rychlost průtoku lml/min): doba retence enantiomeru R = 10,08 min, výtěžek 71,8%; doba retence enantiomeru S = 12,50 min, výtěžek 28,2%.

Meziprodukt 100 (alternativní syntéza) benzylester kyseliny 2-oxo-3R-(2,2,2-trifluor-acetylamino)pyrolidin-l-karboxylové

• · · · • · ·· • · · · · • · · ·· ··

Do suspenze 195,5 g meziproduktu 155 v 1500 ml dichlormetanu se přidá 600 ml metanolu, následně 410 g metyltrifluoracetátu, a nakonec 97 g N-metylmorfolinu. Reakční směs se při teplotě místnosti 18 hodin míchá, zředí se 500 ml dichlormetanu a přidá se 1000 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po přidání 250 ml 2N roztoku zředěné kyseliny chlorovodíkové se směs energicky 5 minut míchá. Podíly se nechají oddělit, organický podíl se sebere a vodný podíl se extrahuje 500 ml dichlormetanu. Organické extrakty se sloučí a promyjí se 1000 ml 2N zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 1000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se rozetře se směsí 1000 ml eteru a cyklohexanu v poměru 1:1 za vzniku pevné látky, která se oddělí filtrací. Vytvoří se 197,9 g světle růžové pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (eter): Rf 0,46.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 348, MNH₄ ⁺ vypočteno 348.

Meziprodukt 101 benzylester kyseliny 2-etoxy-3R-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrolidin-l-karboxylové

V 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 100 mg meziproduktu 100, roztok se zchladí na -20°C a přidá se 0,15 ml 2,0M roztoku borhydridu lithného v tetrahydrofuranu. Po 0,5 hodině se přidá 1 ml etanolu, a následně 33 μΐ kyseliny sírové a vytvořený reakční roztok se nechá

3,5 hodiny stát při teplotě místnosti. Přidáním nasyceného ··· ··

- 84 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přivede reakční směs na pH 8-9 a organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí do 20 ml etylacetátu a 10 ml vody. Vodný podíl se extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší na síranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku 101 mg čirého oleje výsledné sloučeniny, který se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 378, MNH₄ ⁺ vypočteno 378.

Meziprodukt 101 (alternativní syntéza) benzylester kyseliny 2-etoxy-3R-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrolidin-l-karboxylové

Roztok 214,8 g meziproduktu 100 v 1200 ml bezvodého tetra hydrofuranu se míchá a chladí na -30°C. Během přidávání 336 ml 2,0 M roztoku borhydridu lithného se počáteční teplota zvýší na -12°C, a následně se udržuje pod -17°C. Po 90 minutách reakční směsi při -20 °C se přidává 760 ml etanolu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje při teplotě pod -19°C. Do chladné směsi se pomalu přidává 75 ml koncentrované kyseliny sírové v 215 ml etanolu při zachování vnitřní teploty směsi pod -18°C. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 90 minut při zvýšení vnitřní teploty reakční směsi na +15°C. Opatrně se 35 minut přidává 1600 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a pak se podíl těkavých látek odstraní ve vakuu. Vodný podíl se extrahuje jedenkrát 1000 ml etylacetátu, a následně dvakrát 800 ml etylacetátu. Sloučené ··· 00 0* 0000 •000 0 · 0000

0 0 0 0 0 0 000 0 · • 00 0 · 000 ··· 00 000 000 ·· ··

- 85 organické extrakty se jedenkrát promyjí 800 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se přes noc nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 211,6 g výsledné sloučeniny jako oranžového oleje.

TLC (metylenchlorid:dietyleter = 4:1): Rf 0,64 a 0,43.

Meziprodukt 102 benzylester kyseliny (2S,3R)-2-(rel-lS-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)-3-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrolidin-1-karboxylové

Reakční směs 90 mg meziproduktu 101, 0,22 g meziproduktu 95 a 1,1 ml dichlormetanu se zchladí na teplotu 5°C a přidá se 0,15 ml bór-trifluorid-dieterátu. Po 55 minutách se reakce ukončí přidáním 15 ml 2M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí 10 ml dichlormetanu a vodný podíl se oddělí. Organický podíl se promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 106 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 445, MH^T vypočteno 445.

Meziprodukt 102 (alternativní syntéza) benzylester kyseliny (2S,3R)-2-(rel-lS-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)-3-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrolidin-1-karboxylové • to ·· to · · » • to · ♦ ·· • · · ···* · • · · · « • · · ··· ·· ··

V atmosféře dusíku se zchladí na 5°C směs 97,9 g meziproduktu 101, 233 g (Z)-(l-etoxy-3-metyl-but-l-enyloxyl-triisopropylsilanu a 600 ml dichlormetanu. Během 15 minut se přidává 200 ml bór-trifluorid-dieterátu, a po dalších 15 minutách se přidá 750 ml 2M roztoku uhličitanu sodného při zachování teploty reakční směsi pod 20°C. Reakční směs se následně filtruje přes Hyflo a pevný materiál se dvakrát promyje 200 ml dichlormetanu. Promývací podíly se přidají do směsi dvou podílů. Vodný podíl se oddělí a dvakrát se extrahuje 400 ml dichlormetanu. Sloučené extrakty se dvakrát promyjí 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku výsledné sloučeniny obsahující 154 g meziproduktu 103.

TLC oxid křemičitý (etylacetát:cyklohexan = 1:3): Rf 0,49 (β-anomer), 0,42 (α-anomer).

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 445, MH⁺ vypočteno 445.

Meziprodukt 103 benzylester kyseliny (2S,3R)-3-amino-2(l-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)pyrolidin-l-karboxylové

K teplotě refluxu se 2,5 hodiny zahřívá směs 97 mg meziproduktu 102, 300 mg uhličitanu draselného, 2 ml etanolu a 2 ml vody. Etanol a voda se odpaří ve vakuu a vytvořený zbytek se rozdělí do 10 ml etylacetátu a 10 ml vody. Vodný extrakt se přivede na pH 9-10 přidáním 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje 20 ml dietyleteru. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 56 mg čirého oleje výsledné sloučeniny.

Meziprodukt 103 (alternativní syntéza) benzylester kyseliny (2S,3R)-3-amino-2(l-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)pyrolidin-l-karboxylové

Reakční směs 153 g meziproduktu 102 (obsahující meziprodukt 103), 183,3 g uhličitanu draselného, 1000 ml etanolu a 1000 ml vody se 5 hodin zahřívá pod refluxem. Organický podíl se oddělí a zahustí se ve vakuu. Zbytek, vodný podíl a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se dvakrát extrahuje 500 ml eteru a jedenkrát 250 ml eteru. Sloučené extrakty se znovu třikrát extrahují 500 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sloučené kyselé extrakty se přivedou na pH 8 přidáním 150 g hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát se extrahuji 600 ml dichlormetanu, a následně třikrát 300 ml dichlormetanu. Sloučené dichlormetanové extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 87,9 g výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak = 10:8:1) Rf = 0,55;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 349, MH⁺ vypočteno 349.

Meziprodukt 104 benzylester (3aR, 6S, 6aS)-6-isopropyl-5-oxo-hexahydropyrol[3,2—b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

99

9 9

V 1 ml tetrahydrofuranu a 1 ml tetrametyletylendiaminu se rozpustí 50 mg meziproduktu 103, a následně se přidá 0,4 ml 1M roztoku t-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se reakce ukončí přidáním 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodný podíl se oddělí a extrahuje se 4 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se odpařují ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozdělí do 10 ml dichlormetanu a 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný podíl se oddělí a extrahuje se třikrát 5 ml dichlormetanu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku surové bílé pevné látky, která obsahuje výslednou sloučeninu. Tento produkt se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1 za vzniku 16 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:cyklohexan = 2:1): Rf 0,38.

Chirální HPLC (kolona Chiracel AD; eluční činidlo: směs etanolu a heptanu v poměru 10:90; rychlost průtoku 1 ml/min): doba retence SSR laktamu = 9,92 min, výtěžek 73,6%; doba retence RRS laktamu = 13,12 min, výtěžek 26,4%.

Meziprodukt 104 (alternativní syntéza) benzylester (3aR, 6S, 6aS)-6-isopropyl-5-oxo-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

V atmosféře dusíku se při teplotě 0°C do směsi 87 g meziproduktu 103, 800 ml tetrahydrofuranu a 800 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletylendiaminu během 40 minut přidá 750 ml 1M

89«·

999 • · 99 99 • 9 ·· · · · · • · · · 99 • · 9 ··· · · • 9 9«9 • 99 999 <· »· roztoku t-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Za další hodinu se přidá 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodný podíl se oddělí a extrahuje se 250 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu a do vytvořeného zbytku se přidá 1000 ml ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se třikrát extrahuje 500 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se jedenkrát promyjí 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 63,4 g hnědé pevné látky, která se nechá krystalizovat z etylacetátu za vzniku 29,5 g výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (etylacetát : metanol =19:1) Rf =

0, 64;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 303, MH⁺ vypočteno 303.

Meziprodukty 104 a 111

Chirální HPLC (5,08 cm Merck kolona s pevnou fází Chiralpak AD, eluční činidlo: 15% roztok etanolu v heptanu, rychlost průtoku 50 ml/ min) se rozdělí 1,40 g část racemického meziproduktu 84 na enantiomery:

Meziprodukt 104 benzylester (3S, 3aR, 6aS)-6-isopropyl-5-oxo-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

Chirální HPLC (Chiracel AD; eluční činidlo: směs etanolu a heptanu v poměru 10:90; rychlost průtoku lml/min): doba retence =9,0 min; čistota enantiomeru 98,9%. Vznikne 510 mg.

• ·· ·	··
• · • ··· • · · · • · ·	·· • • •
·· ··	···	·*

·· ·· • · · · • ··· · · • · · ·· ··

Meziprodukt 111 benzylester (3R, 3aR, 6aS)-6-isopropyl-5-oxo-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

Chirální HPLC (Chiracel AD; eluční činidlo: směs etanolu a heptanu v poměru 10:90; rychlost průtoku lml/min): doba retence = 11,3 min; čistota enantiomeru 97,8%. Vznikne 495 mg.

Meziprodukt 112 etylester (E)-4-piperidin-l-yl-but-2-enové kyseliny

Směs 193 mg etyl-4-bromkrotonátu, 94 mg piperidinu a 276 mg uhličitanu draselného v 10 ml acetnitrilu se 3 hodiny míchá a zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozdělí do dvakrát 15 ml vody a jedenkrát 20 ml etylacetátu. Organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 157 mg oranžového oleje výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak = 10:8:1) (specifická hmotnost = 0,88) Rf = 0,55;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 198, MH⁺ vypočteno 198.

Meziprodukt 113 hydrochlorid (E)-4-piperidin-l-yl-but-2-enové kyseliny

Roztok 592 mg meziproduktu 112 v 18 ml dioxanu a 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a 5,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za použití toluenu k odstranění posledních stop vody azeotropickou destilací. Vytvoří se polotuhá látka, která se během 1,5 hodiny dvakrát rozetře s 50 ml eteru, a následně se 30 minut roztírá s 50 ml etylacetátu. Po každém roztírání se rozpouštědlo dekantuje. Zbytek po posledním roztírání se suší ve vakuu za vzniku 569 mg okrového prášku výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak = 10:8:1) (specifická hmotnost = 0,88) Rf = 0,0;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 170, MH⁺ vypočteno 170.

Meziprodukt 114 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-chlor-but-2E-enoyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 50 mg meziproduktu 116, 43 mg 1-hydroxybenztriazolu a 61 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 2,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 0,5 ml dimetylformamidu se přidá 40 mg meziproduktu 26 v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se rozdělí do 15 ml 40% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 20 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se dvakrát promyjí 15 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí za vzniku pryže. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a cyklohexanu v poměru 4:3 za vzniku 25 mg okrového prášku výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,22. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 349, MH⁺ vypočteno 349.

Meziprodukt 115 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-metansulfonyl-5-oxo-6-propyl-hexahydropyrol [3,2-b]pyrol-l-yl)-3-oxo-prop-2E-enyl]benzaldehyd

Do míchaného roztoku 56 mg 4-formylskořicové kyseliny, 44 mg hydroxybenztriazolu a 62 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 2,7 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá roztok 60 mg meziproduktu 26 v 0,8 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakční směs se 16 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se rozdělí do 15 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml etylacetátu. Etylacetátový podíl se oddělí, dvakrát se promyje 15 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku pevné látky. Tento zbytek se rozetře s 10 ml eteru. Po 10 minutách se eter dekantuje a zbytek se suší ve vakuu za vzniku 79 mg žlutého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 183-188°C.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 405, MH⁺ vypočteno 405.

Meziprodukt 116

4-chlor-but-2E-enová kyselina ··· · · ···

- 93 -...............

Při teplotě místnosti se 5,5 hodiny míchá roztok 3,58 g etyl-4-bromkrotonátu a 0,83 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 30 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu. Roztok se okyselí 13 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 1-2 a extrahuje se dvakrát 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 40 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku viskózního oleje. Olej se 5 minut roztírá v 10 ml dichlormetanu a roztok se dekantuje. Po zahuštění vznikne olej, který se 10 minut roztírá s 15 ml dietyleteru. Roztok se dekantuje a zahustí za vzniku polotuhé látky. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru 3:2 za vzniku 0,62 g voskově bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,5.

Meziprodukt 117 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-(4-chlor-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-1-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Roztok 690 mg meziproduktu 86, 500 mg meziproduktu 116,

541 mg 1-hydroxybenztriazolu a 766 mg etyl-1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 5 ml bezvodého dimetylformamidu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se nechá 16 hodin stát. Reakční směs se rozdělí do dvakrát 75 ml etylacetátu a 80 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sloučené etylacetátové extrakty se dvakrát

·· · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· promyjí 60 ml 0,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 60 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpaří se za vzniku polotuhé látky. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií. Jako eluční činidlo se použije směs cyklohexanu a etylacetátu nejprve v poměru 2:1, a dále se postupně zvyšuje koncentrace etylacetátu až na poměr 1:1. Vznikne 328 mg bílého prášku výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,3. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 349, MH⁺ vypočteno 349.

Při syntéze se připraví i meziprodukt 118.

Meziprodukt 118 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-chlor-but-3Z-enoyl)-3-isopropyl-1-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Čištěním meziproduktu 117 rychlou chromatografií na koloně se oddělí 284 mg bílého prášku meziproduktu 118 o teplotě tání 165-167°C.

TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,55. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 349, MH⁺ vypočteno 349.

Meziprodukt 119 etylester (E)-4-azepin-l-yl-but-2-enové kyseliny

Sloučenina se připraví způsobem, který je uveden pro meziprodukt 112.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 212, MH⁺ vypočteno 212.

Meziprodukt 120 (E) -4-azepin-l-yl-but-2-enová kyselina

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu syntézy meziproduktu 113 za použití meziproduktu 119 jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 184, MH⁺ vypočteno 184.

