EA001437B1 - Производные пирролопирролона в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы - Google Patents

Abstract

Описаны соединения формулы (I) по изобретению (показана относительная стереохимия), где R, R, Rи Х являются такими, как определено в описании, вместе со способами их получения, содержащими их композициями, и их применением в качестве фармацевтических средств. Соединения формулы (I) предназначены для лечения хронического бронхита.

Description

Настоящее изобретение относится к терапевтически активным бициклическим соединениям, способам производства указанных соединений, фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения и применению указанных соединений в химиотерапии. В частности, мы обнаружили группу бициклических соединений, которые являются эффективными при лечении воспалительных заболеваний.

Воспаление является первичной реакцией на повреждение ткани или микробную инвазию и характеризуется связыванием циркулирующих лейкоцитов с сосудистым эндотелием и экстравазацией их через сосудистый эндотелий. Циркулирующие лейкоциты включают в себя нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты и лимфоциты. Различные формы воспалений подразумевают различные типы инфильтрующих лейкоцитов.

Воспалительный процесс может быть задействован различными путями, в том числе инфекцией, повреждением ткани и аутоиммунными реакциями. Как часть воспалительного процесса, нейтрофилы двигаются из кровотока в участок поражения ткани. Нейтрофилы содержат большие количества различных внутриклеточных гранул, и когда они активированы в участке воспаления, то содержимое этих гранул секретируется в ткань. Различные гранулы содержат множество ферментов и других белков, многие из которых обладают антибактериальными свойствами.

Одним из ферментов, найденных в азурофильных гранулах, является нейтрофильная эластаза. Нейтрофильная эластаза обладает широким спектром действия в организме. Например, в легких фермент увеличивает выработку слизи и изменяет клеточный состав эпителия. Фермент также вызывает изменения сосудистой проницаемости в микроциркуляции многих тканей и является сильным деструктивным агентом по отношению к компонентам соединительной ткани.

Несмотря на то, что внутри организма существуют эндогенные ингибиторы эластазы, в том числе антитрипсин и ингибитор протеазы лейкоцитов, активность эластазы вовлечена в патогенез ряда болезненных состояний, включая воспалительные заболевания дыхательных путей, суставов и кожи. Этот фермент также является ответственным за некоторые или большую часть симптомов острого респираторного дистресс-синдрома (АКО8) и других острых воспалительных состояний, вызванных травмой и/или сепсисом.

Теперь мы обнаружили новую группу соединений, которые ингибируют нейтрофильную эластазу. Следовательно, соединения обладают потенциальным терапевтическим преимуществом при лечении и значительном улучшении симптомов заболеваний, в которые вовлечена активность эластазы.

Так, согласно одному из аспектов этого изобретения предложено соединение общей формулы (I)

где

Κι представляет собой С1_-6алкил; С_2-6алкенил; арил, арил-С_1-4алкил, арил-С_2-4алкенил, гетероарил, гетероарил-С_1-4алкил, или гетероарилС2-4алкенил, или такую группу, в которой арильная или гетероарильная группировка замещена одной или более чем одной С_1-4 алкильной, галогено, тетразолильной, трифторметилсульфонамидной, КК₉СО-С_1-8алкильной, -(СН₂)_т-КК₄К₅, -СК, -СООК₉, -СОКК₉К₁₀, -ΝΟ₂, -8О₂-С_1-6алкил, -СР₃ или С_1-6алкокси группой;

-(СН₂)_п-КК₄К₅; С_2-8алкенил-КК₄К₅; -(СН₂)_П СОКК₄К₅; -(СН₂)_пКК₉СО-С_1-6алкил; С_2-8алкенил-СООК₉; (СН₂)_пСООК₉; и С_2-8алкенил СОКК₄К₅;

Х представляет собой о θ

Η > %° ^или со

-с- — 3 — -с-о(где карбонил связан с кольцевым азотом);

Κ2 представляет собой С2-4алкил, С2-4 алкенил, С1-3алкокси или С1-3алкилтио;

Κ3 представляет собой С1-6алкил; -СН₂ (СР₂)_0-4СР₃; арил или гетероарил, причем арил или гетероарил являются моноциклическими или имеют два конденсированных кольца, одно из которых может быть насыщенным, и арильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной или более чем одной С_1-4 алкильной, галогено, -ΝΚ₇Κ₈, -8О₂КК-К₈, -СОКК₇К₈, С_1-6алкилэфирной, -СК, -СН₂ОН, -О-С_1-6алкильной, -СР₃ или нитрогруппой; арилС_1-4алкил, арил-С_1-4алкил-КН- или арил-С_2-4 алкенил, или такие группы, где арил замещен одной или более чем одной С1-4алкильной или галогеногруппой;

Κ4 и Κ5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, -(СН2)1-4 СОКК₁₁К₁₂, -СО-С_1-4алкил или фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-4алкильной или галогеногруппой, или Κ4 и Κ5 могут быть объединены так, что ΝΚ₄Κ₅ представляет собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, содержащую 4-15 кольцевых атомов углерода, где одно или более чем одно кольцо может быть возможно прервано одним или более чем одним гетероатомом, выбранным из О, N или 8, и где один или более чем один кольцевой атом углерода может иметь карбонильную функциональность;

или -(СН₂)_п-КК₄К₅ может представлять собой группу формулы 1а (сн₂ )_а

-<сн₂)а -/ ΝΗ₆ \сн₂)^ <^1а) где К₆ представляет собой водород или карбоксиС_1-6алкиловый эфир, п¹ равно 0 - 6, и а и Ъ независимо представляют собой целые числа 0-3, при условии, что а+Ъ находится в интервале 3-5;

К₇, К₈, К₉, К₁₀, К₁₁, К₁₂ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил;

т представляет собой целое число от 0 до 8; п представляет собой целое число от 1 до 9; и его соли и его сольваты.

Формула (I) показывает относительную стереохимию хиральных центров. Изобретение включает в себя соединения формулы (I) как в форме рацемата, так и в форме, в которой один энантиомер преобладает или является единственным. Обычно, мы предпочитаем предлагать соединение формулы (I) в энантиомерно чистой форме.

Несмотря на то, что используемый здесь алкил включает в себя как разветвленный, так и нормальный алкил, он также может включать в себя циклоалкил, если присутствуют три или более чем три атома углерода.

Когда Кд и К₅ объединены так, что -ΝΚ₄Κ₅ представляет собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, то одно или более чем одно кольцо может быть ненасыщенным или ароматическим. Примеры кольцевых систем, которые может представлять -ΝΚ₄Κ₅, включают в себя ненасыщенные моноциклы, такие как азетидин, пирролидин, пиперидин, азепин, пиперазин, морфолин; бициклы, такие как дигидрозохинолин, тетрагидрозохинолин, октагидроизохинолин, дезметилтропан; и трициклы, такие как гексагидробензоизоиндол. Карбонилсодержащие кольцевые системы включают в себя пирролон (например пиррол-2-он) и оксопиридин (например 2-оксо-2Н-пиридин и 4-оксо4Н-пиридин). Кольцевые атомы углерода могут быть замещены С_1-4 алкильной, ΟΘΝΚ'Κ, СООК' (К', К независимо представляют собой водород или С_1-4алкил) или галогенной группами, а кольцевые атомы азота могут быть замещены С_1-4алкильной или -СО-С_1-4алкильной группами. Особенно подходящие заместители углерода включают в себя метил (например как в 2,5диметилпирролидине и 2,6-диметилпиперидине), -СОКН₂ (например, как в 4-(Н^СО)пиперидине) и -СООМе (например, как в 2(МеОСО)-пирролидине). Подходящие заместители азота включают в себя метил (например, как в 4-метилпиперазине) и -СОМе (например, как в 4-(МеСО)-пиперазине).

Подходящие алкильные группы К₄, К₅ включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил и циклопропил.

Подходящие алкоксигруппы К₄, К₅ включают в себя метокси.

Подходящие -(СН₂)_1-4СОЖ.пК₁₂ группы Кд, К₅ включают в себя -СН₂СОИН₂.

Подходящие -СО-С_1-4алкильные группы Кд, К₅ включают в себя -СОМе. Подходящие алкильные группы К1 включают в себя метил, этил и пропил. Подходящие С_2-6алкенильные группы К₁ включают в себя СН=СН-СН₃. Подходящие арильные группы К₁ имеют вплоть до двух колец.

Приемлемо они включают в себя фенил и нафтил, наиболее приемлемо фенил.

Подходящие арилалкильные группы К₁ включают в себя фенилметил и фенилэтил.

Подходящие арилалкенильные группы К₁ включают в себя стирил.

Особенно подходящие К₁ арильные заместители включают в себя С_1-4 алкил, такой как метил или этил; С_1-6алкокси, такой как метокси, этокси и н-бутокси; галогено, такой как хлоро, бромо или йодо; -8О₂С_1-6алкил, такой как

-8О₂Ме; тетразолил, связанный через углерод; -СРз; -ЯО* -СЖ(СН2)т-Ж4К5, такой как -ΝΗ2, -СΗ2NΗ2,-СН2NН(циклопропил), -СН^Ме) (нРг), -СН₂(4-Ме-пиперазин-1-ил) и 2-оксопирролидин-1-ил; и -ИК₉СОС_1-8алкил, такой как ИНСОМе. Часто это будет 1, 2 или 3 таких заместителя.

Подходящие гетероарильные группы К₁ включают в себя группы, содержащие гетероатомы серы, азота или кислорода. Подходящие гетероарильные группы К₁ будут иметь вплоть до двух колец. Примеры включают в себя имидазолил, возможно Ν-замещенный С_1-4алкилом; пиридил; фуранил; пирролил и тиенил.

Подходящие гетероарил-алкильные и -алкенильные группы К₁ включают в себя пиридилметил, пиридилэтил и пиридилэтенил.

Подходящие К₁ гетероарильные заместители включают в себя заместители, описанные выше относительно арильных заместителей.

Подходящие -(СН₂)_п-ИК₄К₅ группы для К₁ также включают в себя группы вышеупомянутой формулы (1а), в которой п¹ равно 0, а равно 2, и Ъ равно 2, или п¹ равно 0, а равно 0 и Ъ равно 3.

Карбоксиалкилэфирные группы К₆ включают в себя трет-бутил.

Подходящие С_2-8алкенилИК₄К₅ группы К₁ в частности включают в себя -СН=СН-СН₂-ИКдК₅ группы. Такие подходящие ΝΕ₄Η₅ группы включают в себя морфолин, азепин; пирролидин (возможно замещенный СООМе или метилом); пиперидин (возможно замещенный -СОИН₂ или метилом); пиперазин (возможно 4-замещенный метилом или -МеСО); -ИНС_1-4 алкил, такой как -ИН(циклопропил) и -ΝΙΙ(ΊΡγ); -И(С_1-4)алкил₂, такой как -ИМе(пРг), -Ν(ϊΡγ)₂, -И(Е1)₂-И(Ме)₂; и -И(С_1-4алкил)(С_1-6алкокси), такой как

-ИМе(ОМе).

Подходящие -(СН₂)_пСОКК₄К₅ группы К₁ включают в себя -(СН₂)₂СОИН₂.

Подходящие -(СН₂)_пХВ₉СОС_1-6алкильные группы В₁ включают в себя -(СН₂)₂ЯНСОМе и СН₂ЯНСОМе.

Подходящие -(СН₂)_пСООВ₉ группы В₁ включают в себя -СН₂СООН, -СН₂СООМе, -(СН₂)₂СООН и -(СН₂)₂СООМе.

Подходящие -С_2-8палкенил-СООВ₉ группы В! включают в себя -СН=СН-СООЕ1 и -СН=СНСООН.

Подходящие -С_2-8алкенилСОЯВ₄В₅ группы Βι включают в себя СН=СН-СО-(4-метил-1пиперазин).

Предпочтительные В₁ группы включают в себя С_2-8алкенил-ЯВ₄В₅; фенил, фуранил, тиофенил или пирролил, замещенные группой (СН₂)_пΝΒ₄Β₅ (где п' представляет собой целое число от 1 до 5), и фенил, замещенный -ЯНСОС_1-8алкилом. Особенно предпочтительные В₁ группы включают в себя группы, которые только что были определены, в которых ЯВТО представляет собой морфолин, пирролидин, пиперидин, азепин, пиперазин или 4-метилпиперазин, либо один или оба В₄ и В₅ представляют собой С_1-4алкил (например метил, н-пропил или циклопропил), а другой (если он не представляет собой С_1-4алкил) представляет собой водород. Также предпочтительно то, что п' представляет собой целое число от 1 до 3, в особенности 1. Когда В₁ представляет собой фенил, замещенный -ХНСОС_1-8алкилом, предпочтительной С_1-8 алкильной группой является метил.

Когда В₁ представляет собой С_2-8алкенилПВ/|В₅, предпочтительной группой является С_3-6 алкенил-ЯВ.-Вя, в особенности СН=СН-СН₂ЯВ^.

Предпочтительные Х группы включают в себя -СО- и -8О₂-. Особенно предпочтительно, когда Х представляет собой -СО-.

Подходящие алкильные группы В₂ включают в себя этил, н-пропил и изопропил.

Подходящие алкенильные группы В₂ включают в себя -СН₂-СН=СН₂.

Подходящие алкокси и алкилтио группы В2 включают в себя метокси и метилтио.

Предпочтительно В2 представляет собой С24алкил, особенно н-пропил или изопропил, в частности изопропил.

Подходящие алкильные группы В₃ включают в себя метил, этил и пропил, особенно метил.

Подходящие -СН₂(СЕ₂)_0-4СЕ₃ группы В₃ включают в себя СН₂СЕ₃.

Подходящие арильные группы В₃ включают в себя фенил, нафтил и тетрагидронафталин.

Подходящие заместители таких арильных групп В₃ включают в себя ΝΉ₂, Я(СН₃)₂, 8О₂Я(СН₃)₂, ЯО₂ и алкил, алкокси и галогено группы, которые определены выше и являются подходящими в отношении В₁ арильных заместителей. Другие подходящие заместители также включают в себя СОЯН₂, метиловый эфир (-СООМе) и метокси.

Подходящие гетероарильные группы В₃ включают в себя группы, содержащие серу, азот или кислород, такие как бензотиофенил, бензотиадиазолил, тиофенил, изоксазолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Подходящие заместители для таких групп включают в себя арильные заместители В₃, упомянутые выше.

Подходящие арилалкильные и арилалкиламиногруппы В₃ включают в себя фенилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилметиламино и фенилэтиламино. Подходящие аралкенильные группы В3 включают в себя стирил. Подходящие заместители для таких В3 групп включают в себя алкил (особенно метил) или галогено.

Предпочтительно В₃ представляет собой С_1-6алкил, особенно метил или этил, в частности метил.

В₇, В₈, В₉, В₁₀, В₁₁ и В₁₂ предпочтительно представляют собой водород или метил.

п предпочтительно представляет собой целое число от 1 до 5, более предпочтительно целое число от 1 до 3, в частности 1.

т предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3, в особенности 1 или 2.

Если соединения формулы (I) способны образовывать соли, настоящее изобретение распространяется на физиологически приемлемые соли соединений формулы (I). Подходящие физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя неорганические основные соли, такие как соли щелочных металлов (например соли натрия и калия) и соли аммония, и органические основные соли. Подходящие органические основные соли включают в себя соли аминов, такие как соли триалкиламина (например триэтиламина), диалкиламина (например дициклогексиламина), возможно замещенного бензиламина (например фенилбензиламина или п-бромбензиламина), прокаина, этаноламина, диэтаноламина, Ν-метилглюкозамина и три(гидроксиметил)метиламина и соли аминокислот (например соли лизина и аргинина). Подходящие неорганические и органические кислотные соли включают в себя гидрохлорид, трифторацетат и тартрат.

Наиболее предпочтительные соединения по изобретению имеют следующую структуру:

^н 'зО₂Ме (показана относительная стереохимия) где В₁₀₀ представляет собой группировку формулы -СН=СН-СН₂-пиперидин-1-ил (Е-изомер), СН=СН-СН₂-ЯН(циклопропил) (Е-изомер),

-фенил-4-[СН₂-(4-метилпиперазин-1 -ил)], фенил4-[СН₂-ЯН(циклопропил)] или фенил-4-[СН₂Я(Ме)(н-пропил)]. Особенно предпочтительным является (38, 3а8, 6аВ) энантиомер.

Способность соединений формулы (I) ингибировать активность нейтрофильной эластазы может быть продемонстрирована, например, с использованием следующих ίη νίίτο и ίη νίνο тестов.

Тесты ΐη νίίτο нейтрофильной эластазы человека

Содержание теста:

мМ ТП8/НС1 (рН 8,6)

150мМ №1С1

11,8 нМ очищенной нейтрофильной эластазы человека

Подходящие концентрации тестируемого соединения приготовлены из 10 мМ основного раствора в диметилсульфоксиде, разбавленного водой. Вышеупомянутые значения являются конечными концентрациями после добавления раствора субстрата (см. ниже).

Вышеупомянутую смесь культивируют в течение 15 мин при 30°С, причем за это время остаточную активность эластазы измеряют в течение 10 мин в ВюТек 3401 планшет-ридере после добавления 0,6 мМ МеО-сукцинил-аланилаланил-пролил-валил-п-нитроанилида. Скорость увеличения поглощения при 405 нм пропорциональна активности эластазы. Составляют график зависимости активности фермента от концентрации ингибитора, а ИК₅₀ определяют, используя подходящее программное обеспечение для обработки кривой.

Активность ингибиторов нейтрофильной эластазы человека ΐη νίνο

Самок хомяков (100-150 г) анестезируют, и в трахею закапывают (через небольшой надрез) 0,1 мл растворителя (7% диметилсульфоксида) или раствора ингибитора. В точно определенное время после введения ингибитора таким же самым способом закапывают нейтрофильную эластазу человека (75 меджународных единиц в 0,1 мл). Через 45 мин после закапывания эластазы животных умерщвляют. Стерильный физиологический раствор доставляют в легкие через канюлю 23 размера, прикрепленную к шприцу для подкожных инъекций. После пяти промывок аликвотами по 2,5 мл собирают бронхоальвеолярную жидкость лаважа (приблизительно 1,52,0 мл). Жидкости лаважа разбавляют равным объемом 2%-ного раствора карбоната натрия. Для обеспечения разрушения клеток перед спектрофотометрическим определением концентрации гемоглобина применяют ультразвук. Степень кровоизлияния выражают в виде концентрации гемоглобина, а действие ингибитора эластазы выражают как % ингибирования кровоизлияния по сравнению с растворителемконтролем.

Соответственно, соединения формулы (I) обладают потенциальным терапевтическим преимуществом при лечении и значительном улучшении симптомов заболеваний, при которых вовлечена активность эластазы. В частности, такие заболевания включают в себя бронхит, в том числе хронический бронхит. Такие заболевания включают в себя также любое хроническое обструктивное заболевание легких (ЛВЭС).

Примеры болезненных состояний, при которых соединения по изобретению обладают потенциальными терапевтическими преимуществами, включают в себя воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как бронхит (в том числе хронический бронхит), бронхоэктаз, астма и гиперреактивные состояния легкого, острый респираторный дистресс-синдром и септический шок, воспалительные или деструктивные состояния легкого, такие как эмфизема и кистозный фиброз, и воспалительные или деструктивные состояния наружной ткани, такие как заболевания кожи (например волчанка и псориаз), и периодонтальное заболевание, в том числе гингивит.

Другие примеры болезненных состояний и условий, при которых соединения по изобретению обладают потенциальными терапевтическими преимуществами, включают в себя заживление и лечение ожогов, сердечнососудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда и удар, заболевание периферийных сосудов, в том числе перемежающуюся хромоту, атеросклероз, реперфузионное повреждение, сердечнососудистые изменения, происходящие при хирургии экстрапульмонального кровообращения, и септицемия.

Соединения по изобретению также можно применять при лечении заболеваний соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и спондилит, и воспалительных состояний почек, таких как гломерулонефрит.

Их также можно применять при лечении некоторых лейкозов, в том числе острого миелолейкоза, острого миеломоноцитарного лейкоза и хронических моноцитарных лейкозов, и при предотвращении или ингибировании метастазирования твердых опухолей, например раков легкого, груди, предстательной железы и желудка и меланомы.

Конкретным аспектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) при лечении хронического бронхита. Хронический бронхит является состоянием, которое наступает в результате воздействия на поверхность дыхательных путей вредных химических веществ или агентов или является вторичным по отношению к другому заболеванию. Симптомы данного состояния вызывает чрезмерная секреция слизи на поверхность дыхательных путей. Этот избыток слизи не может быть эффективно удален, и результатом является пониженный газообмен в легких, приводящий к затрудненному дыханию и гипоксемии, возвратным микробным инфекциям и персистентному кашлю, ассоциированному с отхаркиванием слизистого материала. Предполагаемый механизм чрезмерной секреции слизи включает в себя накопление нейтрофилов в дыхательных путях после воздейст вия раздражающих материалов на эпителий; нейтрофилы выделяют эластазу на поверхность дыхательных путей, и этот фермент вызывает как увеличение количества слизи, выделяемой на поверхности дыхательных путей, так и значительное изменение клеточного состава эпителия дыхательных путей. Следовательно, ингибирование активности эластазы путем введения соединений по данному изобретению является подходом для лечения хронического бронхита. Ослабленная функция легкого в ЛКЭС (например в хронических бронхитах с обструкцией воздушного потока) также является следствием опосредованного эластазой повреждения легкого, которое приводит к сужению и воспалению дыхательных путей. Таким образом, ингибитор эластазы будет улучшать легочную функцию.

Как указано выше, соединения формулы (I) применяют в медицине и ветеринарии, в частности в качестве ингибиторов ферментной нейтрофильной эластазы.

Таким образом, далее в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его физиологически приемлемая соль или сольват для применения в медицине или ветеринарии, в частности при лечении состояний, при которых вовлечена активность эластазы, таких как хронический бронхит.

Очевидно, что ссылки здесь на лечение распространяются на профилактику, а также на лечение установленных состояний.

Согласно другому аспекту данного изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения состояний, при которых вовлечена активность эластазы, в частности хронического бронхита.

В еще одном или альтернативном аспекте предложен способ лечения человека или животного с состоянием, вызванным или опосредованным активностью эластазы, при котором указанному человеку или животному вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли или сольвата.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для введения любым приемлемым способом, и, следовательно, изобретение также охватывает в своем объеме фармацевтические композиции для применения в терапии, содержащие соединение формулы (I) или его физиологически приемлемую соль или сольват в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым разбавителем или носителем.

Согласно изобретению предложен также способ получения такой фармацевтической композиции, который включает в себя смешивание ингредиентов.

Соединения по изобретению могут быть, например, приготовлены в виде препаратов для перорального, буккального, парентерального, местного или ректального введения.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные эксипиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, слизь крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, кроскармелозунатрий или крахмальный гликолат натрия; или смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в технике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитмоноолеат или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать в себя пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; или консерванты, например метил- или пропилп-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту. Препараты также могут содержать буферные соли, корригенты, красители и/или подсластители (например маннит) в зависимости от назначения.

Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, приготовленных традиционным способом.

Соединения также могут быть приготовлены в виде суппозиториев, например содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

Соединения по изобретению также могут быть приготовлены для парентерального введения путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии и могут быть представлены в форме стандартной дозы, например в виде ампул, пузырьков, шприцев для небольшого объема вливаний или предварительно заполненных шприцев, или в виде контейнеров, содержащих много доз вместе с добавленными консервантами. Композиции могут принимать такие формы, как растворы, суспензии или эмульсии в водных или неводных растворителях, и могут содержать агенты, входящие в состав препарата, такие как антиоксиданты, буферы, антимикробные агенты и/или агенты, регулирующие токсичность. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения в подходящем растворителе, например стерильной, свободной от пирогена воде, перед применением. Сухой твердый препарат можно получить заполнением стерильным порошком в стерильных условиях отдельных стерильных контейнеров или заполнением стерильным раствором в стерильных условиях каждого контейнера и лиофилизацией.

Под местном введением здесь подразумевается введение путем инсуффляции и ингаляции. Примеры различных типов препарата для местного введения включают в себя мази, кремы, лосьоны, порошки, пессарии, распылители, аэрозоли, капсулы или патроны для использования в инсуффляторе или ингаляторе или капли (например, капли для глаз или носа).

Мази и кремы можно, например, приготовить на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов и/или растворителей. Так, такие основы могут, например, включать в себя воду и/или масло, такое как жидкий парафин или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загустители, которые можно использовать, включают в себя мягкий парафин, стеарат алюминия, кетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, микрокристаллический воск и пчелиный воск.

Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе, и они обычно будут также содержать один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент и загуститель.

Порошки для наружного применения могут быть приготовлены с помощью любой подходящей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, также содержащей один или более чем один диспергирующий агент, солюбилизирующий агент или суспендирующий агент.

Композиции спреев могут быть приготовлены, например, в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставляемых из упаковок, находящихся под давлением, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3-гептафторпропана, 1,1,1,2-тетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа.

Капсулы и патроны для использования в ингаляторе или инсуффляторе, например желатиновые, могут быть приготовлены в виде препаратов, содержащих порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактозу или крахмал.

Фармацевтические композиции по изобретению также можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами, например противовоспалительными агентами, такими как кортикостероиды или ΝδΑΙΌδ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), бронхорасширяющими средствами, такими как бета-2-адренергические агонисты и ксантины (например теофиллин), муколитическими агентами, антимускаринами, антилейкотриенами, ингибиторами клеточной адгезии (например, антагонистами 1САМ), антиоксидантами (например, Ν-ацетилцистеин), легочными поверхностно-активными веществами и/или противомикробными и противовирусными агентами. Композиции по изобретению также можно применять в комбинации с генной заместительной терапией.

Таким образом, далее в изобретении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (Ι) или его физиологически приемлемую соль или сольват вместе с другим терапевтически активным агентом.

Комбинацию, упомянутую выше, приемлемо представлять для применения в форме фармацевтического препарата, и, таким образом, фармацевтические препараты, включающие в себя комбинацию, как определено выше, вместе с ее фармацевтически приемлемым носителем, представляют собой еще один аспект изобретения.

Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических препаратах. Соответствующие дозы известных терапевтических агентов будут очевидны квалифицированным специалистам.

Соединения по изобретению можно приемлемо вводить в количествах, например, от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, лучше от 0,05 до 25 мг/кг веса тела, перорально один или более чем один раз в день. Точная доза, конечно, будет зависеть от возраста и состояния пациента, выбранного конкретного способа введения и заболевания, которое лечат. Соединения, конкретно названные ранее, предпочтительно вводят перорально для лечения бронхита. Для других показаний могут быть необходимы другие способы введения, например внутривенно для ΑΚΌ8.

