CN101702904A - 用于治疗和预防正痘病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了使用二环、三环和四环的酰基酰肼衍生物和类似物以及包含其的药物组合物用于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病、特别是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相关疾病的方法。

Description

用于治疗和预防正痘病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法
本申请是2006年4月5日提交的美国申请No.10/561,153的部分继续申请，该申请要求了2004年6月18日提交的国际专利申请No.PCT/2004/112718的优先权，该国际专利申请要求了2003年6月20日提交的美国临时申请No.60/480,182的优先权。所有的优先权申请都以其全文并入本文作为参考用于所有的目的。
技术领域
本文描述了二环、三环和四环酰基酰肼衍生物和类似物，以及包含其的组合物，用于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病，特别是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相关疾病。
背景技术
正痘属(正痘病毒(Orthopoxviridae))是痘病毒(Poxviridae)科和脊椎动物痘病毒(Chordopoxivirinae)亚科的成员。该属由许多在人群和动物群中引起重大疾病的病毒组成。在正痘属中的病毒包括牛痘(cowpox)、猴痘、牛痘(vaccinia)和天花(痘症)，它们都可以感染人。
痘症(天花)病毒具有特别的重要性。近来对使用天花病毒作为生物武器的担忧强调了开发针对正痘病毒的小分子疗法的必要性。天花病毒具有高度的传染性并且在人类中引起严重的疾病，导致高死亡率(Henderson等人，(1999)JAMA.281：2127-2137)。另外，有使用天花病毒作为生物武器的先例。在法国人和印第安人的战争期间(1754-1765)，为了引发流行病，英国士兵向美洲印地安人分发痘症患者用过的毯子(Stern，E.W.和Stern，A.E.1945.The effect of smallpox on the destiny ofthe Amerindian.Boston)。所引起的疾病爆发导致在一些印第安部落中的死亡率为50％(Stem，E.W.和Stern，A.E.)。近年来，苏维埃政府发动一项计划，生产气雾化悬浮剂中强毒武器化形式的天花(Henderson，同上)。更令人担忧的是，观测到已被开发出的重组形式的痘病毒在被接种的动物中具有引发疾病的潜力(Jackson等人，(2001)J.Virol.，75：1205-1210)。
天花疫苗计划在1972年终止；因此，许多个体不再对痘症感染免疫。即使接种过的个体也不再受到完全的保护，特别是针对病毒的强毒株或重组株(Downie和McCarthy.(1958)J Hyg.56：479-487；Jackson，同上)。因此，如果将天花病毒再次有意地或意外地引入到人群中，死亡率将是高的。
天花病毒天然通过气雾化小滴传播到呼吸粘膜，在那里的淋巴组织中复制，产生持续1-3天的无症状感染。病毒通过淋巴被散播到皮肤，在那里的小皮肤血管中进行复制，并随后感染和使相邻的表皮细胞发生溶胞，产生皮肤病灶(Moss，B.(1990)Poxviridae and Their Replication，2079-2111。在B.N.Fields和D.M.Knipe(编著)，Fields Virology中，Raven Press，Ltd.，New York)。两种疾病形式与天花病毒感染有关：重型天花，最常见的疾病形式，其导致30％的死亡率，和轻型天花，其流行性较低，并且很少导致死亡(＜1％)。死亡率是弥漫性血管内凝血、低血压和心血管虚脱的结果，其在罕见的出血型天花中可被凝血缺陷加重(Moss，同上)。
近年来猴痘病毒的爆发加强了对开发针对正痘属中靶病毒的小分子疗法的需要。猴痘在美国的出现代表了新兴的感染。猴痘和天花在人类引起类似的疾病，然而猴痘的死亡率较低(1％)。
接种是目前用于预防正痘病毒疾病、特别是天花疾病的手段。使用牛痘病毒减毒株开发了天花疫苗，其局部复制并在大于95％的接种个体中提供了针对天花病毒的保护性免疫(Modlin(2001)MMWR(MorbMort WkIy Rep)50：1-25)。与接种有关的不良事件频繁发生(1∶5000)，并且包括全身性牛痘和牛痘从接种部位发生不经意的转移。更严重的并发症诸如脑炎的发生比率为1∶300,000，其通常是致命的(Modlin，同上)。不良事件的风险在免疫受损个体中甚至更显著(Engler等人，(2002)JAllergy Clin Immunol.110：357-365)。因此，接种对于罹患AIDS或过敏性皮肤病的人而言是禁忌的(Engler等人)。尽管保护性免疫持续多年，但是牛痘接种的抗体响应在接种后10到15年显著降低(Downie，同上)。另外，接种对重组形式的正痘病毒可能没有保护性。最近的研究表明，表达IL-4的重组形式鼠痘病毒导致接种小鼠死亡(Jackson，同上)。鉴于该副作用与接种、免疫受损个体的禁忌症和不能抵御重组病毒株有关，需要更好的预防法和/或新的疗法治疗痘症病毒感染。
已使用牛痘病毒免疫球蛋白(VIG)治疗接种后的并发症。VIG是从接受牛痘病毒疫苗的个体中得到的血浆免疫球蛋白级分的等渗无菌溶液。其用于治疗牛痘性湿疹和一些形式的进行性牛痘。因为该产品可用量有限并且难以获得，因此其不能用于大规模天花爆发事件的治疗(Modlin，同上)。
西多福韦([(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶][HBMPC])是被批准用于治疗AIDS患者的CMV视网膜炎的核苷类似物。西多福韦已显示出具有对抗许多包含DNA的病毒的体外活性，包括腺病毒、疱疹病毒、嗜肝DNA病毒、多瘤病毒、乳头状瘤病毒和正痘病毒(Branson等人，(1990)Adv.Exp.Med.Biol.278：277-83；De Clercq等人，(1987)Antiviral Res.8：261-272；de Oliveira等人，(1996)Antiviral Res.31：165-172；Snoeck等人，(2001)Clin Infect.Dis.33：597-602)。西多福韦还被发现抑制真正的天花病毒复制(Smee等人，(2002)Antimicrob.Agents Chemother.46：1329-1335)。
然而，西多福韦给药涉及许多问题。西多福韦的生物利用度差，并且必需静脉给药(Laezari等人，(1997)Ann.Intern.Med.126：257-263)。另外，西多福韦在静脉给药时产生剂量限制性肾毒性(Lalezari等人)。另外，已经注意到多种病毒具有西多福韦耐药性。西多福韦耐药性牛痘、猴痘、牛痘和骆驼痘病毒变种已在实验室中通过在药物存在件下进行反复传代而被分离出来(Smee，同上)。西多福韦耐药性代表了这一化合物用于治疗正痘病毒复制的严重限制。因此，生物利用度差、需要静脉给药和耐药性病毒的流行，都强调了对开发用于治疗正痘病毒感染的另外的和可供选择的疗法的需要。
除了病毒聚合酶抑制剂诸如西多福韦之外，还已经报道了许多其它的化合物抑制正痘病毒复制(De Clercq.(2001)Clin Microbiol.Rev.14：382-397)。历史上，已经使用美替沙腙，原型的缩氨基硫脲，来预防性治疗天花感染(Bauer等人，(1969)Am.J Epidemiol.90：130-145)。然而，该化合物类别由于普遍不能接受的副作用诸如严重的恶心和呕吐，因天花的根除并未得到很多关注。作用机理研究表明，美替沙腙干扰L基因的翻译(De Clercq(2001)，同上)。如西多福韦那样，美替沙腙是相对非特异性的抗病毒化合物，并且可以抑制许多其它病毒，包括腺病毒、细小核糖核酸病毒、呼肠孤病毒、虫媒病毒和粘病毒(同前)。