Meziprodukt 121 benzylester (3aR,6S,6aS)-6-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-propyl-hexahydropyrol [3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

Do roztoku 0,46 g meziproduktu 104 v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -70°C a pod dusíkem přidá 2,0 ml 1M roztoku hexametyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 15 minut zahřívá na teplotu 0°C, a pak se znovu zchladí na -70°C. Přidá se 0,30 ml metansulfonylchloridu a po 1,5 hodině se přidá 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se třikrát extrahuje 5 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se dvakrát promyjí 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 0,34 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,4. Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 398, MNH₄ ⁺ vypočteno 398.

Meziprodukt 122 (3S, 3aS,6aR)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

V atmosféře vodíku se 3 hodiny míchá směs 0,31 g meziproduktu 121, 0,24 g 10% roztoku hydroxidu paladia na aktivním uhlí, 25 ml 1,4-dioxanu a 25 ml etylacetátu. Katalyzátor se odstraní filtrací přes hyflo a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 0,20 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (chloroform:metanol = 9:1): Rf 0,36. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 247, MH⁺ vypočteno 247.

Meziprodukt 123 benzylester (3aS,6R,6aR)-6-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

V atmosféře dusíku se při teplotě -75°C do roztoku 0,46 g meziproduktu 111 ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá 2,0 ml 1M roztoku hexametyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 5 minut míchá, na 25 minut se ohřeje na teplotu 0°C, a znovu se zchladí na teplotu -75°C. Přidá se 0,30 ml metansulfonylchloridu a po 4,5 hodinách se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 15 ml vody a směs se třikrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyjí 10 ml vody a 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 0,4 g bílé pevné látky. Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 398, MNH₄ ⁺ vypočteno 398. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 381, MH⁺ vypočteno 381.

TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,4.

Meziprodukt 124 (3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

V atmosféře vodíku se 5 hodin míchá 0,37 g meziproduktu 123, 0,11 g 10% roztoku hydroxidu paladia na aktivním uhlí a 50 ml etylacetátu. Katalyzátor se odstraní filtrací přes hyflo a filtrační koláč se třikrát promyje 20 ml etylacetátu a 40 ml horkého etylacetátu. Sloučené filtrační podíly se zahustí ve vakuu za vzniku 0,23 g bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (etylacetát) Rf = 0,07;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 247, MH⁺ vypočteno 247.

Meziprodukt 132 rel-4-[3-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-3-oxo-(E)-propenyl]benzaldehyd

Výsledná sloučenina o teplotě tání 201-204°C se připraví podle postupu uvedeného v pro přípravu meziproduktu 115 za

- 98 použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 405, MH⁺ vypočteno 405.

Meziprodukt 133 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 1,213 g meziproduktu 34 a 3,7 g brom-tris-pyrolidin-fosfonium-hexafluorfosfátu v 50 ml bezvodého dichlormetanu se v atmosféře dusíku přidá 1,15 g kyseliny piperidinpropionové a 3,8 ml N,N-diisopropyletylaminu. Reakční směs se 20 hodin míchá a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutošedé krystalické pevné látky. Tento produkt se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a 0,880% roztoku amoniaku v poměru 50:8:1. Nepolární nečistoty se vymyjí eluční směsí metylenchloridu, etanolu a 0,880% roztoku amoniaku v poměru 25:8:1. Požadované podíly se sloučí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 2,214 g bílé křehké pěny výsledné sloučeniny.

TLC deska oxidu křemičitého (metylenchlorid:etanol:0,880% amoniak = 50:8:1) Rf - 0,13;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 308, MH⁺ vypočteno 308.

Meziprodukt 134 rel-(3R, 3aR,6aS)-4- (6-piperidin-l-yl-hexanoyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]pyrol-2-on

Výsledná sloučenina o teplotě tání 78-79,5°C se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu meziproduktu 133 za použití meziproduktu 34 jako výchozí sloučeniny.

Meziprodukt 135 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-l-yl-propan-l-sulfonyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]pyrol-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 8 za použití meziproduktu 34 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 7:1): Rf 0,19.

Meziprodukt 136 rel-4-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)benzaldehyd

Do míchaného roztoku 100 mg meziproduktu 86 v 5 ml acetnitrilu se přidá 79 mg 4-karboxybenzaldehydu, 110 mg 1-hydroxybenztriazolu a 156 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu. Reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě 22°C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek jako pryž se rozdělí do 15 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a 15 ml dichlormetanu. Organický podíl se oddělí, promyje se 10 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žluté pryže. Tento produkt se

100 po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografii při eluci 2% roztokem metanolu a metylenchloridu. Podíly obsahující požadovanou látku se sloučí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 148 mg bílé pěny výsledné sloučeniny.

TLC deska oxidu křemičitého (metylenchlorid:metanol = 9:1) Rf = 0,60; detekce pomocí UV (KMnOJ ;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 379, MH⁺ vypočteno 379.

Meziprodukt 137 rel-3-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)benzaldehyd

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu meziproduktu 87 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 19:1): Rf 0,3.

Meziprodukt 138 terč.butylester kyseliny rel-4-[4-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3, 2-b]pyrol-1-karbonyl)benzyl]piperazin-l-karboxylové

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 173 za použití meziproduktu 136 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1): Rf 0,46.

• ·

- 101

Meziprodukt 139 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-brommetyl-benzensulfonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

V 10 ml acetnitrilu se rozpustí 246 mg meziproduktu 26, přidá se 414 mg uhličitanu draselného a 403 mg 4-(brommetyl)benzensulfonylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místností, směs se pak zředí dichlormetanem a roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění vznikne bílá pevná látka, která se rozetře s acetnitrilem a filtruje se za vzniku 181 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 498, MNH₄ ⁺ vypočteno 498 . TLC (etylacetát:hexan = 1:2) Rf = 0,23.

Meziprodukt 140 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-brommetyl-benzensulfonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu meziproduktu 139 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:etylacetát = 14:1): Rf 0,5.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 497/498,

MH⁺ vypočteno 497/498.

- 102 0 0 0

0 « • 0 « 0 • 0

Meziprodukt 141 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-brommetyl-benzoyl)-3-isopropyl-1-metansulfonyl-hexahydropyrol[3, 2-b]pyrol-2-on

V 10 ml dichlormetanu se rozpustí 200 mg meziproduktu 86, přidá se 204 mg hydrogenuhličitanu sodného, a následně 227 mg 4-(brommetyl)benzoylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá, následně se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku žluté pryže. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 287 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 444, MH⁺ vypočteno 444.

Meziprodukt 142 rel-5-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexa-hydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)furan-2-karbaldehyd

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu meziproduktu 87 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH/ nalezeno 386, MNH₄ ⁺ vypočteno 386.

• · ·

- 103

Meziprodukt 143 terc.butylester kyseliny rel-4-[4-(6R-isopropyl-4-inetansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl) -4-oxobutyl]piperidin-l-karboxylové

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu meziproduktu 115 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 500, MH⁺ vypočteno 500.

TLC (etylacetát:cyklohexan = 1:1): Rf 0,27.

Meziprodukt 144 (2-cyklopropyl-l-etoxy-(E)-vinyloxy)trimetylsilan

Za stálého míchání se do roztoku 6,2 ml diisopropylaminu v 8 ml tetrahydrofuranu při teplotě nižší než -25°C a v atmosféře dusíku přidá 26 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Po 30 minutách se směs zchladí na -75°C a po kapkách se přidá 4,5 g etylcyklopropylacetátu při zachování teploty směsi nižší než -65°C. Reakční směs se 3 hodiny udržuje při teplotě nižší než -75°C. Přidá se 3,8 ml chlortrimetylsilanu tak, aby se teplota reakční směsi nezvýšila nad -65°C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, a pak se odpařuje dosucha. Vytvořený zbytek se uvede do suspenze s hexanem a filtruje se. Filtrát se odpaří za vzniku oranžového oleje, který se ve vakuu destiluje za vzniku 4,0 g čiré těkavé tekutiny o teplotě varu 80-82°C (3x1 kPa).

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 201, MH⁺ vypočteno 201.

104 • ·« 4 ·· · ·· • · · « · • 444 · • · 4 4 ··· *« ·*· ·« <4· • · » 9

9·· * ·· · · 4 • 4 · « «4 99

Meziprodukt 145 benzylester kyseliny trans-2-(cyklopropyl-etoxykarbonyl-metyl)-3-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-pyrolidin-1-karboxylové

V atmosféře dusíku se za stálého míchání přidá při teplotě 0°C do roztoku 2,5 g meziproduktu 144 v 16 ml dichlormetanu roztok 2,0 g meziproduktu 81 v 16 ml dichlormetanu.

Po kapkách se přidá 4 ml bór-trifluorid-dieterátu a reakční směs se další 1 hodinu míchá. Reakce se ukončí přidáním 10 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje 20 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se za vzniku 3,1 g žlutého oleje výsledné sloučeniny, který se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.

Meziprodukt 146 benzylester kyseliny trans-3-amino-2-(cyklopropyl-etoxykarbonyl-metyl)-pyrolidin-l-karboxylové

K teplotě refluxu se 16 hodin zahřívá směs 30 ml acetnitrilu, 40 ml etanolu a 3,1 g surového meziproduktu 145 v roztoku 9,3 g uhličitanu draselného v 30 ml vody. Reakční směs se zchladí, organický podíl se oddělí, odpařuje se za vzniku oleje, který se rozdělí do 25 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml eteru. Organický podíl se třikrát extrahuje 25 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodí- 105 - ··· ·· ··· .··* kové. Sloučené vodné roztoky se promyjí 25 ml eteru a za stálého míchání se postupně přivedou na bazické pH postupným přidáváním uhličitanu sodného. Reakční směs se třikrát extrahuje 75 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu za vzniku 1,3 g viskózního žlutého oleje výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 347, MH⁺ vypočteno 347.

Meziprodukt 147 benzylester rel-(6R,6aS,3aS)-6-cyklopropyl-5-oxo-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

V atmosféře dusíku se při teplotě 4-5°C po kapkách přidá 11,25 ml 1,0 M roztoku t-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu do roztoku 1,2 g meziproduktu 146 ve 13 ml směsi Ν,Ν,Ν', N'-tetrametylendiaminu a 13 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se chlazení odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se během 4 hodin po kapkách přidají další 3 ml t-butylmagnesium-chloridu. Po dalších 2 hodinách se přidá 1 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se okyselí na pH 1-2 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se třikrát extrahuje 30 ml etylacetátu. Organické podíly se promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se za vzniku žluté pasty. Tento zbytek se rozetře s etylacetátem za vzniku 0,3 g finely divided bílé pevné látky o teplotě tání 141-149^OC, která obsahuje výslednou slouče106

ninu. Čištěním tohoto produktu rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 2:1 vzniknou 0,2 g tuhé pěny výsledné sloučeniny.

Meziprodukt 148 benzylester rel-(3aS,6R,6aS)-6-cyklopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové kyseliny

V atmosféře dusíku se při teplotě -75°C do míchaného roztoku 0,25 g meziproduktu 147 v 16 ml tetrahydrofuranu po kapkách přidá 0,1 ml l,0M roztoku hexametyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě -75°C, 25 minut při 0°C, a následně se znovu zchladí na teplotu -75°C. Po kapkách se přidá 0,24 g metansulfonylchloridu a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolo -75°C. Po 2 hodinách se postupně přidá

1,5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 30 ml vody. Reakční směs se třikrát extrahuje 25 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyjí 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se za vzniku čirého filmu, který se čistí rychlou chromatografií na koloně při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 0,21 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 144-149,5°C.

107

Meziprodukt 149 rel-(3R,3aR,6aS)-3-cyklopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do předem redukovaného a zvlhčeného 20% roztoku hydroxidu paladia na aktivním uhlí (Pearlmanův katalyzátor) v 20 ml etylacetátu se přidá 0,21 g meziproduktu 148 v 25 ml etyl acetátu. Reakčni směs se energicky 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a v atmosféře vodíku (spotřeba vodíku 17 ml). Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku 0,13 g bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 137-144°C.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 245, MH⁺ vypočteno 245.

Meziprodukt 150 kyselina 2R-terc.butoxy-karbonylamino-4-metylsulfonylmáselná

Za stálého míchání se do chlazené suspenze 1000 ml (R)-metioninu v 1,4-dioxanu a 1330 ml 1,25M roztoku hydroxidu sodného o teplotě 6°C přidá najednou roztok 384 g di-terc.butyl-dikarbonátu ve 300 ml 1,4-dioxanu. Chladící lázeň se odstraní a reakce se 3,5 hodiny míchá.

Po odstranění 1,4-dioxanu ve vakuu se přidá 1000 ml etylacetátu, a následně 1700 ml ÍM roztoku hydrogensíranu draselného. Reakčni směs se míchá a po oddělení podílů se vodný podíl dále extrahuje 600 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí 600 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným,

108

filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 449 g světle žlutého oleje výsledné sloučeniny, který obsahuje příměs etylacetátu.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 250, MH⁺ vypočteno 250.

Meziprodukt 151 terc.butylester kyseliny (lR-karbamoyl-3-metylsulfonylpropyl)karbamové

V 700 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se rozpustí 425 g meziproduktu 150 a přidá se 63,2 ml pyridinu. Po částech se přidá 402,2 g di-terc.butyldikarbonátu a reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se 145,7 g hydrogenuhličitanu amonného a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 1000 ml vody, následně 1000 ml etylacetátu a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se energicky míchá, a pak se podíly nechají oddělit. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 600 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se jedenkrát promyjí 1000 ml vody, dvakrát 750 ml zředěné kyseliny sírové (vyrobené z 38 ml koncentrované kyseliny sírové a 1600 ml vody), třikrát 750 ml vody a jedenkrát 1000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční roztok se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Tento produkt se rozetře s 1200 ml dietyleteru, filtruje se a suší ve vakuu. Vytvoří se 265 g bílého prášku výsledné sloučeniny.

- 109 TLC oxid křemičitý (cyklohexan:etylacetát = 1:1): Rf 0,25 Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 249, MH⁺ vypočteno 249.

Meziprodukt 152 benzylester kyseliny (2R-terc.butoxy-karbonylamino-4-metylsulfonyl-butyryl)karbamové

Do míchaného a chlazeného roztoku 308 g meziproduktu 151 ve 2000 ml tetrahydrofuranu se pravidelně přidává 992 ml 2,5M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů tak, aby se teplota reakční směsi udržovala v rozmezí -65 °C až -72°C. Po 1 hodině a 20 minutách se během 45 minut pravidelně přidává roztok 211 g benzylchlormravenčanu ve 200 ml tetrahydrofuranu při udržování teploty pod -60’C. Reakční směs se znovu zchladí na teplotu -70°C a po 1,5 hodině se reakce ukončí přidáním 1000 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Teplota se zvýší na -40°C a nechá se plynule zvyšovat na +10°C. Organický podlí se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se třikrát promyjí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařují se ve vakuu za vzniku 560 g světle žlutého viskózního oleje. Tento materiál se dále nečistí a jako surový se použije v následující syntéze.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 400, MNH₄ ⁺ vypočteno 400.