Соединения формулы (Ι) обладают подходящей продолжительностью действия.

Соединения формулы (Ι) и их соли и сольваты можно получить по методике, описанной ниже, составляющей дальнейший аспект настоящего изобретения.

Способ по изобретению для получения соединения формулы (Ι) включает в себя (1) конденсацию соединения формулы (II)

с соединением К₁СООН, КСОУ, К₁ОСО.У или

К₁8О₂У, где Υ представляет собой реакционноспособную группу, такую как галоген; или (й) сульфонилирование соединения формулы (III)

соединением ΥΟ₂8Κ₃, где Υ представляет собой реакционноспособную группу, такую как гало ген, например хлор; или (ΐΐΐ) получение соединения формулы (I), где Х представляет собой о

II ^—’с— о — взаимодействием соединения формулы (IV)

О=С-У

I ^ζ с соединением К₁ОН, где Υ представляет собой реакционноспособную группу, такую как груп пы, указанные выше; или (ίν) получение соединения формулы (I), в которой К₂ представляет собой С_2-4алкил или С_2-4алкенил, взаимодействием соединения фор-

последовательно с основанием, а затем с соединением Κ₂Υ, где Υ представляет собой реакционноспособную группу, такую, как группы, указанные выше, и Κ2 представляет собой С2-4алкил или С_2-4алкенил; или (ν) циклизацию соединения формулы (VI) я

V ГО

(VI) или его эфира карбоновой кислоты; или (νι) получение соединения формулы (I), где Х представляет собой о

окислением соединения формулы (VII)

Л

1^а н „

Ή

О

(VII) (νΐΐ) получение соединения формулы (I) окислением соответствующего соединения формулы (VIII)

где Х_а представляет собой серу или 8О; или (νΐΐΐ) получение соединения формулы (I), в которой К₁ представляет собой арил, замещенный группой -(СН₂)_т'ККдК₅, где т' является целым числом от 1 до 8, восстановительным аминированием соответствующего соединения формулы (IX)

соединением формулы НККдК₅; или (ιχ) получение соединения формулы (I), в которой К₁ представляет собой -(СН₂)_пКК₄К₅, восстановительным аминированием соответствующего соединения формулы (X)

соединением формулы НККдК₅; или (х) получение соединения формулы (I), в которой К₁ представляет собой арил, замещенный группой -(СН₂)_т'ККдК₅, где т' является целым числом от 1 до 8, взаимодействием соответствующего соединения формулы (XI)

На1 — (СН₂>

агу!

где Х_а представляет собой серу или 8О; или где На1 представляет собой галогенид, особенно хлор или бром, с соединением формулы НКК₄К₅; или (χι) получение соединения формулы (I), в которой К₁ представляет собой -(СН₂)_пККдК₅ или

С₂.₈алкенилККдК₅, взаимодействием соответствующего соединения формулы (ХП)

На1

где А1к представляет собой С_2-8алкенил или -(СН₂)_П- и На1 представляет собой галогенид, особенно хлор или бром, с соединением формулы НКК₄К₅; или (хй) получение соединения формулы (I), где Κι содержит К-С_1-4алкилпиперазинильную группировку, при котором алкилируют соответствующее соединение формулы (I), где пиперазин является неалкилированным; или (χΐΐΐ) получение соединения формулы (I), где Κ₁ содержит К-С_1-4алкилпиперазинильную группировку, при котором выполняют восстановительное алкилирование соответствующего неалкилированного соединения формулы (I); или (χΐν) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); или (χν) очистку одного энантиомера соединения формулы (I) от его рацемической смеси; и при желании или необходимости превращение полученного свободного кислотного или основного соединения формулы (I) в форму физиологически приемлемой соли или наоборот, или превращение одной солевой формы в другую физиологически приемлемую солевую форму.

Способ (1)

Реакцию конденсации с соединением К₁СООН приемлемо проводить в присутствии сочетающего агента, такого как 1-(3-Ν,Νдиметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, и растворителя, такого как дихлорметан, ΌΜΡ, или тетрагидрофуран, при подходящей температуре между 0°С и температурой окружающей среды. Очевидно, что в качестве альтернативы использованию К₁СООН могут быть использованы производные от кислоты, такие как хлорангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид. Реакционные условия будут соответственно изменены, например путем включения основания.

Реакцию с К₁8О₂У и К₁ОСО.У приемлемо проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин, и растворителя, такого как БСМ, при подходящей температуре между 0°С и температурой окружающей среды.

Способ (ΐΐ)

Реакцию сульфонилирования приемлемо проводить в присутствии литийбис (триметилсилил)амида (ЬНМБЗ) или ΝαΙ I в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре между -78 и 0°С.

Способ (ϋϊ)

Данную реакцию приемлемо проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, и в растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре 025°С.

Способ (ΐν)

Данную реакцию приемлемо проводить в присутствии сильного основания, такого как ЬНМБЗ, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при пониженной температуре, такой как от -78 до 0°С.

Способ (ν)

Реакцию циклизации приемлемо проводить в присутствии 2-хлор-1-метилпиридинийхлорида или 1-(3-К,Кдиметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕБС) в растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре 0°С - температура дефлегмации. Данная реакция также может быть выполнена с использованием производного тиоэфира карбоновой кислоты соединения формулы (VI).

Способы (νΐ и νΐΐ)

Данные реакции окисления можно проводить традиционным образом, таким как окисление надкислотой.

Способы (νΐΐΐ и ΐχ)

Реакция восстановительного аминирования может быть выполнена обработкой альдегида амином в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, в инертном растворителе, таком как БСМ или ТНЕ, с последующим добавлением мягкого восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия.

Способы (х и х1)

Данные реакции могут быть выполнены соединением реагентов, возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в инертном апротонном растворителе, таком как ДМЕ или МеСК. Относительно реакции (χΐ) следует отметить, что для аалкенилгалогенида во время реакции наблюдалась тенденция к перегруппировке с образованием β-алкениламина.

Способ (χΐΐ)

Данная реакция может быть выполнена обработкой соединения, содержащего пиперазинил, алкилгалогенидом (например метилбромидом), возможно с предшествующим отщеплением протона (например основанием, нВиЕ1).

Способ (χΐΐΐ)

Восстановительное алкилирование может быть выполнено сначала продуцированием промежуточного иминиевого соединения в результате взаимодействия неалкилированного пиперазинильного соединения формулы (I) с карбонилсодержащим соединением (например формальдегидом), в обычных условиях, например в инертном растворителе (таком как БСМ), в присутствии кислоты, например ледяной уксусной кислоты, а затем восстановлением его восстано вителем, например цианборгидридом натрия или триацетоксиборгидридом натрия.

Способ (χίν)

Примеры типичных взаимных превращений включают в себя восстановление ΝΟ₂ группы до ΝΗ₂ и алкенильной группы до алкильной; неполное или полное восстановление арильной или гетероарильной системы; и удаление Νзащитных групп, таких как третбутоксикарбонил или ΟΒΖ (бензилоксикарбонил). Такие реакции могут быть проведены традиционным образом, например гидрированием над палладием-на-угле в растворителях, таких как этилацетат или тетрагидрофуран.

Способ (χν)

Очистка индивидуального энантиомера может быть достигнута с помощью традиционных способов, таких как хиральная хроматография (например хиральная НРЬС) и кристаллизация с гомохиральной кислотой (например виннокаменной кислотой).

Физиологически приемлемые основные соли соединений формулы (I) могут быть приемлемо получены обработкой соединения формулы (I) подходящим основанием, таким как бикарбонат, например бикарбонат натрия, в присутствии подходящего растворителя. Кислотные соли, такие как гидрохлорид, трифторацетат или тартрат, могут быть получены обработкой основного соединения формулы (I) желаемой кислотой.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть приемлемо получены по методике, приведенной ниже на схеме 1

Соединения формулы (XIII) являются либо известными соединениями, либо они могут быть получены способом, аналогичным способу получения известных соединений. Р₁ является Νзащитной группой, предпочтительно СΒΖ (бензилоксикарбонилом). Стадия (1) представляет собой реакцию дополнительной Ν-защиты. Р₂ в формуле (XIV) является другой Ν-защитной группой, предпочтительно ВОС (третбутилоксикарбонилом). Когда Р₂ представляет собой ВОС, реакцию приемлемо проводить с использованием (ВОС)2О.

Реакцию приемлемо проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4диметиламинопиридин, в растворителе, таком как этилацетат, при подходящей температуре 025°С.

Стадия (ίί)

Это превращение приемлемо проводить с использованием п-толуолсульфоната пиридиния в растворителе, таком как ацетон/вода, при подходящей температуре между 25-27°С.

Стадия (ίίί)

Эта стадия представляет собой реакцию конденсации-перегруппировки, которую приемлемо проводить с использованием эфира 2фенилтионилуксусной кислоты (РЕ8ОСН₂СО₂ Рдз) и пиперидина в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды.

Подходящей К₁₃ группой является С₁₆алкильная группа, предпочтительно метильная. Стадия (ίν)

Эта стадия представляет собой реакцию замещения МйзипоЬи с использованием фталимида, РРй₃ (трифенилфосфина) и ΌΕΛΌ (диэтилазодикарбоксилата) в присутствии растворителя, такого как ТНЕ при подходящей температуре 040°С.

Стадия (ν)

Эта стадия представляет собой реакцию снятия защиты, предпочтительно с использованием сильной кислоты, такой как ТЕА, в растворителе, таком как ЭСМ, при подходящей температуре 0-40°С.

Стадия (νί)

Эта стадия представляет собой реакцию циклизации, которую приемлемо проводить как внутримолекулярную реакцию Михаэля. Приемлемо использовать ΝαΗ в растворителе, таком как ТНЕ, при температуре, такой как 0-25°С.

Стадия (νίί)

На этой стадии протекают две реакции: снятия защиты с азота и повторной защиты. Фталимидогруппу приемлемо удалять гидразингидратом в растворителе, таком как этанол, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации. Защитную группу Р₃ вводят обычным способом. Если Р₃ представляет собой ВОС, то реакцию приемлемо выполнять с (ВОС)₂О.

Стадия (νίίί)

Когда К.₂ представляет собой алкил или алкенил, тогда Р₂ боковую цепь можно вводить алкилированием, используя в качестве реагента К₂-У, где Υ является реакционноспособной группой, такой как бром или йод. Таким образом, реакцию проводят с использованием основания, предпочтительно сильного основания, такого как ЬНМОЗ. С ЬНМОЗ приемлемо использовать сорастворитель ΌΜΡυ в ТНЕ. Подходящие температуры реакции находятся в интервале от -78 до 50°С. В этих условиях реакция обычно протекает с хорошим стереохимическим регулированием.

Когда К.₂ представляет собой тиоалкил, тогда реакция может быть выполнена обработкой соединения формулы (XX) трет-бутилмагнийхлоридом и литийбис(триметилсилил)амидом, а затем алкилдисульфидом. Реакцию предпочтительно выполняют в малополярном растворителе, таком как ТНЕ или смесь ТНЕ и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамина, при температуре ниже 0°С. Когда К.₂ представляет собой алкокси, тогда реакция может быть выполнена путем получения промежуточного гидрокси-соединения, используя последовательно реагенты: гексаметилдисилазид калия и 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридин (обычно при -78°С в ТНЕ), а затем, после очистки, путем обработки промежуточного гидроксисоединения алкилгалогенидом (особенно йодидом) в присутствии оксида серебра(1).

Стадия (1х)

Эта стадия представляет собой реакцию гидролиза эфира, с последующей реакцией снятия защиты с азота. Первую из реакций проводят обычным способом, например используя КОН в водном этаноле при подходящей температуре 2580°С. Последнюю из реакций проводят обычным способом, например используя НС1 в диоксане при подходящей температуре 0-50°С, или если защитной группой является трифторацетат, то обрабатывая основанием.

Стадия (х)

Эта стадия представляет собой реакцию циклоконденсации, которую приемлемо проводить в присутствии 2-хлор-1-метилпиридиний йодида и подходящего основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре 0°С - температура дефлегмации. Мы нашли также, что возможно использование соединения формулы (XXII) в виде эфира карбоновой кислоты, причем в этом случае гидролиз эфира на стадии (ίχ) не является необходимым. В этом случае предпочтительные условия для реакции циклоконденсации включают в себя использование алкильного реактива Гриньяра, например третВиМдС1 в ТНЕ при температуре между -20 и 25°С.

Стадия (χί)

Эта стадия представляет собой реакцию сульфонилирования лактама. Ее приемлемо проводить путем взаимодействия с Κ.₃8Ο₂-Υ, где Υ является реакционноспособной группой, предпочтительно хлором, в присутствии ЕНМО8, NаΗ или КН в растворителе, таком как ТНЕ, при подходящей температуре от -78 до 0°С.

Стадия (χίί)

Эта стадия представляет собой реакцию снятия защиты с азота, которую можно проводить обычным способом. Так, когда Р₁ представляет собой ί'ΒΖ. стадию приемлемо проводить путем гидрирования над катализатором Р6(ОН)₂ в растворителях, таких как этилацетат или ТНЕ.

Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием лишенного защиты соединения формулы (XXIII) из схемы 1 с ШСООН, Е6О_;¥ или ^Ο^.Υ способом, описанным выше относительно способа (1).

(Первоначальное снятие защиты с азота можно проводить так, как описано выше на стадии (χίί)).

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены из соединения формулы (II) например взаимодействием с трифосгеном, в растворителе, таком как ЭСМ, при подходящей температуре 0-25°С.

Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены способом, аналогичным способу для соединения формулы (I), полученному через соединение формулы (II), и по схеме 1 , но при этом опускают стадию алкилирования (νίίί).

Этот последний способ приводит к промежуточным соединениям (XXIIа) и (XXIIIа), которые имеют строение, соответствующее строению промежуточных соединений (XXII) и (XXIII), кроме случая, когда К.₂ представляет собой водород.

Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены из соединения формулы (XXII) способом, аналогичным описанному выше для получения соединения формулы (III) из соединения формулы (XXIII) вместе с главным способом (ίί), указанным выше.

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены взаимодействием соедине ния формулы (II) с подходящим К₁ сульфенилили тионилгалогенидом обычным способом.

В случае, когда К₂ представляет собой объ емистую алкильную, алкилтио или алкенильную группу (особенно изо-Рг или трет-Ви), мы обнаружили, что соединения формулы (XXI) предпочтительно получать по следующей схеме 2, указанной ниже.

Схема 2

Стадия (1)

Для образования сложных алкиловых эфиров реакцию можно проводить в стандартных условиях, например путем обработки спирта, например метанола, в присутствии 8ОС1₂.

Стадия (и)

Реакция циклизации будет происходить при перемешивании в воде с Помех 2х8 (предпочтительно 400 меш).

Стадия (ш)

Р₄ является защитной группой. Способы защиты аминогрупп хорошо известны квалифи цированным специалистам, однако мы предпочитаем использовать трифторацетат (ТЕЛ). Амин, защищенный ТФА, образуется путем обработки соединения формулы (XXVI) метилтрифторацетатом в полярном протонном растворителе, например МеОН.

Стадия (ιν)

Подходящие защитные группы Р₁ включают в себя СВ2. В этом случае соединение формулы (XXVII) можно обработать сильным основанием, таким как ΕΗΜΌ8 или нВиЕ1 в инертном растворителе, таком как ТНЕ, а затем СВ2СЕ

Стадия (ν)

Это превращение будет происходить при обрабатывании соединения формулы (XXVIII) восстановителем, например борогидридом натрия, а затем концентрированной серной кислотой в присутствии растворителя, такого как алкиловый спирт, например этанол.

Стадия (νι)

Реакция соединений формулы (XXIX) и (XXX) происходит в присутствии кислоты Льюиса, например бортрифторидэфирата, и в инертном растворителе, например дихлорметане. Группа алкил в Оалкил и О81(алкил)₃ обычно представляет собой С_1-6алкил. В соединении формулы (XXX) подходящие алкильные группы в силилалкильной группировке включают в себя метил, изопропил и трет-бутил. Предпочтительным Оалкилом является ΟΕΐ, а предпочтительным О81(алкил)₃ является О81(1-Рг)₃ или О81(Ме)₂(трет-Ви). Также предусмотрено использование вариантов соединений формулы (XXX), в которых Оалкил заменяют на О81(алкил)₃.

Соединения формулы (XXX), в которых К₂ представляет собой С_1-4алкил, С_2-4алкенил или С_1-3 алкилтио, могут быть получены обработкой соответствующего эфира карбоновой кислоты (К₂СН₂СООЕ! или другого сложного алкилового эфира, причем соединения являются либо известными, либо они могут быть получены известными способами) сильным основанием (например ЕНМП8), а затем триалкилсилилхлоридом (таким как триметилсилихлорид) или триалкилсилилтрифлатом. Обычно реакцию осуществляют при низкой температуре (ниже 0°С) в инертном растворителе (таком как ТНЕ) в присутствии ΌΜΡϋ.

Соединения формулы (VIII), где Х_а представляет собой 8, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы (III) с соединением формулы К₃88К₃ в стандартных условиях для нуклеофильного замещения. Соединения формулы (VIII), где Х_а представляет собой 8О могут быть получены перкислотным окислением соответствующего соединения, где Ха представляет собой 8.

Соединения формулы (VII) могут быть получены аналогичным образом.

Соединения формулы (IX), (X), (XI) и (XII) могут быть получены из соединений формулы (II), следуя традиционным способам, по существу известным.

Дальнейший аспект изобретения конкретно относится к получению соединений формулы (I) скорее в форме единственных энантиомеров, чем в форме рацемической смеси.

Промежуточные соединения на схеме синтеза приемлемо получать гомохиральным синтезом или разделением рацемической смеси.

В одном из примеров этого аспекта изобретения получают (2К,38) энантиомер соединения формулы (XX). Процедура показана на схеме 3.

Соединения формулы (ХХХ^З) являются либо известными соединениями, либо они могут быть получены способом, аналогичным способу получения известных соединений. Р₄ является защитной группой, такой как Р₃, рассмотренной выше, и приемлемо представляет собой ВОС. Реакцию приемлемо проводить с использованием РГРА (фенилйодсилбис(трифторацетата)) и основания, такого как пиридин, в водном растворителе, таком как водным ТНР, диоксан или ацетонитрил. Этот способ описан 81ап8Йе1ё С.Р. [Огдашс РгерагаНопз апс1 Ргосебигез Ы., 1990, 22(5), 593-603].

Стадия Ь

Р5 является защитной группой, например СБ2. Эту реакцию защиты можно проводить традиционным способом. Например реакцию приемлемо проводить в растворителе, смешивающемся с водой, таком как ТНР, ΌΜΡ или диоксан, используя Ы-(бензилоксикарбонилокси)сукцинамид, бензилоксикарбонилхлорид или любой подходящий источник бензилоксикарбонильной группы, при регулировании щелочного рН карбонатом натрия.

Альтернативным способом, стадия Ь¹, соединение формулы (XXXIII) может быть получено традиционным образом из (8) диаминомасляной кислоты.

Стадия с

Данную реакцию приемлемо проводить в две стадии. На первой стадии реакцию проводят при пониженной температуре с Ν-метилморфолином, а затем с алкилхлорформиатом, таким как этилхлорформиат, в органическом растворителе, таком как БСМ, диоксан или ТНР. На второй стадии продукт приемлемо восстанавливать боргидридом натрия при пониженной температуре, такой как от -20 до 10°С, в растворителе, таком как ТНР.

Стадия ά

Эту реакцию окисления можно приемлемо проводить любым подходящим способом, например используя оксалилхлорид в ДМСО и метилендихлорид в атмосфере азота при пониженной температуре, такой как от -30 до -70°С, а затем триэтиламин. Промежуточное соединение можно не выделять.

Стадия е

Эту реакцию приемлемо проводить, используя реагент Виттига, такой как трифенилфосфоран К₁₃О₂ССН=Рк₃, или также можно проводить, используя фосфонат в реакции Шас1§^ог1к-Еттоп§.

Стадия £

Эту реакцию присоединения Михаэля приемлемо проводить, используя литийбис (триметилсилиламид) или другое подходящее сильное основание в подходящем органическом растворителе, таком как ТНР, эфир или толуол, и предпочтительно в присутствии комплексообразующего агента, такого как тетраметилэтилендиамин.

В другом примере этого аспекта изобретения получают (28,3К) энантиомер соединения формулы (XX). Процедура показана на схеме 4.

Схема 4 о

Стадия а

Эту реакцию приемлемо проводить, используя бензиловый спирт, РП^;Д и триэтиламин при повышенной температуре в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ. Она аналогична методике Мои1еуе118-Мтакак18 апс1 Рко1ак1 [I. Скет. 8ос., Регкт Тгапз 1, 1985, 2277].

Соединения формулы (XXXI)(Κ) являются известными или аналогичны известным соединениям [2аога1, Со11ес1. С/еск. Скет. Соттип, 1979, 44(4), 1179-86].

Стадия Ь

Эту стадию проводят способом, аналогичным описанному выше для схемы 3, стадий с, ά, е и £

В еще одном примере этого аспекта изобретения соединение формулы (XX) разделяют. Этого достигают приемлемым образом путем превращения такого соединения в

соответст(XX)¹

БСМ, и щелочную промывку.

Затем соединение формулы (XX)¹ разделяют следующим образом:

8-ряд

Это превращение приемлемо выполнять, используя любую сильную кислоту, такую как

ТРА, в подходящем растворителе, таком как

Любой подходящий разделяющий агент, предпочтительно (+)ди-п-толуоилвинную кислоту ((+)ΌΡΤΤΑ), а затем перекристаллизацию, которую приемлемо проводить из этанола, используют для получения тартрата 8-ряда, формулы (XX)² (8)

Обычно проводят две кристаллизации.

К-ряд

Любой подходящий разделяющий агент, предпочтительно (-)ди-п-толуоил-винную кислоту ((-)ΌΡΤΤΆ), а затем перекристаллизацию, которую приемлемо проводить из этанола, используют для получения тартрата К-ряда, формулы (XX)² (К):

Опять же обычно проводят две кристаллизации. После этой стадии разделения соединения формулы (XX)² (8) и (XX)² (К) можно снова защитить с получением желаемых соединений формулы (XX) (8) и (XX) (К).

В качестве альтернативы вышеупомянутым способам промежуточные соединения могут быть разделены колоночной хроматографией, например с использованием хиральной НРЬС системы. Промежуточные соединения формулы (XXIII) приемлемо разделять этим путем.

Далее, должно быть ясно, что химию, показанную на схемах 3 и 4, можно воспроизвести, используя рацемические соединения. Например, схема 3 может быть воспроизведена с использованием диаминомасляной кислоты в качестве исходного материала. Ее используют для обеспечения другого пути получения рацемических промежуточных соединений (XX)¹, которые затем можно разделить как описано выше. Схемы 3 или 4 также можно использовать для получения другого энантиомера.

Альтернативный гомохиральный синтез некоторых промежуточных соединений формулы (XXIII) (особенно соединений, где К₂ представляет собой алкил, алкенил или алкилтио), исходя из Ό-аспарагина, приведен на схеме 5:

Эта реакция может быть выполнена обработкой метилтрифторацетатом в полярном протонном растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Стадия Ь

Эта реакция может быть выполнена обработкой ацетилхлоридом в соответствующем спирте, таком как метанол, при низкой температуре (обычно ниже 0°С).

Стадия с

Эта реакция дегидрирования может быть выполнена обработкой тозилхлоридом в присутствии пиридина в инертном растворителе.

Стадия б

Эта реакция восстановительной циклизации может быть выполнена перемешиванием раствора соединения формулы (XXXIX) в полярном протонном растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как 5% родий на окиси алюминия.

Стадии е-£

Эти реакции проводят в условиях, описанных выше для схемы 2, стадий (ίν)-(νί).

Стадия й

Эту реакцию снятия защиты проводят путем обработки основанием, таким как карбонат калия.

Стадия ί

Эта реакция замыкания кольца может быть выполнена обработкой трет-бутилмагнийхлоридом в инертном растворителе, таком как ΤΗΕ, в присутствии тетраметилэтилендиамина или следуя условиям схемы 1, стадия (х).

Альтернативный синтез соединений формулы (XXVIII) (К), основанный на (К)метионине, приведен на схеме 6.

Схема 6
ЗМе	ЗМе	ЗМе
(!)	(Н)
н2мК^соон		Р^Н^СООН	Ρ2ΝΗ'>4^ΌΟΝΗ2
(Щ-метионич .		(хи)	(ΧίΙΙ) (!!!)
Р Й	М	+ЗМеРХ’ (М	1 ЗМе I
1\ ЭГ ,ΝΗΡ2 N >'(К)		Р2ЫН'^Х‘СО1ЧНР1	Ρ-ΝΗΧ^Χ'ΟΟΝΗΡ1
(ΧΧνΐ1Ι)(Κ) | (VI)		(Χίΐν)	' (ХЕШ)
р,\ А лн2	(νΐΐ)	о р’\ К ΝΗΟΟΟΡ3 Ν'γου
I I1 1		I__________________________I
(ΧίνχΚ)		(XXVIII)’(К)
		Стадия (1)

Эта стадия представляет собой обычную реакцию защиты, которая, в случае когда Р₂ представляет собой ВОС, может быть выполнена взаимодействием с (ВОС)₂О в присутствии основания (например ЫаОН) в полярном растворителе, таком как диоксан/вода.

Стадия (и)

Это превращение может быть выполнено обработкой бикарбонатом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как пиридин/ΌΜΕ и в присутствии (ВОС)₂О или подходящего эквивалента.

Стадия (ΐΐΐ)

Эта стадия представляет собой обычную реакцию защиты, которая, в случае когда Ρ₁ представляет собой ΟΒΖ, может быть выполнена взаимодействием с нВиЫ, а затем с ΟΒΖ-Ο1 в присутствии инертного растворителя, такого как ТНР, при температуре ниже -50°С.

Стадия (ίν)

Эта реакция может быть выполнена обработкой КХ, где КХ представляет собой соединение, способное превращать серу в 8Ме группировке в сульфоний, например Ме1, бензилйодид или Ме₂8О₄, в подходящем растворителе, например пропаноне или ацетонитриле. Обычно К будет представлять собой алкил или аралкил, а Х будет представлять собой галогенид, особенно йодид, или сульфат. Защита амида является приемлемой, но не необходимой для этой реакции.

