JP5657489B2 - オルトポックスウイルス感染及び関連疾患を治療及び予防するための化合物、組成物及び方法 - Google Patents
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Description
益を請求するものであり、前記仮出願は、その全文、参照として本出願に組み込まれてい
る。
て引き起こされるウイルス感染及び関連疾患を治療又は予防するための、二、三及び四環
式アシルヒドラジド誘導体及び類似体ならびにそれらを含有する組成物の使用に関する。
ropoxivirinae亜科の一構成員である。この属は、ヒト及び動物集団において有意な疾患
を引き起こす多数のウイルスからなる。オルトポックス属のウイルスには、ウシ痘ウイル
ス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルス(天然痘ウイルス)が挙げら
れ、これらはすべて、ヒトに感染しうる。
に対する近ごろの懸念により、オルトポックスウイルスをターゲットにする小分子療法の
開発の必要性が強調されている。痘瘡ウイルスは、高伝染性であり、ヒトでは重症疾患を
引き起こし、結果的に高い死亡率をもたらす(Henderson et al. (1999) JAMA. 281: 212
7- 2137)。しかも、生物兵器として痘瘡ウイルスが使用された前例がある。フレンチ・
インディアン戦争(1754〜1765)中、英国兵士は、天然痘患者が使用した毛布を
アメリカインディアンに配布して天然痘を流行させた(Stern, E. W. and Stern A. E. 1
945. The effect of smallpox on the destiny of the Amerindian. Boston)。その結果
として大流行が生じて、幾つかのインディアン部族では50%が死亡した(Stern, E. W.
and Stern A. E.)。もっと最近では、ソビエト政府が、極めて有毒な兵器として使用さ
れる形態のエアロゾル化された懸濁液中の痘瘡ウイルスを生産する計画に着手した(Hend
erson, 上記)。さらなる関心事は、予防接種した動物において疾病を引き起こす可能性
がある組換え型のポックスウイルスが発生しているという観察報告である(Jackson et a
l. (2001) J Virol., 75: 1205-1210)。
、天然痘感染に対する免疫がない。予防接種を受けた人でさえ、特にウイルスの極めて有
毒な又は組換株からは、もはや完全には防御されないかもしれない(Downie and McCarth
y. (1958) J Hyg. 56: 479-487; Jackson, 上記)。従って、もし痘瘡ウイルスが、故意
に又は偶然にヒト集団に再び持ち込まれたら、死亡率は高いであろう。
パ組織における複製により1〜3日続く無症状感染が生じる。ウイルスは、そのリンパに
より皮膚に広がり、そこでの真皮小血管における複製、結果として起こる感染及び隣接表
皮細胞の溶解により皮膚障害が生じる(Moss, B. (1990) Poxviridae and Their Replica
tion, 2079-2111. In B. N. Fields and D. M. Knipe (eds. ), Fields Virology. Raven
Press, Ltd., New York)。2つの疾病型が、痘瘡ウイルス感染に関係する:最も一般的
な疾患形態であり30%の死亡率をもたらす大痘瘡、及びあまり流行せず、めったに致死
とならない(1%未満)小痘瘡である。死亡は、散在性血管内凝固、高血圧及び心血管虚
脱の結果であり、これらは、希少な出血性タイプの天然痘では凝固障害により悪化しうる
(Moss, 上記)。
る小分子療法の開発の必要が強調されている。米国におけるサル痘の出現は、新生感染の
代表である。サル痘と天然痘は、ヒトでは似たような疾病を引き起こすが、サル痘の死亡
率のほうが低い(1%)。
然痘ワクチンは、局所的に複製するワクシニアウイルスの弱毒株を使用して開発されたも
のであり、予防接種を受けた個体の95%より多くに痘瘡ウイルスに対する感染防御免疫
をもたらす(Modlin (2001) MMWR (Morb Mort Wkly Rep) 50: 1-25)。予防接種に伴う有
害事象の出現は頻繁に発生しており(1:5000)、全身性痘疱及び予防接種部位から
の痘疹の偶発的移行が挙げられる。脳炎などのさらに深刻な合併症は、1:300,00
0の率で発生しており、これは、多くの場合、致命的である(Modlin, 上記)。有害事象
の危険性は、免疫無防備状態の個体ではより一層顕著である(Engler et al. (2002) J A
llergy Clin Immunol. 110: 357-365)。それ故、予防接種は、AIDS又はアレルギー
性皮膚病に罹患している人々には禁忌である(Engler et al.)。感染防御免疫は、長年
にわたって持続するが、天然痘予防接種に対する抗体反応は、接種後10から15年で有
意に減少する(Downie, 上記)。加えて、予防接種は、組換え型オルトポックスウイルス
に対する防御にならないことがある。最近の研究により、IL−4を発現している組換え
型マウス痘ウイルスにより、予防接種を受けたマウスが死亡することが示された(Jackso
n, 上記)。予防接種に伴う副作用、免疫無防備状態の個体の忌避、及び組換えウイルス
株から防御不能のため、天然痘ウイルス感染を治療するためのより良い予防法及び/又は
新規治療法が必要とされている。
れてきた。VIGは、ワクシニアウイルスワクチンを受けた個体から得た血漿の免疫グロ
ブリン画分の等張滅菌溶液である。これは、種痘湿疹及び幾つかの形態の進行性痘疹を治
療するために使用される。この製品は、利用できる量に制限があり、入手が困難なため、
全身性天然痘大発生の際、使用は指示されていない(Modlin, 上記)。
シプロピル)シトシン][HPMPC])は、AIDS患者におけるCMV網膜炎の治療
用に承認されたヌクレオシド類似体である。シドホビルは、アデノウイルス、ヘルペスウ
イルス、ヘパドナウイルス、ポリオーマウイルス、乳頭腫ウイルス及びオルトポックスウ
イルスを含む多数のDNA含有ウイルスに対してインビトロで活性を有することが証明さ
れた(Bronson et al. (1990) Adv. Exp. Med. Biol. 278: 277-83; De Clercq et al. (
1987) Antiviral Res. 8: 261-272; de Oliveira et al. (1996) Antiviral Res. 31: 16
5-172 ; Snoeck et al.(2001) Clin Infect. Dis. 33: 597-602)。シドホビルは、忠実な