• · ·

110

Meziprodukt 153 (4-benzyloxykarbonylamino-3R-tertc.butoxy-karbonylamino-4-oxo-butyl)-dimetylsulfonium-j odid

V atmosféře dusíku se při teplotě místnosti za stálého míchání do roztoku 558 g meziproduktu 152 v 875 ml acetonu přidá 875 g metyljodidu. Reakční směs se 3 dny míchá ve tmě, a následně se 4 hodiny chladí v ledové lázni. Vytvoří se světle žlutá krystalická suspenze, která se filtruje, filtrační koláč se promyje 1000 ml studené směsi acetonu a eteru v poměru 1:9 o teplotě 0°C a vytvořená pevná látka se suší za vzniku 559 g bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě táni 121-126°C.

Meziprodukt 154 benzylester kyseliny (R)-3-terc.butoxy-karbonylamino-2-oxo-pyrolidin-l-karboxylové

Do roztoku 510 g meziproduktu 153 v 2600 ml acetnitrilu se přidá 55 g molekulárního síta 4A rozemletého na prášek, a následně se přidá 640 g pryskyřice Dowex 2X8-400 ve formě hydroxidu. Vytvořená reakční směs se 3,5 hodiny energicky míchá. Po přidání dalších 60 g pryskyřice se reakční směs míchá 1,5 hodiny a přidá se dalších 60 g pryskyřice.

Reakce trvá celkem 6 hodin. Po jejím ukončení se reakční směs filtruje a pryskyřice se na sintru promyje 1000 ml acetnitrilu. Po odstranění acetnitrilu ve vakuu vznikne 360 g slámově žluté pevné látky, která se rozpustí v 1500 ml horkého etylacetátu a horký roztok se filtruje. Filtrát • ·

se zahustí na přibližně 800 ml, a následně se zředí 1500 ml cyklohexanu. Reakční směs se zahřívá v parní lázni do rozpuštění veškerého pevného podílu (k dosažení úplného rozpuštění se přidá 50 ml etylacetátu). Roztok se nechá zchladit a 3 dny se nechá stát při teplotě místnosti. Krystalický produkt se filtruje a promyje se 400 ml směsi etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:3. Po sušení ve vakuu vznikne 217,5 g bílých desek výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (etylacetát:cyklohexan) = 1:1) Rf = 0,55;

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 352, MNH₄ ⁺ vypočteno 352.

Meziprodukt 155 hydrochlorid benzylesteru kyseliny (R)-3-amino-2-oxo-pyrolidin-l-karboxylové

Do suspenze 215 g meziproduktu 154 ve 400 ml 1,4-dioxanu se při teplotě místnosti přidá.800 ml 4M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Po 10 minutách se začne vytvářet bílá sraženina, která s postupující reakcí stále houstne. Reakce trvá celkem 45 minut, a následně se přidá 400 ml

1,4-dioxanu. Po 2,5 hodině se těkavý podíl odstraní ve vakuu za vzniku 196 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak = 100:8:1) Rf = 0,5;

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 252, MNH₄ ⁺ vypočteno 252.

112

Příprava příkladů

Příklad 1 benzylester kyseliny rel-(3aS,6R,6aR,)-6-alyl-4-(naftalen-2-sulfonyl)-5-oxo-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové

Do roztoku 2,0 g meziproduktu 13 v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, zchlazeného v lázni suchého ledu a acetonu na teplotu -70°C, se v atmosféře dusíku přidá 7,3 ml l,0M roztok hexametyldisilylamidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě -70°C. Chladící lázeň se nahradí ledovou lázní a reakční směs se 25 minut míchá. Směs se znovu ochladí na teplotu -70°C, a pak se po kapkách přidá roztok 1,81 g 2-naftylsulfonylchloridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě -70°C. Reakce se ukončí přidáním 8 ml vody a po přidání dalšího množství vody při teplotě 5°C se reakční směs třikrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žluté pevné látky, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci eterem za vzniku 2,385 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 158,5-159,5°C.

TLC desky oxidu křemičitého (eter) Rf = 0,53.

113

Příklad 2 rel-(3R,3aR,6aS)-1- (naftalen-2-sulfonyl)-4-(3-piperidin-lyl-propionyl)-3-propyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

V 10 ml bezvodého dichlormetanu se rozpustí 0,5 g meziproduktu 14, 263 mg 1-piperidin-propionové kyseliny, 225,7 mg 1-hydroxybenztriazolu a 320 mg 1-(3-N,N-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidu. Do reakční směsi se přidá 0,58 ml trietylaminu a výsledná reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí do 100 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 100 ml etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žluté pryže, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a trietylaminu v poměru 100:1. Vznikne 200 mg bílé pěny, která se rozpustí v 10 ml eteru a přidá se 1 ml 1M éterového roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozetře s 30 ml eteru a po sušení ve vakuu vznikne 190,2 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 230-234°C (za rozkladu).

TLC (volné baze) etylacetát : metanol = 2:1): Rf 0,28.

Příklad 6 benzylester kyseliny rel-(6R,6aR, 3aS)-6-alyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karboxylové

- 114 V atmosféře dusíku se rozpustí 500 mg meziproduktu 13 ve 30 ml tetrahydrofuranu a reakční roztok se zchladí na teplotu -70°C. Přidá se 2,17 ml 1M roztoku hexametyldisilylamidu lithného v tetrahydrofuranu a reakční směs se 6 minut míchá při teplotě -70°C. Lázeň suchého ledu a acetonu se odstraní a nahradí se lázní ledu a vody.

Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 0°C a 20 minut se míchá. Následně se reakční směs znovu zchladí na teplotu -70°C a přidá se 479 mg metansulfonylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje etylacetátem, sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se za vzniku světle žluté pryže. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:2 za vzniku 527 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 92-94°C.

Příklad 7 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

V atmosféře dusíku se do roztoku 32 mg meziproduktu 26 a 44 ml trietylaminu ve 3 ml dichlormetanu přidá 28 mg l-metylimidazol-4-sulfonylchloridu. Po 4 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí 8% zředěným roz115 tokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chlo ridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a zahustí se za vzniku béžové pevné látky. Tento produkt se rozetře se směsí eteru a hexanu. Po filtraci vznikne 40 mg slámově žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 192-193°C.

TLC (dichlormetan:metanol = 95:5): Rf 0,27.

Příklad 8 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(3-morfolin-4-yl-propan -1-sulfonyl) -3-propyl-hexahydropyrol [3,2-b]pyrol-2-on

V atmosféře dusíku se do míchaného roztoku 30 mg meziproduktu 26 a 30 mg trietylaminu v 3 ml dichlormetanu přidá 38 mg meziproduktu 27. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku okrové pevné látky, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí chromatografii při eluci gradientem koncentrací směsi etylacetátu a metanolu od 100:0 do 99:1 za vzniku 26 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 135°C (za rozkladu).

TLC (etylacetát) Rf = 0,12.

• · ·

116

Příklad 23 rel-(3R,3aR,6aS)-1-(naftalen-2-sulfonyl)-3-propyl-4-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenylmetansulfonyl]hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

V atmosféře dusíku se při teplotě místnosti 30 minut míchá směs 0,021 g meziproduktu 14 a 0,023 g meziproduktu 42 v

1,5 ml dichlormetanu. Přidá se 0,016 ml trietylaminu a reakční směs se 18 hodin míchá. Směs se rozdělí do 15 ml etylacetátu a 15 ml vody. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 15 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pevné látky, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem koncentrací od směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 ke směsi etylacetátu a hexanu a kyseliny octové v poměru 99:99:2 za vzniku 0,024 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 598, MNH₄ ⁺ vypočteno 598. TLC (etylacetát:hexan = 1:1): Rf 0,1.

Příklad 29 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

V atmosféře dusíku se při teplotě místnosti míchá 24 hodin směs 0,038 g meziproduktu 26, 0,030 g 3-piperidinpropanové kyseliny, 0,042 g 1-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 2,6 ml dichlormetanu. Roztok se zředí

117

etylacetátem a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodný podíl se dále extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru 7:3 za vzniku 0,048 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

TLC (etylacetát:metanol = 7:3): Rf 0,19.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 386, MH⁺ vypočteno 386.

Příklad 57 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-but-2-(E)-enoyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina jako bleděžlutý prášek se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu příkladu 2 za použití meziproduktu 26 a (E)-4-piperidin-l-yl-but-2-enové kyseliny jako výchozích sloučenin.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak = 100:8:1) Rf = 0,43;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 398, MH⁺ vypočteno 398.

Příklad 60 rel-(3R,3aR,6aS)-4- (6-azepin-l-yl-hexanoyl)-3-isopropyl-1-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

118

Výsledná sloučenina jako okrová pevná látka se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 61 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

Volné baze: TLC (dichlormetan:etanol:amoniak = 100:8:1) Rf = 0,14;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 442, MH⁺ vypočteno 442.

Přiklad 61 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Reakčni směs 0,04 g meziproduktu 86, 0,028 g kyseliny piperidinpropanové, 0,085 ml di-isopropyletylaminu, 0,083 g brom-tris-pyrolidin-fosfonium-hexafluorfosfátu a 3 ml dichlormetanu se 4 hodiny míchá. Reakční směs se zředí etylacetátem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografii při eluci směsí etylacetátu a metanolu. Vytvoří se 41 mg oleje, který se rozpustí v 3 ml dichlormetanu a 0,5 ml 1M roztoku chlorovodíku v eteru. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se rozetře v dietyleteru za vzniku 0,045 g okrové pevné látky výsledné sloučeniny.

Volné baze: TLC (etylacetát:metanol + stopové množství -

119 • ·

7:3) Rf = 0,31;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 386, MH⁺ vypočteno 386.

Příklad. 62 rel-(3R, 3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-metylbenzoyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 98 mg meziproduktu 87 v 7 ml dichlormetanu se přidá 34,5 μΐ ledové kyseliny octové, 88,2 mg triacetoxyborhydridu sodného a nakonec 36 μΐ piperidinu. Vytvořená směs se dvakrát promyje 25 ml destilované vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku žluté pryže. Tento zbytek se čistí rychlou chromatografii při eluci směsí trietylaminu a etylacetátu v poměru 3:97 za vzniku frakci, které se zahustí ve vakuu za vzniku bílé pěny. Pěna se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dietyleteru. Do vytvořeného roztoku se přidá 300 μΐ směsi 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a dietyleteru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 76 mg volně sypné bílé pevné látky.

Volné baze: TLC (etylacetát.'metanol: = 88:10:2): Rf =

0,32;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 448, MH⁺ vypočteno 448.

Příklad 63 rel-N-[4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol [3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)fenyl]acetamid

120

V atmosféře dusíku se do míchaného roztoku 75 mg hydrochloridu meziproduktu 26 a 0,185 ml trietylaminu v 3 ml bezvodého DCM přidá 81 mg N-acetylsulfonylchloridu. Po 1 hodině se reakční směs rozdělí do etylacetátu a nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se nechá krystalizovat z metanolu za vzniku 86 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,53;

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 4 61, MNH₄ ⁺ vypočteno 4 61.

Příklad 64 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(10-morfolin-4-yl-dekanoyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-onu-DL vinan

Do míchaného roztoku 100 mg meziproduktu 89 v 1 ml dichlormetanu se přidá 0,1 ml kyseliny octové, a následně 23 μΐ morfolinu. Reakční roztok se 2 minuty míchá, a pak se přidá 76,3 mg triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se 30 minut míchá, rozdělí se do 50 ml etylacetátu a 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Podíly se oddělí, vodný podíl se dále extrahuje 50 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku bezbarvé pryže. Tento zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanolu a metanolu v poměru 9:1 za vzniku bezbarvé pryže, která se rozpustí ve 2 ml etanolu. Do roztoku se přidá roztok 26 mg kyseliny (DL)-vinné v 2 >· ·· • · · • · · »· » · · • · · »· ·»

121 ml etanolu. Roztok se odpaří dosucha a vytvořený zbytek se rozetře s eterem. Po filtraci vznikne 102,5 mg bílé pěny výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno (thermospray +ve) 486, MH⁺ vypočteno 486.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol = 9:1): Rf 0,46.

Příklad 72

DL-vinan rel-(3R,3aR,6aS)-4-(10-azetidin-l-yl-dekanoyl)-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-onu

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 64 za použití meziproduktu 89 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 5:1): Rf = 0,45/

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 456, MH⁺ vypočteno 456.

Příklad 73 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(6-pyrolidin-1-yl-hexanoyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 64 za použití meziproduktu 90 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:etanol:0,880 amoniak = 100:8:1) Rf = 0,23;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 414, MH⁺ vypočteno 414.

122 • ·· ·· · • ··· • · 9 9 · ·

999 99

99 99 ·· ·· · 9 9 9 • 9 9 9 99 • · 9 99 9 9 9

9 9 9 9 «Μ ··· «· . ··

Příklad 94 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propionyl]-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-dihydrochlorid

Při teplotě místnosti se 42 hodin míchá roztok 60 mg meziproduktu 92 a 29 mg 1-metylpiperazinu v 6 ml acetnitrilu. Po 18 hodinách se přidá 15 mg 1-metylpiperazinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pryže, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a amoniaku v poměru 125:10:4. Vytvořený produkt jako pryž se rozpustí v 10 ml dietyleteru a za stálého míchání se přidá 0,15 ml 4M roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Rozpouštědlo se dekantuje a zbytek jako pevná látky se suší ve vakuu za vzniku 83 mg bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 144-150°C.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak = 100:8:1) Rf = 0,12;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 401, MH⁺ vypočteno 401.

Příklad 95 rel-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-oxo-butyramid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 29 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

• ·

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 346, MH vypočteno 346. I.R. 1748, 1653, 1353, 1139 cm’¹.

Příklad 96 rel-N-[3-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-3-oxo-propyl]acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 29 za použiti meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 19:1): Rf 0,13.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 360, MH⁺ vypočteno 360.

Příklad 98 hydrochlorid amidu kyseliny rel-(3R,3aR,6aS)-1-[3-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-3-oxo-propyl]piperidin-4-karboxylové

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 94 a za použit meziproduktu 92 jako výchozí sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:0,880 amoniak = 100:8:1) Rf = 0,75;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 429, MH⁺ vypočteno 429.

··· · · ···· • ·

Příklad 103 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[(metylfenylamino)acetyl]-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 2 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 394, MH⁺ vypočteno 394. I.R. v^ 1748, 1675, 1355, 1149 cm'¹.

Příklad 114 rel-N-[2-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-2-oxo-etyl]acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 29 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

Vypočteno pro C₁₄H₂₃N₃O₅S: C 48, 68; H 6,71; N 12,16; S 9,28%; nalezeno C 48,35; H 6,95; N 11,89; S 9,03%.

Příklad 117 (3S,3aS,6aR)-4-(6-azepin-l-yl-hexanoyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Cirkulární dichroismus: 207,8 nm (ΔΕ -0,79 M'¹cm'¹) , \na

- 125 λ^_χ 225,2 nm (ΔΕ +2,15 M^cm'¹) (MeCN);

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 442, MH⁺ vypočteno 442.