Стадия (ν)

Эта реакция замыкания кольца может быть выполнена обработкой Оохгех 2х8 400 меш ОН смолой в подходящем растворителе, например МеСЫ. Альтернативно, реакция замыкания кольца может быть выполнена обработкой карбонатом калия в подходящем растворителе, например МеСЫ.

Стадия (νι)

Снятие защиты может быть выполнено обычным способом, например, ВОС, защитная группа может быть удалена обработкой НС1, например в диоксане.

Стадия (νΐΐ)

Эта реакция может быть выполнена обработкой алкиловым эфиром трифторуксусной кислоты (например метиловым эфиром) в присутствии подходящего основания, например Νметилморфолина.

Очевидно, что реакции на схемах 5 и 6 могут быть выполнены, исходя из (Ь)-аспарагина и (Б)-метионина, соответственно, с получением энантиомеров соединений, указанных на схемах. Альтернативно, их можно выполнять, используя исходные рацемические материалы, причем в этом случае будет необходима стадия хирального разделения.

Было обнаружено, что если соединения формулы (ΧΕν) в рацемической форме получают по схеме 6 из рацемического метионина, то изомеры соединений формулы (ΧΕν) могут быть разделены посредством динамического разделения. Таким образом, рацемическое соединение формулы (ΧΕν) может быть обработано гомохиральной ди-п-толуоил-винной кислотой в присутствии 3,5-дихлор-2-гидроксибензальдегида в качестве катализатора в инертном растворителе, например ТНЕ. В результате получают гомохиральную соль соединения формулы (ΧΕν). Соединение формулы (XXVIII)¹ затем может быть получено последующей обработкой метиловым эфиром трифторуксусной кислоты в присутствии Ν-метилморфолина.

Другой альтернативный синтез соединений формулы (XXIII) из схемы 1 в гомохиральной форме, в которой К2 представляет собой изопропил, представлен на схеме 7

Очевидно, что (КК8) энантиомер формулы (XXIII)¹ может быть также получен после выделения противоположного энантиомера из хиральной НРБС на третьей стадии.

Соединение формулы (ЫУ) на схеме 7 может быть альтернативно получено по следующей схеме 8

Очевидно, что способ схемы 8 может быть также адаптирован для получения соединений противоположной хиральности.

Квалифицированным специалистам будет очевидно, что вышеупомянутые способы синтеза для получения соединений формулы (I) могут быть модифицированы так, чтобы можно было пренебрегать защитными группами, или так, чтобы можно было использовать альтернативные защитные группы (например группы, описанные Т Огеепе ”Рго1ес11уе Огоирз Ыогдашс

8уп1Нез1з, 2пб Еб (1991) б ^Пеу & 8опз) во время обычной оптимизации условий эксперимента.

Многие из промежуточных соединений, описанных здесь, являются новыми и формируют важный аспект изобретения. Соответственно, мы предлагаем согласно дальнейшему аспекту изобретения новые соединения формулы (II) (в том числе (II)¹), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) (в том числе (XX)¹ и (XX)²), (XXI) (в том числе (XXI)¹), (XXII), ^Па), (XXIII) (в том числе (XXIII)¹), (ХХШа), (XXVII) (в том числе (XXVII)¹), (XXVIII) (в том числе (XXVIII)¹), (XXIX) (в том числе (XXIX)¹), (XXX), (XXXIV)(XI), (КШ(-(λΜΥ) и (X^VI)-(^XII) и их лишенные защиты производные и производные, в которых защищен один или более чем один атом азота и/или карбоновая кислота защищена как С_1-6алкиловый эфир (особенно этиловый эфир). Предпочтительные защитные группы включают в себя СВ2, ВОС и трифторацетил. Обычно мы предпочитаем защищать азот в кольце пирролидина или пирролидинона группой СБ2. Также мы предлагаем промежуточные соединения в форме соли по желанию. Мы предлагаем промежуточные соединения в виде рацемических смесей или в форме очищенного единственного энантиомера.

Новые хиральные промежуточные соединения в описанных выше разделах, относящихся к хиральным соединениям и способам разделения, также формируют важный аспект данного изобретения.

Кроме того, как аспект данного изобретения, предложены способы получения промежуточных соединений.

Промежуточные соединения формулы (II), (III), (V), (XX), (XXII), ^Па), (XXIII), (ХХШа), (XXVIII) и (XXIX) и их лишенные защиты производные и производные, в которых защищен один или более чем один атом азота и/или карбоновая кислота защищена как С_1-6алкиловый эфир, представляют особый интерес, особенно когда они в форме очищенного единственного энантиомера.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Сокращения

ВОС трет-бутилоксикарбонил;

СВ2 бензилоксикарбонил;

ОСМ дихлорметан;

(ВОС)2 ди-трет-бутилдикарбонат;

Εΐ₃Ν триэтиламин;

Ру-Тз пиридиний-п-толуолсульфонат;

РРН₃ трифенилфосфин;

ΌΕΑΌ диэтилазодикарбоксилат;

ТНЕ тетрагидрофуран;

ТЕА трифторуксусная кислота;

ΝαΗ гидрид натрия;

ΕΗΜΌ8 литийбис(триметилсилил)амид;

ΌΜΡϋ 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро

2(1Н)-пиримидинон;

ΌΜΛΡ 4-диметиламинопиридин;

ΝΒί.' Ν-бромсукцинимид;

ΑΙΒΝ азоизобутиронитрил;

ΌΜΡ диметилформамид;

БОС 1 -(3 -Я,Я-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид;

ί'ΑΝ нитрат аммония-церия(У1);

НРЬС жидкостная хроматография высокого давления;

ТСХ тонкослойная хроматография; относительная стереохимия.

Получение промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1. Бензиловый эфир (4,4-диэтокси-бутил)-карбаминовой кислоты.

Три порции бензилхлорформиата (260 мл) в дихлорметане (170 мл) последовательно добавляют за 1ч 40 мин к интенсивно перемешиваемой смеси 4-аминобутиральдегида диэтилацеталя (91 0 мл) в дихлорметане (3 л) и водного карбоната натрия (1М, 3 л). Перемешивание продолжают в течение 50 мин до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляют Я-(2-аминоэтил)пиперазин (40 мл) и продолжают перемешивание в течение 1 ч 1 5 мин. Слои разделяют и органический слой промывают водной лимонной кислотой (1М, 3,8 л) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 л), сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием указанного в заглавии соединения в виде желтого масла (1,6 кг).

ТСХ (эфир) ВТ 0,5.

Промежуточное соединение 2. третБутиловый эфир бензилоксикарбонил-(4,4диэтокси-бутил)-карбаминовой кислоты.

Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (138 мл) в этилацетате (150 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 1 (84 мл), триэтиламина (42 мл) и 4диметиламинопиридина (37 г) в этилацетате (150 мл). Перемешивание в атмосфере азота при комнатной температуре продолжают в течение 1 9 ч. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и смешивают с холодной разбавленной соляной кислотой (2М, 250 мл), которую добавляют по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Слои разделяют, и органический слой промывают разбавленной соляной кислотой (1М, 200 мл) и водой (200 мл), сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (144,81 г).

ТСХ (1:1 эфир:гексан) ВТ 0,45.

Промежуточное соединение 3. третБутиловый эфир бензилоксикарбонил-(3формил-пропил)-карбаминовой кислоты.

Пиридиния п-толуолсульфонат (7,5 г) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 2 (144,78 г) в смеси ацетон (400 мл)/вода (100 мл). Полученную смесь нагревают до 50°С и продолжают перемешивание в течение 5,5 ч. Ацетон удаляют в вакууме, а вод ный остаток обрабатывают эфиром (1 л). Слои разделяют, и органический слой промывают водой (200 мл), сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (110 г).

ТСХ (1:1 эфир:гексан) ВТ 0,3.

Промежуточное соединение 4. Метиловый эфир 6-(бензилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино)-4-гидрокси-гекс-2-еновой кислоты.

Раствор промежуточного соединения 3 (520 г) в сухом ацетонитриле (1 л) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2фенилсульфинилацетата (267,5 г) и пиперидина (1 60 мл) в сухом ацетонитриле (2 л) в атмосфере азота. Перемешивание в атмосфере азота при комнатной температуре продолжают в течение

5 ч, а затем смесь концентрируют в вакууме с получением коричневого масла. Масло распределяют между этилацетатом (3 л) и разбавленной соляной кислотой (1н., 2х1,5 л), и органический слой промывают водой (1 л) и насыщенным рассолом (500 мл), сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла (889,4 г). Масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан:изопропилацетат от 9:1 до 1 : 1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (273,5 г).

ТСХ (1:1 этилацетат:гексан) ВТ 0,41.

Промежуточное соединение 5. Метиловый эфир 6-(бензилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино)-4-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)-гекс-2Е-еновой кислоты.

Раствор диэтилазодикарбоксилата (105 мл) в сухом тетрагидрофуране (95 мл) добавляют по каплям (2 ч) к перемешиваемой смеси трифенилфосфина (173 г), фталимида (97 г) и промежуточного соединения 4 (254,7 г) в сухом тетрагидрофуране (1,1 л) в атмосфере азота при 4-6°С. Перемешивание при 4°С продолжают в течение ч, затем смесь оставляют нагреваться до ком- натной температуры (4 ч) и выдерживают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растирают с третбутилметиловым эфиром (1 л) и охлаждают в бане с ледяной водой (5°С). Выпавший в осадок трифенилфосфиноксид отфильтровывают, промывают охлажденным льдом третбутилметиловым эфиром (2х200 мл) и отбрасывают. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла (428,06 г), которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Мегск 9385; 9 кг, 28х32,5 см), используя смесь гексан: этилацетат (2:1 ) в качестве элюента, с получением не совсем белого твердого вещества в вязком желтом масле (281,63 г). Его растирают со смесью этилацетат/гексан (1:1) (1,2 л), и твердое вещество отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла (270,2 г).

ТСХ (1:2 этилацетат:гексан) Κί 0,29.

Промежуточное соединение 6. Метиловый эфир 6-бензилоксикарбониламино-4-( 1,3-диоксо1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-гекс-2Е-еновой кислоты.

Трифторуксусную кислоту (148 мл, 1,92М) добавляют по каплям (10 мин) к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (251,5 г) в сухом дихлорметане (2,6 л) при 5°С в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в течение 2 ч, несмотря на то, что ТСХ указывает на завершение реакции. Смесь охлаждают путем медленного прибавления (приблизительно 20 мин) водного карбоната натрия (1М, 750 мл) и продолжают перемешивание до тех пор пока не прекратится выделение пузырьков. Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (750 мл) и рассолом (500 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкой желтой смолы (204,3 г).

ТСХ (2:3 этилацетат:гексан) Κί 0,24.

Промежуточное соединение 7. Бензиловый эфир транс-3 -(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)-2-метоксикарбонилметилпирролидин-1 карбоновой кислоты.

Гидрид натрия (4,3 г 60%-ного в минеральном масле) добавляют к перемешиваемому холодному (4°С) раствору промежуточного соединения 6 (182,5 г) в сухом тетрагидрофуране (2,8 л) в атмосфере азота. Через 1 ч ТСХ указывает на преобладание исходного материала, так что снова добавляют гидрид натрия (4,3 г 60%-ного,

107,5 ммоль), и перемешивание в атмосфере азота при 4°С продолжают в течение 2 ч. Однако методом ТСХ никакой реакции не обнаруживают, так что смесь оставляют нагреваться до 1 0°С (30 мин), и перемешивание продолжают в течение 1 ч. ТСХ указывает на некоторую реакцию, так что снова добавляют гидрид натрия (2,15 г 60%-ного), и перемешивание продолжают в течение дополнительного 1 ч при 10°С, после чего ТСХ указывает на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают путем прибавления водного рассола (2:3, 1,6 л), сначала по каплям, до тех пор пока не прекратится выделение пузырьков газа, затем быстро. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2х1 л). Органические растворы объединяют, промывают насыщенным рассолом (1 л), сушат (Мд8О₄, в течение ночи), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла (159,91 г).

ТСХ (2:3 этилацетат:гексан) Κί 0,26.

Промежуточное соединение 8. Бензиловый эфир транс-3-амино-2-метоксикарбонилметилпирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Гидразингидрат (22 мл 55%-ного) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 7 (150,2 г) в этаноле (700 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч и оставляют охлаждаться в течение ночи. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом (160 мл) и отбрасывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом (800 мл) и разбавленной соляной кислотой (1М, 500 мл), отфильтровывая некоторое количество твердого вещества, которое промывают разбавленной соляной кислотой (1М, 300 мл) перед тем, как отбросить. Для повторной экстракции этилацетатного раствора используют водную промывку. Водные кислые экстракты объединяют, промывают этилацетатом (400 мл), нейтрализуют до приблизительно рН 8 водным гидроксидом натрия (2М, 350 мл) и водным карбонатом натрия (1М, 100 мл), затем экстрагируют этилацетатом (4х500 мл).Эти экстракты объединяют, промывают насыщенным рассолом (300 мл), сушат (Мд8О₄, в течение ночи), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (62,5 г).

ТСХ (9:1 этилацетат:метанол) Κί полоса от 0,25 до 0,09.

Промежуточное соединение 9. Бензиловый эфир транс-3 -трет-бутоксикарбониламино-2метоксикарбонилметил-пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (69 г) в сухом ацетонитриле (500 мл) добавляют по каплям (30 мин) к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 8 (80,77 г) и триэтиламина (44 мл) в сухом ацетонитриле (950 мл) в атмосфере азота. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 5,5 ч, затем смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток (141,7 г) распределяют между разбавленной соляной кислотой (1М, 650 мл) и этилацетатом (1,3 л). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (650 мл). Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным рассолом (500 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением красно-коричневого масла (120,5 г). Масло очищают фильтровальной колоночной хроматографией на силикагеле (Мегск 9385; 1,2 кг, 11х18 см), используя смесь гексан:этилацетат (2:1 ) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (98,23 г), которое при стоянии кристаллизуется в не совсем белое твердое вещество (90,85 г). Его растирают со смесью эфир:гексан (1:4) (250 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81,16 г) с т.пл.73-74°С.

ТСХ (1:2 этилацетат:гексан) Κί 0,21.

Промежуточное соединение 1 0. Бензиловый эфир отн-(2Κ,38)-3-трет-бутоксикарбо35 ниламино-2-( 1К-метоксикарбонил-бут-3 -енил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор литийбис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1М, 80 мл) добавляют по каплям (65 мин) к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 9 (9,81 г) в смеси сухого тетрагидрофурана (54 мл) и 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (120 мл) при -71±1°С (внутренняя) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при температуре ниже -70°С добавляют аллилйодид (2,8 мл) при -71±1°С (5 мин), и полученную смесь перемешивают при температуре ниже -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают путем прибавления по каплям насыщенного водного хлорида аммония (20 мл) и оставляют нагреваться до 0°С, снова добавляют водный хлорид аммония (20 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (4х100 мл). Органические экстракты объединяют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла, которое распределяют между толуолом (200 мл) и водой (1 00 мл). Органическую фазу промывают водой (2х80 мл) и насыщенным рассолом (80 мл), сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла (15,96 г). Его очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле (Мегск 9385; 700 г, 13х14 см), используя смесь гексан:этилацетат (7:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (7,7 г).

ТСХ (3:7 этилацетат:гексан) Κί 0,24.

Промежуточное соединение 11. Бензиловый эфир отн-(2К,38)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-( 1К-карбокси-бут-3 -енил)-пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Раствор гидроксида калия (45 г) в воде (400 мл) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 10 (32,17 г) в этаноле (400 мл). Полученную смесь перемешивают при 55°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Этанол удаляют в вакууме, и полученную смесь подкисляют до приблизительно рН 2 разбавленной соляной кислотой (2М, 400 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3х500 мл), экстракты объединяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бесцветной пены (29 г).

ТСХ (3:7 этилацетат:гексан) Κί полоса от 0,30 до 0,12.

Промежуточное соединение 12. Гидрохлорид бензилового эфира отн-(2К,38)-3-амино-2(1К-карбокси-бут-3 -енил)-пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 11 (29 г) растворяют в растворе хлороводорода в диоксане (4М, 300 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток (25,56 г) растирают с эфиром (2х80 мл) с получением указанного в заголовке соединения в ви де белого твердого вещества (22,03 г) с т.пл. 158159°С.

Промежуточное соединение 13. Бензиловый эфир отн-(3а8,6К,6аК)-6-аллил-5-оксогексагидропирроло [3,2-Ъ] пиррол-1 -карбоновой кислоты.

Йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (3 г) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12 (2,73 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,3 мл) в сухом дихлорметане (1,25 л) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 ч снова добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,6 мл), и перемешивание продолжают в течение 4 ч, затем смесь выдерживают в течение 1 6 ч. Раствор промывают разбавленной соляной кислотой (0,1М, 2х75 мл) и водой (75 мл), сушат (№ь8О₄). фильтруют и концентрируют в вакууме в присутствии силикагеля (5 г). В колонке с диоксидом кремния (Мегск 9385) используют твердую подложку, которую элюируют смесью этилацетат: гексан (3:1) с получением желтого твердого вещества, которое растирают с эфиром (20 мл+10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-кремового цвета (1,664 г) с т.пл. 159,5-160°С.

Промежуточное соединение 1 4. отн(3К,3аК,6а8)-1-(Нафталин-2-сульфонил)-3пропил-гексагидропиррол[3,2-Ъ]пиррол-2-он.

Раствор примера 1 (1,45 г) в этилацетате (200 мл) гидрируют при одной атмосфере и комнатной температуре над гидроксидом палладия (2,0 г) и активированными ситами 4А (3,5 г). Через 8 ч катализатор фильтруют на гифло (гифло (йуйо)) и промывают этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением, после добавления и удаления в вакууме эфира (10 мл), указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой пены (985 мг).

ТСХ (3:7 метанол: этилацетат) Κί 0,49.

Промежуточное соединение 26. отн(3Κ,3 аК,6а8)-1 -Метансульфонил-3 -пропилгексагидропирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он.

Соединение примера 6 (517 мг) гидрируют над 20%-ным влажным гидроксидом палладия на угле (60 мг) в этилацетате (50 мл) в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (323 мг).

ТСХ (95:5 дихлорметан: метанол) Κί 0,27.

Промежуточное соединение 27. Гидрохлорид 3 -морфолин-4-ил-пропан-1 -сульфонилхлорида.

Тионилхлорид (10 мл) добавляют к 4морфолинпропансульфоновой кислоте (4,4 г), а затем добавляют диметилформамид (0,2 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Тионилхлорид удаляют в вакууме, и остаток растирают с ацетонитрилом и фильтруют с получением белого твердого вещества. Его сушат при 80°С в вакуу ме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,7 г).

Найдено: С 31.9; Н 5.9, Ν 5.1.

С₇Н₁₄СШО₃8-НС1 требует: С 31.8; Н 5.7; Ν 5.3%.

Промежуточное соединение 34. отн(3В,3аВ,6а8)-3-Пропил-гексагидропирроло[3,2Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 13 (0,305 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют к предварительно гидрированной суспензии 5% палладия на угле (0,235 г) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивают в атмосфере Н₂ в течение 2,25 ч. Раствор фильтруют через гифло (11уПо). затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (104 мг), т.пл.97-100°С.

ТСХ (7:3 этилацетат:гексан) ВГ 0,17 полоса.

Промежуточное соединение 36. 5-м-Толил1 Н-тетразол.

Трибутилоловоазид (3,6 г) и 3-метилбензонитрил (0,7 г) нагревают при 160°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают и распределяют между 2н. раствором гидроксида натрия (80 мл), водой (30 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Эфирный слой удаляют, а водный промывают диэтиловым эфиром (3х30 мл). Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3х30 мл). Высушенные (Мд8О₄) органические экстракты концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,933 г).

Т.пл.150-152°С.

Промежуточное соединение 37. 5-м-Толил2-тритил-2Н-тетразол.

Промежуточное соединение 36 (12,7 г), триэтиламин (16,6 мл), 4-диметиламинопиридин (0,25 г) и тритилхлорид (22,1 г) растворяют в сухом дихлорметане (130 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение 48 ч. Смесь фильтруют и разбавляют дихлорметаном (100 мл). Раствор промывают 2М гидроксидом натрия (2х150 мл) и насыщенным раствором сульфата меди (100 мл). Полученный осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают рассолом (100 мл), сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества (26,0 г).

ТСХ на диоксиде кремния (4:1 гексан:Е1₂О) ВГ 0,5.

Промежуточное соединение 38. 5-(3Бромметил-фенил)-2-тритил-2Н-тетразол.

Смесь промежуточного соединения 37 (2,0 г), Ν-бромсукцинимида (1,1 г) и азоизобутиронитрила (87 мг) в сухом четыреххлористом углероде (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном (1 00 мл) и фильтрацией удаляют сукцинимид. Органический слой промывают водой (2х100 мл), сушат (Мд8О₄) и концентри руют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены (2,6 г).

ТСХ на диоксиде кремния (4:1 гексан: ЕьО) ВГ 0,44.

Промежуточное соединение 39. 5-(3Хлорметил-фенил)-2-тритил-2Н-тетразол.

Промежуточное соединение 38 (7,3 г) и хлорид лития (9,6 г) в сухом диметилформамиде (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор вливают в 1 0%-ный раствор хлорида лития (250 мл) и добавляют этилацетат (300 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х150 мл), и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О₄). Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,6 г).

ТСХ на диоксиде кремния (4:1 гексан:Е1₂О) ВГ 0,44.

Промежуточное соединение 40. 5-(3Хлорметил-фенил)-1Н-тетразол.

Промежуточное соединение 39 (6,5 г) в смеси этанола (300 мл), дихлорметана (50 мл) и концентрированной соляной кислоты (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный раствор концентрируют в вакууме и добавляют воду (20 мл). Смесь распределяют между эфиром (200 мл) и 2н. раствором карбоната натрия. Водный слой промывают эфиром (2х250 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О₄), и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого соединения (2,1 г).

Т.пл. 152-154,5°С.

Промежуточное соединение 41. Натриевая соль 8-[3-(1 Н-тетразол-5-ил)-бензилового]эфира тиосерной кислоты.

Тиосульфат натрия (1,3 г) в воде (10 мл) добавляют к промежуточному соединению 40 (1,1 г) в метаноле (5 мл) и этаноле (4 мл). Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденный раствор концентрируют в вакууме, и остаток растирают со смесью эфир:этилацетат (приблизительно 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).

Т.пл более 250°С.

Промежуточное соединение 42. [3-(1НТетразол-5-ил)-фенил]-метансульфонилхлорид.

Суспензию промежуточного соединения 41 (1,3 г) в смеси лед/вода(20 мл)/уксусная кислота(4 мл) охлаждают до температуры ниже 1 0°С. Через перемешиваемую смесь быстро, за 40 мин, пропускают хлор, поддерживая температуру ниже 10°С. Добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным раствором мета бисульфита натрия (2х100 мл) и сушат (Мд8О₄). Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

Масс-спектр: МХН₄ ⁺ (рассчитано) 276,

МХН₄ ⁺ (наблюдается) 276.

Промежуточное соединение 77. Дигидрохлорид метилового эфира 2,4-диаминомасляной кислоты.

К дигидрохлориду О,Ь-диаминомасляной кислоты (350 г) в метаноле (1,6 л) при 0°С добавляют тионилхлорид (200 мл) за 0,5ч. После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч растворитель удаляют в вакууме, и остаток растирают с толуолом (650 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (385 г).

Масс-спектр свободного основания М⁺ (найдено) 133, М⁺ (рассчитано) 133.

Промежуточное соединение 78. 3Аминопирролидин-2-он.

Промежуточное соединение 77 (1 г), воду (70 мл) и Эслгех 2х8-400 меш (16,4 мл) перемешивают в течение 1 ч. Смолу затем фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,40 г).

ТСХ (18:3 этилацетат: метанол) КТ 0,07.

Промежуточное соединение 79. 2,2,2Трифтор-Ы-(2-оксо-пирролидин-3-ил)-ацетамид.

Промежуточное соединение 78 (181 г), метилтрифторацетат (218 мл) и метанол (2,6 л) суспендируют в течение 2 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (355 г).

Масс-спектр МХН₄ ⁺ (найдено) 214,

МХН₄ ⁺(рассчитано) 214.

Промежуточное соединение 80. Бензиловый эфир 2-оксо-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

К промежуточному соединению 79 (3,5 г) и тетрагидрофурану (1 00 мл) при -70°С добавляют литийгексаметилдисилазид (20 мл). Через 0,25 ч добавляют бензилхлорформиат (2,8 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и добавляют 1М соляную кислоту (25 мл). После экстракции этилацетатом (3х25 мл) объединенные экстракты промывают 2%-ным раствором аммиака, 2М соляной кислотой, рассолом и сушат (Мд8О₄). После удаления растворителя белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан 5:1 с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).

ТСХ (18:2 этилацетат:метанол) КТ 0,7.

Промежуточное соединение 81. Бензиловый эфир 2-этокси-3-(2,2,2-трифторацетиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты.

К промежуточному соединению 80 (34 г) в этаноле (1070 мл) при -5°С добавляют боргидрид натрия (9,86 г). Затем по каплям добавляют 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (20 мл).

Периодически добавляют дополнительные порции 4М хлороводорода в 1,4-диоксане (2х5 мл, 1х10 мл) и боргидрида натрия (2 г). Через 3 ч добавляют концентрированную серную кислоту (11 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия (300 мл), а этанол и диоксан удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х500 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат (Мд8О₄). Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле 9385, элюируя эфиром, с получением указанного в заголовке соединения (21 г).

Масс-спектр МХН₄ ⁺ (найдено) 378, МХН₄ ⁺ (рассчитано) 378.

Промежуточное соединение 82. Бензиловый эфир транс-2-(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 81 (10 г), этилтриметилсилилизопропилкетенацеталь (11 мл) и дихлорметан (250 мл) охлаждают до 5°С и за 0,25 ч добавляют эфир в виде бортрифториддиэфирата (17 мл). Через 1 ч добавляют дополнительное количество эфира в виде бортрифторидэфирата (3,4 мл) и кетенацеталя (11 мл). Через дополнительный 1 ч добавляют 1М соляную кислоту (200 мл), и органический слой отделяют и промывают рассолом и сушат (Мд8О₄). Удаление растворителя в вакууме приводит к указанному в заголовке соединению (16,7 г).

ТСХ (2:1 эфир: циклогексан) КТ 0,18 и 0,27.

Промежуточное соединение 83. Бензиловый эфир транс-3-амино-2-(1-этоксикарбонил-2метилпропил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 82 (31 г), карбонат калия (71 г), воду (930 мл) и этанол (930 мл) нагревают при 60°С в течение 3 ч. Этанол удаляют в вакууме, и водный остаток экстрагируют этилацетатом (3х300 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (17,5 г).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 349, МН⁺ (рассчитано) 349.