可能对治疗痘病毒有用的另一类化合物的代表是S-腺苷高半胱氨酸水解酶(SAH)的抑制剂。该酶负责S-腺苷高半胱氨酸向腺苷和高半胱氨酸的转化，该步骤是病毒mRNA甲基化和成熟的必要步骤。该酶的抑制剂已经在体外和体内显示出抑制牛痘病毒的效力(De Clercq等人，(1998)Nucleosides Nucleotides.17：625-634.)。在结构上，，所有迄今为止报道的活性抑制剂都是核苷腺苷的类似物。许多是碳环衍生物，例如瓶菌素A(Neplanacin A)和3-去氮杂瓶菌素A(3-Deazaneplanacin A)。尽管这些化合物在动物模型中已显示出一定的效力，但是像许多核苷类似物那样，它们患于一般毒性和/或药代动力学性质差(Coulombe等人，(1995)Eur.J Drug Metab Pharmacokinet.20：197-202；Obara等人，(1996)J Med.Chem.39：3847-3852)。这些化合物不可能经口给药；并且目前尚不清楚它们是否对天花感染有预防作用。鉴定SAH水解酶的非核苷抑制剂和其它在化学上易处理的天花病毒基因组靶标，它们具有口服生物利用度并具有所希望的药代动力学(PK)和吸收、分布、代谢、排泄(ADME)性质，这将是对已报道的核苷类似物的显著改进。总之，目前可获得的抑制天花病毒复制的化合物一般是非特异性的并且忠于毒性限制使用和/或效力成问题。
在美国专利No.6,433,016(2002年8月13日)和美国申请公布2002/0193443A1(2002年12月19日公布)中，描述了一系列可用于正痘病毒感染的亚氨二磺酰胺衍生物。
显然，需要新的疗法和预防法用于由正痘病毒感染引起的感染和疾病。
数种正痘病毒，包括牛痘、猴痘、骆驼痘、天花，以及可能大多数其它哺乳动物正痘病毒，可以在细胞培养物中容易地生长并在3-5天产生强大的致细胞病变效应(CPE)。因为该CPE直接与病毒复制有关，因此容易鉴定抑制病毒在细胞培养基中复制的化合物，因为提供了对病毒诱导的CPE的保护作用(尽管理论上有可能抑制CPE而不抑制病毒复制)。另外，鉴于这两个病毒之间的高度同源性(＞95％)以及正痘病毒的复制蛋白高度同源，鉴定出具有对抗牛痘病毒的活性的化合物还可能具有对抗人天花病毒的活性。通常，病毒在其编码免疫调节功能的基因组区域中趋异(宿主特异性)。另外，已在文献中鉴定了许多化合物抑制正痘病毒在细胞培养物中的复制，并且如果有的话也只有很少的例子，其中化合物针对一个物种的正痘病毒物质而非其它物种具有更强大的效力。
发明概述
本文描述了在活宿主中用于治疗和预防病毒感染以及与病毒感染有关的疾病的化合物和组合物和/或方法。本文所述的化合物为下列通式的化合物或其药学可接受的盐：
Figure G2007800533860D00061
其中：
R1和R2代表独立地选自氢和烷基的基团；
R3和R4代表独立地选自氢和烷基的基团；
或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成选自以下的环状结构：
Figure G2007800533860D00062
其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表独立地选自氢和烷基的基团；
R5代表选自氢和烷基的基团；
R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基基团，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
M选自：
Figure G2007800533860D00063
其中R13，R14，R15和R16独立地选自氢和烷基；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基。
本文还描述了包含式I的抗病毒化合物的药物组合物和相应的用于治疗和预防由正痘病毒病毒引起的感染的方法。
详细描述
本文描述了下式I的化合物：
Figure G2007800533860D00071
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和M具有如上所述的定义，条件是所述式不包括选自以下的化合物：N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；3-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；3-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；3-溴-N-(1′，3′，3′a，4′，7′，7′a-六氢-1′，3′-二氧代螺[环丙烷-1，8′-[4，7]甲烷并[2H]异吲哚]-2′-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺和4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺。
式I的化合物包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐：
Figure G2007800533860D00081
其中：
R6代表选自以下的基团：直链或支链烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺，和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺，和巯基。
本文还描述了式Ib的化合物或其药学可接受的盐：
Figure G2007800533860D00091
其中：
R6代表选自以下的基团：直链或支链烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基、和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺，和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺，和巯基。
示例性的化合物包括4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；和2，4-二甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-噻唑-5-甲酰胺。
本文还描述了选自以下的化合物：4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；2-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-2-吡啶甲酰胺；4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并环庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺；4-溴-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；4-溴-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；4-氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；和4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺。
化合物可选自上述的任一化合物。
本文还描述了在患有或易感正痘病毒感染的活宿主(例如，包括人在内的哺乳动物)中用于预防和治疗正痘病毒感染以及用于预防和治疗与该感染有关的疾病的方法，包括对所述活宿主施用治疗有效量的下式化合物或对易感或罹患这种感染的宿主施用药学可接受的盐的步骤：
Figure G2007800533860D00111
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和M的定义与对上述式I的化合物相同。
这样的方法包括在患有或易感正痘病毒感染的活宿主中预防和治疗正痘病毒感染和与这种感染有关的疾病，包括施用治疗有效量的上面式Ia的化合物或其药学可接受的盐的步骤。还描述了在患有或易感正痘病毒感染的活宿主中预防或治疗正痘病毒感染和与这种感染有关的疾病，包括施用治疗有效量的式Ib的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
本文还描述了在活宿主(例如，包括人在内的哺乳动物)中用于治疗或预防由正痘病毒引起的感染的方法，其中所述正痘病毒选自牛痘病毒(vaccinia virus)、牛痘病毒(cowpox virus)、天花(痘症)病毒、猴痘病毒和骆驼痘病毒，方法包括对易感或罹患这种感染的宿主施用治疗有效量的本发明的化合物的步骤。