Příklad 118 (3S, 3aS, 6aR)-l-metansulfonyl-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on hydrochlorid

Cirkulární dichroismus: \aax

223,8 nm (ΔΕ +2,31 M^cm'¹) (MeCN);

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 386, MH⁺ vypočteno 386.

Příklad 119 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[4-(piperidin-1-karbonyl)benzensulfonyl]-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Při teplotě místnosti se 72 hodin míchá směs 40 mg výsledné sloučeniny příkladu 122, 38 mg 1-hydroxybenztriazolu, mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu, 24,0 μΐ piperidinu a 10 ml acetnitrilu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vytvořený zbytek se rozdělí do 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 15 ml dichlormetanu. Vodný podíl se extrahuje 15 ml dichlormetanu. Organický podíl se sloučí, promyje se 15 ml vody a 15 ml kyseliny chlorovodíkové. Po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu vznikne 22 mg bílé pevné látky

126 výsledné sloučeniny.

TLC (6% roztok metanolu v chloroformu): Rf 0,65. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 498, MH⁺ vypočteno 498.

Příklad 120 rel-N-[4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)-fenyl]acetamid

Výsledná sloučenina jako bílá pevná látka se připraví podle postupu uvedeného pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 29 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

TLC (metanol:chloroform = 1:9): Rf 0,54;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 408, MH⁺ vypočteno 408.

Příklad 121 rel-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)-N-(2-piperidin-lyl-etyl)benzamid-hydrochlorid

Při teplotě místnosti se 1,5 hodiny míchá směs 50 mg výsledné sloučeniny příkladu 122, 31 mg 1-hydroxybenztriazolu, 44 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochloridu a 10 ml acetnitrilu. Následně se přidá 25 μΐ 1-(2-aminoetyl)piperidinu. Po 1 hodině se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a vytvořený zbytek se rozdělí do 50 ml dichlormetanu a 50 ml vody. Organický podíl se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu • ·

- 127 sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu vznikne surový produkt, který se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií. Vytvoří se 29 mg bílé pevné látky, která se sloučí s materiálem vyrobeným obdobným postupem a přidá se 1,OM roztok chlorovodíku v dietyleteru za vzniku 36 mg žlutobílého prášku výsledné sloučeniny.

TLC volných baží (metanol:dichlormetan = 10:90): Rf 0,37. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 541, MH⁺ vypočteno 541.

Příklad 122 rel-(3aS,6R,6aS)-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6-propylhexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)benzoová kyselina

V atmosféře dusíku se při teplotě místnosti míchá směs 300 mg meziproduktu 26, 680 μΐ u, 350 mg kyseliny 4-(chlorsulfonyl)benzoové a 15 ml dichlormetanu. Po 2 hodinách se reakční směs rozdělí mezi 120 ml dichlormetanu a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku okrového prášku. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci směsí acetnitrilu, kyseliny octové a dichlormetanu v poměru 5:1:94 za vzniku 213 mg bílé krystalické pevné látky výsledné sloučeniny. TLC (10% roztok metanolu v dichlormetanu): Rf 0,43.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 431, MH⁺ vypočteno 431.

- 128

Příklad 123 hydrochlorid rel—N—(2—dimetylamino—etyl)-4-(4—metan— sulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)benzamidu

Výsledná sloučenina jako bílá pevná látka se připraví podle postupu příkladu 121 za použití výsledné sloučeniny příkladu 122 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:etanol:amoniak = 75:8:1) Rf = 0,51; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 501, MH⁺ vypočteno 501.

Příklad 124 rel-(3aS, 6R,6aR)-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6-propylhexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)-N-metylbenzamid

Výsledná sloučenina jako žlutá pevná látka se připraví podle postupu příkladu 119 za použití výsledné sloučeniny příkladu 122 jako výchozí sloučeniny.

TLC (metanol:chloroform = 6:94) Rf = 0,43;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 444,vypočteno MH⁺ 444 .

Příklad 125 rel-N-cyklopropyl-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)benzamid

Výsledná sloučenina jako bílá pevná látka se připraví podle postupu příkladu 119 za použití výsledné sloučeniny

129 příkladu 122 jako výchozí sloučeniny.

TLC (metanol:chloroform = 6:94) Rf = 0,49;

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 487, MNH₄ ⁺ vypočteno 487 .

Příklad 126 rel-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-sulfonyl)-N,N-dimetylbenzamid

Výsledná sloučenina jako bílá pevná látka se připraví podle postupu příkladu 119 za použití výsledné sloučeniny příkladu 122 jako výchozí sloučeniny.

TLC (metanol:chloroform = 6:94) Rf = 0,65;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 458, MH⁺ 458 vypočteno.

Příklad 127 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[4-(4-metyl-píperazin-l-karbonyl)benzensulfonyl]-3-propyl-hexahydro-pyrol [3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina jako žlutá pevná látka se připraví podle postupu příkladu 121 za použití výsledné sloučeniny příkladu 122 jako výchozí sloučeniny.

TLC (volných baží) (metanol:chloroform = 6:94) Rf = 0,33; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 513, MH⁺ vypočteno 513.

- 130 —

Příklad 128 etylester kyseliny rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6-propyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enové

Při teplotě místnosti se 16 hodin míchá směs 400 mg meziproduktu. 26, 34 6 mg monoetylesteru kyseliny fumarové, 324 mg 1-hydroxybenztriazolu a 460 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu ve 2 ml bezvodého dimetylformamidu. Přidá se 40 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se extrahuje 50 ml etylacetátu. Organický extrakt se promyje třikrát 50 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku pevné látky, která se rozetře v 25 ml eteru, filtruje se a suší ve vakuu za vzniku 486 mg okrové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 184-185°C.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 373, MH⁺ vypočteno 373.

Příklad 129 kyselina rel-4-(4-metansulfonyl-5-oxo-6-propyl-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enová

Při teplotě 60-70°C se 17 hodin zahřívá roztok 465 mg výsledné sloučeniny příkladu 128 ve 35 ml dioxanu a 15 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se následně míchá 1,5 hodiny při teplotě 70-80°C. Zchlazená směs se zahustí ve vakuu na přibližně 20 ml a dvakrát se extrahuje 35 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí 20 ml vody, suší se nad síranem sodným, • · · · · · · ··· · · _ _ - ··· · · ···

- 131 -·..............

filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 281 mg žluté pěny výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (etylacetát): Rf 0,45.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 345, MH⁺ vypočteno 345.

Příklad 130 rel-(3R,3aR,6aS)-1-(4-metansulfonyl-5-oxo-6-propyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-(4-metyl-piperazin-1-yl)but-2E-en-l,4-dion-hydrochlorid

Do míchaného roztoku 55 mg výsledné sloučeniny příkladu 129, 27 mg 1-hydroxybenztriazolu a 39 mg 1-(3-dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 1,5 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá roztok 30 mg 1-metylpiperazinu v 0,5 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se do ní za energického míchání přidá 25 ml 4% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje 25 ml etylacetátu a sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí 35 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku pevné látky. Tento zbytek se rozetře v 10 ml dietyleteru a eter se dekantuje. Zbytek se suší ve vakuu za vzniku 54 mg okrové pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý [dichlormetan:etanol:amoniak(specifická hmotnost = 0, 88) = 100:8:1] Rf = 0,35;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 427, MH⁺ vypočteno 427.

- 132

Příklad 131 rel-(3R,3aR,6aS)-4-but-2E-enoyl-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do 10 minut míchaného roztoku 54 mg 1-hydroxybenztriazolu a 77 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu a 35 mg kyseliny krotonové v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 50 mg meziproduktu 26. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, rozdělí se mezi 8 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 15 ml etylacetátu. Organický podíl se oddělí, promyje se 10 ml 0,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody, suší se nad síranem sodným a filtruje se za vzniku polotuhé látky. Tento produkt se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografii při eluci nejprve směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru nejprve 1:1, a pak se plynule zvyšuje koncentrace etylacetátu na konečný poměr 2:1. Vznikne výsledná sloučenina jako 44 mg okrového prášku o teplotě tání 165-166°C. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 315, MH⁺ vypočteno 315.

Příklad 132 rel-(3R, 3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-{3-[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl-fenyl]-(E)-akrolyl}-3-propyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]pyrol-2-on-dihydrochlorid

Výsledná sloučenina o teplotě tání 188-192^eC se připraví podle postupu příkladu 62 za použití meziproduktu 115 jako • · • » ·

výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 489, MH⁺ vypočteno 489.

Příklad 133 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[3-(4-piperidin-l-ylmetyl-fenyl)-(E)-akrolyl]-3-propyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina o teplotě tání 152-157°C se připraví podle postupu příkladu 62 za použití meziproduktu 115 jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 474, MH⁺ vypočteno 474.

Příklad 134 rel-N-{4-[3-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-3-oxo-(E)-propenyl] fenyl}acetamid

Výsledná sloučenina o teplotě tání 213-215°C se připraví podle postupu příkladu 131 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 434, MH⁺ vypočteno 434.

Příklad 135 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-but-2E-enoyl)-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

134 «* ··

Do míchaného roztoku 308 mg meziproduktu 113, 202 mg 1-hydroxybenztriazolu, 28 6 mg 1- (3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 303 mg trietylaminu v 5 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 246 mg meziproduktu 86 v 1 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 25 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 35 ml a 25 ml etylacetátu. Organický podíl se dvakrát promyje 30 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpařuje se za vzniku pryže. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a amoniaku v poměru 100:8:1 za vzniku 266 mg světle žluté pěny jako hlavního produktu. Tvorbou soli přidáním 1,0 M roztoku chlorovodíku v dietyleteru v malém molárním přebytku vznikne 269 mg bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 220°C (za rozkladu).

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) =.100:8:1) Rf = 0,5;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 398, MH⁺ vypočteno 398.

Příklad 136 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-yl-but-2E-enoyl) -3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b] pyrol-2-on

Při teplotě místnosti se 5 dní míchá roztok 50 mg meziproduktu 86, 104 mg meziproduktu 120, 150 mg l-(3-N,N-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydrochloridu, 250 ml

135 ·· • · • * • ·

9«· #99 ·· • 9 9 9 • 9 99

9 9 9

9 ·

99 trietylaminu a 750 mg bezvodého sulfátu sodného v 10 ml dichlormetanu a 0,5 ml dimetylformamidu. Reakční směs se rozdělí mezi 6 ml dichlormetanu a 4% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 3 ml dichlormetanu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpařují za vzniku viskózního oleje, který se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etanolu, dichlormetanu a amoniaku v poměru 8:100:1. Vytvoří se bezbarvé sklo, které se rozpustí ve 3 ml dichlormetanu a 3 ml l,0M éterového roztoku chlorovodíku. Vytvořený produktu se odpařuje za vzniku 43 mg světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 150-154°C.

Hmotové' spektrum: MH⁺ nalezeno 412, MH⁺ vypočteno 412.

Příklad 137 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-cyklopropylamin-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Při teplotě místnosti se 24 hodin míchá reakční směs 30 mg meziproduktu 117, 15 mg cyklopropylaminu a 30 mg jodidu sodného v 3 ml acetnitrilu. Acetnitril se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 15 ml etylacetátu a 10 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí, promyje se 12 ml vody a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpařování vznikne pryž, která se po ·· · · • · • · 4

136 absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru 10:1 za vzniku 12 mg pryže jako hlavního produktu. Roztok této pryže v 5 ml směsi eteru a etylacetátu v poměru 1:1 se míchá a přidá se 0,15 ml l,0M éterového roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo se dekantuje a vytvořená pevná látka se promyje eterem a suší se ve vakuu. Vznikne 13 mg výsledné sloučeniny jako světle žluté pevné látky.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak(specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,5;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 370, MH⁺ vypočteno 370.

Příklady 138-147

Výsledné sloučeniny příkladů 138-147 se připraví podle postupu příkladu 137 za použití meziproduktu meziproduktu 117 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 138 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-but-2E-enoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,45;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 441, MH⁺ vypočteno 441.

Příklad 139 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,6-dimetyl-piperidin-l-yl)-but-2E-enoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid • ·

Ί ·7 ··· ·· — X Ο / “ ··· ·· ··· ··· ··

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,53; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 426, MH⁺ vypočteno 426.

Příklad 140 hydrochlorid metylesteru 1-[4-(rel-6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enoyl]-pyrolidin-2S-karboxylové kyseliny

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,55; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 442, MH⁺ vypočteno 442. Teplota tání 118-122°C.

Příklad 141 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[4-(metylpropylamino)-but-2E-enoyl]-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) =.100:8:1) Rf = 0,55; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 386, MH⁺ vypočteno 386.

Příklad 142 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-morfolin-4-yl-but-2E-enoyl)-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,65; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 400, MH⁺ vypočteno 400. Teplota tání: 152-155°C.

- 138

Příklad 143 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-but-2E-enoyl]-hexahydro-pyrol- [3, 2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,15; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 413, MH⁺ vypočteno 413. Teplota tání: 166-171’C.

Příklad 144 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-diisopropylamino-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) - 100:8:1) Rf = 0,50; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 414, MH⁺ vypočteno 414. Teplota tání: 119-123’C.

Příklad 145 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dietylamino-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,56; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 386, MH⁺ vypočteno 386.

Příklad 146 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-pyrolidin-l-yl-but-2E-enoyl)-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid • ·

- 139 TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,35; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 384, MH⁺ vypočteno 384. Teplota tání: 130-135°C.

Příklad 147 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[4-(metoxymetylamino)-but-2E-enoyl]-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,60; Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 374, MH⁺ vypočteno 374.

Přiklaď 148 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetylamino-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

Reakční směs 30 mg meziproduktu 118, 30 mg jodidu sodného, 20 mg dimetylamoniumchloridu a 15 ml trietylaminu v 2 ml acetnitrilu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se dalších 20 mg dimetylamoniumchloridu a 22 mg trietylaminu a reakční směs se dále 24 hodin míchá. Směs se rozdělí mezi dvakrát 15 ml etylacetátu a 4 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí 10 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí za vzniku pryže, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a amoniaku v poměru 100:8:1 za vzniku 12 mg pevné látky jako hlavního produktu.

• ·

Tvorbou soli přidáním v mírném molárním přebytku 1,OM éterového roztoku chlorovodíku vznikne 13 mg bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 224-228°C.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 358, MH⁺ vypočteno 358.

Příklady 149-153

Výsledné sloučeniny příkladů 149-153 se připraví podle postupu příkladu 148 za použití meziproduktu 118 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 149 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(2,5-dimetyl-pyrolidin-l-yl)-but-2E-enoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,64;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 412, MH⁺ vypočteno 412. Teplota tání 121-125^OC.

Přiklad 150 hydrochlorid rel-2-{[4-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enoyl]-metylamino}acetamidu

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,50;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 401, MH⁺ vypočteno 401. Teplota tání 136-141’C.

- 141

Příklad 151 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-4-(4-isopropylamino-but-2E-enoyl)-1-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3, 2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,30;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 372, MH⁺ vypočteno 372. Teplota tání 140-145°C.

Příklad 152 hydrochlorid amidu rel-1-[4-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enoyl]-pyperidin-4-karboxylové kyseliny

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,13;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 441, MH⁺ vypočteno 441. Teplota tání 152-156°C.