Промежуточное соединение 84. Бензиловый эфир отн-(3К,3аК,6а8)-6-изопропил-5-оксогексагидропирроло [3,2-Ъ] пиррол-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 83 (17,5 г) в тетрагидрофуране (1,800 мл) охлаждают до -5°С и за 0,5 ч добавляют 1М третбутилмагнийхлорид в тетрагидрофуране (204 мл). Через 2 ч добавляют 1М соляную кислоту (250 мл) и рассол (300 мл), и затем экстрагируют этилацетатом (250 мл). После концентрирования в вакууме до половины объема экстракты промывают рассолом и сушат (Мд8О₄). Удаление растворителя в вакууме с последующим растиранием с диэтиловым эфиром (60 мл) приводит к белому твердому веществу. Его перекристаллизовывают из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 303, МН⁺ (рассчитано) 303.

Промежуточное соединение 85. Бензиловый эфир отн-(3К,3аК,6а8)-6-изопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидропирроло[3,2Ь] пиррол-1-карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 84 (15,01 г) в безводном тетрагидрофуране (950 мл) при -74°С в атмосфере азота добавляют по каплям 1,0М литийгексаметилдисилазид в тетрагидрофуране (69,5 мл). После перемешивания при -74°С в течение 10 мин смесь оставляют нагреваться до 0°С за 45 мин, затем выдерживают при этой температуре в течение 20 мин. Затем смесь охлаждают до -76°С, обрабатывают метансульфонилхлоридом (9,61 мл) и оставляют перемешиваться при этой температуре в течение 1,5 ч. Смесь затем нагревают до -50°С, охлаждают смешиванием с насыщенным раствором хлорида аммония (480 мл) и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь распределяют между водой (300 мл) и этилацетатом (750 мл), водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (750 мл), затем объединенные экстракты промывают рассолом (450 мл), сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют в вакууме до твердого вещества кремового цвета. Очистка колоночной флэшхроматографией на диоксиде кремния (Мегск 9385) с использованием смеси этилацетат: циклогексан (1:3, 1:2, 1:1 затем 3:1) в качестве элюента приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого кристаллического твердого вещества (13,65 г).

ТСХ (дихлорметан) КБ 0,22.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) 398, ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) 398.

Промежуточное соединение 86. отн(3К,3аК,6а8)-3 -Изопропил-1 -метан-сульфонилгексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Суспензию промежуточного соединения 85 (13,63 г) в этилацетате (900 мл) добавляют к 20%-ному гидроксиду палладия (влажному) на угле (3,16 г) и полученную черную суспензию интенсивно перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем смесь фильтруют через НагЬогШе 12 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде тонкого белого порошка (8,63 г).

ТСХ (1:9 метанол:дихлорметан) КБ 0,50.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 247, МН⁺ (рассчитано) 247.

Промежуточное соединение 87. отн-4-(4Метансульфонил-5-оксо-6К-пропил-гексагидро(3а8,6аК)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-карбонил)бензальдегид.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (100 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляют 4-карбоксибензальдегид (1 21 мг),

1-гидроксибензотриазол (109 мг), затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (156 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Ацетонитрил удаляют в вакууме с получением желтого масла. Его растворяют в дихлорметане (50 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Водный слой затем экстрагируют дихлорметаном (2х15 мл). Объединенный дихлорметановый экстракт сушат (Ν;·ι₂8Θ₄). фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенной желтой/белой пены, содержащей указанное в заголовке соединение. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией (8ίΘ₂, Мегск 9385), элюируя смесью 1% МеОН:ИСМ. Полученные фракции концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (131 мг).

ТСХ (1:9 метанол:дихлорметан) КБ 0,77.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 379, МН⁺ (рассчитано) 379.

Промежуточное соединение 88. отн(3К,3аК,6а8)-1-Метансульфонил-3-пропил-4ундец- 10-еноил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-2-он.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (900 мг) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,91 мл) в сухом дихлорметане (1 0 мл) в атмосфере азота добавляют 10-ундеценовую кислоту (682 мг) в сухом дихлорметане (5 мл), а затем гексафторфосфат бром-трис-пирролидин-фосфония (1,87 г). Смесь перемешивают в течение 2 ч перед тем как распределить между дихлорметаном (100 мл) и 8%ным водным раствором бикарбоната натрия (1 00 мл). Фазы разделяют, затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном (100 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд8О₄), и растворитель выпаривают в вакууме, получая желтую смолу. Смолу очищают флэш-хроматографией, элюируя диэтиловым эфиром, и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,31 г).

Т.пл.= 62-64,6°С.

ТСХ (81О₂, диэтиловый эфир) КБ 0,43.

Промежуточное соединение 89. отн-10-(4Метансульфонил-5-оксо-6К-пропил-гексагидроотн-(3а8,6аК)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-ил)-10оксодеканаль.

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 88 (1,28 г) в сухом дихлорметане (45 мл) охлаждают до -78°С. Через раствор пропускают сухой озон до тех пор пока сохраняется темно-синий цвет. Через раствор в течение 5 мин барботируют кислород, а затем в течение 5 мин азот. Добавляют трифенилфосфин (1,63 г), и раствор перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя диэтиловым эфиром, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (850 мг).

ТСХ (81О₂, диэтиловый эфир) Εί =0,31.

Промежуточное соединение 90. Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения промежуточного соединения 89, из промежуточного соединения 26.

отн-4-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Епропил-гексагидро-(За8,6аЕ)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1 -ил)-6-оксо-гексаналь.

ТСХ (4:1 эфир:этилацетат) Εί 0,18 (промежуточное соединение 90)

Промежуточное соединение 92. отн(3Е,3аЕ,6а8)-4-Акрилоил-1-метансульфонил-3пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Раствор 3-бромпропионилхлорида (140 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (158 мг) и триэтиламина (202 мг) в дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч, промывают 8%-ным бикарбонатом натрия (15 мл), 0,5М соляной кислотой (15 мл) и водой (10 мл), сушат (№ь8О₄). фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 61 мг) в виде белого порошка.

Т.пл.177-181°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 301, МН⁺ (рассчитано) = 301.

Микроанализ:

найдено: С 50.1; Н 6.5; N 8.75; 8 10.2.

С· _;1 Ь Ν Εί, требует: С 50.2; Н 6.9; N 9.0; 8 1 0.3%.

Промежуточное соединение 95. (1-Этокси3-метил-бут-1 -енилокси)-триизопропилсилан.

Тетрагидрофуран (100 мл) и 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2-(1Н)-пиримидинон (140 мл) перемешивают при -20°С и добавляют литийбис(триметилсилил)амид (1М в тетрагидрофуране, 100 мл). Смесь охлаждают до -70°С, добавляют этиловый эфир изовалериановой кислоты (18,75 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч при -70°С. Добавляют триизопропилсилилтрифторметансульфонат, и смесь оставляют перемешиваться при -75°С в течение 0,5 ч перед ее нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с водным бикарбонатом натрия (8%, 150 мл) и экстрагируют гексаном (1000 мл). Гексановый экстракт промывают водой (4х500 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенное желтое масло, содержащее указанное в заголовке соединение.

Очистка вакуумной молекулярной перегонкой (2,0х10^-2 мбар, 68-80°С) приводит к указанному в заголовке соединению в виде бесцветного масла (15,69 г).

Температура кипения при 2,0х10^-2 мбар находится в интервале 68-80°С.

Промежуточное соединение 96. 2Е-(2,2,2Трифторацетиламино)-сукцинаминовая кислота.

К перемешиваемой суспензии ΌАспарагина (37,9 г, измельченного в порошок и высушенного при 110°С в течение 48 ч) в метаноле (144 мл, высушенном над ситами 3А в течение 5 ч) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (40,2 мл), а затем метилтрифторацетат (36 мл). Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляют сухой метанол (145 мл), затем смолу Помех 50 (Н⁺ форма, 115 г, высушенная при 56°С в течение 24 ч). Полученную смесь перемешивают в течение 1 0 мин, фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного белого твердого вещества, содержащего указанное в заголовке соединение. Этот неочищенный продукт объединяют с неочищенным продуктом из подобного эксперимента и перекристаллизовывают из горячей воды, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (106 г).

Масс-спектр ΜΝΉ₄ ⁺ (найдено) 246,

МДН.Драссчитано) 246.

Промежуточное соединение 97. Метиловый эфир 2Е-(2,2,2-трифторацетиламино)-сукцинаминовой кислоты.

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 96 (95,14 г) в метаноле (1150 мл, высушенном над молекулярными ситами 3А) охлаждают до -70°С. Медленно добавляют ацетилхлорид (1 62 мл), поддерживая температуру реакции ниже -60°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до -20°С и затем выдерживают при этой температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением прозрачного и бесцветного масла, содержащего указанное в заголовке соединение. Его растирают с диэтиловым эфиром, и полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из кипящей воды, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (42 г).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 243, МН⁺ (рассчитано) 243.

Промежуточное соединение 98. Метиловый эфир 3 -циано-2Е-(2,2,2-трифторацетиламино)пропионовой кислоты,

К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 97 (3,0 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют пиридин (4,92 мл) и птолуолсульфонилхлорид (4,92 г). Снова добавляют дихлорметан (15 мл), и коричневый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают 1М водной Н₃рО₄ (74 мл), сушат (Да₂8О₄), фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного коричневого твердо го вещества (3,57 г), содержащего указанное в заголовке соединение. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией (81О₂, Мегск 9385), элюируя смесью этилацетат:циклогексан (сначала 1:3, затем 1:2,5). Элюент выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (1,62 г).

ТСХ (1:1 этилацетат:циклогексан) КГ 0,5.

Масс-спектр ΜΝ^' (найдено) 242, ΜΝ^' (рассчитано) 242.

Промежуточное соединение 99. 2,2,2Трифтор-Х-(2-оксо-пирролидин-3К-ил)-ацетамид.

Раствор промежуточного соединения 98 (200 мг) в этаноле (1 0 мл) перемешивают в атмосфере водорода с 5% родием на оксиде алюминия (1,00 г) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют в вакууме получая неочищенную смолу, содержащую указанное в заголовке соединение. Смесь очищают флэш-хроматографией (81О₂, Μе^ск 9385), элюируя ацетонитрилом. Элюент выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (40 мг).

ТСХ (ацетонитрил) КГ 0,63.

Масс-спектр ΜΝ4/ (найдено) 214, ΜΝ4/ (рассчитано) 21 4.

Промежуточное соединение 100. Бензиловый эфир 2-оксо-3К-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 99 (1,04 г) в тетрагидрофуране, охлажденному до -70°С, добавляют нбутиллитий (1,6М в гексане, 3,31 мл). Через 5 мин добавляют бензилхлорформиат (833 мкл), и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 1М соляной кислотой (2х150 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного оранжевого/белого твердого вещества, которое очищают растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,25 г).

Масс-спектр ΜΝ4/ (найдено) 348, ΜΝ4/ (рассчитано) 348.

Хиральная НРЬС (СЫгасе1 ΆΌ, элюент этанол:гептан 15:85, объемная скорость потока = 1 мл/мин). Время удерживания К энантиомера = 10,08 мин (71,8%). Время удерживания 8 энантиомера = 12,50 мин (28,2%).

Промежуточное соединение 1 00 (альтернативный синтез). Бензиловый эфир 2-оксо-3К(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -карбо новой кислоты.

Промежуточное соединение 155 (195,5 г) суспендируют в дихлорметане (1500 мл) и добавляют метанол (600 мл). Добавляют метил трифторацетат (410 г), а затем Ν-метилморфолин (97 г). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (500 мл) и добавляют насыщенный хлорид аммония (1000 мл). Добавляют раствор разбавленной соляной кислоты (2Ν, 250 мл), и смесь интенсивно перемешивают в течение 5 мин и затем оставляют разделяться. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют дихлорметаном (500 мл). Органические экстракты объединяют и промывают разбавленной НС1 (2Ν, 1000 мл), рассолом (1000 мл), сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют. Остаток растирают со смесью эфир:циклогексан (1 : 1 , 1 000 мл), и твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (197,9 г).

ТСХ (эфир) КГ = 0,46.

Масс-спектр ΜΝ4/ (найдено) 348, ΜΝ4/ (рассчитано) 348.

Промежуточное соединение 1 01 . Бензиловый эфир 2-этокси-3К-(2,2,2-трифторацетиламино)-пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 1 00 (1 00 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране (1 мл), охлаждают до -20°С и добавляют боргидрид лития (2,0М в ТНЕ, 0,15 мл). Через 0,5 ч добавляют этанол (1 мл), а затем концентрированную Н28О4 (33 мкл), и полученный перемешиваемый раствор оставляют при комнатной температуре на

3,5 ч. Устанавливают величину рН реакционной смеси, равную 8-9, путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия, и органические растворители удаляют в вакууме. Полученный остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (1 0 мл), и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (1 0 мл). Объединенные органические слои сушат (№ь8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (101 мг), которое используют без дополнительной очистки.

Масс-спектр ΜNΗ₄ ⁺(найдено) 378, ΜΝΚ/ (рассчитано) 378.

Промежуточное соединение 101 (альтернативный синтез). Бензиловый эфир 2-этокси-3К(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-пирролидин-1карбоновой кислоты.

Раствор промежуточного соединения 1 00 (214,8 г) в сухом ТНЕ (1200 мл) перемешивают и охлаждают до -30°С. Добавляют боргидрид лития (2,0М в ТНЕ, 336 мл) (после первоначального увеличения температуры до -12°С температуру поддерживают ниже -17°С до окончания прибавления). Перед тем как к смеси добавить этанол (760 мл), поддерживая температуру ниже 1 9°С, смесь перемешивают при -20°С в течение 90 мин. Охлажденную смесь концентрированной серной кислоты (75 мл) и этанола (21 5 мл) медленно добавляют к смеси, поддерживая внутреннюю температуру ниже -18°С.

Охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 90 мин, после чего внутренняя температура увеличивается до +15°С. Перед удалением летучих веществ в вакууме к смеси в течение 35 мин осторожно добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (1600 мл). Остаточную водную фазу экстрагируют этилацетатом (1000 мл + 2х800 мл), объединенные экстракты промывают рассолом (800 мл), сушат (№1₂8О₄) в течение ночи, и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (211,6 г) в виде оранжевого масла.

ТСХ (4:1 СН₂С1₂:Е1₂О) ЯГ = 0,64 и 0,43.

Промежуточное соединение 102. Бензиловый эфир (28,3К)-2-(отн-18-этоксикарбонил-2метил-пропил)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 101 (90 мг), промежуточное соединение 95 (0,22 г) и дихлорметан охлаждают до 5°С и добавляют эфир в виде бортрифториддиэфирата (0,15 г). Через 55 мин реакционную смесь охлаждают смешиванием с 2М водным бикарбонатом натрия (15 мл) и разбавляют дихлорметаном (10 мл). Водный слой отделяют, и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Органический экстракт сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (106 мг).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 445, МН⁺ (рассчитано) 445.

Промежуточное соединение 1 02 (альтернативный синтез). Бензиловый эфир (28,3Κ)-2(отн-1 8-этоксикарбонил-2-метил-пропил)-3(2,2,2-трифторацетиламино)-пирролидин-1карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 101 (97,9г), (Ζ)-( 1 -этокси-3 -метил-бут-1 -енилоксил-триизопропилсилан) (233г) и дихлорметан (600 мл) охлаждают до 5°С в атмосфере азота и в течение 15 мин добавляют бортрифторидиэтилэфират (200 мл). После дополнительных 1 5 мин добавляют 2М карбонат натрия (750 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. Реакционную смесь фильтруют через гифло, и твердый материал промывают дихлорметаном (2х200 мл). После добавления промывных вод к двухфазной смеси водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном (2х400 мл).

Объединенные экстракты промывают рассолом (2х250 мл), сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения, загрязненного некоторым количеством промежуточного соединения 1 03 (154г).

ТСХ на 81О₂ (этилацетат:циклогексан; 1:3) ЯГ = 0,49 (β-аномер), 0,42 (а-аномер).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 445, МН⁺ (рассчитано) = 445.

Промежуточное соединение 103. Бензиловый эфир (28,3К)-3-амино-2-(1-этоксикарбонил-

2-метил-пропил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 102 (97 мг), карбонат калия (300 мг), этанол (2 мл) и воду (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,25 ч. Этанол и воду выпаривают в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом (1 0 мл) и водой (1 0 мл). Водный экстрат доводят до рН 9-10 путем добавления 2М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (56 мг).

Промежуточное соединение 103 (Альтернативный синтез). Бензиловый эфир (28,3Κ)-3амино-2-(1 -этоксикарбонил-2-метил-пропил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 1 02 (загрязненное некоторым количеством промежуточного соединения 103) (153 г), карбонат калия (183,3 г), этанол (1000 мл) и воду (1000 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Органический слой затем отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток, водный слой и рассол (200 мл) экстрагируют эфиром (2х500 мл, +250 мл), и объединенные экстракты экстрагируют 1М соляной кислотой (3х500 мл). Объединенные кислые экстракты доводят до рН 8 твердым гидрокарбонатом натрия (150 г) и экстрагируют дихлорметаном (600 мл, +3х300 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87,9 г).

ТСХ на 81О₂ (100:8:1 дихлорметан:этанол:аммиак) ЯГ 0,55.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 349, МН⁺ (рассчитано) = 349.

Промежуточное соединение 1 04. Бензиловый эфир (3аК,68,6а8)-6-изопропил-5-оксогексагидропирроло [3,2-Ъ] пиррол-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 103 (50 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляют тетраметилэтилендиамин (1 мл), а затем 1М трет-бутилмагнийхлорид в тетрагидрофуране (0,4 мл). Через 3 ч реакционную смесь охлаждают смешиванием с насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (4 мл). Объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между дихлорметаном (10 мл) и 2М соляной кислотой (10 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (3х5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием неочищенного белого твердого вещества, содержащего указанное в заголовке соединение. Очистка флэш49 хроматографией (81О₂, Мегск 9385) с элюированием смесью этилацетат:циклогексан (1:1) приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого твердого вещества (16 мг).

ТСХ (2:1 этилацетат:циклогексан) РГ 0,38.

Хиральная НРБС (колонка сЫгасе1 АО, система элюента этанол:гептан 10:90, объемная скорость потока 1 мл/мин). Время удерживания 88Р лактама = 9,92мин (73,6%). Время удерживания РР8 лактама = 13,12мин (26,4%).

Промежуточное соединение 104 (Альтернативный синтез). Бензиловый эфир (3аР,68,6а8)6-изопропил-5-оксо-гексагидропирроло [3,2-Ъ] пиррол-1 -карбоновой кислоты.

К промежуточному соединению 103 (87г), тетрагидрофурану (800 мл), Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамину (800 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют 1 М третбутилмагнийхлорид в тетрагидрофуране (750 мл) в течение 40 мин. После 1 дополнительного часа добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (500 мл), и водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (250 мл). Затем объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 1М соляную кислоту (1000 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х500 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (250 мл), сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме с образованием коричневого твердого вещества (63,4г). Его перекристаллизовывают из этилацетата получая указанное в заголовке соединение (29,5г).

ТСХ на 8Ю₂ (19:1 этилацетат: метанол) РГ 0,64.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 303, МН⁺ (рассчитано) = 303.

Промежуточные соединения 1 04 и 111.

Рацемат промежуточного соединения 84 (1,40 г) разделяют на его энантиомеры хиральной НРБС (2^х дюймовая Мегск колонка с твердой фазой сШга1рак АО, система элюента 15% этанол/гептан, объемная скорость потока 50 мл/мин) с образованием:

промежуточного соединения 1 04.

Бензилового эфира (38,3а8,6аР)-6-изопропил-5-оксо-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-1карбоновой кислоты (510 мг).

Хиральная НРБС (сЫгасе1 АО, система элюента этанол:гептан 10:90, объемная скорость потока 1 мл/мин). Время удерживания = 9,0 мин, 98,9% е.е.

промежуточного соединения 111.

Бензилового эфира (3Р,3аР,6а8)-6изопропил-5-оксо-гексагидропирроло[3,2-Ъ] пиррол-1-карбоновой кислоты (495 мг)

Хиральная НРБС (система такая, как для промежуточного соединения 1 04). Время удерживания =11,3 мин, 97,8% е.е.

Промежуточное соединение 112. Этиловый эфир (Е)-4-пиперидин-1 -ил-2-еновой кислоты.

Смесь этил-4-бромкротоната (193 мг), пиперидина (94 мг) и карбоната калия (276 мг) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой (2х15 мл) и этилацетатом (20 мл). Органические экстракты сушат (№1₂8О₄). фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (157 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) РГ 0,55.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 198, МН⁺ (рассчитано) = 198.

Промежуточное соединение 113. Гидрохлорид (Е)-4-пиперидин-1 -ил-бут-2-еновой кислоты.

Раствор промежуточного соединения 112 (592 мг) в диоксане (18 мл) и 2М соляную кислоту (10 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворители удаляют в вакууме, используя толуол для удаления последних следов воды путем азеотропной перегонки. Остаточное полутвердое вещество в течение 1,5 ч перетирают с эфиром (2х50 мл), а затем в течение 30 мин перетирают с этилацетатом (50 мл); причем после каждого перетирания растворители декантируют. Остаток от последнего перетирания сушат в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (569 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) РГ 0,0.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 170, МН⁺ (рассчитано) = 1 70.

Промежуточное соединение 114. отн(3Р,3аР,6а8)-4-(4-Хлор-бут-2Е-еноил)-1-метансульфонил-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-он.

Раствор промежуточного соединения 26 (40 мг) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 116 (50 мг), 1-гидроксибензотриазола (43 мг) и гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (61 мг) в сухом тетрагидрофуране (2,5 мл) и диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем распределяют между 4%-ным бикарбонатом натрия (15 мл) и этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х15 мл), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют; при этом остается смола. Смолу очищают колоночной флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (4:3) с образованием указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (25 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (1:1 смесь циклогексана и этилацетата) РГ 0,22.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 349, МН⁺ (рассчитано) = 349.

Промежуточное соединение 115. отн(3Я,3аЯ,6а8)-4-[3-(4-Метансульфонил-5-оксо-6пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -ил)-3оксо-проп-2Е-енил]-бензальдегид.

Раствор промежуточного соединения 26 (60 мг) в сухом диметилформамиде (0,8 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 4формилкоричной кислоты (56 мг), 1-гидроксибензотриазола (44 мг) и гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (62 мг) в сухом диметилформамиде (2,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч, затем распределяют между 8%-ным бикарбонатом натрия (15 мл) и этилацетатом (20 мл). Этилацетатную фазу отделяют, промывают водой (2х15 мл), сушат Ща₂8О₄), фильтруют и упаривают с образованием твердого вещества. Твердое вещество перетирают с эфиром (10 мл) в течение 10 мин. Эфир декантируют. Остаток сушат в вакууме с образованием указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (79 мг). Температура плавления 183-188°С. Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 405, МН⁺ (рассчитано) = 405.

Промежуточное соединение 116. 4-Хлорбут-2Е-еновая кислота.

Раствор этил-4-бромкротоната (3,58г) и моногидрата гидроксида лития (0,83г) в воде (30 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 часов, подкисляют (до рН 1-2) 2М соляной кислотой (13 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (40 мл), сушат Ща₂8О₄), фильтруют и концентрируют с образованием вязкого масла. Масло перетирают с дихлорметаном (10 мл) в течение 5 мин. Раствор декантируют и концентрируют; при этом остается масло. Масло перетирают с диэтиловым эфиром (15 мл) в течение 1 0 мин. Раствор декантируют и концентрируют с образованием полутвердого вещества. Очистка колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью циклогексана и этилацетата (3:2) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде воскообразного белого твердого вещества (0,62 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (1:1 смесь циклогексана и этилацетата) ЯГ 0,5.

Промежуточное соединение 117. отн(3Я,3аЯ,6а8)-4-(4-Хлор-бут-2Е-еноил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Раствор промежуточного соединения 86 (690 мг), промежуточного соединения 116 (500 мг), 1-гидроксибензотриазола (541 мг) и гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (766 мг) в сухом диметилформамиде (5 мл) и сухом тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем выдерживают в течение дополнитель ных 1 6 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (2х75 мл) и 8%-ным бикарбонатом натрия (80 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают 0,5М соляной кислотой (2х60 мл) и водой (60 мл), сушат Ща₂8О₄) и упаривают с образованием полутвердого вещества, которое очищают колоночной флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь циклогексана и этилацетата (сначала 2:1, постепенно увеличивая концентрацию этилацетата до смеси 1:1) с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (328 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (1:1 смесь циклогексана и этилацетата) ЯГ 0,3.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 349, МН⁺ (рассчитано) = 349.

(Также в результате эксперимента выделяют промежуточное соединение 118).

Промежуточное соединение 118. отн(3Я,3аЯ,6а8)-4-(4-Хлор-бут-32-еноил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 118 выделяют как второй компонент в результате очистки колоночной флэш-хроматографией промежуточного соединения 117 (см. выше). Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого порошка (284 мг).

Температура плавления 165-167°С.

ТСХ на диоксиде кремния (1:1 смесь циклогексана и этилацетата) ЯГ = 0,55.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 349, МН⁺ (рассчитано) 349.

Промежуточное соединение 119. Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения промежуточного соединения 112.

Этиловый эфир (Е)-4-азепин-1-ил-бут-2еновой кислоты.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 212, МН⁺ (рассчитано) 21 2.

Промежуточное соединение 1 20. Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 113, из промежуточного соединения 119.

(Е)-4-Азепин-1 -ил-бут-2 -еновая кислота

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 184, МН⁺ (рассчитано) 184.

Промежуточное соединение 121. Бензиловый эфир (3аЯ,68,6а8)-6-изопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидропирроло[3,2Ь]пиррол-1-карбоновой кислоты.

К промежуточному соединению 104 (0,46 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -70°С в атмосфере азота добавляют 1 М литийгексаметилдисилазид в тетрагидрофуране (2,0 мл). Раствор нагревают до 0°С в течение 1 5 мин, а затем, после добавления метансульфонилхлорида (0,30 мл), снова охлаждают до -70°С. Через

1,5 часа добавляют насыщенный водный хлорид аммония (30 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3х5 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (2х25 мл), сушат (Мд80₄) и в вакууме удаляют растворитель. Флэшхроматография остатка на диоксиде кремния смесью этилацетат:гексан 1:1 приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого твердого вещества (0,34 г).