本文还描述了用于在活宿主中治疗或预防正痘病毒感染和与这种感染有关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种下式的化合物和药学可接受的载体介质：
Figure G2007800533860D00121
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和M的定义与上述式I的化合物相同。
本文描述的化合物，它们的异构体和药学可接受的盐，表现出抗病毒活性。本文所述的化合物对抗正痘病毒特别有效，并可用于预防和/或治疗活宿主中与该病毒有关的感染和疾病。可按照本文所述进行治疗或预防的正痘病毒的实例包括但不限于：aractuba病毒，BeAn58058病毒，水牛痘病毒，骆驼痘病毒(诸如骆驼痘病毒903，骆驼痘病毒CMG，骆驼痘病毒CMS，骆驼痘病毒CP1，骆驼痘病毒CP5和骆驼痘病毒M-96)，cantagalo正痘病毒，牛痘病毒(诸如牛痘病毒株Hamburg-1985和牛痘病毒株Turkmenia-1974)，小鼠痘病毒(诸如BeloHorizonte病毒)，象痘病毒，猴痘病毒(诸如猴痘病毒株Sierra Leone70-0266和猴痘病毒株Zaire 77-0666)，兔痘病毒(诸如兔痘株Utrecht)，浣熊痘病毒，臭鼬痘病毒，沙鼠痘病毒，牛痘病毒(包括但不限于以下株：Ankara株，Copenhagan株，Dairen I株，IHD-J株，L-IPV株，LC16M8株，LC16MO株，Lister株，LIVP株，Tian Tan株，WR 65-16株，WR株，和Wyeth株)，天花病毒(诸如重型天花病毒和轻型天花病毒)，和田鼠痘病毒。
已经进行了基于体外细胞的研究，证明本文所述的化合物作为抗病毒剂的有用性。例如，在测量化合物保护细胞免受病毒诱导的CPE的能力的分析中，评价了代表性化合物的抗病毒活性。将支撑特定正痘病毒株生长的细胞接种在用组织培养物处理的96孔板中，然后感染一定量的适当的正痘病毒株，其在约3天内产生完全的CPE。加入各种稀释度的抑制性化合物，并将板在病毒最佳生长的适当温度下进行温育。在温育时段结束时，将细胞用戊二醛固定并用结晶紫染色。用分光光度法在OD570nm测量细胞保护。计算导致细胞单层的50％免受病毒诱导的CPE的化合物稀释度内插值，并报告为50％有效浓度或EC50。本文所述的代表性化合物的抗病毒活性在对细胞生长没有可证明的影响的药物浓度下发生，表明所述化合物通过抗病毒机制特异性起作用。
本文所述的化合物，总地说来，包括式I的化合物，其药学可接受的盐，它们的异构体，及其混合物。化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴别。当化合物由化学结构和化学名称二者来指示，并且化学结构和化学名称相冲突时，化学结构在化合物鉴别上是决定性的。
本文使用的术语“活宿主”是指活的并且能够感染病毒诸如正痘病毒的有机体；例如，哺乳动物，其包括人类。
本文使用的术语“烷基”是指最多10个碳原子、优选最多6个碳原子和更优选1-4个碳原子的直链或支链的脂族烃基。类似地，术语“烷基”或其任何变体，当以组合形式用来命名取代基时，诸如烷氧基(-O-烷基)，烷基硫基(-S-烷基)，一烷基氨基(-NH-烷基)，二烷基氨基(-N-(烷基)烷基)，烷基磺酰基(-S(O)2-烷基)，羧基烷基(-烷基-COOH)等等，也是指1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的脂族烃基。另外，在结构式中“烷(alk)”是指烷基，除非表明是二价，在该情况下，“烷”表示相应的亚烷基。另外，术语“低级烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基。
本文使用的术语“烯基”是指含1个双键的2-7个碳原子的直链或支链脂族烃基。这样的烯基部分可以存在E或Z构型；本发明的化合物包括这两种构型。本文使用的术语“炔基”是指含2-7个碳原子并具有至少一个三键的直链或支链脂族烃基。
本文使用的术语“苯基”是指以下基团：
Figure G2007800533860D00141
“取代的苯基”是指被所述取代基取代的苯基。
本文使用的术语“芳基”，当就这样使用时，是指具有6-10个碳原子的芳族碳环基团，包括但不限于苯基和萘基。
本文使用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个碳原子和一个或多个氧原子、氮原子或硫原子的5或6元芳族环基，例如，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异恶唑基，异噻唑基，1，2，3-恶二唑基，1，2，3-三唑基，四唑基等，包括所有的位置异构体。优选的杂芳基包括吡啶、噻唑和噻吩。
本文使用的术语“环烷基”是指饱和烃环。环烷基可以是单环，或者可以是稠合的、螺接或桥接的二环或三环体系。单环的环烷基环包含3-10个碳原子、优选包含3-7个碳原子，例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。二环和三环的环烷基环在环体系中包含7-28个碳原子、优选包含7-19个碳原子；并且包括，例如，金刚烷基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]环辛烷基，三环[3.2.2.02，4]壬基和降冰片基，和双环[3.2.2]壬基。本文使用的术语“环烯基”是指不饱和烃环。环烯基环是非芳族的并包含至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。环烯基环是单环，或者是稠合的、螺接或桥接的二环或三环体系。单环的环烯基环包含5-10个碳原子、优选包含5-7个碳原子，并包括例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。二环和三环的环烯基环在环体系中包含7-28个碳原子、优选包含7-19个碳原子；并且包括，例如，双环[2.2.1]庚-2-烯，双环[2.2.2]环辛-2-烯基，三环[3.2.2.02，4]壬-6-烯基和双环[3.2.2]壬-6-烯基。
本文使用的术语“酰胺基”是指式-NR”C(＝O)R”’的基团或取代基，其中R”和R”’表示氢或烷基。
本文使用的术语“甲酰胺”是指式--C(＝O)-NR”R”’的基团或取代基，其中R”和R”’的定义同前。
本文使用的术语“磺酰胺”是指式-SO2NR”R”’或-NR”SO2R”’的基团或取代基，其中R”和R”’的定义同前。
本文使用的术语“卤素”是指选自氯代、溴代、碘代和氟代的基团或取代基。
本文使用的术语“HPLC”是指高效液相色谱。
“取代的”意在表明在使用“取代的”的表述中所指出的原子上的一个或多个氢被选自所示的基团所替换，条件是，不超过所指出的原子的正常化合价，并且这种取代产生稳定化合物。当取代基是氧代(＝O)基时，则原子上的2个氢被替换。
本文所述的化合物及其药学可接受的盐当与其它活性剂联合使用时，可用于在活宿主中治疗和预防病毒感染和疾病，所述其它活性剂包括但不限于干扰素、利巴韦林、免疫球蛋白、免疫调节剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗感染剂等等。
本文所述的化合物还可用于在细胞、组织或器官培养物以及其它体外应用中预防或解决正痘病毒感染。例如，在细胞或组织培养物生长培养基中包含本发明的化合物作为补充物，和细胞或组织培养物组分将防止先前未被病毒感染的培养物的病毒感染或污染。上面描述的化合物还可被用于在被病毒感染或污染的培养物或其它生物材料(例如，血液)中，在适当的处理时段之后，在由本领域技术人员所确定的多种处理条件下，消除或减弱病毒复制。
本文所述的化合物可与无机和有机酸诸如盐酸、硫酸、乙酸、乳酸等、和与无机或有机碱诸如氢氧化钠或钾、哌啶、氢氧化铵等形成有用的盐。式I的化合物的药学可接受的盐根据本领域技术人员熟知的过程制备。
本文使用的短语“药学可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其处在合理的医学判断范围内，适何用于接触人类和动物的组织而没有与合理的利益/风险比相当的过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症。