Příklad 153 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(5,8-difluor-l,3,3a,4,9,9a-hexahydro-(3aS,9aS)-benzo[f]isoindol-2-yl)but-2E-enoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,56;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 522, MH⁺ vypočteno 522. Teplota tání 165-170°C.

- 142

Příklad 154 (3S, 3aS,6aR)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-but-2E-enoyl)-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

Do míchaného roztoku 0,187 g meziproduktu 113, 0,14 g 1-hydroxybenztriazolu, 0,198 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu, 4 ml dimetylformamidu a 288 μΐ trietylaminu se přidá 0,17 g meziproduktu 122 v 1 ml dimetylformamidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá, přidá se 15 ml etylacetátu a reakční směs se promyje 20 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Do vodného podílu se přidá 10 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí 10 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku červeného oleje. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a 0,88 amoniaku v poměru 100:8:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vytvořená světle žlutá krystalická pevná látka se rozpustí v 5 ml dichlormetanu. Přidají se 2 ml 1M éterového roztoku chlorovodíku. Roztok se zahustí ve vakuu a suší se ve vakuu za vzniku 0,168 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 208-211°C.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,37;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 398, MH⁺ vypočteno 398. Cirkulární dichroismus: )^_x 243,8 nm (ΔΕ -0,97 M^cm'¹) ,

143 • · λ^_χ 283,8 nm (ΔΕ +2,27 M'¹cm'¹) (MeON) ;

[a]²⁰D = ( + ) 48,3 (c = 0,55 mg/ml, MeOH);

Chirální HPLC (kolona Chiracel AD; eluční činidlo 40% roztok etanolu v n-heptanu ; rychlost průtoku lml/min): doba retence =7,8 min, čistota enantiomerů > 99%;

¹H-NMR (400Hz, CDC1₃) : 3H d 1.00 J 7, 3H d 1.25 J 7, IH br 1.51, 3H br 1.82, 2H br 1.92, IH m 2.13 kvin J 11, IH dt 2.53 J 6 a 11, IH m 2.96, 3H br 2.97, 3H s 3.24, IH t 3.44 J 11, 2H br 3.49, IH m 3.66, 2H 3.93 m, 2H br t 3.99 J 9, 2H m 6.73 .

IR (KBr) : υ_ΜΧ (cm'¹) = 1744, 1672, 1631, 1452, 1355, 1166, 1144 .

C¹³ NMR (62,9 MHz, CDC1₃) 17.1, 22.1, 23.0, 24.8, 28.6,

30.0, 40.4, 51.4, 54.8, 56.8, 58.6, 62.5, 65.8, 132.3, 133.4, 166.2, 178.2

Nalezeno:	C	50.1, H	7.7,	N	9-4,	S	7.4;
Vypočteno	pro C19 H31	n3 04	S	• HCl		H2O :
	C	50.5, H	7.6,	N	9.3,	s	7.1%.

Příklad 155 (3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-but-2E-enoyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Do 10 minut v atmosféře dusíku míchané směsi 25 mg meziproduktu 113, 16 mg 1-hydroxybenztriazolu a 23 mg 1-(3-N,N-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu a 33 μΐ trietylaminu v 0,5 ml dimetylformamidu se přidá roztok 20 mg meziproduktu 124 v 0,5 ml dimetylformamidu. Reakční • ·

Τ Λ Λ ···· » — 144 — ··· ·· ·· ····· ······ ·· směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a reakční směs se vlije na 3 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu. Sloučené extrakty se dvakrát promyjí 10 ml vody. Organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za vzniku pastovité pryže. Tento zbytek se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a 0,88 amoniaku v poměru 100:8:1. Vytvořená bílá pasta se rozetře se 3 ml 1,0 M éterového roztoku chlorovodíku. Sraženina se sebere a suší za vzniku 17 mg jemně práškového světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,23;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 398, MH⁺ vypočteno 398.

Příklady 158-159

Výsledné sloučeniny příkladů 158-159 se připraví podle postupu příkladu 62 za použití meziproduktu 132 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 158 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[3-(4-piperidin-l-ylmetyl-fenyl)-(E)-akrolyl]-hexahydro-pyrol-[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 474, MH⁺ vypočteno 474. TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak

145

(specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,50; Teplota tání 145-150°C.

Příklad 159 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[3-(4-dimetylaminometyl-fenyl)—(E)— -akrolyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 434, MH⁺ vypočteno 434. TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (specifická hmotnost - 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,42 Teplota tání 149-152°C.

Příklad 160

DL vinan rel-(3R,3aR,6aS)-l-etansulfonyl-4-(3-piperidin-1-yl-propionyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]pyrol-2-onu

Do míchané suspenze 44 mg 35% disperze hydridu draselného v minerálním oleji, promyté 2 ml hexanu, ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při teplotě přibližně 2°C přidá roztok 44 mg meziproduktu 133 ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 1,75 hodině se směs zchladí na -75°C a přidá se 27 μΐ etansulfonylchloridu. Reakčni směs se další 1,5 hodiny míchá při teplotě -75°C, a následně se přidá 1 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi 10 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml etylacetátu. Vodný podíl se dále dvakrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší

146 se nad síranem sodným, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje. Tento produkt se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 7:1. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se sloučí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 28 mg bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 2 ml etanolu. Do reakčního roztoku se při míchání přidá roztok 10,5 mg kyseliny D,L-vinné v 1 ml etanolu. Po 15 minutách míchání se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a vytvořený zbytek se ve vakuu dvakrát odpařuje dosucha z eteru. Vznikne 38 mg bílé pěny výsledné sloučeniny.

TLC desky oxidu křemičitého (dichlormetan: metanol = 7:1) Rf = 0,29.

Hmotově spektrum: MH⁺ nalezeno 400, MH⁺ vypočteno 400.

Příklady 161-164

Výsledné sloučeniny příkladů 161-164 se připraví podle postupu příkladu 160 za použití meziproduktu 133 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 161

DL vinan rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-1-(propan-2-sulfonyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]-pyrol-2-onu

TLC (dichlormetan:metanol =7:1) Rf = 0,3.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 414, MH⁺ vypočteno 414.

• ·

- 147 ·· • · ·

Příklad 162

DL vinnan rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-1-(propan-l-sulfonyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]-pyrol-2-onu

TLC (dichlormetan:metanol =7:1) Rf = 0,25.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 414, MH⁺ vypočteno 414.

Příklad 163

DL vinan rel-(3R,3aR,6aS)-1-(butan-l-sulfonyl)-4(3-piperidin-l-yl-propionyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]-pyrol-2-onu

TLC (dichlormetan:metanol = 7:1) Rf = 0,3.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 428, MH⁺ vypočteno 428.

Příklad 164

DL vinnan rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-3-propyl-l-(2,2,2-trifluor-etansulfonyl)-hexahydro-pyrolo[3,2-b]pyrol-2-onu

TLC (dichlormetan:metanol = 7:1) Rf = 0,36.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno .454, MH⁺ vypočteno 454.

Příklady 166, 167

Výsledné sloučeniny příkladů 166,167 se připraví podle postupu příkladu 160 za použití meziproduktu 135 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 166

DL vinnan rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-piperidin-l-yl-propan-l-sulfanyl)-1-(propan-2-sulfonyl)-3-propyl-148

-hexahydro-pyrolo[3,2-b]-pyrol-2-onu

TLC (dichlormetan:metanol = 7:1) Rf = 0,38.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 464, MH⁺ vypočteno 464.

Příklad 167

DL vinnan rel-(3R,3aR,6aS)-1-(butan-l-sulfonyl)-4(3-piperidin-l-yl-propan-l-sulfonyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]-pyrol-2-onu

TLC (dichlormetan:metanol =7:1) Rf = 0,46.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 478, MH⁺ vypočteno 478.

Příklad 168

DL vinnan rel-(3R,3aR,6aS)-1-(benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonyl)-4-(3-piperidin-l-yl-propionyl)-3-propyl-hexahydro-pyrolo[3,2-b]-pyrol-2-on

Do míchané suspenze 43 mg 35% disperze hydridu draselného v minerálním oleji, promyté přibližně 5 ml hexanu, ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při teplotě 0°C přidá roztok 33 mg meziproduktu 133 ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C, roztok se zchladí na -75°C a přidá se roztok 76 mg 2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonylchloridu ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě -75’C. Přidají se 2 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se rozdělí do 50 ml etylacetátu a 150 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu

.-149sodného. Podíly se oddělí a vodný podíl se promyje 50 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku žluté pryže. Tento se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 9:1. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu vznikne 36 mg bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 2 ml etanolu a 10,7 g kyseliny (D,L)-vinné. Těkavý podíl se po 15 minutách odstraní ve vakuu za vzniku 50 mg hnědé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC desky oxidu křemičitého (dichlormetan: metanol = 7:1) Rf = 0,41.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 506, MH⁺ vypočteno 506.

Příklad 173 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-1-metansulfonyl-4-(4-pyrolidin-l-yl-metylbenzoyl) -hexahydropyrol [3, 2-b] pyrol-2-on-hydrochlorid

Do míchaného roztoku 30 mg meziproduktu 136 ve 3 ml bezvodého dichlormetanu se přidá 7,3 μΐ pyrolidinu. Po několika minutách se přidá 25,2 mg triacetoxy-borhydridu sodného a reakční směs se 3 dny míchá. Do směsi se za energického míchání během 10 minut přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se čistí chromatografií, podíly obsahující výslednou sloučeninu se sloučí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 25 mg bezbarvého oleje. Tento produkt se rozpustí ve 2 ml dichlormetanu a 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v

150 • ·· · · dietyleteru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 27 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC desky oxidu křemičitého (dichlormetan: metanol = 7:1) Rf = 0,18.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 434, MH⁺ vypočteno 434.

Příklady 174-175, 177-179, 182-187

Výsledné sloučeniny příkladů se připraví podle postupu příkladu 173 za použití meziproduktu 136 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 174 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-metylbenzoyl) -hexahydropyrol [3,2-b] pyrol-2-on hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,25.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 448, MH⁺ vypočteno 448.

Příklad 175 rel-(3R,3aR,6aS)-4- (4-dimetylamino-metylbenzoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 4:1) Rf - 0,31.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 408, MH⁺ vypočteno 408.

Příklad 176 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)benzoyl]-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-dihydrochlorid

151 • · • ·· • · ·· ·« ·· ·· · · · · • · · · ·· • * · ·· · » · • · · · · fc»· ·>·* 9· ·*

Do míchaného roztoku 45 mg meziproduktu 136 ve 2 ml bezvodého dichlormetanu se v atmosféře dusíku přidá 7 μΐ kyseliny octové, 14,5 μΐ N-metylpiperazinu a 38 mg triacetoxy-borhydridu sodného. Reakční směs se 20 hodin míchá, přidá se 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se energicky 10 minut míchá. Směs se zředí 10 ml hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml dichlormetanu. Po oddělení podílů se vodný podíl dvakrát extrahuje 10 ml metylenchloridu. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku čirého oleje, který se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 9:1. Podíly obsahující požadovanou sloučeninu se sloučí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku čirého oleje. Tento produkt se rozpustí v 8 ml dichlormetanu a přidá se 1 ml l,0M éterového roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku

52,5 mg okrové pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,08. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 463, MH⁺ vypočteno 463.

Příklady 177-179

Výsledné sloučeniny příkladů se připraví podle postupu příkladu 173 za použití meziproduktu 136 jako výchozí sloučeniny.

- 152 Příklad 177 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-morfolin-4-ylmetylbenzoyl)-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,27.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 450, MH⁺ vypočteno 450.

Příklad 178 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-ylmetylbenzoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,25.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 462, MH⁺ vypočteno 462.

Příklad 179 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-4-[4-(isopropylamino-metyl) benzoyl]-1-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,25.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 422, MH⁺ vypočteno 422.

Příklad 180 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-cyklopropylamin-metylbenzoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Do míchaného roztoku 70 mg meziproduktu 136 v 7 ml bezvodého dichlormetanu se v atmosféře dusíku při teplot místnosti přidá 14,1 μΐ cyklopropylaminu a 78,4 mg triacetoxy-borhydridu sodného. Reakční směs se 22 hodin • · míchá, přidá se dalších 7,1 μΐ cyklopropylaminu a 39,2 mg triacetoxy-borhydridu sodného. Po následných 26 hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu za vzniku bílého prášku, který se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého (Merck 9385) čistí rychlou chromatografii při eluci 2%, a následně 5% roztokem metanolu a dichlormetanu za vzniku bílé pěny. Tento produkt se rozpustí v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se 1 ml 1,OM roztoku chlorovodíku v dietyleteru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 71 mg jemného bílého prášku výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací shopností:

MH⁺ (měřeno) 420.19505; MH⁺ pro C₂₁H₃₀N₃O₄S = 420.195704 chyba = 0,5ppm;

Hmotové spektrum: MH⁺(nalezeno) 420, MH⁺ (vypočteno) 420.

Příklad 181 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-{4-[(metylpropylamino)-metyl]benzoyl}-hexahydro-pyrol- [3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

Do míchaného roztoku 30 mg meziproduktu 136 ve 3 ml bezvodého dichlormetanu se přidá 9, 8 μΐ N-metylpropylaminu a 25,2 mg triacetoxy-borhydridu sodného. Reakční směs se 48 hodin míchá, přidá se 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 ml vody a reakční směs se energicky 10 minut míchá. Produkt se izoluje z organického podílu napipetováním dvou stejně velikých částí na dvě 500 mg předem připravené kolony oxidu křemičitého, kterými se nechá procházet metylenchlorid, dokud rozpouštědlo nedosáhne vrcholu sloupce. Přebytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu, a následně se provede eluce dalším množstvím rozpouštědla do zkumavek pro odběr frakcí - dvakrát objem sloupce dichlormetanu, dvakrát objem sloupce chloroformu, dvakrát objem sloupce eteru, dvakrát objem sloupce etylacetátu, dvakrát objem sloupce acetnitrilu, čtyřikrát objem sloupce metanolu. Objem sloupce je přibližně 2,5 ml Frakce obsahující výsledný produkt se sloučí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku volných baží, které se rozpustí ve 2 ml metylenchloridu a přidá se 1 ml 1,OM roztoku chlorovodíku v eteru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pevné látky, která se rozetře v eteru, filtruje se a suší za vzniku 26,7 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,23 Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 436, MH⁺ vypočteno 436.

Příklady 182-187

Výsledné sloučeniny příkladů se připraví podle postupu příkladu 173 za použití meziproduktu 136 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 182 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dietylamino-metylbenzoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3, 2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,2.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 436, MH⁺ vypočteno 436.

- 155 -*

Příklad 183 hydrochlorid metylesteru 1-[4-(rel-6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)benzyl]-pyrolidin-2S-karboxylové kyseliny TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,48.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 492, MH⁺ vypočteno 492.

Příklad 184 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[4-(oktahydro-isochinolin-2-ylmetyl)benzoyl]hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,36.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 502, MH⁺ vypočteno 502.