痘瘡ウイルス複製を阻害することも判明した(Smee et al. (2002) Antimicrob. Agents
Chemother. 46: 1329-1335)。
不良であり、静脈内投与しなければならない(Lalezari et al. (1997) Ann. Intern. Me
d. 126: 257-263)。さらに、シドホビルは、静脈内投与すると用量規定腎毒性を生じる
(Lalezari et al.)。加えて、多数のウイルスについてのシドホビル耐性が、注目され
てきた。シドホビル耐性ウシ痘、サル痘、ワクシニア及びラクダ痘ウイルス変異体が、研
究所において薬物存在下で反復継代培養により単離された(Smee, 上記)。シドホビル耐
性は、オルトポックスウイルスの複製を処置するためのこの化合物の使用についての有意
な制限を意味する。このように、生物学的利用能不良、静脈内投与の必要及び耐性ウイル
スの普及が、オルトポックスウイルス感染を治療するためのさらなる療法及び代替療法を
開発する必要性を強調している。
製を阻害する多数の他の化合物が、報告されている(De Clercq. (2001) Clin Microbiol
. Rev. 14: 382-397)。歴史的には、メチサゾン(基本型チオセミカルバゾン)が、天然
痘感染の予防的治療に使用されてきた(Bauer et al. (1969) Am. J Epidemiol. 90: 130
-145)。しかし、この化合物類は、重症悪心嘔吐などの一般に許容されがたい副作用のた
め、天然痘の撲滅以来、殆ど注目を集めていない。作用メカニズムの研究は、メチサゾン
がL遺伝子の翻訳に干渉することを示唆している(De Clercq (2001), 上記)。シドホビ
ルと同様に、メチサゾンは、比較的非特異的な抗ウイルス性化合物であり、アデノウイル
ス、ピコルナウイルス、レオウイルス、アルボウイルス及びミクソウイルス(Id.)を
含む多数の他のウイルスを阻害しうる。
シルホモシステインヒドロラーゼ(SAH)の阻害剤である。この酵素は、S−アデノシ
ルホモシステインのアデノシン及びホモシステインへの変換(ウイルスmRNAのメチル
化及び成熟に必要な段階)の要因である。この酵素の阻害剤は、インビトロ及びインビボ
でのワクシニアウイルスの阻害に効力を示した(De Clercq et al. (1998) Nucleosides
Nucleotides. 17: 625-634.)。構造的には、今日までに報告されているすべての活性阻
害剤が、ヌクレオシドアデノシンの類似体である。多くが、炭素環式誘導体であり、例は
、ネプラシンA(Neplacin A)及び3−デアザネプラシンA(3-Deazaneplacin A)であ
る。これらの化合物は、動物モデルにおいて多少の効力を示したが、多くのヌクレオシド
類似体同様、全身毒性及び/又は劣った薬物動力学的特性を欠点として有する(Coulombe
et al. (1995) Eur. J Drug Metab Pharmacokinet. 20: 197- 202; Obara et al. (1996
) J Med. Chem. 39: 3847-3852)。これらの化合物を経口投与しうる見込みはなく、天然
痘感染に対して予防的に作用しうるか否か、今のところは不明である。SAHヒドラーゼ
の非ヌクレオシド阻害剤、ならびに経口生物学的利用能を有し、望ましい薬物動態(PK
)及び吸収・分布・代謝・排泄(ADME)特性を有する、他の化学的に扱いやすい痘瘡
ウイルスゲノムターゲットの特定は、報告されているヌクレオシド類似体に対する有意な
改善となろう。かいつまんで言えば、天然痘ウイルスの複製を阻害する現在利用可能な化
合物は、一般に非特異的であり、使用を制限する毒性及び/又は疑わしい効能を欠点とし
て有する。
002/0193443 A1(2002年12月19日発行)には、一連のイミドジス
ルファミド誘導体が、オルトポックスウイルス感染に有用であると記載されている。
防法が、明らかに必要とされている。
の他の哺乳動物のオルトポックスウイルスを含む、幾つかのオルトポックスウイルスは、
細胞培養で容易に増殖させることができ、3から5日間で強い細胞変性効果(CPE)を
生じる。(理論的には、ウイルス複製を阻害せずにCPEを阻害しうるが)このCPEは
ウイルス複製に直接関係しているので、細胞培養においてウイルスの複製を阻害する化合
物は、ウイルス誘発CPEからの保護をもたらすものとして容易に特定しうる。さらに、
ウシ痘ウイルスとヒト痘瘡ウイルスとの高い相同度(>95%)、オルトポックスの複製
蛋白質が、非常に相同性であることからして、ウシ痘ウイルスに対する活性が確認された
化合物は、ヒト痘瘡ウイルスに対しても活性である可能性が高いであろう。一般に、ウイ
ルスは、免疫修飾機能をコードしているゲノム領域が異なる(宿主特異的)。加えて、細
胞培養においてオルトポックスウイルスの複製を阻害する多くの化合物が、論文にて同定
されたが、1つのオルトポックスウイルス種に対しては劇的に、より強力に防御するが、
他に対しては防御しない化合物の例は、もしあったとしても極めて少ない。
予防するための化合物及び組成物及び/又は方法に関する。本発明の化合物は、次の一般
式:
R1及びR2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
R3及びR4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか
、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
立して選択されるラジカルを表す)
からなる群より選択される環状構造を形成し、
R5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
R6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基;フリル、チエニル、
ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル
及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基;置換又は
非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基(この場
合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される)からなる群
より選択されるラジカルを表し、
Mは、
される)
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル
、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキ
ル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スル
ホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される1又はそれ以上のラジカル
であり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分
枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、
ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミド
アルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される1又はそれ以上のラ
ジカルである)
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩である。
ウイルスによって引き起こされる感染を治療及び予防するための対応する使用方法にも関
する。
の化合物を提供するが、但し、前記式が、N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6
a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドー
ル−2(1H)−イル)−4−ピリジンカルボキサミド、4−ブロモ−N−(3,3a,
4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシク
ロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、3−ブロモ−N−
(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6
−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、3−
クロロ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオ
キソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズ
アミド、N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオ
キソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−4−ピ
リジンカルボキサミド、4−ブロモ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−
オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−
2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−メトキシ−N−(3,3a,4,4a,5,5
a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イ
ソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−ブロモ−N−(3,3a,4,
4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エタノシクロプ
ロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、3−ブロモ−N−(1
’,3’,3’a,4’,7’,7’a−ヘキサヒドロ−1’,3’−ジオキソスピロ[
シクロプロパン−1,8’−[4,7]メタノ[2H]イソインドール]−2’−イル)
−ベンズアミド、N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,
3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)
−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド及び4−ブロモ−N
−(1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−
2H−イソインドール−2−イル)−ベンズアミドからなる群より選択される化合物を含
むことを条件とする。
R6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基;フリル、チエニル、
ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル
及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基;置換又は
非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基(この場
合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される)からなる群
より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル
、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキ
ル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スル
ホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される1又はそれ以上のラジカル
であり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分
枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、
ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミド
アルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される1又はそれ以上のラ
ジカルである)
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
R6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基、フリル、チエニル、
ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル
及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は
非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基(この場