在本文所述的某些化合物可具有至少一个手性中心的程度上，所述化合物可因此作为对映体存在。另外，本文所述的化合物还可具有两个或更多个手性中心，并因此还可作为非对映体或作为外型或内型异构体存在。当用于制备本化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术诸如制备性色谱法被分离。因此，化合物可被制备为外消旋混合物，或者通过对映体特异性合成或拆分制备为单独的对映体。例如，所述化合物可通过标准技术，从外消旋混合物拆分成它们的组分外消旋物，所述标准技术为诸如，通过与光学活性酸诸如(-)-二-对-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-1-酒石酸成盐，然后分步结晶和再生游离碱，形成非对映体对。外消旋混合物还可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂进行拆分。或者，所述化合物可使用手性HPLC柱进行拆分。要理解的是，所有的这些异构体及其混合物都被涵盖在本文所述的范围内。
本文所述的化合物可用于在活宿主中，例如，包括人的哺乳动物中治疗正痘病毒感染。当被施用到活宿主时，所述化合物可以单独或作为药物组合物使用。
包含单独或彼此联合的本文所述化合物的药物组合物提供了对抗正痘病毒感染的治疗。本文所述的抗病毒药物组合物包含上面式I的一种或多种化合物作为活性成分与药学可接受的载体介质或助剂相组合。
所述组合物可被制成各种给药形式，包括片剂、囊片、丸剂或糖衣丸，或者可被装入适当的容器诸如胶囊中，或者在悬浮剂的情况中，装在瓶中。本文使用的“药学可接受的载体介质”包括适于所需的具体剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、或其它液体媒介物，分散助剂或助悬剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，A.R.Gennaro(William和Wilkins，Baltimore，Md.，2000)公开了用于配制药物组合物的各种载体及其制备的已知技术。除了任何传统的载体介质与本发明的抗病毒化合物不相容的情况，诸如产生任何不利的生物效应或者以有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用，否则其使用被预料在本文所述的组合物的范围内。
药物组合物可包含一种或多种水不溶性稀释剂，水溶性稀释剂，崩解剂，粘合剂，润湿剂，增溶剂，助流剂，润滑剂，造粒溶剂。适当的水不溶性稀释剂的实例是微晶纤维素。适当的水溶性稀释剂的实例是乳糖一水合物。适当的典型崩解剂的实例是交联羧甲纤维素钠。适当的粘合剂的实例是羟丙基甲基纤维素。适当的助流剂的实例是胶体硅二氧化物。适当的润滑剂的实例是硬脂酸镁。适当的造粒溶剂的实例是水。
在本文所述的药物组合物中，基于包括如果存在的载体介质和/或助剂的组合物总重量，活性剂的存在量可以是至少0.5重量％并且一般不超过90重量％。活性剂的比例典型地在组合物的5到50重量％之间变动。
适于肠道或非肠道给药的药用有机或无机固体或液体载体介质可用于构成组合物。明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物和动物脂肪和油、胶、聚烷撑二醇或其它已知的药物组分可全部适用作载体介质或赋形剂。
本文所述的化合物可使用有效减弱病毒传染性的任何量和任何给药途径来给药。因此，本文使用的表述“有效减弱病毒传染性的量”是指抗病毒剂提供所需的预防和/或治疗病毒感染无毒但足够的量。所需的精确量将因对象的不同而异，取决于对象的物种、年龄和一般状况，感染的严重性，具体的抗病毒剂，其给药方式等。
本文所述的化合物可在症状开始24小时内施用，尽管治疗效果可在症状发作48小时内、或者甚至在症状发作的72小时内给药而产生。最初的正痘病毒感染症状取决于所接触的确切病毒。例如，天花感染的最初症状包括发烧、不适、头痛和身体痛，并有时呕吐。
抗病毒化合物可被配制成剂量单位形式，以便于给药和剂量一致。本文使用的“剂量单位形式”是指抗病毒剂适合待治疗的患者的物理离散单位。每个剂量应包含经计算以产生所需治疗效果的活性物质量，所述活性物质单独或与选择的药物载体介质和/或补充性活性剂，如果有的话，组合。典型地，本发明的抗病毒化合物将在包含约100mg到约2,000mg的抗病毒剂重量的组合物剂量单位中施用，尽管还可使用包含约10mg到最高约10,000mg的剂量单位。
化合物可以基于所治疗的感染的性质和严重性而如下给药：经口，经直肠，非肠道诸如肌内注射、皮下注射、静脉内输注等，脑池内，阴道内，腹膜内，局部诸如通过粉末、膏剂或滴剂等，或通过吸入诸如气雾剂等。根据给药途径，本发明的化合物可以每剂量0.125到约250毫克/千克对象体重的剂量水平施用，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
本发明的化合物典型地一天施用1-4次，从而递送上述的日剂量。然而，用于施用本文所述的化合物和组合物的确切方案必须要取决于被治疗的个体宿主或患者的需要、施用的治疗类型以及主治医师的判断。
对于预防而言，本发明的化合物可在可能的暴露之后的48小时内施用，虽然也可以通过在暴露后7天内直至暴露后的长达14天内给药来产生有效的预防。剂量可以基本相同，无论是用于病毒感染的治疗还是预防。
在制备本文所述化合物的任何方法期间，可能有必要和/或希望保护所关心的任何分子上的敏感或活性基团。这可以借助于传统的保护基、诸如在J.F.W.McOmie编著的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所述的那些来实现。保护基可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段中被除去。
提供以下实施例以进一步详细描述本发明。这些实施例说明了合成本发明的代表性化合物的适当方法。然而，所述合成方法意在说明，而不是将本发明限制于下文示例的那些方法。制备本发明化合物的起始材料是市售的，或者可根据下文所述的实施例之一或采用已知的化学过程方便地制备。
实施例1
制备4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺(″ST-246″)
a.制备化合物1(a)。
将环庚三烯(5g，54.26mmol)和马来酸酐(6.13g，62.40mmol)在二甲苯(35mL)中的混合物在氩气下回流加热过夜。将反应冷却到室温并过滤收集黄褐色沉淀物和干燥，得到2.94克(28％)的所需产物。
b.制备ST-246。将化合物1(a)(150mg，0.788mmol)和4-三氟甲基苯甲酰肼(169mg，0.827mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氩气下加热过夜。旋转蒸发除去溶剂。使用1/1的己烷/乙酸乙酯进行硅胶柱色谱纯化，提供152mg(51％)的产物，为白色固体。
实施例2-14
按照上述实施例1的一般程序，使用化合物1(a)并使其与以下的酰肼反应，合成了实施例2-14的化合物：异烟酸酰肼，4-溴苯甲酰肼，3-溴苯甲酰肼，3-氯苯甲酰肼，2-溴苯甲酰肼，2-氯苯甲酰肼，4-氯苯甲酰肼，烟酸酰肼，2-吡啶甲酰肼，4-甲氧基苯甲酰肼，4-硝基苯甲酰肼，4-氟苯甲酰肼和3-氟苯甲酰肼。
实施例15
制备4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺
a.制备化合物15(a).
向化合物1(a)(1g，5.26mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10％的活性炭载钯(100mg，10wt％)。将混合物在Parr氢化器上在50psi的氢气氛下振摇3小时。将混合物过滤通过微米过滤器以除去钯，将滤液浓缩，得到384mg(38％)的产物，为白色固体。
b.制备4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺。化合物15(a)(350mg，1.82mmol)和4-溴苯甲酰肼(411mg，1.91mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氩气下加热48小时。旋转蒸发除去溶剂。使用1/1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行硅胶柱色谱纯化，提供444mg(63％)的产物，为白色固体。
实施例16
制备4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并环庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺
a.制备化合物16(a).
Figure G2007800533860D00221
将1，3-环庚二烯(0.87mL，10.62mmol)和马来酸酐(1.2g，12.24mmol)在二甲苯(7mL)中的混合物在氩气下回流加热过夜。将反应冷却到室温，并过滤收集黄褐色沉淀物和干燥，得到1.59克(78％)的所需产物。
b.制备4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并环庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺。将化合物16(a)(500mg，2.6mmol)和4-溴苯甲酰肼(587mg，2.73mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在氩气下加热过夜。旋转蒸发除去溶剂。使用1/1的己烷/乙酸乙酯进行硅胶柱色谱纯化，提供683mg(67％)的产物，为白色固体。
实施例17
制备4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺
顺式-环己烷二甲酸酐(150mg，0.97mmol)和4-溴苯甲酰肼(220mg，1.02mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氩气下加热过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。使用1/1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行硅胶的柱色谱纯化，提供179mg(52％)的所需产物，为白色固体。
实施例18
制备4-溴-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺
a.制备化合物18(a).
Figure G2007800533860D00231
将1，3-环己二烯(2.4mL，24.96mmol)和马来酸酐(2.81g，28.66mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物加热回流过夜。将溶液冷却到室温并通过抽滤收集沉淀物。固体用二甲苯洗涤并干燥，得到3.08克(69％)的产物，为黄褐色固体。
b.制备化合物4-溴-N-二环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺。将化合物18(a)(150mg，0.84mmol)和4-溴苯甲酰肼(190mg，0.88mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氩气下加热过夜。旋转蒸发除去溶剂。使用1/1的己烷/乙酸乙酯进行硅胶柱色谱纯化，提供210mg(67％)的产物，为白色固体。
实施例19-40
(所列的化合物名称和结构参见下表1和2)
实施例41
制备2，4-二甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1R)-基)-噻唑-5-甲酰胺
化合物1(a)(150mg，0.788mmol)和2，4-二甲基噻唑-5-甲酰肼(141mg，0.827mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氩气下回流加热过夜。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集白色的沉淀物。将固体用乙醇洗涤，并进行空气干燥，提供183mg(68％)的产物，为白色固体。
通过适当选择合适的起始材料，可根据上面实施例中所述的过程制备本发明的其它化合物。其它的二环、三环和四环酰基酰肼衍生物和类似物的代表性实施例在下面的表1和表2中说明。
表1
Figure G2007800533860D00241
Figure G2007800533860D00251
Figure G2007800533860D00261
Figure G2007800533860D00271
Figure G2007800533860D00281
Figure G2007800533860D00291
Figure G2007800533860D00301
Figure G2007800533860D00321
Figure G2007800533860D00331
*除非另有说明，否则所有的1H NMR和13C NMR图谱都在VarianMercury VX300分光计上获得，并以四甲基硅烷(TMS)为参照。化学位移和偶合常数分别以百万分份数(ppm)和赫兹(Hz)报道。所指出的重毒是：s＝单重，d＝双重，t＝三重，q＝四重，m＝多重，dd＝双二重，和br表示宽信号。
**质谱数据表示为(M+1)或(M-1)分子离子的质量对电荷比(m/z)来表示。
***表明数据未收集。
下表包括本发明化合物的其它实施例，其可以按照上面的举例说明制备和/或可以根据以前的程序或使用传统化学知识来合成。
表2
Figure G2007800533860D00351
抑制正痘病毒的复制
本文所述化合物抑制牛痘病毒的能力通过以下的实验过程来确立。
(a)制备病毒储液
在低复数(0.01噬斑形成单位(PFU)/细胞)感染的Vero细胞中制备牛痘病毒(NYCBH)的病毒储液，并当致细胞病变效应完成(4+CPE)时收获。将样品冷冻并解冻，然后声处理以释放与细胞结合的病毒。通过低速离心除去细胞碎片，将得到的病毒悬浮液以1mL小份保存在-80℃。通过在Vero和BSC-40细胞上进行的标准噬斑分析来定量病毒悬浮液的PFU/毫升。
(b)牛痘CPE：分析：
为了确定在3天内产生完全CPE所需的牛痘病毒储液的量，将Vera细胞单层接种在96孔板上并用牛痘病毒储液的2倍系列稀释液进行感染。在感染后3天，将培养物用5％戊二醛固定并用0.1％结晶紫染色。用分光光度法在OD570定量由病毒诱导的CPE。从该分析，选择牛痘病毒储液的1∶800稀释液用于HTS试验。该量的牛痘病毒代表了大约0.1PFU/细胞的感染复数。为了建立96孔分析的信噪比(S/N)和评价孔-孔之间和分析-分析之间的变异性，进行了6个独立实验。将Vero细胞单层感染牛痘病毒储液的1∶800稀释液。每个板包含以下的对照：一式四份的病毒感染孔，一式四份的未感染细胞孔，和加入西多福韦(CDV)300、100、30和10DAM一式两份的剂量效应曲线，或加入膦酰乙酸(PAA)2100、714、210和71μM一式两份的剂量效应曲线作为参照标准。在感染后3天，对板进行上述处理。
这些实验的结果表明了96孔分析形式是稳固的和可重现的。S/N比(细胞对照孔(信号)/病毒对照孔(噪音)的信号比率)是9.2±1.8。孔-孔之间和分析-分析之间的变异性小于20％。使用该分析，CDV和PAA的EC50值经测定分别是84±15μM和985±85μM。这些值在这些化合物的公开值的范围内。基于这一分析，选择牛痘病毒的1∶800稀释液(只限(boxed))用于该分析。
(c)检验化合物：
本发明的代表性化合物在牛痘病毒CPE分析中进行检验。将化合物溶解在DMSO中并在培养基中稀释，从而使得在每孔中的最终浓度是5μM化合物和0.5％DMSO。使用Biomek.RTM.FX机器人系统将化合物自动加入到培养基中。
加入化合物后，用牛痘病毒感染培养物。3天后，对板进行如上所述的处理和CPE定量。
本发明的代表性化合物在供试浓度(5μM)下抑制由牛痘病毒诱导的CPE达大于50％。在CPE分析中进一步评价了所选化合物的效力(EC50)和在MTT分析中评价了细胞毒性(CC50)。MTT分析测量了在分裂细胞中的线粒体脱氢酶活性。该方法检测了使用电子偶合剂(甲硫酸吩嗪)，将(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基-)-2H-四唑鎓)原地还原以生成不溶性甲臢(formazan)。甲臢在490nm下的吸光度可以在将甲臢溶解在50％乙醇中后从96孔分析板直接测量。甲臢产物的量与培养物中活细胞的数目直接成正比。
使用计算机程序，通过比较用化合物处理和未用化合物处理的细胞来测定EC50值。(EC50值测量了抑制病毒复制达50％的化合物浓度)。本发明的代表性化合物在CPE分析中的EC50值列于下表3中。这些化合物在无毒浓度下具有活性。
Figure G2007800533860D00391