Příklad 185 rel-(3R,3aR,6aS)-4-[4-(4-acetyl-piperazin-l-ylmetyl)benzoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,38.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno- 491, MH⁺ vypočteno 491.

Příklad 186 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-[4-(2,5-dimetyl-pyrolidin-l-ylmetyl)benzoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol- [3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,23.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 462, MH⁺ vypočteno 462.

Příklad 187 hydrochlorid amidu rel-1-[4-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3, 2-b] 156 to · · · pyrol-l-karbonyl)benzyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,04.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 491, MH⁺ vypočteno 491.

Příklad 188 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperazin-l-ylmetyl-benzoyl)-hexahydro-pyrol-[3,2-b]pyrol-2-on-dihydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy meziproduktu 12 za použití meziproduktu 138 jako výchozí sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,05. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 449, MH⁺ vypočteno 449.

Příklady 189-193

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 173 za použití meziproduktu 137 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 189 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[3-(4-piperazin-l-ylmetyl)-benzoyl]-hexahydro-pyrol-[3,2-b]pyrol-2-on-dihydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,17.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 463, MH⁺ vypočteno 463.

- 157

Příklad 190 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-cyklopropylamin-metylbenzoyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,27 Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 420, MH⁺ vypočteno 420.

Příklad 191 hydrochlorid amidu rel-1-[3-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrol[3,2-b]pyrol-l-karbonyl)benzyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,12.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 491, MH⁺ vypočteno 491.

Příklad 192 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(3-piperidin-l-yl-metylbenzoyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,24.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 448, MH⁺ vypočteno 448.

Příklad 193 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(3-pyrolidin-l-yl-metylbenzoyl)-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,2.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 434, MH⁺ vypočteno 434.

- 158

Příklad 194 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-metyl-benzensulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Ve 4 ml dimetylformamidu se rozpustí 86 mg meziproduktu 139 a přidá se 50 mg uhličitanu draselného. Přidá se 27 μΐ piperidinu a reakční směs se 4 hodiny míchá. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku 82 mg bílé pevné látky. Tento produkt se rozpustí v 5 ml dichlormetanu a přidá se 1 ml 1M éterového roztoku chlorovodíku. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu za vzniku 86 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,5.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 484, MH⁺ vypočteno 484.

Příklady 195-196

Výsledné sloučeniny příkladů se připraví podle postupu příkladu 194 za použití meziproduktu 139 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 195 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-ylmetylbenzensulfonyl) -l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]pyrol-2-on hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf - 0,4.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 498, MH⁺ vypočteno 498.

• ·

159

Příklad 196 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetylamino-metylbenzensulfonyl)-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,436

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 444, MH⁺ vypočteno 444.

Příklady 197-199

Výsledné sloučeniny příkladů se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 194 za použití meziproduktu 140 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 197 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimetylamino-metylbenzensulfonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,36.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 444, MH⁺ vypočteno 444.

Příklad 198 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-l-ylmetyl-benzensulfonyl)hexahydropyrol-[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,33.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 484, MH⁺ vypočteno 484.

Příklad 199 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-ylmetylbenzensulfonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol[3,2-b]- 160 • · · · · · ·· ·· · ·· · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · ··· · ·· ·· · · pyrol-2-on hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,41.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 498, MH⁺ vypočteno 498.

Příklad 200-201

Výsledné sloučeniny příkladů se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 194 za použití meziproduktu 141 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 200 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-[4-(2,6-dimetyl-piperidin-l-ylmetyl)benzoyl]-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,38.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 476, MH⁺ vypočteno 476.

Příklad 201 rel-(3R,3aR,6aS)-4-{4- [ (diisopropylamino)metyl]benzoyl}-3-isopropyl-1-metansulfonyl-hexahydro-pyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1) Rf = 0,4.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 464, MH⁺ vypočteno 464.

Příklad 206

D,L-vinnan rel-(3R,3aR,6aS)-l-benzensulfonyl-4-(6-piperidin-l-yl-hexanoyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3, 2-b] -pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 168 za použití meziproduktu 134 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 7:1) Rf = 0,49.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 490, MH⁺ vypočteno 490.

Příklad 210 rel-N-[4-(6R-isopropyl-4-metansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]-pyrol-l-sulfonyl)fenyl]acetamid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 63 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,59.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 461, MNH₄ ⁺ vypočteno 461.

Příklady 211 - 220

Výsledné sloučeniny příkladů 211-220 se připraví z meziproduktu 26 podle postupu příkladu 63

Příklad 211 rel-(3R, 3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(4-nitro-benzensulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,89.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 449, MNH₄ ⁺ vypočteno 449.

Příklad 212 rel-(3R, 3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[4-(2-oxo-pyrolidin-l-yl)benzensulfonyl]-3-propyl-hexahydropyrol-[3,2-b]-pyrol-2-on

TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,57.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 487, MNH₄ ⁺ vypočteno 487.

• · » <

• ·

- 162

Příklad 213 rel-N- [2-chlor-4- (4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR) -pyrol [3,2-b]-pyrol-l-sulfonyl)fenyl]acetamid

TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,57.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 495/497, MNH₄ ⁺ vypočteno 495/497.

Příklad 214 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol [3,2-b] pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,62.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 47 6, MNH₄ ⁺ vypočteno 47 6.

Příklad 215 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-(4-chlor-benzensulfonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,82.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 438/440, MH⁺ vypočteno 438/440.

Příklad 216 rel-(3R, 3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl) -hexahydropyrol [3,2-b] pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol =9:1) Rf = 0,82.

Hmotové spektrum: MNH„⁺ nalezeno 472, MNH₄ ⁺ vypočteno 472.

Příklad 217 rel- (3R, 3aR, 6aS) -l-metansulfonyl-4- (4-metansulfonyl-benzensulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b] pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,52.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 482, MNH₄ ⁺ vypočteno 482 .

163

Příklad 218 rel-4- (4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro- (3aS, 6aR)-pyrol[3,2-b]-pyrol-l-sulfonyl)benzonitril TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,62.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 429, MNH₄ ⁺ vypočteno 429.

Příklad 219 rel- (3R, 3aR,6aS)-4-benzensulfonyl-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol [3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 90:10) Rf = 0,84.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 387, MH⁺ vypočteno 387.

Příklad 220 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(4-metoxy-benzensulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b] pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 90:10) Rf = 0,87.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 417, MH⁺ vypočteno 417.

Příklady 221-226

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 122 za použití meziproduktu 26 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 221 rel-(3R,3aR,6aS)-4- (4-dimetylamino-benzensulfonyl)-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydro-pyrol-[3, 2-b]-pyrol-2-on

TLC (chloroform:metanol = 90:10) Rf = 0,91.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 430, MH⁺ vypočteno 430.

Příklad 222 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(3-nitro-benzen164

sulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,35.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 449, MNH₄ ⁺ vypočteno 449.

Příklad 223 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-hexahydropyrol[3,2-b] pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,60.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 472, MNH₄ ^T vypočteno 472.

Příklad 224 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzensulfonyl) -l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,64.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 540, MNH₄ ⁺ vypočteno 540.

Příklad 225 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(2-trifluormetyl-benzensulfonyl)-hexahydropyrol[3, 2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,60.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 472, MNH₄ ⁺ vypočteno 472.

Příklad 226 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(2-nitro-benzensulfonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroformcmetanol = 98:2) Rf = 0,47.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 449, MNH₄ ⁺ vypočteno 449.

- 165

Příklady 227-230

Výsledné sloučeniny příkladů 227-230 se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 122 za použití meziproduktu 86.

Příklad 227 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-metansulfonyl-benzensulfonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:metanol = 98:2) Rf = 0,50.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 482, MNH₄ ⁺ vypočteno 482 .

Příklad 228 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

TLC (dichlormetan:metanol = 98:2) Rf = 0,70.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 472, MNH₄ ⁺ vypočteno 472.

Příklad 229 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-nitro-benzensulfonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,55.

Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 449, MNH₄ ⁺ vypočteno 449.

Příklad 230 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:metanol = 98:2) Rf = 0,61.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 459, MH⁺ vypočteno 459.

166 • ·

Příklad 231 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(furan-2-karbonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 75 mg meziproduktu 26 ve 3 ml bezvodého dichlormetanu se přidá 185 μΐ trietylaminu a 34 μΐ 2-furoylchloridu. Vytvořený reakční roztok se při teplotě místnosti míchá v atmosféře dusíku 18 hodin. Po zředění 75 ml dichlormetanu se reakční směs promyje 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku okrové pěny, která se čistí rychlou chromatografií při eluci dichlormetanem, a následně směsí chloroformu a metanolu v poměrech 99:1, a pak 70:30. Podíly obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí ve vakuu za vzniku 83 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,29.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 341, MH⁺ vypočteno 341.

Příklad 232-233

Výsledné sloučeniny příkladů 232-233 se připraví podle postupu příkladu 228 za použití meziproduktu 26.

Příklad 232 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(thiofen-2-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (chloroform:metanol = 98:2) Rf = 0,35.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 357, MH⁺ vypočteno 357.

167 ··· ··

Příklad 233 rel-(3R,3aR,6aS)-4-benzoyl-l-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

TLC (chloroform:metanol = 9:1) Rf = 0,77.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 351, MH⁺ vypočteno 351.

Příklad 234 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-amino-benzensulfonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do roztoku 70 mg výsledné sloučeniny příkladu 211 ve 12 ml etanolu se přidá 45 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí ve 2 ml etanolu. Vytvořená suspenze se 19 hodin míchá v atmosféře vodíku a při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes celit J2 ve vakuu. Po zahuštění ve vakuu vznikne okrová pěna, která se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a acetnitrilu v poměrech 92:8, 85:15, a pak 75:25. Vzniknou podíly, které se zahustí ve vakuu za vzniku 33 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (dichlormetan:acetnitril = 7:3) Rf = 0,84.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 402, MH⁺ vypočteno 402.

Příklad 235 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-amino-benzensulfonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

168 ·<

• ·· ·· ·· • · • · • · ··· ···

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 234 za použití výsledné sloučeniny příkladu 222 jako výchozí sloučeniny.

TLC volné baze (dichlormetan:acetnitril = 9:1) Rf = 0,46. Hmotové spektrum: MNH₄ ⁺ nalezeno 419, MNH„⁺ vypočteno 419.

Příklad 236 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-amino-benzensulfonyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 234 za použití výsledné sloučeniny příkladu 226 jako výchozí sloučeniny.

TLC volné baze (dichlormetan:acetnitril = 9:1) Rf = 0,62. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 402, MH⁺ vypočteno 402.

Příklad 237 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-amino-benzensulfonyl)-3-isopropyl-1-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 234 za použití výsledné sloučeniny příkladu 229 jako výchozí sloučeniny.

TLC volné baze (dichlormetan:acetnitril = 9:1) Rf = 0,46. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 402, MH⁺ vypočteno 402.

• ·

- 169 φ Φ φ φ φ · φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ ·

Příklad 238 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4- (pyridin-2-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Do míchaného roztoku 50 mg meziproduktu 26 v 10 ml acetnitrilu se přidá 28 mg kyseliny pikolinové, 78 mg 1-(3-N, N-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydrochloridu a 55 mg 1-hydroxybenztriazolu. Vytvořená reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí ve vakuu za vzniku pryže jako zbytku. Tento produkt rozpustí ve 100 ml dichlormetanu a roztok se promyje se 35 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje 35 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vznikne červenohnědá pryž, která se čistí rychlou chromatografii při eluci směsí dichlormetanu a acetnitrilu v poměru 9:1, a pak 8:2.

Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se zahustí ve vakuu za vzniku 47 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny. TLC volné baze (dichlormetan:acetnitril = 7:3) Rf = 0,50. Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 352, MH⁺ vypočteno 352.

Příklady 239-242, 244-247

Výsledné sloučeniny příkladu 239-242 a 244-247 se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 238 za použití meziproduktu 26.

- 170 • · · ·

Příklad 239 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-butoxybenzoyl)-1-metansulfonyl-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:acetnitril =9:1) Rf = 0,48.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 423, MH⁺ vypočteno 423.

Příklad 240 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(1-metyl-lH-pyrol-2-karbonyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on I.R. _Vmax 1748,1612,1357,1145 cm'¹

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 354, MH⁺ vypočteno 354.

Příklad 241 rel-N-[5-(4-metansulfonyl-5-oxo-6R-propyl-hexahydro-(3aS, 6aR)-pyrol [3,2-b]-pyrol-l-karbonyl)pyridin-2-yl]acetamid

TLC (dichlormetan:acetnitril =7:3) Rf = 0,38.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 409, MH⁺ vypočteno 409.

Příklad 242 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(lH-pyrol-2-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:dietyleter =5:1) Rf = 0,60.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 340, MH⁺ vypočteno 340.

Příklad 244 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(4-trifluor-metylbenzyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:acetnitril =9:1) Rf = 0,48.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 419, MH⁺ vypočteno 419.

171

Příklad 245 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-(4-metansulfonyl-benzyl)-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:acetnitril = 7:3) Rf = 0,59.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 429, MH⁺ vypočteno 429.

Příklad 246 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(pyridin-4-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (dichlormetan:acetnitril = 6:4) Rf = 0,50.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 352, MH⁺ vypočteno 352.

Příklad 247 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-3-propyl-4-(pyridin-3-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 352, MH⁺ vypočteno 352.

I.R. v_max 1746, 1647,1356,1146 cm'¹.

Příklady 248-249

Výsledné sloučeniny příkladů 248-249 se připraví podle postupu uvedeného v přípravě výsledné sloučeniny příkladu 238 za použití meziproduktu 86 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 248 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(furan-2-karbonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (etylacetát:cyklohexan = 1:1): Rf 0,24.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 341, MH⁺ vypočteno 341.

172

Příklad 249 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(thiofen-2-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on TLC (etylacetát:cyklohexan = 1:1): Rf 0,32.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 357, MH⁺ vypočteno 357.

Příklady 250-252

Výsledné sloučeniny příkladů 250-252 se připraví podle postupu příkladu 173 za použití meziproduktu 142 jako výchozí sloučeniny.

Příklad 250 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(5-piperidin-l-ylmetyl-furan-2-karbonyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1): Rf 0,40.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 438, MH⁺ vypočteno 438.

Příklad 251 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-(5-dimetylamino-metyl-furan-2-karbonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1): Rf 0,42.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 398, MH⁺ vypočteno 398.

Příklad 252 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-cyklopropylamino-metyl-furan-2-karbonyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid • ·

- 173 • 9 · · · · • · · · ·

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1): Rf 0,56.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 410, MH⁺ vypočteno 410.

Příklad 253 rel-(3R, 3aR,6aS)-4-(3-dimetylamino-metyl-benzyl)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 173 za použití meziproduktu 137 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:metanol = 9:1): Rf 0,19.

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 408, MH⁺ vypočteno 408.

Příklad 254 rel-(3R,3aR,6aS)-l-metansulfonyl-4-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)but-2E-enoyl]-3-propyl-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-dihydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 137 za použití meziproduktu 114 jako výchozí sloučeniny.

TLC (dichlormetan:etanol: 0,88 amoniak = 100:8:1) Rf =

0, 15;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 413, MH⁺ vypočteno 413.