ТСХ (δί0₂, 1:1 этилацетат:циклогексан) ВТ 0,4.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) 398, ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) 398.

Промежуточное соединение 122. (38,3а8,6аВ)-3-Изопропил-1-метансульфонилгексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 121 (0,31 г), 10%-ный гидроксид палладия на угле (0,24 г), 1 ,4-диоксан (25 мл) и этилацетат (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор затем удаляют фильтрацией через гифло (ЬуДо), и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,20 г).

ТСХ (8ί0₂, 9:1 хлороформ:метанол) ВТ 0,36.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 247, МН⁺ (рассчитано) 247.

Промежуточное соединение 123. Бензиловый эфир (3а8,6В,6аВ)-6-изопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидропирроло[3,2Ь]пиррол-1-карбоновой кислоты.

К промежуточному соединению 111 (0,46 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -75°С в атмосфере азота добавляют 1М литийгексаметилдисилазид в тетрагидрофуране (2,0 мл). Раствор перемешивают в течение 5 мин перед тем как нагревать до 0°С в течение 25 мин, а затем, после добавления метансульфонилхлорида (0,30 мл), снова охлаждают до -75°С. Через 4,5 ч добавляют насыщенный водный хлорид аммония (5 мл), и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Добавляют воду (15 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные экстракты промывают водой (10 мл), рассолом (15 мл), сушат (Μ§δ0₄) и в вакууме удаляют растворитель. Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния смесью этилацетат:гексан 1 : 1 приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого твердого вещества (0,4 г).

ТСХ (δί0₂, 1:1 этилацетат:циклогексан) ВТ 0,4.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) 398, ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) 398, МН⁺ (найдено) 381, МН⁺ (рассчитано) 381.

Промежуточное соединение 1 24. (3В,3аВ,6а8)-3 -Изопропил-1 -метансульфонилгексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 123 (0,37 г), 10%-ный гидроксид палладия на угле (0,11 г) и этилацетат (50 мл) смешивают в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор затем удаляют фильтрацией через гифло (ЬуДо), и отжатый осадок промывают этилацетатом (3х20 мл) и горячим этилацетатом (40 мл). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (0,23 г).

ТСХ (δί0₂, этилацетат) ВТ 0,07.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 247, МН⁺ (рассчитано) 247.

Промежуточное соединение 132.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 115, из промежуточного соединения 86.

отн-4-[3-(6В-Изопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8,6аВ)-пирроло[3,2Ь]пиррол-1 -ил)-3-оксо-(Е)-пропенил]бензальдегид.

Температура плавления = 201-204°С. Массспектр МН⁺ (найдено) 405, ΜΗ⁺ (рассчитано) 405.

Промежуточное соединение 133. отн(3В,3аВ,6а8)-4-(3-Пиперидин-1-ил-пропионил)-

3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 34 (1,213 г) и бром-триспирролидино-фосфония гексафторфосфата (3,7 г) в сухом дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота добавляют пиперидинпропионовую кислоту (1,15 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,8 г). Смесь перемешивают в течение 20 ч перед тем как удалить в вакууме растворитель, получая желтое/серое кристаллическое твердое вещество. Твердое вещество очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак 50:8:1 до тех пор пока элюируются неполярные примеси, а после этого смесью СН₂С1₂:Е10Н:0,88МН₃ 25:8:1. Требуемые фракции объединяют, и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой хрустящей пены, выход = 2,214 г.

ТСХ (пластинка δί0₂, 50:8:1 СН₂С1₂:

ЕЮН:0,88МН₃) ВТ0,13.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 308, МИ' (рассчитано) 308.

Промежуточное соединение 134.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 133, из промежуточного соединения 34.

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(6-Пиперидин-1-илгексаноил)-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-2-он.

Т.пл.78-79,5°С.

Промежуточное соединение 135.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в примере 8, из промежуточного соединения 34.

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(3-Пиперидин-1-илпропан-1 -сульфонил)-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (7:1 дихлорметан: метанол) ВТ 0,19.

Промежуточное соединение 136. отн-4-(6ВИзопропил-4-метансульфонил-5-оксогексагидро(3а8,6аВ)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-карбонил)бензальдегид.

Перед перемешиванием при 22°С в течение 22 ч к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86 (100 мг) в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота добавляют гидрохлорид 1 (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (156 мг), 1-гидроксибензотриазол (110 мг) и 4карбоксибензальдегид (79 мг). Растворитель удаляют из смеси в вакууме, и смолистый остаток распределяют между 2н. №ьСО₃ (15 мл) и дихлорметаном (15 мл). Органическую фазу отделяют, промывают 2н. Яа₂СО₃ (10 мл), водой (10 мл), насыщенным рассолом (10 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и в вакууме, и растворитель удаляют с получением желтой смолы. Смолу очищают колоночной флэш-хроматографией, используя Мегск 9385, диоксид кремния и элюируя смесью 2%МеОН/СН₂С1₂. Требуемые фракции объединяют, и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (1 48 мг).

ТСХ (пластинка диоксида кремния, 9:1 СН₂С1₂:МеОН) ВТ 0,60, проявлено УФ, КМпО₄.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) 379, МН⁺ (рассчитано) 379.

Промежуточное соединение 137.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 87, из промежуточного соединения 86.

отн-3-(6В-Изопропил-4-метансульфонил-5оксо-гексагидро-(3а8,6аВ)-пирроло [3,2Ь] пиррол-1 -карбонил)-бензальдегид

ТСХ (дихлорметан: метанол; 19:1) ВТ 0,3.

Промежуточное соединение 138.

Упомянутое выше промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в примере 173, из промежуточного соединения 136.

трет-Бутиловый эфир отн-4-[4-(6Визопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8,6аВ)-пирроло [3,2-Ь]пиррол-1-карбонил)бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) ВТ 0,46.

Промежуточное соединение 139. отн(3В,3аВ,6а8)-4-(4-Бромметил-бензолсульфонил)1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 26 (246 мг) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывают карбонатом калия (41 4 мг), добавляют 4(бромметил)бензолсульфонилхлорид (403 г), и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, и раствор промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества. Его растирают с ацетонитрилом и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (181 мг).

Масс-спектр МЯН₄ ⁺ (найдено) = 498,

МЯН₄ ⁺ (рассчитано) = 498.

ТСХ (этилацетат:гексан; 1:2) ВТ 0,23.

Промежуточное соединение 1 40.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 139, из промежуточного соединения 86.

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(4-Бромметил-бензолсульфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (дихлорметан:этилацетат; 14:1) ВТ 0,5.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 497/498, МН⁺ (рассчитано) = 497/498.

Промежуточное соединение 1 41 . отн(3В,3аВ,6а8)-4-(4-Бромметил-бензоил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 86 (200 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (204 мг), а затем 4(бромметил)бензоилхлоридом (227 мг). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают разбавленной НС1, рассолом, сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением желтой смолы. Смолу затем подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат:гексан; 1 : 1 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (287 мг).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 444, МН⁺(рассчитано) = 444.

Промежуточное соединение 1 42.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 87, из промежуточного соединения 86.

отн-5-(6В-Изопропил-4-метансульфонил-5оксо-гексагидро-(3а8,6аВ)-пирроло [3,2Ь]пиррол-1 -карбонил)-фуран-2-карбальдегид.

Масс-спектр МЯН₄ ⁺ (найдено) = 386,

МЯН₄ ⁺ (рассчитано) = 386.

Промежуточное соединение 143.

Данное промежуточное соединение получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 115, из промежуточного соединения 86.

трет-Бутиловый эфир отн-4-[4-(6В-изопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро(3а8,6аВ)-пирроло [3,2-Ь]пиррол-1-ил)-4-оксобутил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

ТСХ (циклогексан:этилацетат; 1:1) ВТ 0,27.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 500,

МН⁺(рассчитано) = 500.

Промежуточное соединение 1 44. (2Циклопропил-1-этокси-(Е)-винилокси)-триметилсилан.

Раствор н-бутиллития в смеси гексанов (1,6М, 26 мл) добавляют при перемешивании к раствору диизопропиламина (6,2 мл) в тетрагидрофуране (8 мл) при температуре ниже -25°С в атмосфере азота. Через 30 мин смесь охлаждают до -75°С и по каплям добавляют этилциклопропилацетат (4,5 г), сохраняя температуру ниже 65°С. Затем температуру смеси в течение 3 ч поддерживают ниже -75°С перед тем как добавить хлортриметилсилан (3,8 мл) при температуре ниже -65°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и затем упаривают в вакууме до сухого состояния. Остаток превращают в шлам в гексане и фильтруют. Фильтрат упаривают до оранжевого масла, которое перегоняют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г) в виде прозрачной подвижной жидкости.

Т.кип. 80-82°С, Зх10^-2бар.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 201, МН⁺ (рассчитано) = 201.

Промежуточное соединение 145. Бензиловый эфир транс-2-(циклопропил-этоксикарбонилметил)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Раствор промежуточного соединения 1 44 (2,5 г) в дихлорметане (16 мл) добавляют при 0°С при перемешивании к раствору промежуточного соединения 81 (2,0 г) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота. Затем по каплям добавляют бортрифтордиэтилэфират (4 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с 1М соляной кислотой (10 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О₄) и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (3,1 г), которое используют неочищенным на следующей подготовительной стадии.

Промежуточное соединение 1 46. Бензиловый эфир транс-3-амино-2-(циклопропилэтоксикарбонилметил)-пирролидин-1 карбоновой кислоты.

Смесь неочищенного промежуточного соединения 145 (3,1 г) в водном карбонате калия (9,3 г в 30 мл), ацетонитрила (30 мл) и этанола (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч. Смесь охлаждают, и органический слой отделяют и упаривают с получением масла. Масло распределяют между 1М соляной кислотой (25 мл) и эфиром (50 мл). Органическую фазу экстрагируют 1М соляной кислотой (3х25 мл). Объединенные водные растворы промывают эфиром (25 мл) и увеличивают их основность до рН 9 путем постепенного прибавления, при перемешивании, твердого карбоната натрия. Смесь затем экстрагируют этилацетатом (3х75 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), сушат (Мд8О₄) и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла (1,3 г).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 347, МН⁺ (рассчитано) = 347.

Промежуточное соединение 1 47. Бензиловый эфир отн-(3а8,6К,6а8)-6-циклопропил-5оксо-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (1,0М, 11,25 л) добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору промежуточного соединения 146 (1,2 г) в смеси Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилендиамина (1 3 мл) и тетрагидрофурана (13 мл) при 4-5°С. Через 2 ч охлаждение прекращают и дают возможность температуре реакции подняться до температуры окружающей среды. При комнатной температуре в течение 4 ч добавляют по каплям второе количество (3 мл) трет-бутилмагнийхлорида. После дополнительных 2 ч добавляют насыщенный водный хлорид аммония (1 мл), а затем реакционную смесь подкисляют до рН 1 -2 соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд8О₄) и упаривают до желтой пасты, которую растирают с этилацетатом с получением тонко измельченного белого твердого вещества (0,3 г), содержащего указанное в заголовке соединение. Т.пл.141-149°С. Очистка колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси этилацетат:гексан (2:1) в качестве элюента приводит к указанному в заголовке соединению (0,2 г) в виде твердой пены.

Промежуточное соединение 148. Бензиловый эфир отн-(3а8,6К,6а8)-6-циклопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидропирроло[3,2Ь]пиррол-1-карбоновой кислоты.

Раствор литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (1,0М, 0,1 мл) добавляют по каплям при -75°С к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 147 (0,25 г) в тетрагидрофуране (16 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при -75°С в течение 5 мин, а затем около 0°С в течение 25 мин перед тем как охладить до -75°С. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,24 г), и реакционную смесь затем перемешивают около -75°С в течение 1,5 ч. Через 2 ч последовательно добавляют насыщенный водный хлорид аммония (1,5 мл) и воду (30 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3х25 мл), и объединенные экстракты промывают рассолом (15 мл), сушат (Мд8О₄) и упаривают в вакууме до прозрачной пленки. Пленку очищают колоночной флэш-хроматогафией, используя смесь этилацетата и гексана (1 :2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,21 г).

Т.пл. 144-149,5°С.

Промежуточное соединение 149. отн(3К,3аК,6а8)-6-Циклопропил-1-метансульфонилгексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

Раствор промежуточного соединения 1 48 (0,21 г) в этилацетате (25 мл) добавляют к предварительно восстановленному влажному 20%ному гидроксиду палладия на угле (катализатору Пиарлмана) в этилацетате (20 мл). Смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1,5 ч (поглощение водорода 17 мл). Катализатор отфильтровывают, и фильтрат упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (0,13 г).

Т.пл.137-144°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 245, МН⁺ (рассчитано) = 245.

Промежуточное соединение 150. 2Е-третБутоксикарбониламино-4-метилсульфанилмасляная кислота.

Суспензию (Н)-метионина в 1,4-диоксане (1000 мл) и 1,25М №1ОН (1330 мл) перемешивают и охлаждают до 6°С перед тем как одной порцией добавить раствор ди-трет-бутилкарбоната (384 г) в 1,4-диоксане (300 мл). Охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. 1,4-Диоксан удаляют из смеси в вакууме перед тем как добавить этилацетат (1000 мл), а затем 1М КН8О₄ (1700 мл). После смешивания и разделения фаз водную фазу далее экстрагируют этилацетатом (600 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (600 мл), рассолом (100 мл), сушат (№ь8О₄). фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (449 г) в виде бледно-желтого масла, содержащего некоторое количество этилацетата.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 250, МН⁺ (рассчитано) = 250.

Промежуточное соединение 151. третБутиловый эфир (1Н-карбамоил-3-метилсульфанил-пропил)-карбаминовой кислоты.

Промежуточное соединение 150 (425 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (700 мл) и добавляют пиридин (63,2 мл). Ди-третбутилдикарбонат (402,2 г) добавляют порциями, и смесь перемешивают в течение 1 0 мин при комнатной температуре. Гидрокарбонат аммония (145,7 г) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч. К смеси добавляют воду (1000 мл), а затем этилацетат (1000 мл) и рассол (250 мл). Смесь интенсивно перемешивают и оставляют разделяться. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х600 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (1000 мл), разбавленной серной кислотой (2х750 мл) [приготовленной из 38 мл концентрированной серной кислоты и 1600 мл воды], водой (3х750 мл) и рассолом (1000 мл). Раствор сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме, при этом остается белое твердое вещество. Это твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром (1200 мл), отфильтровывают и сушат в вакууме с получением указанного в за головке соединения в виде белого порошка (265 г).

ТСХ (81О₂, этилацетатциклогексан; 1:1) Κί 0,25.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 249, МН⁺ (рассчитано) = 249.

Промежуточное соединение 152. Бензиловый эфир (2Н-трет-бутоксикарбониламино-4метилсульфанилбутирил)-карбаминовой кислоты.

н-Бутиллитий в смеси гексанов (2,5М, 992 мл) постепенно добавляют к перемешиваемому охлаждаемому раствору промежуточного соединения 151 (308 г) в тетрагидрофуране (2000 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между -65 и -72°С. Через 1 ч 20 мин постепенно, за 45 мин, добавляют раствор бензилхлорформиата (211 г) в тетрагидрофуране (200 мл), поддерживая температуру ниже -60°С. Реакционную смесь снова охлаждают ниже -70°С и поддерживают эту температуру в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с насыщенным водным хлоридом аммония (1000 мл). Температура возрастает до -40°С и ее оставляют постепенно увеличиваться до +10°С. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (3х500 мл), сушат (№ь8О₄) и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бледно-желтого вязкого масла (560 г). Это вещество используют без дополнительной очистки.

Масс-спектр МNН₄ ⁺ (найдено) = 400,

МNН₄ ⁺ (рассчитано) = 400.

Промежуточное соединение 153. Йодид (4бензилоксикарбониламино-3Н-трет-бутоксикарбониламино-4-оксо-бутил)-диметилсульфония.

Метилйодид (875 г) добавляют при перемешивании в атмосфере азота к раствору промежуточного соединения 152 (558 г) в ацетоне (875 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 3 дней и затем охлаждают в ледяной бане в течение 4 ч. Полученную бледно-желтую кристаллическую суспензию фильтруют, и фильтр промывают охлажденной (0°С) смесью ацетон:эфир (1:9; 1000 мл). Полученное белое твердое вещество сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (559 г).

Т.пл.121-126°С.

Промежуточное соединение 154. Бензиловый эфир (Н)-3-трет-бутоксикарбониламино-2оксо-пирролидин-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 153 (510 г) растворяют в ацетонитриле (2600 мл). Добавляют молекулярные сита 4А (измельченные в порошок, 55 г), а затем смолу Оо\\ех 2Х8-400 (гидроксидная форма, 640 г). Смесь интенсивно перемешивают в течение 3,5 ч. Через 3,5 ч добавляют смолу (60 г), а через 5 ч - дополнительное количество смолы (60 г). После 6 ч суммарного времени реакции смесь фильтруют, и смолу на спекшемся материале промывают ацетонитрилом (1000 мл). Ацетонитрил удаляют в вакууме с получением твердого вещества соломенного цвета (360 г). Его растворяют в горячем этилацетате (1500 мл), и горячий раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют до приблизительно 800 мл, а затем разбавляют циклогексаном (1500 мл). Смесь нагревают на паровой бане до тех пор пока все твердое вещество не растворится (для достижения полного растворения добавляют 50 мл этилацетата). Раствор оставляют охлаждаться и выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. Кристаллический продукт фильтруют и промывают смесью этилацетат:циклогексан (1:3, 400 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белых пластинок (217,5 г).

ТСХ (8Ю₂, этилацетат:циклогексан; 1:1) КТ 0,55.

Масс-спектр МХН₄ ⁺ (найдено) = 352,

МХИ/ (рассчитано) = 352.

Промежуточное соединение 155. Гидрохлорид бензилового эфира (К)-3-амино-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 154 (215 г) суспендируют в 1,4-диоксане (400 мл) и обрабатывают хлороводородом в 1,4-диоксане (4М, 800 мл) при комнатной температуре. Через 10 мин выпадает белый осадок, который становится очень плотным, так как реакция продолжается. После 45 мин суммарного времени реакции снова добавляют 1,4-диоксан (400 мл). После 2,5 ч суммарного времени реакции летучие вещества удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (196 г).

ТСХ (этанол:дихлорметан:аммиак; 8:100:1) КТ 0,5.

Масс-спектр МХН₄' (найдено) = 252,

МХИ/ (рассчитано) = 252.

Примеры

Пример 1 . Бензиловый эфир отн(3а8,6К,6аК)-6-аллил-4-(нафталин-2-сульфонил)-5-оксо-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-1карбоновой кислоты.

Литийгексаметилдисилиламид (1,0М в ТГФ, 7,3 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения 13 (2,0 г) в сухом ТГФ (80 мл), охлажденному до -70°С (баня со смесью СО₂/ацетон) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин при -70°С охлаждающую баню заменяют ледяной баней, и смесь перемешивают в течение дополнительных 25 мин. Смесь снова охлаждают до -70°С перед тем, как к ней по каплям добавить раствор 2нафтилсульфонилхлорида (1,81 г) в сухом ТГФ (1 5 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с водой (8 мл) и после добавления дополнительного количества воды при 5°С экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), сушат над Мд8О₄, и растворитель выпаривают в вакууме с образованием желтого твердого вещества. Этот остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (Мегск 9385 диоксид кремния) и элюируют эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,385 г).

ТСХ (пластинка диоксида кремния, эфир) КТ 0,53.

Т.пл. 158,5-159,5°С.

Пример 2. Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-1(нафталин-2-сульфонил)-4-(3-пиперидин-1-илпропионил)-3-пропил-гексагидропирроло [3,2Ъ]пиррол-2-она.

Промежуточное соединение 14 (0,5 г), 1пиперидинпропионовую кислоту (263 мг), 1гидроксибензотриазол (225,7 мг) и 1-(3-Ν,Νдиметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (320 мг) растворяют в сухом дихлорметане (10 мл). Добавляют триэтиламин (0,58 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч.

Реакционную смесь распределяют между 2М раствором карбоната натрия (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяют, водную фазу далее экстрагируют этилацетатом (100 мл), и объединенные органические фазы сушат (Мд8О₄).

Растворитель выпаривают в вакууме; при этом остается смола. Флэш-хроматография (Мегск, 8Ю₂, 9385) с элюированием смесью этилацетат:триэтиламин (100:1) приводит к получению белой пены. Пену (200 мг) растворяют в эфире (1 0 мл) и добавляют 1М эфирный хлороводород (1 мл). Растворитель выпаривают в вакууме, остаток перетирают с эфиром (30 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (190,2 мг).

Т.пл. 230-234°С (разл.).

ТСХ на 8Ю₂ (свободное основание) этилацетат: метанол (2:1) КТ 0,28.

Пример 57.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 2.

Г идрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -ил-бут-2-(Е)-еноил3-пропил-гексагидро-пирроло [3,2-Ъ] пиррол-2она.

Это соединение получают из промежуточного соединения 26 и (Е)-4-пиперидин-1-ил-бут2-еновой кислоты в виде порошка темно-желтого цвета.

ТСХ (дихлорметан:этанол:аммиак; 100:8:1)

КТ 0,43.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 398, МН⁺ (рассчитано) = 398.

Пример 6. Бензиловый эфир отн(3а8,6К,6аК)-6-аллил-4-метансульфонил-5-оксо63 гексагидро-пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 13 (500 мг) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждают до -70°С в атмосфере азота. Добавляют литийгексаметилдисилиламид (1М в ΤΗΕ, 2,17 мл), и смесь оставляют перемешиваться в течение 6 мин при -70°С. Баню со смесью сухой лед/ацетон удаляют и заменяют баней лед/вода, и реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С и перемешиваться в течение 20 мин. Реакционную смесь снова охлаждают до -70°С и добавляют метансульфонилхлорид (479 мг), и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают смешиванием с насыщенным раствором хлорида аммония и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О₄) и упаривают с получением бледно-желтой смолы. Смолу подвергают хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью этилацетат:тексан; 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (527 мг).

ТСХ (этилацетат:гексан; 1:2) КБ 0,17.

Т.пл.92-94°С.

Пример 7. отн-(3К,3аК,6а8)-1-Метансульфонил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

-Метилимидазол-4-сульфонилхлорид (28 мг) добавляют к раствору промежуточного соединения 26 (32 мг) и триэтиламина (44 мл) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота. Через 4 ч смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают разбавленным (8%-ным) раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением бежевого твердого вещества. Его растирают со смесью эфир/гексан и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества соломенного цвета (40 мг).

Т.пл.192-193°С.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 95:5) КБ 0,27.

Пример 8. отн-(3К,3аК,6а8)-1-Метансульфонил-4-(3-морфолин-4-ил-пропан-1-сульфонил)-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол2-он.

Промежуточное соединение 27 (38 мг) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (30 мг) и триэтиламина (30 мг) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением твердого вещества кремового цвета. Его подвергают хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью этилацетат: метанол, 1 00:1 >99:1) с получением указанного в заголовке со единения в виде белого твердого вещества (26 мг).

Т.пл.135°С(разл.).

ТСХ (этилацетат) КБ 0,12.

Пример 23. отн-(3К,3аК,6а8)-1-(Нафталин2-сульфонил)-3-пропил-4-[3-( 1Н-тетразол-5-ил)фенилметансульфонил]-гексагидро-пирроло [3,2Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 14 (0,021 г) и промежуточное соединение 42 (0,023 г) в дихлорметане (1,5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 30 мин. Добавляют триэтиламин (0,016 мл), и смесь перемешивают в течение дополнительных 1 8 ч. Смесь распределяют между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х15 мл), объединенные органические экстракты сушат (Мд8О₄), и растворитель удаляют в вакууме с получением твердого вещества. Его очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния (Мегск 9385), используя смесь этилацетат:гексан в качестве элюента (1:1), которую изменяют до смеси этилацетат:гексан:уксусная кислота (99:99:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,024 г).

ТСХ (1:1 этилацетат:гексан) КБ 0,1.

Масс-спектр МЯН₄ ⁺ (найдено) = 598,

МЯН₄ ⁺ (рассчитано) = 598.

Пример 29. отн-(3К,3аК,6а8)-1-Метансульфонил-4-(3 -пиперидин-1 -ил-пропионил)-3пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

Промежуточное соединение 26 (0,038 г), 3пиперидинпропионовую кислоту (0,030 г), гидрохлорид 1 -(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,042 г) и дихлорметан (2,6 мл) смешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере азота. Раствор разбавляют этилацетатом и промывают рассолом, затем водный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния (Мегск 9385), элюируя смесью этилацетат:метанол (7:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,048 г).

ТСХ (7:3 этилацетат:метанол) КБ 0,19.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 386, МН⁺ (рассчитано) =386.

Пример 60. Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)4-(6-азепин-1 -ил-гексаноил-3 -изопропил-1 метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

Это соединение получают способом, подобным способу получения в примере 61, из промежуточного соединения 86 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета. Данные для свободного основания:

ТСХ (100:8:1 дихлорметан:этанол:аммиак)

КБ 0,14. Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 442, МН⁺ (рассчитано) = 442.

Пример 61. Гидрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)3-изопропил-1-метансульфонил-4-(3-пиперидин-1-ил-пропионил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

Промежуточное соединение 86 (0,04 г), пиперидинпропионовую кислоту (0,028 г), диизопропилэтиламин (0,085 мл), бром-триспирролидин-фосфония гексафторфосфат (0,083 г) и дихлорметан (3 мл) смешивают в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О₄). Удаление растворителя в вакууме, а затем флэшхроматография на диоксиде кремния 9385 с использованием смеси этилацетат: метанол в качестве элюента приводят к маслу (41 мг). Это вещество растворяют в дихлорметане (3 мл) и добавляют 1М хлороводород в эфире (0,5 мл). Растворители удаляют, и твердое вещество растирают в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г) в виде твердого вещества кремового цвета.

Данные для свободного основания:

ТСХ (7:3 этилацетат:метанол+следы аммиака) ВГ 0,31.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 386, МН⁺ (рассчитано) = 386.