Figure G2007800533860D00401
***表示数据未收集。
化合物活性谱和特异性
利用与上面类似的几个另外的CPE抑制分析来鉴定本发明的化合物在正痘属内的活性谱。例如，代表性化合物的相应EC50值在野生型牛痘病毒(得自USAMRIID，Fort Detrick，Frederick，Md.)中列于上面的表3中。
表4列举了所选的本发明化合物的EC50值，其测量了在这些CPE抑制分析中对西多福韦耐药性牛痘病毒(Brighton Red株、(得自USAMRIID Fort Detrick，Frederick，Md.)、骆驼痘和猴痘病毒(Zaire(V79-1-005-scab))的抗正痘病毒活性。
表4
Figure G2007800533860D00411
代表性化合物对正痘病毒病毒抑制的特异性反映在以下事实中，即，它们不抑制无关病毒的复制，包括Pichinde病毒、Rift Valley热病毒(MP12株)、呼吸道合胞病毒和巨细胞病毒。
实施例42：表征4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺(″ST-246″)
理化性质
外观：ST-246是白色到灰白色的粉末。
熔点：DSC测量为约196℃。
渗透性：log P计算值是2.94。根据分配系数，ST-246预计具有良好的渗透性。
粒度：将药物微粉化以改善其在胃肠道流体中的溶出。经过微粉化的材料的典型粒度是50％小于5微米。
溶解度：ST-246在水(0.026毫克/毫升)和胃pH范围的缓冲液中的溶解度低。表面活性剂稍微增加其溶解度。ST-246在有机溶剂中很好溶解。溶解度数据如表5所示。
表5：ST-246在各种稀释剂中的溶解度
Figure G2007800533860D00421
多晶型：X射线衍射图表明是结晶材料并且不同批之间是类似的。DSC显示与熔点对应，在196℃的急剧吸热。在115℃到189℃之间有小的吸热。这些吸热位置在两批之间有差异。
生物药物分类：由于在胃pH范围的溶液中的低溶解度和良好的渗透性，ST-246被分类到BCS 2类中。
稳定性：短期强迫降解研究表明ST-246在固态下和在中性、酸性和碱性(50∶50的水/乙腈)溶液中具有良好的稳定性。形成少量的降解产物。
根据国际协和会(ICH)指导方针，将计划用于临床试验的微粉化ST-246GMP批料06-050316-04/04-24-01(批号#微粉化5C020)进行在通行容器(琥珀玻璃瓶)中的三年稳定性程序。六个月数据表明ST-246在25℃/60％RH和40℃/75％RH和光照下是稳定的。
在外观、湿度、分析、杂质和XRD中没有时间或温度依赖性改变。在25℃/60％RH下2个月和在40℃/75％RH下3个月的DSC图谱显示与最初的样品略有差异。从循环DSC和TGA分析可知，由115℃(100-130℃)处的宽吸热所示，看来最初样品具有游离水和结合水的混合物，并且由该吸热移到131-134℃所示，变为结合水。TGA显示在126℃损失2％水。
实施例43：制备4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺(″ST-246″)的方法
ST-246可在包括以下四步骤的方法中制备：
步骤1：将环庚三烯(1)和马来酸酐(2)在无水甲苯中的溶液在80℃在氮气氛下加热4小时。在GC/MS分析显示反应完成后，将反应溶液冷却到室温并减压蒸发。将所得的残余物从叔丁基甲醚中重结晶，得到内型-异构体(3)，为白色结晶。
步骤2：向无水肼在无水甲苯中的溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4)。将反应溶液在氮气氛下回流加热18小时。在冷却到40-50℃后，将溶剂减压蒸发。将所得固体从叔丁基甲醚中重结晶，得到酰肼(5)，为白色固体。
步骤3：将内型-异构体(3)、酰肼(5)和乙醇的混合物在氮气氛下回流加热18小时。将得到的溶液冷却到室温并真空浓缩。将粗物质(6)直接用于下一步。
步骤4：将粗物质(6)从乙酸乙酯和己烷中重结晶，以获得ST-246(7)，为白色固体。所述材料在40℃干燥48小时。
为了保存，将材料包装在琥珀色玻璃瓶中并在2-8℃储存。
实施例44：表征ST-246
ST-246的物理形式是白色到灰白色的固体。分子式是C19H15F3N2O3。分子量是376.33。熔点根据DSC是196℃。ST-246在水中的溶解度低(0.026mg/mL)和在具有胃pH范围的缓冲液中微溶。ST-246在有机溶剂中很好溶解(60mg/mL)。化学结构如上面的表1所示(实施例1)。
ST-246的结构使用元素分析、红外光谱、紫外线光谱、质谱、质子核磁共振光谱和DSC来说明。进行以下的元素分析：碳、氢、氟、氮和氧。分析结果在下面的表6中给出。元素分析结果与包含0.235摩尔水的ST-246一致。
表6：ST-246的元素分析
  元素   预期为无水   预期有0.235摩尔的水   实测值   标准偏差
  C   60.64   59.97   59.97   0.3
  H   4.02   4.1   4.02   0.1
  F   15.15   14.98   14.94   0.1
  N   7.44   7.36   7.36   0.05
  O   12.75   13.66   13.71   0.19
短期强迫降解研究表明ST-246在固态下和在中性、酸性和碱性(50∶50的水/乙腈)溶液中具有良好的稳定性。形成了少量的降解产物。
进行了三个月长的ST-246稳定性试验。在40℃/75％RH和25℃/65％RH条件下保存三个月显示，所检验的任何参数的分析结果没有变化。
实施例44：ST-246的制剂
ST-246可以被配制用于在例如包含25mg或200mg ST-246的0号胶囊中口服给药。所有的非活性成分可以是GRAS和USPLNF赋形剂。生产过程可包括使用高剪切混合器/成粒器进行湿法造粒并装入硬明胶胶囊中。
示例性组分
微晶纤维素，NF(Avicel PH 101)
喷雾干燥的乳糖一水合物，NF，(Fast-flo)
交联羧甲纤维素钠，NF(Ac-Di-SoI)
羟丙甲基纤维素，USP(Methocel E3)
十二烷基硫酸钠(SLS)，NF
胶体二氧化硅，NF(Cab-0-Sil M5P)
硬脂酸镁，NF(Non-bovine)
纯化水，USP
硬明胶胶囊，不透明的白色，0号
说明和定量组成
适当的剂型包括含有各种量的活性成分的胶囊。包含25或200毫克ST-246的两个示例性剂型的定量组成在表6中列出。
表6：ST-246药物产品的定量组成
aST-246的量可基于药物物质批号系数进行调节，批号系数经过计算以反映纯度以及水和剩余溶剂的含量。调整相应降低的微晶纤维素量以保持相同的胶囊重量。
b微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂被加入。
c在加工期间被除去。
典型的批料配方
批料大小可改变。用于典型的批料大小的配方列于下面的表7中。
表7
  赋形剂   200mg胶囊g/2400g批料   25mg胶囊g/800g批料
  ST-246，微粉化*   1230.9   57.14
  微晶纤维素，NF(Avicel PH101)   545.1   330.88
  乳糖一水合物，NF(Fast Flo)   204.0   272.00
  交联羧甲纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)   264.0   88.00
  羟丙甲基纤维素，USP(Methocel E3)   84.0   28.00
  十二烷基硫酸钠，NF   48.0   16.00
  赋形剂   200mg胶囊g/2400g批料   25mg胶囊g/800g批料
  胶体二氧化硅，NF(Cab-0-Sil M5P)   12.0   4.00
  硬脂酸镁，NF(Non-bovine)   12.0   4.00
  纯化水**，USP
  总重量   2400   800
  胶囊，空，硬明胶，0号，白色/白色不透明，   6000个胶囊   2285个胶囊
*ST-246的量可基于药物物质批号系数进行调节，批号系数经过计算以反映纯度以及水和剩余溶剂的含量。调整相应降低的微晶纤维素量以保持每个胶囊的装入重量相同。
**在干燥期间除去。
逐步制造过程
如下列举了制备ST-24625mg和200毫克胶囊的逐步方法。
1.将十二烷基硫酸钠和羟丙甲基纤维素溶解在纯化水中。