174

Příklad 255 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-4-ylbutyryl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Při teplotě místnosti se 2,5 hodiny míchá roztok 95 mg meziproduktu 143 a 0,3 ml kyseliny trifluoroctové v 5 ml dichlometanu. Za stálého míchání se přidá 20 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se dále 10 minut míchá. Směs se dvakrát extrahuje 15 ml dichlormetanu, sloučené organické extrakty se promyjí 20 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku pryže. Tento produkt se rozpustí v 10 ml dietyleteru a za stálého míchání se přidá 0,2 ml l,0M éterového roztoku chlorovodíku. Vytvořená suspenze se 15 minut míchá, eter se dekantuje a vytvořený roztok se suší ve vakuu za vzniku 50 mg okrového prášku výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (spec. hmotnost 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,05;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 400, MH⁺ vypočteno 400.

Příklad 256 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-metansulfonyl-4-[4-(1-metylpiperidin-4-yl)butyryl]-hexahydropyrol[3, 2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Do míchaného roztoku výsledné sloučeniny příkladu 255 a 1 kapky ledové kyseliny octové ve 3 ml dichlormetanu se

- 175 - .· ...............

přidá 30 mg paraformaldehydu, a po 3 minutách se přidá 42 mg triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá, přidá se 105 mg triacetoxyborhydridu sodného a v míchání se pokračuje 16 hodin. Za stálého míchání se přidá 10 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se dvakrát extrahuje 10 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným, filtrují se a zahustí za vzniku pryže, která se po absorbci na kolonu oxidu křemičitého čistí rychlou chromatografii při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a amoniaku (specifická hmotnost 0,88) v poměru 100:8:1. Vytvořená pryž se rozpustí v 5 ml dietyleteru a během míchání se přidá 0,1 ml l,0M éterového roztoku chlorovodíku. Éter se dekantuje a vytvořená pevná látka se suší ve vakuu za vzniku 17 mg okrového prášku výsledné sloučeniny.

TLC oxid křemičitý (dichlormetan:etanol:amoniak (spec. hmotnost 0,88) = 100:8:1) Rf = 0,27;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno '414, MH⁺ vypočteno 414.

Příklad 257 rel-(3R, 3aR,6aS)-3-cyklopropyl-l-metansulfonyl-4-(4-piperidin-4-ylbut-2E-enoyl)-hexahydropyrol[3,2-b]pyrol-2-on-hydrochlorid

Reakční směs 0,025 g meziproduktu 113, 33 μΐ trietylaminu, 0,023 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu, 0,016 g 1-hydroxybenztriazolu a 0,5 ml dimetylformamidu se 15 minut míchá v atmosféře dusíku. Do • ·

- 176 vytvořené suspenze se přidá roztok meziproduktu 149 v 0,5 ml bezvodého dimetylformamidu a reakční směs se 2,5 hodiny míchá, a pak se vlije do 1 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se dvakrát extrahuje 10 ml etylacetátu, sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí 10 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se za vzniku žlutého oleje/pryže.

Tento produkt se čistí rychlou chromatografii na koloně při eluci směsí dichlormetanu, etanolu a amoniaku v poměru 100:8:1 za vzniku žlutého filmu. Po rozetření s 2 ml l,0M éterového roztoku chlorovodíku vznikne 0,013 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

TLC (dichlormetan:etanol:amoniak = 100:8:1) Rf = 0,6;

Hmotové spektrum: MH⁺ nalezeno 396, MH⁺ vypočteno 396.

Výsledky biologických zkoušek:

1. Sloučeniny byly podrobeny zkouškám s elastázou in vitro tak, jak bylo popsáno svrchu. V následující tabulce jsou shrnuty hodnoty ΙΟ^θ v mikromol pro sloučeniny podle vynálezu z jednotlivých příkladů:

- 177 9 ·

Příklad HNE ΙΟ50μΜ

1	0.036
2	0.137
6	0.07
7	0.134
8	0.029
23	0.075
29	0.139
57	0.027
60	0.047
61	0.242
62	0.01
63	0.006
64	0.026
72	0.037
73	0.074
94	0.081
95	0.084
96	0.134
98	0.159
103	0.104
114	0.042
117	0.027
118	0.073
119	0.034
120	0.042
121	0.014
122	0.004
123	0.014
124	0.008
125	0.013
126	0.01
127	0.04
128	0.03
129	0.014

HNE 1C50uM

Příklad

130	0.047
131	0.102
Ί32	0.083
133	0.061
134	0.023
135	0.041
136	0.022
137	0.045
138	0.042
139	0.055
140	0.036
141	0.176
142	0.055
143	0.033
144	0.071
145	0.039
146	0.034
147	0.096
148	0.035
149	0.046
150	0.05
151	0.085
152	0.021
153	0.114
154	0.022
155	0.426
158	0.019
159	0.017
160	0.119
161	1.029
162	0.062
163	0.103
164	0.413
166	0.287
167	0.038
168	0.208

178

Příklad	HNE IC50uM
173	0.065
174	0.013
175	0.074
176	0.09
177	0.02
178	0.068
179	0.047
180	0.042
181	0.042
182	0.043
183	0.046
184	0.012
185	0.033
186	0.053
187	0.043
188	0.067
189	0.062
190	0.024
191	0.041
192	0.061
193	0.05
194	0.06
195	0.068
196	0.034
197	0.153
198	0.127
199	0.099
'200	0.053
201	0.046
210	0.103
211	0.14
212	0.03
213	0.04
214	0.464
215	0.028
216	0.087
217	0.04

Příklad	HNE IC50uM
218	0.026
219	0.01
220	0.012
221	0.027
222	0.107
223	0.062
224	0.41
225	0.12
226	0.087
227	0.118
228	0.068
229	0.167
230	0.092
231	0.035
232	0.078
233	0.062
234	0.011
235	0.009
236	0.018
237	0.029
238	0.009
239	0.018
240	0.033
241	0.022
242	0.022
244	0.011
245	0.009
246	0.021
247	0.028
248	0.06
249	0.068
250	0.021
251	0.043
252	0.014
253	0.076
254	0.097
255	0.144
256	0.078
257	0.062

·

9 9 · · ··· ··· ·· ·♦· 999 ·· ·9

- 179 2. Sloučeniny z příkladů 2, 29, 57, 60, 61, 62, 63, 117, 118, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149,

150, 151, 152, 153, 154, 155, 158, 159, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180,

181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 200, 201,248,

249, 250, 251, 252, 253 a 254 byly podrobeny zkouškám na křečcích dále uvedeným způsobem, při účinné dávce méně než 40 mg/kg bylo dosaženo délky účinku nejméně 6 hodin.

Model pro perorální podání ke stanovení intracelulární inhibice elastázy na infiltrátech plic, vyvolaných IL-8

Dospělí křečci s hmotností 100 až 150 g se náhodně rozdělí do skupin po čtyřech a přes noc se chovají na lačno. V narkóze 3% plynným isofluoranem se křečkům perorálně podá 1 ml vody/100 g jako prostředí nebo účinná látka, rozpuštěná v tomto prostředí. Současně nebo později se zvířatům podá do průdušnice 1 mikrogram rekombinantního lidského IL-8 ve 100 mikrolitrech sterolního fyziologického roztoku. Po 6 hodinách po podání IL-8 se zvířata usmrtí intraperitoneálním podáním pentobarbitonu. Plíce se vymyjí 2 x 2,5 ml sterilního fyziologického roztoku a stehenní kosti se vyjmou.

Intracelulární elastáza se připraví z neutrofilů, přítomných ve vymývací kapalině a z kostní dřeně stehenních kostí. Neutrofily se rozruší ultrazvukem a materiál se odstředí k získání nitrobuněčných granulí. Ty se pak rozruší střídavým zmrazením a roztátím a působením ultrazvuku. Pak se provedou zkoušky na elastázu a myoloperoxidázu ke stanovení účinnosti sledovaných látek a k úpravě výsledků na množství neutrofilů.

Zastupuje:

Claims (47)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I kde

   R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až

   6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo některou z uvedených skupin, v nichž je arylová nebo heteroarylová část substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrazolyl, trifluormethylsulfonamid, NRgCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, -(C^H2)_m-NR₄R₅, -CN, -COORg, -CONR_gR_lo> -NOg, -SOg-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -CF_g, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, -(d-^^-NR^Rg, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku-NR .R_, -(CH-) CONR.R_c , -(CH_) NR_nCO-alkyl

   4 5 2 n 4 5 2 n 9 ^J o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku-COORg, -(CH₂)_nCOORg a alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku-COR^Rg, • ·

   181 znamená některou ze skupin li

   II

   -C-0 (kde karbonylová skupina je vázána na atom dusíku kruhu),

   R₂ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku,

   R_g znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -CH₂(CF₂)q 4^3» aryl nebo heteroaryl s jedním kruhem nebo dvěma kondenzovanými kruhy, z nichž jeden může být nasycen, přičemž arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, -NR₇R_g, -SOzjNR^Rg, -CONR^Rg. -alkylester o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CN, -CH₂0H, -0-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CF_g nebo nitroskupina, dále může R_g znamenat arylalkyl , arylalkyl-NH- vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylalkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, nebo jde o skupiny, v nichž arylová část je substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

   R₄ a R_g nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, -(CH₂)f_₄C0NR^R^₂, -CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu nebo mohou R₄ a R_g spolu spojeny a skupina NR₄R_g pak znamená mono-, bi- nebo tricyklický systém, obsahující 4 až 15 atomů v kruhu, v němž může být nejméně jedem z kruhů přerušen alespoň jedním heteroatomem ze skupiny 0, N a S, přičemž nejméně jeden uhlíkový atom kruhu popřípadě představuje karbonylovou skupinu, nebo může skupina -(CH₂)_n-NR₄R_g znamenat skupinu vzorce la

   Μ ·

   - 182 ^{(CH: }}a '(CH.jry —Z nr_s ' _(1a, \cH₂)ý kde FL znamená atom vodíku, karboxy-alkylester o 1 až 6

   6 atomech uhlíku v alkylové části, n znamená 0 az 6 a a a b nezávisle znamenají celé číslo 0 až 3, přičemž a + b je v rozmezí 3 až 5,

   R Rg, Rg, R₁₀, R_n a R₁₂ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 0 až 8, n znamená celé číslo 1 až 9, jakož i soli a solváty těchto látek.
2. 2. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R₂ znamená n-propyl nebo isopropyl,
3. 3. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I padle nároku 2, v nichž R₂ znamená isopropyl.
4. 4. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, v nichž Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
5. 5. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž Rg znamená methyl.
6. 6. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž X znamená skupinu -CO- nebo -SOg.

   • ·

   - 183
7. 7. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž X znamená -C0-.
8. 8. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž R^ znamená alkenyl-NR₄R₅ s alkenylovou částí o 2 až 8 atomech uhlíku.
9. 9. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8, v nichž R. znamená -CH=CH-CH_n-NR .R_.

   1 d 4 o
10. 10. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž R^ znamená fenyl, furanyl, thiofenyl nebo pyrrolyl, substituovaný skupinou

    -(CH_) --NR .R_c, kde n* znamená celé číslo 1 až 5. d Π 4 0
11. 11. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž n znamená celé číslo 1 až 3.
12. 12. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8 až 11, v nichž skupina -NR^R^ znamená zbytek morfolinu, pyrrolidinu, piperidinu, azepinu, piperazinu nebo 4-methylpiperazinu nebo jeden ze symbolů R^ a R₅ nebo oba tyto symboly znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a druhý z těchto symbolů, v případě, že neznamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku.
13. 13. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž R znamená fenyl, substituovaný skupinou -NHCO-alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části.
14. 14. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, v nichž R^ znamená fenyl, substituovaný skupinou -NHCOMe.

    - 184 -
15. 15. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny rel-(3R,3aR, 6aS)-l-methansulfonyl-4-(4-piperidin-l-ylbut-2-(E)-enoyl-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(6-azepin-l-ylhexanoyl-3-isopropy1-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,l-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR, 6aS)-3-isopropyl-l-methansulfony1-4-(3-piperidin-l-ylpropionyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-( 3R,3aR,6aS)-1-methansulfony1-4-(4-piperidin-l-ylmethylbenzoyl)-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-N-/4-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR) pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-sulfonyl)fenyl/acetamid, rel-(3R,3aR,6aS)-l-methansulfonyl-4-/(methylfenylamino)acetyl/-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-N-/4-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,

    6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-karbonyl)fenyl/acetamid, re1-4-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo-/3,2-b/pyrrol-l-sulfonyl)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)benzamid, rel-N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-sulfonyl)benzamid, rel-(3R,3aR,6aS)-l-methansulfonyl-4-/4-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)benzensulfonyl/-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-methansulfonyl-5-oxo-6-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enová kyselina ve formě ethylesteru, • ·

    - 185 kyselina rel-4-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enová, rel-(3R,3aR,6aS)-l-(4-methansulfonyl-5-oxo-6-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-yl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-but-2E-N-l,4-dion, rel-(3R,3aR,6aS)-4-but-2E-enoy1-1-methansulfony1-3-propy1hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfony1-4-/3-/4-(4-methylpiperazin-1,yImethyl)fenyl/-(E)-akryloyl/-3-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-l-methansulfonyl-4-/3-(4-piperidin-l-yImethyl fenyl )-(E)-akry loyl,^z-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-N-/4-/3-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro(3aS,6aR)pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-yl)-3-oxo-(E)-propenyl/fenyl/acetamid, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-1-methansulfony1-4-(4-piperidin-l-ylbut-2E-enoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-yl-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-cyklopropylamino-but-2E-enoyl)-3isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-y1)-but-2E-enoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/-2-on, re1-(3R,3aR,6aS)-4-/4-(2,6-dimethylpiperidin-l-yl)-but-2E-enoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, • · • · • · ·

    - 186 kyselina methylesterová 1-/4-(rel-6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo-/3,2-b/pyrrol-1-yl)-4-oxo-but-2E-enyl/pyrrolidin-2S, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-/4-(methylpropylamino)-but-2E-enoyl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfony1-4-(4-morfolin-4-yl-but-2E-enoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfony1-4-/4-(4-methy1piperazin-l-yl)-but-2E-enoyl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-diisopropylamino-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-diethylamino-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-pyrrolidin-l-ylbut-2E-enoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-/4-(methoxymethy lamino )-but-2E-enoyl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimethylamino-but-2E-enoyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-/4-(2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl)-but-2E-enoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-2-//4-(6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enyl/~ methylamino/acetamid, • · ·

    187 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-4-(4-isopropylamino-but-2E-enoyl)-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, amid kyseliny rel-í-/4-(6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)pyrrolo-/3,2-b/pyrrol-l-yl)-4-oxo-but-2E-enyl/piperidin-4-karboxylové, rel-(3R,3aR,6aS)-4-/4-(5,8-difluor-1,3,3a,4,9,9a-hexahydro-(3aS,9a3)benzo/f/isoindol-2-yl)-but-2E-enoyl/-3-isopropyl-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, (3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(4-piperidin-l-yl-but-2E-enoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-/3-(4-piperidin-l-ylmethylfenyl)-(E)-akryloyl/-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-/3-(4-dimethylaminomethylfenyl)-(E)-akryloyl/-3-isopropy1-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-l-ethansulfonyl-4-(3-piperidin-l-yl-propiony1)-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(4-pyrrolidin -1-ylmethylbenzoyl)-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(4-piperidin-1-ylmethylbenzoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimethylaminomethylbenzyol)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-/4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzoy1/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on,