合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される)からなる群
より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル
、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロア
ルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキ
ル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スル
ホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される1又はそれ以上のラジカル
であり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分
枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、
ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミド
アルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される1又はそれ以上のラ
ジカルである)
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を含む。
5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[
f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−ブロモ−N−(3,3a
,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシ
クロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−ブロモ−N
−(オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−ベンズアミ
ド、4−フルオロ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1
,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル
)−ベンズアミド、3−フルオロ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オ
クタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2
(1H)−イル)−ベンズアミド、N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オ
クタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2
(1H)−イル)−4−ピリジンカルボキサミド、4−ブロモ−N−(3,3a,4,4
a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロ
プ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−クロロ−N−(3,
3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテ
ノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−トリフ
ルオロメチル−N−ビシクロ[2,2,2]オクト−5−エン−2,3−ジカルボキサミ
ド−ベンズアミド、4−トリフルオロメチル−N−ビシクロ[2,2,2]オクタン−2
,3−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び2,4−ジメチル−N−(3,3a,4,4
a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロ
プ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−チアゾール−5−カルボキサミドが挙げ
られる。
,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f
]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、2−ブロモ−N−(3,3a,
4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシク
ロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、N−(3,3a,
4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシク
ロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−3−ピリジンカルボキサミド、N
−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,
6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−2−ピリジンカル
ボキサミド、4−ニトロ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒド
ロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)
−イル)−ベンズアミド、4−フルオロ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6
a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドー
ル−2(1H)−イル)−ベンズアミド、3−フルオロ−N−(3,3a,4,4a,5
,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f
]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−ブロモ−N−(3,3a,
4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エタノシク
ロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−ブロモ−N−
(1,3−(2H,3aH)−ジオキソ−4,8−エテノシクロペンタ[c]ピロリル)