2.过20目筛并在高剪切混合机中低速混合ST-246、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、乳糖和胶体二氧化硅。
3.在混合的同时加入十二烷基硫酸钠和羟丙甲基纤维素溶液。
4.在加入溶液后低速混合。
5.如果需要则加入更多的纯化水并混合。
6.在流化床干燥器中进行干燥。
7.使干燥的颗粒通过#30目筛。使用comil粉碎机使保留在#30筛目上的颗粒过筛。
8.称重颗粒并计算颗粒外赋形剂的量。
9.将经过研磨的颗粒加入到V-搅拌器中并向搅拌器中加入交联羧甲纤维素钠和微晶纤维素(预过20目筛)，并混合。取一部分掺混物并与硬脂酸镁混合，加入到搅拌器中并混合。
10.装入胶囊中。
本领域普通技术人员能够容易地修改这一过程，以便根据需要使每剂容纳不同量的ST-246。
虽然已经根据某些优选的实施方案描述和举例说明了本发明，但是其它实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本发明不限于所述的和示例说明的具体实施方案，而是能够不脱离本发明的精神进行改变或变化，其全部范围由所附的权利要求书来限定。

Claims (28)

1.在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治疗或预防所述感染的方法，所述方法包括对所述活宿主施用治疗有效量的下式化合物或其药学可接受的盐：
Figure F2007800533860C00011
其中：
R1和R2代表独立地选自氢和烷基的基团；
R3和R4代表独立地选自氢和烷基的基团；
或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成选自以下的环状结构：
Figure F2007800533860C00012
其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表独立地选自氢和烷基的基团；
R5代表选自氢和烷基的基团；
R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
M选自：
其中R13，R14，R15和R16独立地选自氢和烷基；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基。
2.在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治疗或预防所述感染的方法，所述方法包括对所述活宿主施用治疗有效量的下式化合物或其药学可接受的盐：
Figure F2007800533860C00022
其中：
R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基。
3.在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治疗或预防所述感染的方法，所述方法包括对所述活宿主施用治疗有效量的下式化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基。
4.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
2-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-2-吡啶甲酰胺；
4-甲氧基-N-(3＞3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[-f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并环庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-溴-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-溴-N-(1′，3′，3′a，4′，7′，7′a-六氢-1′，3′-二氧代螺[环丙烷-1，-8′-[4，7]甲烷并[2H]异吲哚]-2′-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-苯乙酰胺；
4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-异吲哚-2-基-)-苯甲酰胺；
2，4-二氯-N-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-异吲哚--2-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛-6-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；和
2，4-二甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-噻唑-6-甲酰胺；
或其药学可接受的盐。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-N-乙基-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基--4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-(3a，4，7，7a-四氢-4，7-乙烯并-1H-异吲哚-2(1H)-基-)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-乙酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-丁-3-烯酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-环己烷甲酰胺；
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基--4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苄基乙酰胺；
4-吡啶基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-乙酰胺；和
3-噻吩基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-7，8-二甲基-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-乙酰胺；
或其药学可接受的盐。
6.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；和
4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺。
7.权利要求1的方法，其中所述活宿主是哺乳动物。
8.权利要求1的方法，其中所述活宿主是人。
9.权利要求1的方法，其中正痘病毒选自：aractuba病毒，BeAn58058病毒，水牛痘病毒，骆驼痘病毒，cantagalo正痘病毒，牛痘(cowpox)病毒，小鼠痘病毒，象痘病毒，猴痘病毒，兔痘病毒，浣熊痘病毒，臭鼬痘病毒，沙鼠痘病毒，牛痘(vaccinia)病毒，天花病毒和田鼠痘病毒。
10.权利要求9的方法，其中正痘病毒选自：牛痘病毒(vacciniavirus)，牛痘病毒(cowpox virus)，天花病毒，猴痘病毒和骆驼痘病毒。
11.权利要求1的方法，其中所述化合物以包含约0.125到约250毫克所述化合物/千克患者体重/天的单位剂量形式施用。
12.权利要求11的方法，其中所述单位剂量形式包含药学可接受的载体介质。
13.权利要求1的方法，其中所述化合物与至少一种选自以下的补充性活性剂联合施用：干扰素，利巴韦林，免疫球蛋白，免疫调节剂，抗炎剂，抗生素，抗病毒剂或抗感染剂。
14.权利要求13的方法，其中所述化合物和所述至少一种补充性活性剂同时施用。
15.权利要求1的方法，其中所述给药途径选自：经口，经直肠，非肠道，脑池内，阴道内，腹膜内，局部或吸入。
16.用于在活宿主中治疗正痘病毒感染和与这种感染有关的疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种下式化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体介质：