Пример 62. отн-(3В,3аВ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(4-пиперидин-1-илметил-бензоил)-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 87 (98 мг) в дихлорметане (7 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (34,5 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (88,2 мг), затем пиперидин (36 мкл). Полученную смесь обрабатывают дистиллированной водой (2х25 мл), сушат Ща₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтой смолы. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси триэтиламин: этилацетат (3:97) в качестве элюента приводит к фракциям, которые концентрируют в вакууме с получением белой пены. Пену растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и диэтиловом эфире (1 0 мл). К этому раствору добавляют 1М НС1/диэтиловый эфир (300 мкл). Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде непыльного белого твердого вещества (76 мг). Данные для свободного основания:

ТСХ (88:10:2 этилацетат:метанол:триэтиламин) ВГ 0,32.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 448, МН⁺ (рассчитано) = 448.

Пример 63. отн-Ы-[4-(4-Метансульфонил-5оксо-6К-пропил-гексагидро-(3а8,6аВ)-пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -сульфонил)фенил]-ацетамид.

Ν-Ацетилсульфанилхлорид (81 мг) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлоридной соли промежуточного соединения 26 (75 мг) и триэтиламина (0,185 мл) в сухом ЭСМ (3 мл) в атмосфере азота. Через 1 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (№ь8О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (86 мг).

ТСХ (9:1 хлороформ: метанол) ВГ 0,53.

Масс-спектр МИН₄ ⁺ (найдено) = 461,

МИН₄ ⁺ (рассчитано) = 461.

Пример 64. отн-(3В,3аВ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(10-морфолин-4-ил-деканоил)-3пропил-гексагидро-(3а8,6аВ)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она ЭЬ-тартрат.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 89 (100 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляют уксусную кислоту (0,1 мл), а затем морфолин (23 мкл). Раствор перемешивают в течение 2 мин перед тем как добавить триацетоксиборогидрид натрия (76,3 мг), и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. Смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 8%ным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют, водную фазу далее экстрагируют этилацетатом (50 мл), объединенные органические фазы сушат (Мд8О₄), и растворитель выпаривают в вакууме, при этом остается бесцветная смола. Смолу очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью дихлорметан: метанол (9:1), с получением бесцветной смолы. Ее растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют раствор (ЭЬ)-винной кислоты (26 мг) в этаноле (2 мл). Раствор упаривают до сухого состояния, и остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (102,5 мг).

МН⁺ (найдено, термовпрыск +тс) = 486, МН⁺ (рассчитано) = 486.

ТСХ 8Ю₂ (9:1 дихлорметан:этанол) ВГ 0,46.

Пример 72.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 64, из промежуточного соединения 89.

отн-(3В,3 аК,6а8)-4 -(10-Азетидин-1 -илдеканоил)-1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она ЭЬ-тартрат.

ТСХ (5:1 дихлорметан: метанол) ВГ 0,45.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 456, МН⁺(рассчитано) = 456.

Пример 73.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 64, из промежуточного соединения 90. Гидрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)-1 -метансульфонил-3 пропил-4-(6-пирролидин-1 -ил-гексаноил)гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (100:8:1 дихлорметан:этанол:0,880 аммиак) ВГ 0,23.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 414, МН⁺ (рассчитано) = 41 4.

Пример 94. Дигидрохлорид отн-(3В,3аВ,

6а8)-1 -метансульфонил-4-[3 -(4-метилпиперазин1 -ил)-пропионил]-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

Раствор промежуточного соединения 92 (60 мг) и 1 -метилпиперазина (29 мг) в ацетонитриле (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 42 ч; причем через 1 8 ч снова добавляют 1 -метилпиперазин (1 5 мг). Растворитель удаляют в вакууме. Остаточную смолу подвергают хроматографии на диоксиде кремния (Мегск 9385), используя смесь дихлорметана, этанола и аммиака (125:10:4) в качестве элюента, с получением смолы. Раствор смолы в диэтиловом эфире (1 0 мл) обрабатывают при перемешивании раствором 4М хлороводорода в диоксане (0,15 мл). Растворитель декантируют, и остаточное твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (83 мг) в виде белого порошка.

Т.пл.144-150°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 401, МН⁺ (рассчитано) = 401 .

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 дихлорметан:метанол:аммиак) Εί 0,12.

Примеры 95-96.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 29, из промежуточного соединения 26.

отн-4-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Епропил-гексагидро-(3а8,6аЕ)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -ил)-4-оксо-бутирамид.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 346, МН⁺ (рассчитано) = 346.

ИК Vтах 1748, 1653, 1353, 1139см^-1 (пример 95).

отн-Д-[3-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Епропил-гексагидро-(3а8,6аЕ)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1-ил)-3-оксо-пропил]-ацетамид.

ТСХ (19:1 дихлорметан:метанол) Εί 0,13.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 360, МН⁺ (рассчитано) = 360 (пример 96).

Пример 98.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 94, из промежуточного соединения 92.

Гидрохлорид амида отн-(3Е,3аЕ,6а8)-1-[3(4-метансульфонил-5-оксо-6-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -ил)-3-оксо-пропил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.

ТСХ (100:10:1 дихлорметан:этанол:

0,880аммиак) Εί 0,75.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 429, МН⁺ (рассчитано) = 429.

Пример 103.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 2, из промежуточного соединения 26.

Гидрохлорид отн-(3Е,3аЕ,6а8)-1-метансульфонил-4-[(метил-фенил-амино)-ацетил]-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 394, МН⁺ (рассчитано) = 394.

ИК Vтах 1748, 1675, 1355, 1149см^-1 (пример 103).

Примеры 114 и 1 20.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 29, из промежуточного соединения 26.

отн-Д-[2-(4 -Метансульфонил-5 -оксо -6Епропил-гексагидро-(3а8,6аЕ)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -ил)-2-оксо-этил]-ацетамид.

Результаты анализа:

С 48.35; Н 6.95; М 11.89; 8 9.03%.

С1₄Н₂₃Д₃О₅8 требует: С 48.68; Н 6.71; N 12.16; 8 9.28% (пример 114).

отн-Щ4-(4 -Метансульфонил-5 -оксо -6Епропил-гексагидро-(3а8,6аЕ)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -карбонил)-фенил]-ацетамид.

Белое твердое вещество ТСХ (метанол:хлороформ 1:9) Εί 0,54.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 408, МН⁺ (рассчитано) = 408 (пример 1 20).

Примеры 117-118.

Получают следующие соединения данных примеров:

Гидрохлорид (38,3а8,6аЕ)-4-(6-азепин-1ил-гексаноил)-1-метансульфонил-3-пропилгексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

Круговой Дихроизм:

207,8 нм (ЛЕ -0,79М^-1см^-1) и 225,2 нм (ЛЕ +2,15М^-1см^-1) (МеСЦ)

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 442, МН⁺ (рассчитано) = 442 (пример 117).

Гидрохлорид (38,3а8,6аЕ)-1-метансульфонил-4-(3 -пиперидин-1 -ил-пропионил)-3пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

Круговой Дихроизм:

λ^ 223,8 нм (ЛЕ +2,13М^-1см^-1) (МеСЩ

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 386,

МН⁺(рассчитано) = 386 (пример 118).

Пример 119. отн-(3Е,3аЕ,6а8)-1-Метансульфонил-4-[4-(пиперидин-1-карбонил)-бензолсульфонил]-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь] пиррол-2-он.

Пример 1 22 (40 мг), 1 -гидроксибензотриазол (38 мг), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (54 мг), пиперидин (24,0 мкл) и ацетонитрил (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 72 ч растворитель удаляют в вакууме, и остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 5 мл) и дихлорметаном (15 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (1 5 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (15 мл), затем соляной кислотой (15 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (22 мг).

ТСХ (6% метанол:хлороформ) Εί 0,65.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 498, МН⁺ (рассчитано) = 498.

Пример 1 21 . Гидрохлорид отн-4-(4метансульфонил-5-оксо-6Е-пропил-гексагидро(3а8,6аЕ)-пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -сульфонил)№(2-пиперидин-1 -ил-этил)-бензамида.

Соединение примера 122 (50 мг), 1гидроксибензотриазол (31 мг), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (44 мг) и ацетонитрил (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего добавляют 1 -(2-аминоэтил)-пиперидин (25 мкл). Через 1 ч растворитель удаляют в вакууме, и полученный белый остаток распределяют между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищают флэш-хроматографией (81О₂ Μе^ск, 9385) с образованием белого твердого вещества (29 мг). Это твердое вещество объединяют с веществом из подобного эксперимента и обрабатывают 1,0М хлороводородом в диэтиловом эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде белого/желтого порошка (36 мг).

ТСХ (свободное основание) (ΜеΟΗ:^СΜ 10:90) КГ 0,37.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 541, МН⁺ (рассчитано) = 541.

Пример 122. отн-(3а8,6К,6а8)-4-(4-Метансульфонил-5-оксо-6-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-1 -сульфонил)-бензойная кислота.

Промежуточное соединение 26 (300 мг), триэтиламин (680 мкл), 4-(хлорсульфонил) бензойную кислоту (350 мг) и дихлорметан (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (120 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяют, сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме до порошка кремового цвета. Очистка флэшхроматографией (81О₂ Μе^ск, 9385) с использованием смеси ацетонитрил:уксусная кислота:дихлорметан (5:1:94) в качестве элюента приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого кристаллического твердого вещества (213 мг).

ТСХ (10% метанол : дихлорметан) КГ 0,43.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 431, МН⁺ (рассчитано) = 431.

Примеры 1 23 и 1 27.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 1 21 , из промежуточного соединения 1 22. Гидрохлорид отн-Ы-(2-диметиламино-этил)-4-(4метансульфонил-5-оксо-6К-пропил-гексагидро-(3а8,6аК)-пирроло [3,2-Ь]пиррол-1-сульфонил)-бензамида.

Белое твердое вещество.

ТСХ (дихлорметан:этанол:аммиак 75:8:1) КГ 0,51.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 501, МН⁺ (рассчитано) = 501 (пример 123).

Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-1-метансульфонил-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбо нил)-бензолсульфонил]-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Желтое твердое вещество.

ТСХ (свободного основания) (метанол:хлороформ 6:94) КГ 0,33.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 513, ΜΑ (рассчитано) =513.(пример 127).

Примеры 1 24-1 26.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 119, из промежуточного соединения 122.

отн-(3а8,6К,6аК)-4-(4-Метансульфонил-5оксо-6-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -сульфонил)-Ы-метил-бензамид.

Желтое твердое вещество.

ТСХ (метанол:хлороформ 6:94) КГ 0,43.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 444, МН⁺ (рассчитано) = 444 (пример 1 24).

отн-М-Циклопропил-4-(4-метансульфонил5-оксо-6К-пропил-гексагидро-(3а8,6аК)пирроло [3,2-Ь]пиррол-1 -сульфонил)-бензамид.

Белое твердое вещество.

ТСХ (метанол:хлороформ 6:94) КГ 0,49.

Масс-спектр ΜΝ^' (найдено) = 487,

ΜΝΚ/ (рассчитано) = 487 (пример 125).

отн-4-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Кпропил-гексагидро-(3а8,6аК)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -сульфонил)-М,М-диметил-бензамид.

Белое твердое вещество.

ТСХ (метанол:хлороформ 6:94) КГ 0,65. Масс-спектр МН^' (найдено) = 458, МН^' (рассчитано) = 458 (Пример 126).

Пример 128. Этиловый эфир отн-(3К,3аК, 6а8)-4-(4-метансульфонил-5-оксо-6-пропилгексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-1-ил)-4-оксобут-2Е-еновой кислоты.

Раствор промежуточного соединения 26 (400 мг), моноэтилового эфира фумаровой кислоты (346 мг), 1-гидроксибензотриазола (324 мг) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (460 мг) в сухом диметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Добавляют бикарбонат натрия (8%, 40 мл), и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический экстракт промывают водой (3х50 мл), сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество растирают с эфиром (25 мл), отфильтровывают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (486 мг).

Температура плавления 184-185°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 373, ΜΑ (рассчитано) = 373.

Пример 129. отн-4-(4-Метансульфонил-5оксо-6К-пропил-гексагидро-(3а8,6аК)-пирроло [3,2-Ь]пиррол-1 -ил)-4-оксо-бут-2Е-еновая кислота.

Раствор примера 1 28 (465 мг) в диоксане (35 мл) и 2М соляной кислоте (15 мл) перемешивают и нагревают до 60-70°С в течение 17 ч и при 70-80°С в течение дополнительных 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют до приблизительно 20 мл в вакууме и экстрагируют этилацетатом (2х35 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), сушат (Να₂80.₁), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (281 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (этилацетат) Κί 0,45.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 345, МН⁺ (рассчитано) = 345.

Пример 130. Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ, 6а8)-1-(4-метансульфонил-5-оксо-6-пропилгексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-1 -ил)-4-(4метил-пиперазин-1-ил)-бут-2Е-ен-1,4-диона.

Раствор 1-метилпиперазина (30 мг) в сухом диметилформамиде (0,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору примера 129 (55 мг), 1гидроксибензотриазола (27 мг) и гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (39 мг) в сухом диметилформамиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем обрабатывают при сильном перемешивании бикарбонатом натрия (4%; 25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х35 мл), сушат (Να₂80.₁), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром (10 мл). Эфир декантируют. Остаток сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (54 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) Κί 0,35.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 427, МН⁺ (рассчитано) = 427.

Пример 131. отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-Бут-2Ееноил-1-метансульфонил-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он.

Раствор 1-гидроксибензотриазола (54 мг), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3этилкарбодиимида (77 мг) и кротоновой кислоты (35 мг) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) и диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 0 мин, затем обрабатывают промежуточным соединением 26 (50 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч, затем распределяют между 8%-ным раствором бикарбоната натрия (8 мл) и этилацетатом (1 5 мл). Органическую фазу отделяют, промывают 0,5М соляной кислотой (1 0 мл) и водой (1 0 мл), сушат (Να₂80.·ι) и фильтруют с получением полутвердого вещества. Полутвердое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (сначала 1:1, постепенно увеличивая концентрацию этилацетата с получением смеси

2:1 ), с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (44 мг).

Температура плавления 165-166°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 315, МН⁺ (рассчитано) = 315.

Примеры 132-133.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 62, из промежуточного соединения 115.

Дигидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1 -метансульфонил-4-{ 3-[4-(4-метил-пиперазин-1 илметил)-фенил]-(Е)-акрилоил}-3-пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-она.

Температура плавления 188-192°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 489, МН⁺ (рассчитано) = 489 (пример 132).

Г идрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1 -метансульфонил-4-[3-(4-пиперидин-1-илметил-фенил)(Е)-акрилоил]-3-пропил-гексагидро-пирроло [3,2Ъ]пиррол-2-она.

Температура плавления 152-157°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 474, МН⁺ (рассчитано) = 474 (пример 133).

Пример 134.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 131, из промежуточного соединения 26.

отн-N-{4-[3-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Κпропил-гексагидро-(3а8,6аΚ)-пирроло[3,2Ъ]пиррол-1 -ил)-3-оксо-(Е)-пропенил]-фенил}ацетамид.

Температура плавления 213-215°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 434, МН⁺ (рассчитано) = 434 (пример 134).

Пример 135. Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ, 6а8)-3 -изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-она.

Раствор промежуточного соединения 86 (246 мг) в сухом диметилформамиде (1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 113 (308 мг), 1гидроксибензотриазола (202 мг), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (286 мг) и триэтиламина (303 мг) в сухом диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, обрабатывают 8%-ным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (35 мл+25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х30 мл), сушат Ща₂8О₄), фильтруют и упаривают с получением смолы. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметана, этанола и аммиака (100:8:1) в качестве элюента приводит к бледно-желтой пене (266 мг) в качестве главного продукта. Солеобразование (1,0М хлороводород в диэтиловом эфире, небольшой молярный избыток) проводит к указанному в заголовке соединению в виде белого порошка (269 мг).

Температура плавления >220°С (разлагается).

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) К£ 0,5.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 398, МН⁺ (рассчитано) = 398.

Пример 136. Гидрохлорид отн(3К,3 аК,6а8)-4 -(4 -азепин-1 -ил-бут-2Е-еноил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Смесь промежуточного соединения 86 (50 мг), промежуточного соединения 120 (104 мг), БОС гидрохлорида (150 мг), триэтиламина (250 мг) и безводного сульфата натрия (750 мг) в дихлорметане (10 мл) и диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (6 мл) и 4%-ным водным гидрокарбонатом натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х3 мл), и объединенные органические экстракты сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и упаривают с получением вязкого масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь этанол:дихлорметан:аммиак (8:100:1) в качестве элюента. Полученное бесцветное стеклообразное вещество растворяют в дихлорметане (3 мл) и добавляют эфирный хлороводород (3 мл, 1,0М). Полученную твердую суспензию упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (43 мг).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 412, МН⁺ (рассчитано) = 41 2.

Т.пл.150-154°С(разл.).

Пример 137. Гидрохлорид отн-(3К,3аК, 6а8)-4-(4-циклопропиламино-бут-2Е-еноил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Смесь промежуточного соединения 117 (30 мг), циклопропиламина (15 мг) и йодида натрия (30 мг) в ацетонитриле (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Ацетонитрил удаляют в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом (15 мл) 8%-ным бикарбонатом натрия (10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (1 2 мл), сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и упаривают с получением смолы. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси этилацетата и метанола (1 0:1 ) в качестве элюента приводит к смоле (12 мг) в качестве главного компонента. Раствор смолы в смеси (1 :1 ) эфира и этилацетата (5 мл) перемешивают и обрабатывают 1,0М раствором эфирного хлороводорода (0,15 мл). Растворители декантируют. Остаточное твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (13 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) К£ 0,5.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 370, МН⁺ (рассчитано) = 370.

Примеры 138-147.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 137, из промежуточного соединения 117. Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бут-2Е-еноил]-3-изопропил-1метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2Ь]пиррол-2-она.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) К£ 0,45.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 441, МН⁺ (рассчитано) = 441 (пример 138).

Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-4-[4-(2,6диметил-пиперидин-1-ил)-бут-2Е-еноил]-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) К£ 0,53.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 426, МН⁺ (рассчитано) = 426. (пример 139).

Гидрохлорид метилового эфира 1-[4-(отн6К-изопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8,6аК)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-ил)-4оксо-бут-2Е-енил]-пирролидин-28-карбоновой кислоты.

Температура плавления 118-122°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) К£ 0,55.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 442, МН⁺ (рассчитано) = 442. (пример 1 40).

Г идрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-3-изопропил-1 -метансνльфонил-4-[4-(метил-пропиламино)-бут-2Е-еноил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) К£ 0,55.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 386, МН⁺ (рассчитано) = 386 (Пример 141).

Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-морфолин-4-ил-бут2Е-еноил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2она.

Температура плавления 152-155°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6.=0,88)) К£ 0,65.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 400, МН⁺ (рассчитано) = 400 (пример 1 42).

Г идрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-3 -изопропил- 1 -метансульфонил-4-[4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-бут-2Е-еноил]-гексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

Температура плавления 1 66-1 71 °С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,15.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 413, МН⁺ (рассчитано) =413 (пример 143).

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-4-(4-диизопропиламино-бут-2Е-еноил)-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

Температура плавления 119-123°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,50.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 414, МН⁺ (рассчитано) = 41 4. (пример 1 44).

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-4-(4-диэтиламино-бут-2Е-еноил)-3-изопропил-1-метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2она.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,56.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 386, МН⁺ (рассчитано) = 386. (пример 145).

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пирролидин-1 -илбут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол2-она.

Температура плавления 130-135°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,35.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 384, МН⁺ (рассчитано) = 384 (пример 146).

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[4-(метокси-метиламино)-бут-2Е-еноил]-гексагидро-пирроло[3,2Ь]пиррол-2-она.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,60.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 374, МН⁺ (рассчитано) = 374 (пример 147).

Пример 148. Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ, 6а8)-4-(4-диметиламино-бут-2Е-еноил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Смесь промежуточного соединения 118 (30 мг), йодида натрия (30 мг), хлорида диметиламмония (20 мг) и триэтиламина (15 мг) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Снова добавляют хлорид диметиламмония (20 мг) и триэтиламин (22 мг) и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (2х15 мл) и 8%-ным бикарбонатом натрия (4 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (10 мл), сушат Ща₂8О₄), фильтруют и концентрируют с получением смолы. Смолу очищают колоночной флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметана, этанола и аммиака (100:8:1) в качестве элюента, с получением твердого вещества (12 мг) в качестве главного компонента. Солеобразование с применением небольшого мольного избытка 1,0М хлороводорода в эфире приводит к указанному в заголовке соединению в виде белого порошка (1 3 мг).

Температура плавления 224-228°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 358, МН⁺ (рассчитано) = 358.

Примеры 149-153.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 148, из промежуточного соединения 118.

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-4-[4-(2,5диметил-пирролидин-1-ил)-бут-2Е-еноил]-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Температура плавления 121-125°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,64.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 412, МН⁺ (рассчитано) =412 (пример 149).

Г идрохлорид отн-2-{ [4-(6Я-изопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8,6аЯ)пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -ил)-4-оксо-бут-2Еенил]-метил-амино }-ацетамида.

Температура плавления 136-141°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,50.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 401, МН⁺ (рассчитано) = 401 (пример 150).

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-3-изопропил-4-(4-изопропиламино-бут-2Е-еноил)-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2Ь]пиррол-2-она.

Температура плавления 140-145°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,30.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 372, МН⁺ (рассчитано) = 372 (пример 151).

Гидрохлорид амида отн-1-[4-(6Я-изопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8, 6аЯ)-пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -ил)-4-оксо-бут-2Еенил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты.

Температура плавления 152-156°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) ЯГ 0,13.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 441, МН⁺ (рассчитано) = 441 (пример 152).

Гидрохлорид отн-(3Я,3аЯ,6а8)-4-[4-(5,8дифтор-1,3,3а,4,9,9а-гексагидро-(3а8,9а8)бензо[Г]изоиндол-2-ил)-бут-2Е-еноил]-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Температура плавления 165-170°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88))

ЯГ 0,56.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 522, МН⁺ (рассчитано) = 522 (пример 153).

Пример 154. Гидрохлорид (38,3а8,6аР)-3изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 ил-бут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-она.

Промежуточное соединение 113 (0,187 г), 1-гидроксибензотриазол (0,14 г), триэтиламин (288 мкл), диметилформамид (4 мл) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,198 г) перемешивают при комнатной температуре перед тем как добавить промежуточное соединение 122 (0,17 г) в диметилформамиде (1 мл). Через 3 ч добавляют этилацетат (15 мл), и смесь промывают 8%-ным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). К водной фазе добавляют воду (1 0 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (1 0 мл) и насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О₄), фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме, при этом остается красное масло. Масло очищают колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 100:8:1 дихлорметан:этанол:0,880аммиак. Требуемые фракции объединяют, и растворитель удаляют в вакууме с получением бледно-желтого кристаллического твердого вещества. Твердое вещество (157 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают 1М хлороводородом в эфире (2 мл). Раствор концентрируют в вакууме и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,168 г).

ТСХ (100:8:1 дихлорметан:этанол:0,880 аммиак) РГ 0,37.

Т.пл.208-211°С.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 398, МН⁺ (рассчитано) = 398.

Круговой Дихроизм: 243,8 нм (АЕ

-0,97М^-1см^-1) λ^ 283,8 нм (АЕ +0,27М^-1см^-1), (МеОН) |α| ² +48,3 (с = 5,55мг/ мл, МеОН)

Найдено С, 50.1; Н, 7.7; Ν, 9.4; 8, 7.4

С^^ОдЗ-На-НО требует: С 50.5; Н 7.6; Ν 9.3; 8 7.1%

Хиральная НРЬС (сЫгасе1 АО колонка, элюент 40%этанол/н-гептан, объемная скорость потока 1,0 мл/мин). Время удерживания = 7,8 мин, >99% е.е. (энантиомерный избыток).

ИК (КВг отражение) Итах 1744, 1672, 1631, 1452, 1355, 1166, 1144см^-1.

^ЯМР (400МГц, СОС1₃) 3Н 6 1.00 17, 3Н 6

1.25 17, 1Н Ъг 1.51, 3Н Ъг 1.82, 2Н Ъг 1.92, 1Н т 2.13 с.|ит Л1, 1Н 61 2.53 16 и 11, 1Н т 2.96, 3Н Ъг 2.97, 3Н 8 3.24, 1 Н ΐ 3.44 111, 2Н Ъг 3.49, 1 Н т

3.66, 2Н 3.93 т, 2Н Ъг ΐ 3.99 19, 2Н т 6.73.

С¹³ЯМР (62,9МГц, СОС1₃) 17.1, 22.1, 23.0,

24.8, 28.6, 30.0, 40.4, 51.4, 54.8, 56.8, 58.6, 62.5,

65.8, 132.3, 133.4, 166.2, 178.2.

Пример 155. Гидрохлорид (3Р,3аР,6а8)-3изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 ил-бут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-она.

Смесь промежуточного соединения 113 (25 мг), БОС (23 мг), 1-гидроксибензотриазола (16 мг) и триэтиламина (33 мкл) в диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 1 0 мин перед тем как добавить раствор промежуточного соединения 1 24 (20 мг) в диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем вливают в 8%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х20 мл), и объединенные экстракты промывают водой (2х10 мл). Органические экстракты сушат (Мд8О₄), фильтруют и упаривают до пастообразной смолы, которую очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь этанол:дихлорметан:аммиак (8:100:1) в качестве элюента. Полученную белую пасту растирают с эфирным хлороводородом (3 мл, 1,0М). Полученный осадок собирают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде тонко измельченного бледно-желтого твердого вещества (1 7 мг).

ТСХ (100:8:1 дихлорметан:этанол:аммиак) РГ 0,23.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 398, МН⁺ (рассчитано) = 398.

Примеры 158-159.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 62, из промежуточного соединения 132.

Гидрохлорид отн-(3Р,3аР,6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[3-(4-пиперидин-1илметил-фенил)-(Е)-акрилоил]-гексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-она.

Температура плавления 145-150°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) РГ 0,50.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 474, МН⁺ (рассчитано) = 474 (пример 158).

Гидрохлорид отн-(3Р,3аР,6а8)-4-[3-(4диметиламинометил-фенил)-(Е)-акрилоил]-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-она.

Температура плавления 149-152°С.

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.С. = 0,88)) РГ 0,42.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 434, МН⁺ (рассчитано) = 434 (пример 159).

Пример 160. отн-(3Р,3аР,6а8)-1-Этансульфонил-4-(3 -пиперидин-1 -ил-пропионил)-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-она ОР-тартрат.