−ベンズアミド、4−ブロモ−N−(オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−2−イル)−ベンズアミド、4−ブロモ−N−ビシクロ[2.2.2]オクト−
5−エン−2,3−ジカルボキサミド−ベンズアミド、4−ブロモ−N−ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2,3−ジカルボキサミド−ベンズアミド、4−シアノ−N−(3,
3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテ
ノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド、4−トリフ
ルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3
−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−
ベンズアミド、4−トリフルオロメチル−N−ビシクロ[2,2,2]オクト−5−エン
−2,3−ジカルボキサミド−ベンズアミド、及び4−トリフルオロメチル−N−ビシク
ロ[2,2,2]オクタン−2,3−ジカルボキサミド−ベンズアミドからなる群より選
択される化合物を含む。
択してもよい。
えば、ヒトを含む哺乳動物)において、オルトポックスウイルス感染を予防及び治療する
ための、ならびにそうした感染に関連した疾患を予防及び治療するための方法を提供し、
この方法は、式:
おりである)
の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を生体宿主、そうした感染に罹患し
やすい又は罹患している宿主に投与する段階を含む。好ましい方法には、上記式Iaの化
合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、オルトポックス
感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主におけるオルトポックスウイルス感染及び
そうした感染に関連した疾患の予防及び治療が挙げられる。もう1つの好ましい方法には
、上記式Ibの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む
、オルトポックス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主におけるオルトポックス
感染又はそうした感染に関連した疾患の予防又は治療が挙げられる。
イルス及びラクダ痘ウイルスからなる群より選択されるオルトポックスウイルスによって
引き起こされる感染を生体宿主(例えば、ヒトを含む哺乳動物)において治療又は予防す
る方法をさらに提供し、この方法は、そうした感染に罹患しやすい又は罹患している宿主
に本発明の化合物の治療有効量を投与する段階を含む。
おりである)
の化合物1つ又はそれ以上の治療有効量及び医薬的に許容される担体媒体を含む、オルト
ポックス感染及びそうした感染に関連した疾患を生体宿主において治療又は予防するため
の医薬組成物を提供する。
イルス活性を示す。本発明の化合物は、オルトポックスウイルスに対して特に有効であり
、生体宿主におけるこのウイルスの感染及びこのウイルスに関連した疾患の予防及び/又
は治療に有用である。本発明の治療又は予防しうるオルトポックスウイルスの例には、ア
ラサトゥバウイルス(aractuba virus)、BeAn 58058ウイルス、水牛痘ウイル
ス、ラクダ痘ウイルス[ラクダ痘ウイルス903(Camelpox virus 903)、ラクダ痘ウイ
ルスCMG(Camelpox virus CMG)、ラクダ痘ウイルスCMS(Camelpox virus CMS)、
ラクダ痘ウイルスCP1(Camelpox virus CP1)、ラクダ痘ウイルスCP5(Camelpox v
irus CP5)及びラクダ痘ウイルスM−96(Camelpox virus M-96)など]、カンタガロ
オルトポックスウイルス、ウシ痘ウイルス[ウシ痘ウイルス株ハンブルク−1985(Co
wpox virus strain Hamburg-1985)及びウシポックスウイルス株トルクメニア−1974
(Cowpox virus strain Turkmenia-1974)など]、エクトロメリアウイルス[ベロ・オリ
ゾンテウイルス(Belo Horizonte virus)など]、ゾウ痘ウイルス、サル痘ウイルス[サ
ル痘ウイルス株シエラレオネ70−0266(Monkeypox virus strain Sierra Leone 70
-0266)及びサル痘ウイルス株ザイール77−0666(Monkeypox virus strain Zaire
77-0666)]、ウサギ痘ウイルス[ウサギ痘株ユトレヒト(Rabbitpox strain Utrecht)
など]、アライグマ痘ウイルス、スカンク痘ウイルス、オオハダシアレチネズミ痘ウイル
ス(taterapox virus)、ワクシニアウイルス[次の株が挙げられるが、これらに限定さ
れない:アンカラ株、コペンハーゲン株、大連(Dairen)I型株、IHD−J株、L−I
PV株、LC16M8株、LC16MO株、リスター(Lister)株、LIVP株、天壇(
ティエンテタン Tian tan)株、WR 65−16株、WR株、及びワイエス(Wyeth)株
]、痘瘡ウイルス(大痘瘡ウイルス及び小痘瘡ウイルスなど)及びハタネズミ痘ウイルス
(volepox virus)が挙げられるが、これらに限定されない。
スの研究を行った。例えば、ウイルス誘発CPEから細胞を保護する化合物の能力を測定
するアッセイで代表化合物の抗ウイルス活性を評価した。特定のオルトポックスウイルス
株の増殖を支持するであろう細胞を96ウエル組織培養処理プレートに接種し、次に、3
日以内に完全なCPEを生じる量の適切なオルトポックスウイルス株に感染させる。阻害
化合物(複数を含む)の様々な希釈液を添加し、最適なウイルス増殖のために適切な温度
でプレートをインキュベートする。インキュベート時間が終了した時点で、細胞をグルタ
ルアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色する。細胞保護を分光光度計によ
りOD570nmで測定する。ウイルス誘発CPEから細胞単層を50%保護する補間化合
物希釈を計算し、50%有効濃度又はEC50として報告する。本明細書に記載の代表化合
物の抗ウイルス活性は、細胞増殖に対して明白な影響を及ぼさない薬物濃度で発生した。
これは、本化合物が、特異的に抗ウイルスメカニズムにより作用していたことを示してい
る。
れる塩、それらの異性体、及びそれらの混合物を集合的に意味する。本発明の化合物は、
それらの化学構造及び/又は化学名により本明細書において特定される。化学構造と化学