    - 188 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(4-morfolin-4-ylmethylbenzoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-ylmethylbenzyol)-3-isopropyl-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-4-/4-(isopropylaminomethyl)benzoyl/-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-cyklopropylaminomethylbenzoyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-/4-/(methylpropylamino)methyl/benzoyl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-diethylaminomethylbenzoyl)-3-isopropyl-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, methylester kyseliny 1-/4-(rel-6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-karbonyl)benzyl/pyrrolidin-2S-karboxylové, rel.(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-1-methansulfony1-4-/4-(oktahydroisochinolin-2-ylmethyl)benzoyl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-ylmethyl)benzoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on re1-(3R,3aR,6aS)-4-/4-(2,5-dimethylpyrrolidin-l-ylmethyl)benzoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, amid kyselina rel-l-/4-(6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-karbonyl)benzyl/piperidin-4-karboxylové,

    - 189 - rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-piperazin-l-ylmethylbenzoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-/3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzoyl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-cyklopropylaminomethylbenzoyl)-3-isopropy1-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, amid kyseliny rel-l-/3-(6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-karbonyl)benzyl/piperidin-4-karboxylové, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(3-piperidin-l-ylmethylbenzoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfonyl-4-(4-piperidin-l-ylmethylbenzensulfony1)-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-ylmethylbenzensulfonyl)-1-methansulfonyl-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimethylaminomethylbenzensulfonyl)-l-methansulfony1-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-dimethylaminomethylbenzensulfonyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-piperidin-l-ylmethylbenzensulfonyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on,

    190 rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-azepin-l-ylmethylbenzensulfonyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on rel-(3R,3aR, 6aS)-4-/4- (2,6-dimethylpiperidin-l-ylmethyl)benzoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-/4-/(diisopropylamino)methy1/benzoyl/-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-benzensulfony1-4-(6-piperidin-l-ylhexanoyl(-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-N-/4-(6R-isopropyl-4-methansulfonyl-5-oxo-hexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrro1-1-sulfonyl)fenyl/acetamid, rel-(3R,3aR,6aS)-l-methansulfonyl-4-/4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)benzensulfonyl/-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, re1-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(4-methansulfonylbenzensulfonyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-trifluormethylbenzensulfonyl)-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-nitrobenzensulfonyl)hexahydropyrrolo/3,2/pyrro1-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-butoxybenzensulfonyl)-3-isopropy1-1-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(furan-2-karbonyl)-1-methansulfony1-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on,

    - 191 rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfony1-3-propy1-4-(thiofen-2-karbonyl)-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-aminobenzensulfonyl)-1-methansulfonyl-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel- (3R, 3aR, 6aS) -4- (3-aminobenzensulf onyl) -1-me thansulf onyl-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(2-aminobenzensulfonyl)-1-methansulfonyl-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(4-aminobenzensulfonyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfony1-3-propy1-4-(pyridin-2-karbonyl)-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfonyl-4-(1-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b/-pyrrol-2-on, re1-N-/5-(4-methansulfonyl-5-oxo-6R-propylhexahydro-(3aS,6aR)-pyrrolo/3,2-b/pyrrol-l-karbonyl)pyridin-2-yl/acetamid, rel-(3R,3aR,6aS)-l-methansulfonyl-3-propyl-4-(lH-pyrrol-2-karbonyl)-hexahydropyrrolo/3,2-b/-pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfony1-3-propy1-4-(pyridin-4-karbonyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/-pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-1-methansulfony1-3-propy1-4-(pyridin-3-karbonyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(furan-2-karbony1)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on,

    192 rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(thiofen-2-karbonyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropy1-1-methansulfony1-4-(5-piperidin-l-ylmethyl-furan-2-karbonyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR, 6aS)-4-(5-dimethylaminomethylfuran-2-karbonyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(5-cyklopropylaminomethylfuran-2-karbonyl)-3-isorpopyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-4-(3-dimethylaminomethylbenzoyl)-3-isopropyl-l-methansulfonylhexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-l-methansulfonyl-4-/4-(4-methylpiperazin-1-y1)-but-2E-enoyl/-3-propylhexahydropyrrolo/3,2-b)pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-piperidin -4-ylbutyryl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR,6aS)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-/4-(1-methylpiperidin-4-yl)butyryl/hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, rel-(3R,3aR, 6aS)-3-cyklopropyl-l-methansulfony1-4-(4-piperidin-l-yl-but-2E-enoyl)-hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on, nebo farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo enanciomery kterékoliv z těchto látek.

    193
16. 16. Pyrrolopyrrolonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (3S,3aS,6aR)-3-isopropyl-l-methansulfonyl-4-(4-piperidin-l-yl-but-2E-enoyl)hexahydropyrrolo/3,2-b/pyrrol-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho solvát.
17. 17. Pyrrolopyrrolonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 pro použití k léčebným účelům.
18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden pyrrolopyrrolonový derivát podle některého z nároků 1 až 16 spolu s nejméně jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
19. 19. Způsob léčení nebo prevence chronického zánětu průdušek, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátu podle některého z nároků 1 až 16.
20. 20. Použití pyrrolopyrrolonových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci chronického zánětu průdušek.
21. 21. Způsob léčení nebo prevence chronických obstruktivních plicních chorob, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátu podle některého z nároků 1 až 16.
22. 22. Použití pyrrolopyrrolonových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci chronických obstruktivních plicních onemocnění.

    194
23. 23. Způsob výroby pyrrolopyrrolonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se

    i) sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R₁COOH, RCOY, R-jOCOY nebo R^SOgY, kde Y je reaktivní skupina, například atom halogenu, nebo se ii) provede sulfonylace sloučeniny obecného vzorce III působením sloučeniny YC^SR^, kde Y je reaktivní skupina, například atom halogenu, jako atom chloru, nebo se

    - 195 • · iii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž °

    X znamená skupinu £ θ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde Y má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R^OH, nebo se iv) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž

    R2 znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku nechá reagovat sloučeninu obecného vzorce V postupně s baží a pak se sloučeninou obecného vzorce R2-Y, kde Y je reaktivní skupina ve svrchu uvedeném významu a R₂* znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo se ·· • ··

    99 9 9

    196 ν') cyklizuje sloučenina obecného vzorce VI nebo její ester, vytvořený na karboxylové skupině, nebo se kde X znamená atom síry nebo SO nebo se 3>

    vii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I oxiduje odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII • v

    99 9 99 9

    9 999 9

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9 ·· * ·· ··· 9 • 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 99

    999 9 9

    9 9 9

    99 99

    - 197 - kde X znamená atom síry nebo a skupinu SO, nebo se viii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž

    R^ znamená aryl, substituovaný skupinou -(CH₂)_m-NR₄R_, kde m znamená celé číslo 1 až 8 podrobí reduktivní aminaci odpovídající sloučenina obecného vzorce IX • · ·· ··

    - 198 působením sloučeniny obecného vzorce HNR^R^, nebo se ix) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu -(CH., ^NR^R^ podrobí reduktivní aminaci odpovídající sloučenina obecného vzorce X působením sloučeniny obecného vzorce HNR^R^, nebo se

    x) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž

    R₁ znamená aryl, substituovaný skupinou -(CH₂)_m-NR₄R₅ kde m znamená celé číslo 1 až 8, nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce XI • · • · · · · ·

    - 199 - kde Hal znamená atom halogenu,, zvláště chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce HNR^R^, nebo se xi) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R₁ znamená skupinu -(CH₂)_nNR₄R₅ nebo alkenyl-NR₄R₅ s alkenylovou částí o 2 až 8 atomech uhlíku nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce XII

    Hal

    Alk i

    I *3 • ·

    - 200 - kde

    Alk znamená alkenyl o 2 až 8 atomech uhlíku nebo ^-(^CH2^n^-’

    Hal znamená atom halogenu, zvláště chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce HNR.R-, nebo se 4 □ xii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ obsahuje alkylpiperazinylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části alkyluje odpovídající sloučenina vzorce I, kde piperazinová skupina není alkylována, nebo se xiii) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ obsahuje N-alkylpiperazinylovou skupinu, uskuteční reduktivní alkylace odpovídající nealkylované sloučeniny obecného vzorce I, nebo se xiv) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo se xv) jeden z enanciomerů sloučeniny obecného vzorce I z racemické směsi izoluje a čistí, načež se v případě potřeby převede výsledná volná kyselina nebo baze obecného vzorce I na fyziologicky přijatelnou sůl nebo obráceně nebo se určitá sůl převede na jinou fyziologie ky přijatelnou sůl.
24. 24. Pyrrolopyrrolonový derivát obecného vzorce II

    H

    O

    - 201 • · » · · ι kde Rg a Rg mají význam, uvedený v nároku 1, nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku pyrrolidinové skupiny nebo sůl tohoto derivátu jako meziprodukt pro výrobu pyrrolopyrrolonových derivátů obecného vzorce I
25. 25. Pyrrolopyrrolonový derivát obecného vzorce III kde R₁, X a Rg mají význam, uvedený v nároku 1, nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku pyrrolidinové skupiny nebo sůl tohoto derivátu.
26. 26. Pyrrolopyrrolonový derivát podle nároku 24 nebo 25, v němž Rg znamená isopropyl.
27. 27. Sloučenina obecného vzorce XXII kde Rg znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

    202 nebo derivát této látky, v němž je jeden z atomů dusíku chráněn nebo jsou chráněny oba atomy dusíku a/nebo je chráněna karboxylová skupina ve formě alkylesteru s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo sůl této látky.
28. 28. Sloučenina obecného vzorce XXII^ kde R₂ má význam, uvedený v nároku 27, nebo derivát této látky, v němž je jeden z atomů dusíku chráněn nebo jsou chráněny oba atomy dusíku a/nebo je chráněna karboxylová skupina ve formě alkylesteru s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo sůl této látky.
29. 29. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28, v níž je primární aminoskupina chráněna trifluoracetylovou skupinou.
30. 30. Sloučenina podle některého z nároků 27 až 29, v níž R₂ znamená isopropyl.
31. 31. Sloučenina obecného vzorce XX^

    COOH (XX)¹ * ·

    - 203 nebo derivát této látky, v němž je chráněn jeden z dusíkových atomů nebo jsou chráněny oba atomy dusíku a/nebo je chráněna karboxylová skupina ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo sůl této látky.
32. 32. Sloučenina podle některého z nároků 27 až 31, v níž je karboxylová skupina chráněna tvorbou alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou se vytváří ethylester.
33. 33. Sloučenina obecného vzorce XXIII¹ (XXIII)’ kde R₂ má význam, uvedený v hlavním nároku, nebo derivát této látky, v němž je chráněn jeden z atomů dusíku nebo oba dusíkové atomy, nebo sůl této látky.
34. 34. Sloučenina obecného vzorce XXIII¹, podle nároku 33, v níž R₂ znamená isopropyl.
35. 35. Sloučenina vzorce XXIIIa (XXIIIa) nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku nebo s oběma chráněnými atomy dusíku, nebo sůl této látky.

    • · · · • · · · • · · · · • · · • · ·

    - 204
36. 36. Sloučenina obecného vzorce XXIX

    NHCOCF, (XXIX)² kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a s výhodou jde o ethyl, nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku v kruhu nebo sůl této látky.
37. 37. Sloučenina podle nároku 36, obecného vzorce XXIX¹ (XXIX)’ kde alkyl obsahuje 1 až ž atomů uhlíku a s výhodou jde o ethyl, nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku v kruhu nebo sůl této látky.

    ~ 2
38. 38. Sloučenina vzorce XXVIII (XXVIII)² nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku v kruhu nebo sůl této látky.

    • ·

    - 205
39. 39

    Sloučenina podle nároku 38, vzorce XXVIII^ (XXVIII)¹ nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku v kruhu, nebo sůl této látky.
40. 40. Sloučenina podle některého z nároků 24 až 39, v níž je nejméně jeden atom dusíku podle potřeby chráněn ochrannou skupinou ze skupiny CBZ, BOC a trifluoracetyl.
41. 41. Sloučenina podle nároku 40, v níž je ochrannou skupinou na atomu dusíku CBZ.
42. 42. Sloučenina obecného vzorce V (V) kde R^, X a R^ mají význam, uvedený v hlavním nároku, nebo sůl této látky.
43. 43. Sloučenina podle některého z nároků 24 až 42 ve formě jednoho z čištěných enanciomerů.
44. 44. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XXVIII • ·

    206

    HN

    NHCOCFg (XXVIII) nebo derivátu této látky s chráněným atomem dusíku v kruhu nebo soli této látky, vyznačující se tím, že se

    i) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XLIV¹ *SMeRX' (XLIV) p₂nh conh₂ kde RX je sloučenina, schopná převést atom síry ve skupině SMe na sulfoniovou skupinu, nebo derivát této látky s chráněným atomem dusíku v amidové skupině, načež se ii) popřípadě chrání produkt ze stupně i) nebo se tento produkt zbaví ochranné skupiny a/nebo se vytvoří sůl tohoto produktu.
45. 45. Způsob výroby podle nároku 44, vyznačuj í c í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce XLIV¹ užije ve formě čištěného enanciomerů obecného vzorce XLIV

    207 *SMeRX = (XUV)²

    P^H^^CONHj

    Způsob výroby sloučeniny a

    obecného vzorce XXII (XXII)³ kde R₂ má význam, uvedený v nároku 27, nebo derivátu této látky s nejméně jedním chráněným atomem dusíku a/nebo chráněnou karboxylovou skupinou ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo soli této látky, vyznačující se tím, že se q

    i) nechá reagovat sloučenina vzorce XXIX

    HN

    Oalkyl

    NH, (XXIX)' nebo derivát této látky s nejméně jedním chráněným atomem dusíku, se sloučeninou obecného vzorce XXX • · · · • ··· · ·

    208

    R'

    Oalkyl (XXX) 'OSiíalkyl)^ kde R₂ má význam, uevedený v nároku 27, nebo s derivátem této látky, v němž je 0-alkylová skupina nahrazena skupinou 0Si(alkyl)_2> načež se ii) popřípadě chrání atom dusíku nebo se z nej odštěpí ochranná skupina a/nebo se zbaví ochranné skupiny na karboxylové skupině produkt ze stupně i).
46. 47. Způsob podle nároku 44 nebo 45, vyznaču3 jící se tím, že se sloučenina obecného vzorce XXVIII nebo její derivát s chráněným atomem dusíku v kruhu převede na pyrrolopyrrolonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1
47. 48. Způsob podle nároku 46, vyznačuj íc í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce XXII nebo její derivát s nejméně jedním chráněným atomem dusíku a/nebo chráněnou karboxylovou skupinou ve formě alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části převede na pyrrolopyrrolonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1.