К перемешиваемой суспензии гидрида калия (35%-ной дисперсии в минеральном масле) (44 мг), промытой гексаном (2 мл), в сухом тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при приблизительно 2°С добавляют раствор промежуточного соединения 133 (44 мг) в сухом тетра79 гидрофуране (3 мл). После перемешивания в течение 1,75 ч смесь охлаждают до -75°С и добавляют этансульфонилхлорид (27 мкл). Смесь перемешивают в течение дополнительных 1,5 часов при -75°С перед тем как добавить 8%-ный NаНСОз (1 мл), и оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры. Смесь распределяют между 8%-ным Ν;·ιΗί.Ό₃ (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Водную фазу далее экстрагируют этилацетатом (2х10 мл), объединенные органические фазы промывают рассолом (10 мл), сушат (№ь80₃), фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме, при этом остается желтое масло. Масло очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 7:1 смесью дихлорметан:метанол. Требуемые фракции объединяют, и растворитель удаляют в вакууме с получением бесцветного масла (28 мг). Масло растворяют в этаноле (2 мл), перемешивают, и к нему добавляют раствор (П,Ь)-винной кислоты (10,5 мг) в этаноле (1 мл). После перемешивания в течение 1 5 мин растворитель удаляют в вакууме, и остаток дважды упаривают до сухого состояния в вакууме из эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (38 мг).

ТСХ (пластинка диоксида кремния, 7: 1 дихлорметан: метанол) ВТ 0,29.

Масс-спектр ΜΗ⁺ (найдено) = 400, ΜΗ⁺ (рассчитано) = 400.

Примеры 1 61 -1 64.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 160, из промежуточного соединения 133.

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(3 -Пиперидин-1 -илпропионил)-1-(пропан-2-сульфонил)-3-пропилгексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она ОЬтартрат.

ТСХ (дихлорметан: метанол 7:1) ВТ 0,3.

Масс-спектр ΜΗ⁺(найдено) = 414, МН⁺ (рассчитано) =41 4 (пример 1 61 ).

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(3 -Пиперидин-1 -илпропионил)-1 -(пропан-1 -сульфонил)-3-пропилгексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она ОЬтартрат.

ТСХ (дихлорметан: метанол 7:1) ВТ 0,25.

Масс-спектр ΜΗ⁺ (найдено) = 414, МН⁺ (рассчитано) = 41 4 (пример 1 62). отн(3В,3аВ,6а8)-1 -(Бутан-1 -сульфонил)-(3-пиперидин-1 -ил-пропионил)-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она ОЬ-тартрат. ТСХ (дихлорметан : метанол 7:1) ВТ 0,3.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 428,

ΜΗ⁺(рассчитано) = 428 (пример 163).

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(3 -Пиперидин-1 -илпропионил)-3-пропил-1 -(2,2,2-трифторэтансульфонил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2она ОЬ-тартрат.

ТСХ (дихлорметан : метанол 7:1) ВТ 0,36. Масс-спектр МН^' (найдено) = 454, МН^' (рассчитано) = 454 (пример 164).

Примеры 1 66-1 67.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 160, из промежуточного соединения 135.

отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(3-Пиперидин-1-илпропан-1 -сульфонил)-1 -(пропан-2-сульфонил)-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она ПЬ-тартрат.

ТСХ (дихлорметан: метанол 7:1) ВТ 0,38.

Масс-спектр ΜΗ⁺(найдено) = 464, МН⁺ (рассчитано) = 464 (пример 1 66).

отн-(3В,3аВ,6а8)-1-(Бутан-1-сульфонил)-4(3-пиперидин-1 -ил-пропан-1 -сульфонил)-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она ПЬ-тартрат.

ТСХ (дихлорметан: метанол 7:1) ВТ 0,46.

Масс-спектр МН⁺ (найдено)=478,

ΜΗ⁺(рассчитано) = 478 (пример 167).

Пример 168. отн-(3В,3аВ,6а8)-1-(Бензо [ 1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил)-4-(3-пиперидин1 -ил-пропионил)-1 -(пропионил)-3-пропилгексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она ОЬ-тартрат.

Гидрид калия (35%-ную дисперсию в минеральном масле) (43 мг) промывают гексаном (~5 мл) перед тем как добавить сухой тетрагидрофуран (2 мл) и охладить суспензию до 0°С в атмосфере азота. Добавляют промежуточное соединение 133 (33 мг) в сухом тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до -75°С и добавляют 2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонилхлорид (76 мг) в сухом тетрагидрофуране (2 мл), и полученный раствор перемешивают при -75°С в течение 1,5 ч. Добавляют 8%-ный водный бикарбонат натрия (2 мл), и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и 8%-ным водным бикарбонатом натрия (150 мл). Слои разделяют, и водную фазу промывают этилацетатом (50 мл). Органические фазы объединяют, сушат (Μд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом остается желтая смола. Смолу очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью дихлорметан: метанол (9:1), с получением, после выпаривания растворителя в вакууме, бесцветного масла. Масло (36 мг) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют (П,Ь)-винную кислоту (10,7 мг). Через 1 5 мин летучие вещества удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (50 мг).

ТСХ (пластинка диоксида кремния, дихлорметан: метанол 7:1) ВТ 0,41.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 506, МН⁺ (рассчитано) = 506.

Пример 173. Гидрохлорид отн-(3В,3аВ, 6а8)-3 -изопропил-1 -метансульфонил-4-(4пирролидин-1 -илметил-бензоил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

Пирролидин (7,3 мкл) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 136 (30 мг) в сухом дихлорметане (3 мл).

Через несколько минут к смеси добавляют три81 ацетоборогидрид натрия (25,2 мг) перед тем как перемешивать смесь в течение 3 дней. К смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (1 мл), и смесь интенсивно перемешивают в течение 1 0 мин. Органическую фазу очищают хроматографией, требуемые фракции объединяют, и растворитель выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла (25 мг). Масло растворяют в дихлорметане (2 мл) и к нему добавляют 1,0М хлороводород в диэтиловом эфире (1 мл). Растворитель выпаривают из смеси в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг).

ТСХ (пластинка диоксида кремния, 9:1 дихлорметан: метанол) Κί 0,18.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 434, МН⁺ (рассчитано) = 434.

Примеры 174-175, 177-179, 182-187.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 173, из промежуточного соединения 136. Г идрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-3 -изопропил-1 метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -илметилбензоил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2она.

ТСХ (дихлорметан:метанол 9:1) Κί 0,25.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 448, МН⁺ (рассчитано) = 448 (пример 1 74).

Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4диметиламинометил-бензоил)-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол 4:1) Κί 0,31.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 408, МН⁺ (рассчитано) = 408 (пример 175). Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-морфолин-4-илметил-бензоил)гексагидропирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол 9:1) Κί 0,27.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 450, МН⁺ (рассчитано) = 450 (пример 177).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(4-азепин-1 -илметил-бензоил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3.2-Ъ]пиррол-2она.

ТСХ (дихлорметан:метанол 9:1) Κί 0,25.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 462, МН⁺ (рассчитано) = 462 (пример 178).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-3-изопропил-4-[4-(изопропиламино-метил)-бензоил]-1метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол 9:1) Κί 0,25.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 422, МН⁺ (рассчитано) = 422 (пример 179).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(4диэтиламинометил-бензоил)-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол 4:1) Κί 0,2.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 436, МН⁺ (рассчитано) = 436 (пример 182).

Гидрохлорид метилового эфира 1-[4-(отн6К-изопропил-4-метансульфонил-5-оксогексагидро-(3а8,6аК)-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-1карбонил)-бензил]-пирролидин-28-карбоновой кислоты.

ТСХ (дихлорметан : метанол; 9:1) Κί 0,48.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 492, МН⁺ (рассчитано) = 492 (пример 183).

Г идрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-3 -изопропил- 1 -метансульфонил-4-[4-(октагидро-изохинолин-2-илметил)-бензоил]-гексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) Κί 0,36.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 502, МН⁺ (рассчитано) = 502 (пример 184).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1 -илметил)-бензоил]-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло [3,2Ъ]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол; 9:1) Κί 0,38.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 491, МН⁺ (рассчитано) = 491 (пример 185).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-[4-(2,5диметил-пирролидин-1-илметил)-бензоил]-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) Κί 0,23.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 462, МН⁺ (рассчитано) = 462 (пример 186).

Гидрохлорид амида отн-[4-(6Н-изопропил4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8,6аН)пирроло [3,2-Ъ]пиррол-1 -карбонил)-бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) Κί 0,04. Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 491, МН⁺ (рассчитано) = 491 (пример 187).

Пример 176. Дигидрохлорид отн-(3К3аК 6а8)-3 -изопропил-1 -метансульфонил-4-[4-(4метил-пиперазин-1-илметил)-бензоил]гексагидропирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-она.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 136 (45 мг) в сухом дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота добавляют уксусную кислоту (7 мкл), Ν-метилпиперазин (14,5 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (38 мг). Смесь перемешивают в течение 20 ч перед тем как добавить насыщенный №-1НСО₃ (1 мл), и интенсивно перемешивают в течение 10 мин. Смесь разбавляют КаНСО₃ (10 мл) и дихлорметаном (1 0 мл), и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ (2х10 мл), и объединенные органические фазы сушат (№-ь8О₄). фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме, при этом остается прозрачное масло. Масло очищают колоночной флэш-хроматографией, используя Мегск 9385 диоксид кремния и элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН. Требуемые фракции объединяют, и растворитель выпаривают в вакууме с получением прозрачного масла. Масло растворяют в дихлорметане (8 мл) и добавляют 1,0М НС1 в эфире (1 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (52,5 мг).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 463, МН⁺ (рассчитано) = 463.

ТСХ на диоксиде кремния (9:1 СН₂С1₂:МеОН) ВТ 0,08.

Пример 180.Гидрохлорид отн-(3В,3аВ, 6а8)-4-(4-циклопропиламинометил-бензоил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 136 (70 мг) в безводном дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют циклопропиламин (14,1 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (78,4 мг). Смесь перемешивают в течение 22 часов, затем добавляют циклопропиламин (7,1 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (39,2 мг). После дополнительных 26 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме до белого порошка. Колоночная флэш-хроматография на диоксиде кремния (Мегск 9385) с использованием смеси метанол:дихлорметан (2, затем 5%) в качестве элюента приводит к белой пене. Пену растворяют в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и обрабатывают 1,0М хлороводородом в диэтиловом эфире (1 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде тонкого белого порошка (71 мг).

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 420, МН⁺ (рассчитано) = 420.

Масс-спектр высокого разрешения МН⁺ (измерено) =420,195505 МН⁺ (С₂1Н₃₀Я₃О₄8) = 420,195704. Погрешность = 0,5 млн^-1.

Пример 181. Гидрохлорид отн-(3В,3аВ, 6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-{4-[(метилпропиламино)-метил]-бензоил}-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

Раствор промежуточного соединения 136 (30 мг) в сухом дихлорметане (3 мл) перемешивают с Ν-метилпропиламином (9,8 мкл). Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (25,2 мг), и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляют раствор ΝαНСО3 (1 мл) и воду (2 мл), затем интенсивно перемешивают в течение 1 0 мин. Продукт выделяют из органической фазы посредством накапывания ее пипеткой в одинаковом количестве на два разных картриджа из диоксида кремния (500 мг 81), через которые фильтруют СН₂С1₂ до тех пор, пока растворитель не достигнет верхней части диоксида кремния. Затем каждую пару колонок фильтруют под вакуумом для удаления загрузочного объема растворителя, после чего элюируют следующими количествами растворителей в сборники ваккумной фильтрацией; дихлорметан (2 х объем кол.), хлороформ (2 х объем кол.), диэтиловый эфир (2 х объем кол.), этилацетат (2 х объем кол.), ацетонитрил (2 х объем кол.), метанол (2 х объем кол.) ( каждый объем кол. ~ 2,5 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяют, и растворитель удаляют в вакууме с получением свободного основания. Свободное основание растворяют в СН2С12 (2 мл) и обрабатывают 1,0М НС1 в эфире (1 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением твердого вещества, которое растирают с эфром, фильтруют и сушат, получая соединение примера 181 в виде белого твердого вещества (26,7 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (9:1

СН₂С1₂:МеОН), ВТ 0,23.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 436, МН⁺ (рассчитано) = 436.

Пример 188.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в промежуточном соединении 1 2, из промежуточного соединения 138.

Дигидрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперазин-1 илметил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) ВТ 0,05.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 449, МН⁺ (рассчитано) = 449.

Примеры 189-193.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 173, из промежуточного соединения 137.

Дигидрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-бензоил]-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол; 9:1) ВТ 0,17.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 463, МН⁺ (рассчитано) = 463 (пример 189).

Гидрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)-4-(3-циклопропиламинометил-бензоил)-3-изопропил-1 метансульфонилгексагидропирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) ВТ 0,27.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 420, МН⁺ (рассчитано) = 420 (пример 190).

Гидрохлорид амида отн-1-[3-(6В-изопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8, 6аВ)-пирроло [3,2-Ь]пиррол-1 -карбонил)-бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) ВТ 0,12.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 491, МН⁺ (рассчитано) = 491 (пример 191).

Гидрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(3 -пиперидин-1 -илметил-бензоил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) ВТ 0,24.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 448, МН⁺ (рассчитано) = 448 (пример 192).

Г идрохлорид отн-(3В,3аВ,6а8)-3 -изопропил- 1 -метансульфонил-4-(3 -пирролидин-1 илметил-бензоил)-гексагидропирроло[3.2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) Κί 0,2. Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 434, МН⁺ (рассчитано) = 434 (пример 193).

Пример 194. Гидрохлорид отн-(3К,3аК, 6а8)-1-метансульфонил-4-(4-пиперидин-1-илметил-бензолсульфонил)-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Промежуточное соединение 139 (86 мг) растворяют в ОМЕ (4 мл) и обрабатывают карбонатом калия (50 мг). Добавляют пиперидин (27 мкл), и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 4 ч. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением белого твердого вещества (82 мг). Твердое вещество растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают эфирным НС1 (1М, 1 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде белого твердого вещества.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) Κί 0,5.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 484, МН⁺ (рассчитано) = 484.

Примеры 195-196.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 194, из промежуточного соединения 139.

Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4-азепин-1 -илметил-бензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3-пропилгексагидропирроло[3,2Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) Κί 0,4.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 498, МН⁺ (рассчитано) = 498 (пример 195).

Гидрохлорид отн-(3К,3ак,6а8)-4-(4-диметиламинометил-бензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол; 9:1) Κί 0,436.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 444, МН⁺ (рассчитано) = 444. (пример 196).

Примеры 197-199.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 194, из промежуточного соединения 140.

Гидрохлорид отн-(3К,3ак,6а8)-4-(4-диметиламинометил-бензолсульфонил)-3-изопропил1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло [3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) Κί 0,36.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 444, МН⁺ (рассчитано) = 444. (пример 197).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 илметил-бензолсульфонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) Κί 0,33.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 484, МН⁺ (рассчитано) = 484. (пример 198).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(4-азепин-1-илметил-бензолсульфонил)-3-изопропил

1-метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан : метанол; 9:1) Κί 0,41.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 498, МН⁺ (рассчитано) = 498. (пример 199).

Примеры 200-201 .

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 194, из промежуточного соединения 141.

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-[4-(2,6диметил-пиперидин-1-илметил)-бензоил]-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан:метанол; 9:1) Κί 0,38.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 476, МН⁺ (рассчитано) = 476. (пример 200).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-{4[(диизопропиламино)-метил]-бензоил}-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан: метанол; 9:1) Κί 0,4. Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 464, МН⁺ (рассчитано) = 464. (пример 201 ).

Пример 206.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 168, из промежуточного соединения 134.

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Бензолсульфонил-4-(6пиперидин-1 -илгексаноил)-3-пропил-гексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она ОЬ-тартрат.

ТСХ (7:1 дихлорметан : метанол) Κί 0,49.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 490, МН⁺ (рассчитано) = 490.

Пример 21 0.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 63, из промежуточного соединения 86.

отн-N-[4-(6Κ-Изопропил-4 -метансульфо нил-5-оксо-гексагидро-(3аΚ,6аΚ)-пирроло[3,2Ь] пиррол-1 -сульфонил)-фенил]-ацетамид.

ТСХ (9:1 хлороформ : метанол) Κί 0,59.

Масс-спектр МИН₄ ⁺ (найдено) = 461,

М\Н( (рассчитано) = 461.

Примеры 211-220.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 63, из промежуточного соединения 26.

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(4нитро-бензолсульфонил)-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 хлороформ: метанол) Κί 0,89.

Масс-спектр МИН₄ ⁺ (найдено) = 449,

М\Н( (рассчитано) = 449. (пример 211).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Метансульфонил-4-[4(2-оксо-пирролидин-1 -ил)-бензолсульфонил]-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 хлороформ : метанол) Κί 0,57.

Масс-спектр МИН₄ ⁺(найдено) = 487, МИН₄ ⁺ (рассчитано) = 487 (пример 212).

отн-Ы-[2 -Хлор-4 -(4 -метансульфонил-5 оксо-6Κ-пропил-гексагидро-(За8,6аΚ)-пир87 роло [3,2-Ь]пиррол-1 -сульфонил)-фенил]ацетамид.

ТСХ (9:1 хлороформ: метанол) Κί 0,57.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 495/497, МХН/ (рассчитано) = 495/497. (пример 213).

отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ : метанол) Κί 0,62.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 476,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 476. (пример 214).

отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4-Хлор-бензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 хлороформ:метанол) Κί 0,82.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 438/440, ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 438/440. (пример 215).

отн-(3К,3аК,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(4-трифторметил-бензолсульфонил)гексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 хлороформ : метанол) Κί 0,82.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 472,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 472. (пример 216).

отн-(3К,3аК,6а8)-1-Метансульфонил-4-(4метансульфонил-бензолсульфонил)-3-пропилгексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ : метанол) Κί 0,52.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 482,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 482. (пример 217).

отн-4-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Нпропил-гексагидро-(За8,6аН)-пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -сульфонил)-бензонитрил.

ТСХ (98:2 хлороформ: метанол) Κί 0,62.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 429,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 429. (пример 218).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-Бензолсульфонил-1метансульфонил-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (90:10 хлороформ:метанол) Κί 0,84.

Масс-спектр ΜΗ⁺ (найдено) = 387, МН⁺ (рассчитано) = 387. (пример 219).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(4метокси-бензолсульфонил)-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (90:10 хлороформ: метанол) Κί 0,87. Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 417, МН⁺ (рассчитано) = 41 7. (пример 220).

Примеры 221-226.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 122, из промежуточного соединения 26.

отн-(3К3 аЯ,6а8)-4 -(4-Диметиламино бензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропилгексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (90:10 хлороформ : метанол) Κί 0,91.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 430, МИ⁺ (рассчитано) = 430. (пример 221).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(3нитро-бензолсульфонил)-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ : метанол) Κί 0,35.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 449,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 449. (пример 222).

отн-(3К 3 аК,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(3-трифторметил-бензолсульфонил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ: метанол) Κί 0,60.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 472,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 472. (пример 223).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(3,5-Бис-трифторметилбензолсульфонил)-1-метансульфонил-3-пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ : метанол) Κί 0,64.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 540,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 540. (пример 224).

отн-(3К 3 аК,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ:метанол) Κί 0,60.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 472,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 472 (пример 225).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(2нитро-бензолсульфонил)-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ: метанол) Κί 0,47.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 449,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 449 (пример 226).

Примеры 227-230.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 122, из промежуточного соединения 86.

отн-(3К 3 аК,6а8)-3 -Изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-метансульфонил-бензолсульфонил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ: метанол) Κί 0,50.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 482,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 482 (пример 227).

отн-(3К 3 аК,6а8)-3 -Изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-трифторметил-бензолсульфонил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ : метанол) Κί 0,70.

Масс-спектр МИИ₄ ⁺ (найдено) = 472,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 472 (пример 228).

отн-(3К 3 аК,6а8)-3 -Изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-нитробензолсульфонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ:метанол) Κί 0,55.

Масс-спектр ΜΝΗ₄ ⁺ (найдено) = 449,

ΜΝΗ₄ ⁺ (рассчитано) = 449 (пример 229).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(4-Бутокси-бензолсульфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ:метанол) Κί 0,61.

Масс-спектр ΜΗ⁺(найдено) = 459, МН⁺ (рассчитано) = 459 (пример 230).

Пример 231. отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(Фуран-2карбонил)-1-метансульфонил-3-пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (75 мг) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляют триэтиламин (185 мкл) и 2-фуроилхлорид (34 мкл). Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной тем89 пературе в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном (75 мл), промывают рассолом (25 мл), сушат (№ь8О.-|). фильтруют и концентрируют в вакууме с получением пены кремового цвета. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан:метанол, а затем хлороформ:метанол (99:1, затем 70:30) в качестве элюента приводит к фракциям, которые концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (83 мг).

ТСХ (98:2 хлороформ:метанол) КТ 0,29.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 341, МН⁺ (рассчитано) = 341.

Примеры 232-233.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 228, из промежуточного соединения 26.

отн-(3К,3аК,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(тиофен-2-карбонил)-гексагидропирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он.

ТСХ (98:2 хлороформ: метанол) КТ 0,35.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 357, МН⁺ (рассчитано) = 357 (пример 232).

отн-(3К,3аК,6а8)-4-Бензоил-1-метансульфонил-3 -пропил-гексагидро-пирроло [3,2Ъ]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 хлороформ: метанол) КТ 0,77.

Масс-спектр МН₄ ⁺ (найдено) = 351, МН₄ ⁺ (рассчитано) = 351 (пример 233).

Пример 234. отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4-Аминобензолсульфонил)-1-метансульфонил-3-пропилгексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он.

К раствору соединения примера 211 (70 мг) в этаноле (12 мл) добавляют 10%-ный палладий на древесном угле (45 мг) в этаноле (2 мл). Полученную суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 19 ч. Реакционную смесь затем фильтруют через целит 12 в вакууме и концентрируют в вакууме с получением пены кремового цвета. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан:ацетонитрил (92:8,85:15, затем 75:25) в качестве элюента приводит к фракциям, которые концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (33 мг).

ТСХ (дихлорметан:ацетонитрил 7:3) КТ 0,84.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 402, МН⁺ (рассчитано) = 402.

Пример 235.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 234, из примера 222.

Гидрохлорид отн-(3К,3аК,6а8)-4-(3-аминобензолсульфонил)-1-метансульфонил-3-пропилгексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-она.

ТСХ (свободное основание) (9:1 дихлорметан:ацетонитрил) КТ 0,46.

Масс-спектр МХН₄ ⁺ (найдено) = 419,

МХИ/ (рассчитано) = 419.

Пример 236.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 234, из примера 226. отн-(3К,3аК,6а8)-4-(2Амино-бензолсульфонил)-1-метансульфонил-3пропилгексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 дихлорметан:ацетонитрил) КТ 0,62.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 402, МН⁺ (рассчитано) = 402.

Пример 237.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 234, из примера 229.

отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4-Амино-бензолсульфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 дихлорметан:ацетонитрил) КТ 0,46.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 402, МН⁺ (рассчитано) = 402.

Пример 238. отн-(3К,3аК,6а8)-1-Метансульфонил-3-пропил-4-(пиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (50 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляют пиколиновую кислоту (28 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (78 мг) и 1-гидроксибензотриазол (55 мг). Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане (1 00 мл) и промывают насыщенным раствором водного бикарбоната натрия (35 мл). Органическую фазу промывают рассолом (35 мл), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением красно-коричневой смолы. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан:ацетонитрил (9:1, затем 8:2) в качестве элюента приводит к фракциям, которые концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (47 мг).

ТСХ (дихлорметан:ацетонитрил 7:3) КТ 0,50.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 352, МН⁺ (рассчитано) = 352.

Примеры 239-242, 244-247.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 238, из промежуточного соединения 26.

отн-(3К,3аК,6а8)-4-(4-Бутокси-бензоил)-1метансульфонил-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 дихлорметан:ацетонитрил) КТ 0,48.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 423, МН⁺ (рассчитано) = 423 (пример 239).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1 -Метансульфонил-4-( 1 метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 354, МН⁺ (рассчитано) = 354.

ИК Х_пах1748, 1612, 1357, 1145см^-1 (пример 240).

отн-N-[5-(4-Метансульфонил-5-оксо-6Κпропил-гексагидро-(3а8,6аИ)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1-карбонил)-пиридин-2-ил]-ацетамид.

ТСХ (7:3 дихлорметан: ацетонитрил) Κί 0,38.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 409, МН⁺ (рассчитано) = 409. (пример 241 ).

отн-(3Κ,3Κ,6а8)-1-Метансульфонил-3пропил-4-(1Н-пиррол-2-карбонил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (5:1 дихлорметан : диэтиловый эфир) Κί 0,60.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 340, МН⁺ (рассчитано) = 340 (пример 242).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(4-трифторметил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (9:1 дихлорметан:ацетонитрил) Κί 0,48.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 419, МН⁺ (рассчитано) = 41 9 (пример 244).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1-Метансульфонил-4-(4метансульфонил-бензоил)-3-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (7:3 дихлорметан: ацетонитрил) Κί 0,59.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 429, МН⁺ (рассчитано) = 429. (пример 245).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(пиридин-4-карбонил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (6:4 дихлорметан: ацетонитрил) Κί 0,50.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 352, МН⁺ (рассчитано) = 352 (пример 246).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-1 -Метансульфонил-3 пропил-4-(пиридин-3-карбонил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 352, МН⁺ (рассчитано) = 352.

ИК ^1746, 1647, 1356, 1146 см^-1 (пример 247).

Примеры 248-249.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 238, из промежуточного соединения 86.

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(Фуран-2-карбонил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (1:1 этилацетат:циклогексан) Κί 0,24.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 341, МН⁺ (рассчитано) = 341 (пример 248).

отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-3 -Изопропил-1 -метансульфонил-4-(тиофен-2-карбонил)-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он.

ТСХ (1:1 этилацетат:циклогексан) Κί 0,32.

Масс-спектр МН⁺(найдено) = 357, МН⁺ (рассчитано) = 357 (пример 249).

Примеры 250-252.

Соединения данных примеров получают способом, подобным способу получения в примере 173, из промежуточного соединения 142.

Г идрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-3 -изопропил- 1 -метансульфонил-4-(5-пиперидин-1 -илметил-фуран-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,2Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (9:1 дихлорметан: метанол) Κί 0,40.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 438, МН⁺ (рассчитано) = 438 (пример 250).

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(5-диметиламинометил-фуран-2-карбонил)-3-изопропил1 -метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол-2-она.

ТСХ (9:1 дихлорметан: метанол) Κί 0,42.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 398, МН⁺ (рассчитано) = 398. (пример 251). Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(5-циклопропиламинометилфуран-2-карбонил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (9:1 дихлорметан : метанол) Κί 0,56.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 410, МН⁺ (рассчитано) = 410 (пример 252).