Figure F2007800533860C00091
其中：
R1和R2代表独立地选自氢和烷基的基团；
R3和R4代表独立地选自氢和烷基的基团；
或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成选自以下的环状结构：
Figure F2007800533860C00092
其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表独立地选自氢和烷基的基团；
R5代表选自氢和烷基的基团；
R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
M选自：
Figure F2007800533860C00101
其中R13，R14，R15和R16独立地选自氢和烷基；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述化合物选自：
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
2-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-2-吡啶甲酰胺；
4-甲氧基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[-f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并环庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-双环[2.2.2]辛-6-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-溴-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f1-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-溴-N-(1′，3′，3′a，4′，7′，7′a-六氢-1′，3′-二氧代螺[环丙烷-1，-8′-[4，7]甲烷并[2H]异吲哚]-2′-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-苯乙酰胺；
4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-异吲哚-2-基-)-苯甲酰胺；
2，4-二氯-N-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-异吲哚--2-基)-苯甲酰胺；和
2，4-二甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-噻唑-5-甲酰胺；
或其药学可接受的盐。
18.下式的化合物或其药学可接受的盐：
Figure F2007800533860C00121
其中：
R1和R2代表独立地选自氢和烷基的基团；
R3和R4代表独立地选自氢和烷基的基团；
或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成选自以下的环状结构：
其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表独立地选自氢和烷基的基团；
R5代表独立地选自氢和烷基的基团；
R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；
M选自：
其中R13，R14，R15和R16独立地选自氢和烷基；
所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；
所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；
条件是所述式不包括选自以下的化合物：
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氯-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]1异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-4-吡啶甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[-f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-溴-N-(1′，3′，3′a，4′，7′，7′a-六氢-1′，3′-二氧代螺[环丙烷-1，-8′-[4，7]甲烷并[2H]异吲哚]-2′-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；和
4-溴-N-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-甲烷并-2H-异吲哚-2-基-)-苯甲酰胺。
19.选自以下的化合物或其药学可接受的盐：
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
2-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚--2(1H)-基)-2-吡啶甲酰胺；
4-硝基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
3-氟-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f-]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烷并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(1，3-(2H，3aH)-二氧代-4，8-乙烯并环庚[c]吡咯基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-(八氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-苯甲酰胺；
4-溴-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-溴-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-氰基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]-异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛-5-烯-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；
4-三氟甲基-N-双环[2.2.2]辛烷-2，3-二甲酰亚胺基-苯甲酰胺；和
2，4-二甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-噻唑-5-甲酰胺。
20.组合物，其包含权利要求18的化合物和一种或多种选自以下的另外的成分：水不溶性稀释剂，水溶性稀释剂，崩解剂，粘合剂，润湿剂，增溶剂，助流剂，润滑剂和造粒溶剂。
21.权利要求20的组合物，其中活性成分是4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-乙烯并环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)苯甲酰胺。
22.权利要求20的组合物，其中水不溶性稀释剂是微晶纤维素。
23.权利要求20的组合物，其中水溶性稀释剂是乳糖一水合物。
24.权利要求20的组合物，其中崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
25.权利要求20的组合物，其中粘合剂是羟丙甲基纤维素。
26.权利要求20的组合物，其中助流剂是胶体二氧化硅。
27.权利要求20的组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。
28.权利要求20的组合物，其中造粒溶剂是水。
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