Пример 253.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 173, из промежуточного соединения 137.

Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ,6а8)-4-(3-диметиламинометил-бензоил)-3-изопропил-1-метансульфонил-гексагидропирроло [3,2-Ь]пиррол-2она.

ТСХ (9:1 дихлорметан : метанол) Κί 0,19.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 408, МН⁺ (рассчитано) = 408.

Примеры 254.

Соединение данного примера получают способом, подобным способу получения в примере 137, из промежуточного соединения 114.

Дигидрохлорид отн-(3Κ,3Κ,6а8)-1метансульфонил-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бут-2Е-еноил]-3-пропил-гексагидропирроло [3,2Ь]пиррол-2-она.

ТСХ (дихлорметан:этанол:0,88 аммиак; 100:8:1) Κί 0,15.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 413, МН⁺ (рассчитано) = 413.

Пример 255. Гидрохлорид отн-(3Κ,3аΚ, 6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-пиперидин-4-ил-бутирил)-гексагидропирроло[3,2Ь]пиррол-2-она.

Раствор промежуточного соединения 1 43 (95 мг) и трифторуксусной кислоты (0,3 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем обрабатывают при перемешивании 8%-ным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 0 мин, затем экстрагируют дихлорметаном (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют с получением смолы. Раствор смолы в диэтиловом эфире (1 0 мл) перемешивают и обрабатывают 1,0М раствором эфирного хлороводорода (0,2 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 1 5 мин. Эфир декантируют. Остаточное твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (50 мг).

ТСХ на диоксиде кремния (100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)). КБ 0,05.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 400, МН⁺ (рассчитано) = 400.

Пример 256. Гидрохлорид отн-(3К,3аК, 6а8)-3 -изопропил-1 -метансульфонил-4-[4-( 1 -метил-пиперидин-4 -ил)-бутирил]-гексагидро пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Параформальдегид (30 мг) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 255 и ледяной уксусной кислоты (1 капля) в дихлорметане (3 мл), а затем, через 3 мин, триацетоксиборогидрид натрия (42 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Снова добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1 08 мг) и продолжают перемешивание в течение 1 6 ч. Добавляют при перемешивании бикарбонат натрия (8%-ный раствор, 10 мл), и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (2х10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№ь8О₄). фильтруют и концентрируют с получением смолы. Смолу очищают колоночной флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6) (100:8:1) в качестве элюента, с получением смолы. Раствор смолы в диэтиловом эфире (5 мл) перемешивают и обрабатывают 1,0М раствором эфирного хлороводорода (0,1 мл). Эфир декантируют. Остаточное твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (1 7 мг).

ТСХ на диоксиде кремния ( 100:8:1 смесь дихлорметана, этанола и аммиака (8.6. = 0,88)) КБ 0,27.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 414, МН⁺ (рассчитано) = 41 4.

Пример 257. Гидрохлорид отн-(3К,3аК, 6а8)-3 -циклопропил-1 -метансульфонил-4-(4пиперидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-она.

Промежуточное соединение 113 (0,025 г), триэтиламин (33 мкл), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,023 г), 1-гидроксибензотриазол (0,016 г) и диметилформамид (0,5 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 1 5 мин. Раствор промежуточного соединения 1 49 в сухом диметилформамиде (0,5 мл) добавляют к полученной суспензии. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2,5 ч и затем вливают в 8%-ный водный гидрокарбонат натрия (1 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х10 мл), сушат (Мд8О₄) и выпаривают до образования желтого масла/смолы, которое очищают колоночной флэш-хроматографией, используя смесь дихлорметан:этанол:аммиак (100:8:1) в качестве элюента, с получением желтой пленки, которую растирают с эфирным хлороводородом (1,0М, 2 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,013 г).

ТСХ (СН₂С1₂:Е1ОН:МН₃; 100:8:1) КБ 0,6.

Масс-спектр МН⁺ (найдено) = 396, МН⁺ (рассчитано) = 396.

Биологические данные

1. Соединения испытывали в ίη νίίτο тесте эластазы, изложенном ранее в описании. ИК₅₀ в мкМ показаны ниже:

(НЭЧ - нейтрофильная эластаза человека)

Пример	НЭЧ ИК50 мкМ	Пример	НЭЧ ИК50 мкМ
1	0,036	128	0,03
2	0,137	129	0,014
6	0,07	130	0,047
7	0,134	131	0,102
8	0,029	132	0,083
23	0,075	133	0,061
29	0,139	134	0,023
57	0,027	135	0,041
60	0,047	136	0,022
61	0,242	137	0,045
62	0,01	138	0,042
63	0,006	139	0,055
64	0,026	140	0,036
72	0,037	141	0,176
73	0,074	142	0,055
94	0,081	143	0,033
95	0,084	144	0,071
96	0,134	145	0,039
98	0,159	146	0,034
103	0,104	147	0,096
114	0,042	148	0,035
117	0,027	149	0,046
118	0,073	150	0,05
119	0,034	151	0,085
120	0,042	152	0,021
121	0,014	153	0,114
122	0,004	154	0,022
123	0,014	155	0,426
124	0,008	158	0,019
125	0,013	159	0,017
126	0,01	160	0,119
127	0,04	161	1,029
162	0,062	199	0,099
163	0,103	200	0,053
164	0,413	201	0,046
166	0,287	210	0,103
167	0,038	211	0,14
168	0,208	212	0,03
173	0,065	213	0,04
174	0,013	214	0,464

175	0,074	21 5	0,028
176	0,09	216	0,087
177	0,02	21 7	0,04
178	0,068	21 8	0,026
179	0,047	21 9	0,01
180	0,042	220	0,012
181	0,042	221	0,027
182	0,043	222	0,107
183	0,046	223	0,062
184	0,012	224	0,41
185	0,033	225	0,12
186	0,053	226	0,087
187	0,043	227	0,118
188	0,067	228	0,068
189	0,062	229	0,167
190	0,024	230	0,092
191	0,041	231	0,035
192	0,061	232	0,078
193	0,05	233	0,062
194	0,06	234	0,011
195	0,068	235	0,009
196	0,034	236	0,018
197	0,153	237	0,029
198	0,127	238	0,009
239	0,018	249	0,068
240	0,033	250	0,021
241	0,022	251	0,043
242	0,022	252	0,014
244	0,011	253	0,076
245	0,009	254	0,097
246	0,021	255	0,144
247	0,028	256	0,078
248	0,06	257	0,062

2. Соединения примеров 2, 29, 57, 60, 61, 62, 63, 117, 118, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149,150,151,

152, 153, 154, 155,158, 159, 173, 174, 175,176,

177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186,

187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 200, 201,248,

249, 250, 251, 252, 253 и 254 испытывали в тесте на хомяках, описанном ниже, при эффективной дозе менее чем 40 мг/ кг, и они показали продолжительность действия по меньшей мере 6 часов.

Пероральная ΐη νίνο модель, использующая инфильтраты легкого, индуцированные интерлекином-8 (ИЛ-8), для оценки ингибирования внутриклеточной эластазы

Взрослых хомяков (100-150 г) произвольно выбирают в группы (η=4) и в течение ночи не кормят. Животные под действием газообразных анестезирующих веществ (3% изофлюорана) получают преорально дозу 1 мл/100 г воды в качестве растворителя или предварительно растворенные соединения. Либо одновременно, либо последовательно под наркозом животные получают внутритрахеально дозу 1 мкг рекомбинантного человеческого ИЛ-8 в 100 мкл стерильного солевого раствора. Через 6 ч после получения дозы ИЛ-8 животных умерщвляют, используя внутрибрюшинно пентабарбитон. Стерильным солевым раствором (2 х 2,5 мл) промывают легкие и отрезают бедра.

Внутриклеточную эластазу получают из нейтрофилов, собранных посредством лаважа и из костного мозга бедренной кости. Этого достигают разрушением нейтрофилов ультразвуком и центрифугированием с получением внутриклеточных гранул. Их разрушают замораживанием/оттаиванием и ультразвуком. Затем на этих образцах выполняют тесты эластазы и миелопероксидазы для того, чтобы оценить эффективность соединений и нормировать для нейтрофильной регенерации.

Claims (38)

1. Соединение общей формулы (I) где

Е₁ представляет собой С1_₆алкил, С_2-6 алкенил; арил, арил-С1_₄ алкил, арил-С_2-4алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил или гетероарилС2-4-алкенил, или такую группу, в которой арильная или гетероарильная группировка замещена одной или более чем одной С1-4алкильной, галогено, тетразолильной, трифторметилсульфонамидной, NΕ₉СΟ-С1.₈алкильной, -(СН^-ХЕ^, -ΌΝ, -СООЕ9, -СОЬЕЕю, ^О₂, -8О₂-С1,6 ал кильной, -СЕ₃ или С_1-6 алкоксигруппой; -(СН₂)_ПNΕ₄Ε₅; С^алкенил^Ез; -(СН2)ηСΟNΕ₄Ε₅; -(СН₂)^Е₉СО-С1_₆алкил; С_2-8алкенил-СООЕ₉; (СН₂)_пСООЕ₉ и С₂.₈алкенил-СОNΕ₄Ε₅;

Х представляет собой

О

II с—.

или (где карбонил связан с кольцевым азотом);

Е2 представляет собой С2-4алкил, С2-4 алкенил, С1-3алкокси или С1-3алкилтио;

Е₃ представляет собой С1_₆алкил;

-СН2(СЕ2)0-4СЕ3; арил или гетероарил, причем арил или гетероарил является моноциклическим или имеет два конденсированных кольца, одно из которых может быть насыщенным, и арильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной или более чем одной С1-4алкильной, галогено, -№₇Е8, -8()_;\[ММ -СОХЕ-Х... С1-₆ алкилэфирной, -ΟΝ, -СН₂ОН, -О-С1_₆алкильной, СЕ3 или нитрогруппой; арил-С1-4алкил, арил-С1-4 алкил-ХН- или арил-С₂.₄алкенил, или такие группы, где арил замещен одной или более чем одной С1-4алкильной или галогеногруппой;

Е4 и Е5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, -(СН2)1-4

СΟNΕ₁₁Ε₁₂, -СО-С1_₄алкил или фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С_1-4 ал97 кильной или галогеногруппой, или Я4 и Я₅ могут быть объединены так, что NЯ₄Я5 представляет собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, содержащую 4-15 атомов углерода в кольце, где одно или более чем одно кольцо может быть возможно прервано одним или более чем одним гетероатомом, выбранным из О, N или 8, и где один или более чем один кольцевой атом углерода может иметь карбонильную функциональность;

или -(СН₂)_п-ИЯ₄Я₅ может представлять собой группу формулы 1а (СН₂) / ^а -<СН₂)_П1_/ ΝΗ₆ (^1а) ' \сн₂ где

Я₆ представляет собой водород или карбоксиС1_-балкилэфир, п¹ равно 0 - 6, и а и Ь независимо представляют собой целые числа 0-3, при условии, что а+Ь находится в интервале 3-5;

Я₇, Я₈, Я₉, Я₁₀, Я₁₁, Я₁₂ независимо представляют собой водород или С1_-4алкил;

алкил представляет собой как разветвленный, так и нормальный алкил и может представлять собой также циклоалкил, когда присутствуют три или более чем три атома углерода;

арил представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил;

гетероарил представляет собой ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или более чем один гетероатом серы, азота или кислорода, либо конденсированную бициклическую систему, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих один или более чем один указанный гетероатом, причем одно кольцо является возможно насыщенным;

т представляет собой целое число от 0 до 8; п представляет собой целое число от 1 до 9; и его соли и сольваты.

2. Соединение по п. 1, где Я₂ представляет собой н-пропил или изопропил.

3. Соединение по п.2, где Я₂ представляет собой изопропил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Я₃ представляет собой С1-6алкил.

5. Соединение по п.4, где Я₃ представляет собой метил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где Х представляет собой -СО- или -8О2.

7. Соединение по п.6, где Х представляет собой -СО-.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где Я1 представляет собой Сыщике! шл-ИЯДС.

9. Соединение по п.8, где Я1 представляет собой -СН=СН-СН₂-Кк4Я₅.

1 0. Соединение по любому из пп.1 -7, где Я₁ представляет собой фенил, фуранил, тиофенил или пирролил, замещенный группой -(СН₂)_п

ΝΚ4Κ5 и п' представляет собой целое число от 1 до 5.

11. Соединение по п. 10, где п' представляет собой целое число от 1 до 3.

1 2. Соединение по любому из пп.8-11 , где -ИЯЯ вместе представляет собой морфолин, пирролидин, пиперидин, азепин, пиперазин или 4-метилпиперазин, или один или оба из Я₄ и Я₅ представляют собой С1_-4алкил, а другой (если он не представляет собой С1_-4алкил) представляет собой водород.

13. Соединение по любому из пп.1-7, где Я1 представляет собой фенил, замещенный -ИНСОС1 -8алкилом.

14. Соединение по п.1 3, где Я₁ представляет собой фенил, замещенный -ИНСОМе.

15. Соединение по п. 1, которое представляет собой (3Я*,3аЯ*,6а8*)-1-метансульфонил-4-(4пиперидин-1-ил-бут-2-(Е)-еноил-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Я*,3 аЯ*,6а8*)-4-(6-азепин-1 -ил-гексаноил-3 -изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Я*,3аЯ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(3 -пиперидин-1 -ил-пропионил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Я*,3аЯ*,6а8*)-1-метансульфонил-4-(4пиперидин-1 -илметил-бензоил)-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

И-[4-(4-метансульфонил-5-оксо-6Я*пропил-гексагидро-(3а8*,6аЯ*)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -сульфонил)фенил]-ацетамид;

(3Я*,3аЯ*,6а8*)-1-метансульфонил-4[(метил-фенил-амино)-ацетил]-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

И-[4-(4-метансульфонил-5-оксо-6Я*пропил-гексагидро-(3а8*,6аЯ*)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1 -карбонил)-фенил]-ацетамид;

4-(4-метансульфонил-5-оксо-6Я*-пропилгексагидро-(3а8*,6аЯ*)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1сульфонил)-И-(2-пиперидин-1-ил-этил)бензамид;

И-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-метансульфонил-5-оксо-6Я*-пропил-гексагидро-(3а8*, 6аЯ*)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-сульфонил)бензамид;

(3Я*,3аЯ*,6а8*)-1-метансульфонил-4-[4-(4метил-пиперазин-1 -карбонил)-бензолсульфонил]-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2Ь]пиррол-2-он;

этиловый эфир (3Я*,3аЯ*,6а8*)-4-(4метансульфонил-5-оксо-6-пропил-гексагидропирроло [3,2-Ь] пиррол- 1ил)-4-оксо-бут-2Е-еновой кислоты;

4-(4-метансульфонил-5-оксо-6-пропилгексагидро-(3а8*,6аЯ*)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1ил)-4-оксо-бут-2Е-еновую кислоту;

(3Я*,3аЯ*,6а8*)-1-(4-метансульфонил-5оксо-6-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1 -ил)-4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-бут-2Е-ен1,4-дион;

100 (3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-бут-2Е-еноил-1-метансульфонил-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-1-метансульфонил-4-{3-[4(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-(Е)акрилоил}-3-пропил-гексагидро-пирроло [3,2-Ъ] пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-1-метансульфонил-4-[3-(4пиперидин-1 -илметил-фенил)-(Е)-акрилоил]-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

№{4-[3-(4-метансульфонил-5-оксо-6Н*пропил-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-1 -ил)-3-оксо-(Е)-пропенил]-фенил}ацетамид;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-азепин-1-ил-бут-2Ееноил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-циклопропиламинобут-2Е-еноил)-3-изопропил-1-метансульфонилгексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-[4-(4-ацетил-пиперазин1 -ил)-бут-2Е-еноил]-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-[4-(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-бут-2Е-еноил]-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2он;

метиловый эфир 1-[4-(6П*-изопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8*, 6аК*)пирроло [3,2-Ъ] пиррол-1 -ил)-4-оксо-бут-2Еенил]-пирролидин-28-карбоновой кислоты;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[4-(метил-пропил-амино)-бут-2Ееноил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-морфолин-4-ил-бут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бут-2Ееноил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-диизопропиламинобут-2Е-еноил)-3-изопропил-1-метансульфонилгексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-диэтиламино-бут-2Ееноил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-пирролидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)гексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[4-(метокси-метил-амино)-бут-2Ееноил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-диметиламино-бут2Е-еноил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-[4-(2,5-диметил-пирролидин-1 -ил)-бут-2Е-еноил]-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2он;

2-{[4-(6П*-изопропил-4-метансульфонил-5оксо-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-1 -ил)-4-оксо-бут-2Е-енил]-метиламино }-ацетамид;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-4-(4-изопропиламино-бут-2Е-еноил)-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

амид 1-[4-(6П*-изопропил-4-метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2Ъ]пиррол-1-ил)-4-оксо-бут-2Е-енил]-пиперидин4-карбоновой кислоты;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-[4-(5,8-дифтор-1,3,3а,4, 9,9а-гексагидро-(3а8*,9а8*)-бензо[£]изоиндол-2ил)-бут-2Е-еноил]-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ,3аΚ,6а8)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)-гексагидро-пирроло [3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-[3-(4-пиперидин-1-илметил-фенил)-(Е)акрилоил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-[3-(4-диметиламинометил-фенил)-(Е)-акрилоил]-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ] пиррол-2он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-1-этансульфонил-4-(3пиперидин-1 -ил-пропионил)-3-пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1метансульфонил-4-(4-пирролидин-1 -илметилбензоил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -илметил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3 аВ*,6а8*)-4-(4-диметиламинометилбензоил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4 -[4-(4 -метил-пиперазин-1 -илметил)бензоил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-морфолин-4-илметил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3 аВ*,6а8*)-4-(4-азепин-1 -илметилбензоил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-4-[4(изопропиламино-метил)-бензоил]-1метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-циклопропиламинометил-бензоил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло [3,2-Ъ] пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-{4-[(4-метил-пропил-амино)-метил]бензоил}-гексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

(3Κ*,3 а Р*,6а 8*)-4-(4-диэтиламинометилбензоил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло[3,2-Ъ]пиррол-2-он;

101

102 метиловый эфир 1-[4-(6В*-изопропил-4метансульфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8*,6аК*)пирроло [3,2-Ь] пиррол-1 -карбонил)-бензил]пирролидин-28*-карбоновой кислоты;

(3К*,3аК*,6а8*)-3-изопропил-1-метансулъфонил-4-[4-(октагидро-изохинолин-2-илметилбензоил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-[4-(4-ацетил-пиперазин1 -илметил)-бензоил]-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-[4-(2,5-диметил-пирролидин-1 -илметил)-бензоил]-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-он;

амид 1-[4-(6В* -изопропил-4 -метансульфо нил-5-оксо-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2Ь] пиррол-1 -карбонил)-бензил]-пиперидин-4карбоновой кислоты;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансулъфонил-4-(4-пиперазин-1 -илметил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансулъфонил-4 -[3-(4 -метилпиперазин-1 -илметилбензоил]-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(3-циклопропиламинометил-бензоил)-3-изопропил-1-метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

амид 1 -[3 -(6Κ*-изопропил-4-метансулъфонил-5-оксо-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2Ь] пиррол-1 -карбонил)-бензил]-пиперидин-4карбоновой кислоты;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансулъфонил-4-(3-пиперидин-1-илметил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансулъфонил-4-(3-пирролидин-1-илметил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-1-метансулъфонил-4-(4пиперидин-1 -илметил-бензолсульфонил)-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(4-азепин-1-илметилбензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-3-изопропил-1-метансулъфонил-4-(4-пиперидин-1 -илметил-бензолсульфонил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(4-азепин-1-илметилбензолсульфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-[4-(2,6-диметилпиперидин-1 -илметил)-бензоил]-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-{4-[(диизопропиламино)-метил]-бензоил}-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-бензолсульфонил-4-(6пиперидин-1 -ил-гексаноил)-3-пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

№[4-(6К*-изопропил-4-метансульфонил-5оксо-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1 -сульфонил)-фенил]-ацетамид;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-4-[4-(2оксо-пирролидин-1 -ил)-бензолсульфонил]-3пропил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-метансульфонил-бензолсульфонил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-трифторметил-бензолсульфонил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-3-изопропил-1-метансульфонил-4-(4-нитро-бензолсульфонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(4-бутокси-бензолсулъфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(фуран-2-карбонил)-1метансульфонил-3-пропил-гексагидро-пирроло [3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-3пропил-4-(тиофен-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(4-амино-бензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3Κ*,3аΚ*,6а8*)-4-(3-амино-бензолсулъфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(2-амино-бензолсульфонил)-1 -метансульфонил-3 -пропил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(4-амино-бензолсульфонил)-3-изопропил-1 -метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-3пропил-4-(пиридин-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-4-(1метил- 1Н-пиррол-2-карбонил)-3-пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

№[5-(4-метансульфонил-5-оксо-6К*пропил-гексагидро-(3а8*,6аК*)-пирроло[3,2-Ь] пиррол-1-карбонил)-пиридин-2-ил]-ацетамид;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-3пропил-4-(1Н-пиррол-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-3пропил-4-(пиридин-4-карбонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-1-метансульфонил-3пропил-4-(пиридин-3-карбонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К*,3аК*,6а8*)-4-(фуран-2-карбонил)-3изопропил-1 -метансульфонил-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

103

104 (3К* ,3 аК* ,6а8*)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(тиофен-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(5-пиперидин-1 -илметил-фуран-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-4-(5-диметиламинометилфуран-2-карбонил)-3-изопропил-1-метансульфонил-гексагидро-пирроло [3,2-Ь] пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-4-(5-циклопропиламинометил-фуран-2-карбонил)-3-изопропил-1 метансульфонил-гексагидро-пирроло[3,2-Ь] пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-4-(3-диметиламинометилбензоил)-3-изопропил-1 -метансульфонилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-1 -метансульфонил-4-[4-(4метил-пиперазин-1 -ил)-бут-2Е-еноил]-3-пропилгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-4-ил-бутирил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-3-изопропил-1 -метансульфонил-4-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутирил]гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

(3К* ,3 аК* ,6а8*)-3-циклопропил-1 -метансульфонил-4-(4-пиперидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или энантиомер любого из них.

16. Соединение по п.1, которое представляет собой (38,3аК,6а8)-3-изопропил-1-метан- сульфонил-4-(4-пиперидин-1 -ил-бут-2Е-еноил)гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-2-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

17. Применение соединения по любому из пп.1 -1 6 в качестве фармацевтического средства.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-16 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым разбавителем или носителем.

1 9. Способ лечения или профилактики хронического бронхита, при котором человеку или животному вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1 -1 6.

20. Применение соединения по любому из пп.1 -1 6 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики хронического бронхита.

21 . Способ лечения или профилактики хронического обструктивного заболевания легких, при котором человеку или животному вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1 -1 6.

22. Применение соединения по любому из пп.1 -1 6 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики хронического обструктивного заболевания легких.

23. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, который включает в себя конденсацию соединения формулы (II)

К!8О₂У, где Υ представляет собой реакционноспособную группу, такую как галоген, где К_ь К₂ и К₃ такие как определено в п.1 , и, при желании или необходимости, превращение полученного свободного кислотного или основного соединения формулы (I) в форму физиологически приемлемой соли или наоборот, или превращение одной солевой формы в другую физиологически приемлемую солевую форму.

24. Соединение формулы (II) (II) где К₂ и К₃ такие, как определено в п.1 , или его производное, в котором атом азота в пирролидине является защищенным, или его соль.

25. Соединение формулы (III) (III) где К1, X и К₂ такие, как определено в п. 1, или его производное, в котором атом азота в пирро лидиноне является защищенным, или его соль.

26. Соединение по п.24 или п.25, где К₂ представляет собой изопропил.

27. Соединение формулы (ХХП)^а (XXI 1)^а где К2 представляет собой С2-4алкил, С2-4алкенил или С1_-3алкилтио, или его производное, в котором один или оба атома азота являются защищенными и/или группа карбоновой кислоты является защищенной как С1_-6алкиловый эфир, или его соль.

28. Соединение формулы (XXII)¹ (XXII)¹ где К2 такой, как определено в п.27, или его производное, в котором один или оба атома азота являются защищенными и/или группа карбоновой кислоты является защищенной как С1-6 алкиловый эфир, или его соль.

105

106

29. Соединение по п.27 или 28, где первичная аминогруппа защищена трифторацетилом.

30. Соединение по любому из пп.27-29, где Р₂ представляет собой изопропил.

31. Соединение формулы (XX)¹

37. Соединение по любому из пп.24-36 в форме очищенного индивидуального энантиоме ра.

38. Способ получения соединения формулы (XXII)³ (ХХИ)^а или его производное, в котором один или оба атома азота являются защищенными и/или группа карбоновой кислоты является защищенной как С1_₆алкиловый эфир, или его соль.

32. Соединение по любому из пп.27-31, где где Р₂ такой, как определено в п.27, или его производного, в котором один или оба атома азота являются защищенными, и/или группа карбоновой кислоты является защищенной как С1_₆алкигруппа карбоновой кислоты защищена как С_1-6 алкиловый эфир, особенно этиловый эфир.

33. Соединение формулы (XXIII)¹ ловый эфир, или его соли, который включает в себя стадии: (1) взаимодействия соединения формулы (XXIX)²

ОаЛКИА (XXIX)³ где Р₂ такой, как определено в п. 1, или его производное, в котором один или оба атома азота являются защищенными, или его соль.

34. Соединение формулы (XXIII)¹ по п.33, где Р2 представляет собой изопропил.

35. Соединение формулы (ХХШа) (ХХШа) или его производное, в котором один или оба атома азота являются защищенными, или его соль.

36. Соединение формулы (V) ΐ ^л где Р1, X и Р₃ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

или его производного, в котором один или оба атома азота являются защищенными, с соединением формулы XXX . (XXX) 8ί(όΛΚ$3 где Р2 такой, как определено в п.27, или с производным, в котором О-алкильная группировка замещена О81(алкил)₃группировкой, и (ΐΐ) возможно введения защиты или снятия защиты с атома азота и/или группы карбоновой кислоты в продукте стадии (1).

39. Способ по п.38, который далее включает в себя стадии превращения соединения формулы (XXII)^а или его производного, в котором один или оба кольцевых атома азота являются защищенными, и/или группа карбоновой кислоты является защищенной как С1_₆алкиловый эфир, в соединение формулы (I), как оно определено в п. 1.

40. Способ лечения или профилактики астмы, при котором человеку или животному вводят эффективное количество соединения по п. 1.