名の両方によって化合物に言及しており、その化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構
造にその化合物の素性の決定力がある。
イルスに感染しうる生物、例えば、ヒトを含む哺乳動物を指す。
以下、さらに好ましくは炭素原子数1から4の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素ラジカルを
指す。同様に、置換基を命名するために併用形式で用いている用語「アルキル」又はその
あらゆる変形、例えばアルコキシ(−O−アルキル)、アルキルチオ(−S−アルキル)
、モノアルキルアミノ(−NH−アルキル)、ジアルキルアミノ(−N−(アルキル)ア
ルキル)、アルキルスルホニル(S(O)2−アルキル)又はカルボキシアルキル(−ア
ルキル−COOH)なども、炭素原子数1から6、好ましくは炭素原子数1から4の脂肪
族炭化水素ラジカルを指す。構造式中の「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ(al
k)」も、二価を示していない限り、アルキル基を示し、二価を示す場合、その「アルカ
、アルキ、アルク、アルケ、アルコ(alk)」は、対応するアルキレン基(複数を含む)
を表す。加えて、用語「低級アルキル」は、1から4個の炭素原子を有するアルキル基を
表す。
7の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。こうしたアルケニル部分は、E立体配置で存
在してもよいし、又はZ立体配置で存在してもよく、本発明の化合物は、両方の立体配置
を包含する。本明細書で用いる用語「アルキニル」は、2から7個の炭素原子を含有し、
少なくとも1個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
。
素原子を有する芳香族炭素環式の基を指し、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これ
らに限定されない。
リル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,
3−トリアゾリル、テトラゾリルなどのような、少なくとも1個の炭素原子及び1個又は
それ以上の酸素、窒素又は硫黄原子をその環内に有する5又は6員芳香族環型の基を指す
。好ましいヘテロアリール基には、ピリジン、チアゾール及びチオフェンが挙げられる。
は、単環式環構造であってもよいし、又は融合、スピロ、架橋二環式もしくは三環式環構
造であってもよい。単環式シクロアルキル環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、3から10個の炭素原子、好ましくは3
から7個の炭素原子を含有する。二環式及び三環式シクロアルキル環は、7から28個の
炭素原子、好ましくは7から19個の炭素原子をその環構造に含有し、例えば、アダマン
チル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]シクロオクタニル、ト
リシクロ[3.2.2.02,4]ノニル、及びノルボルニル、ならびにビシクロ[3.
2.2]ノニルが挙げられる。
ニル環は、非芳香族であり、少なくとも1個(好ましくは1個だけ)の炭素−炭素二重結
合を含有する。シクロアルケニル環は、単環式環構造であるか、融合、スピロ又は架橋二
環式もしくは三環式環構造である。単環式シクロアルケニル環は、5から10個の炭素原
子、好ましくは5から7個の炭素原子を含有し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテ
ニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。二環式及び三環式シクロア
ルケニル環は、7から28個の炭素原子をその環構造に含有し、例えば、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト−2−エン、ビシクロ[2.2.2]シクロオクト−2−エニル、トリシ
クロ[3.2.2.02,4]ノン−6−エニル、及びビシクロ[3.2.2]ノン−6
−エニルが挙げられる。
”’は、水素又はアルキルを表す)のラジカル又は置換基を指す。
R”及びR”’は、前に定義したとおりである)のラジカル又は置換基を指す。
R”’(これらの式中のR”及びR”’は、前に定義したとおりである)のラジカル又は
置換基を指す。
群より選択されるラジカル又は置換基を指す。
上の1個又はそれ以上の水素原子が、示されている基(複数を含む)から選択されたもの
で置き換えられていることを示すが、但し、その示されている原子の正常な原子価を超え
ないこと、その置換の結果、安定な化合物が生じることを条件とする。置換基が、オキソ
(=O)基の場合には、その原子上の2個の水素が、置き換えられている。
、免疫グロブリン、免疫修飾物質、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗感染薬など
を含むがこれらに限定されない他の活性薬剤と併用すると、生体宿主におけるウイルス感
染及びウイルス性疾患の治療及び予防に有用である。
オルトポックスウイルス感染の予防又は解明にも有用である。例えば、細胞又は組織培養
増殖培地及び細胞又は組織培養成分に補足物質として本発明の化合物を含めることにより
、以前にウイルスに感染していない培養物のウイルス感染又は汚染が防止されるであろう
。上記化合物を使用して、当業者によって決定されるような任意の数の処理条件下、適す
る処理時間の後、ウイルスに感染した又はウイルスで汚染された培養物又は他の生体材料
(例えば、血液)におけるウイルスの複製を排除又は減弱することもできる。
機又は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、ピペリジン又は水酸化アン
モニウムなどと、有用な塩を形成しうる。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、当業
者によく知られている手順に従って製造する。
刺激、アレルギー反応ならびに他の問題及び合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触
させて使用することに適し、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物及び/又は剤形
に言及するために、本明細書では利用する。
ナンチオマーとして存在しうる。加えて、本発明の化合物は、2つ以上のキラル中心を有
することもでき、それ故、ジアステレオマー又はエキソもしくはエンド異性体として存在
することもできる。本化合物の製造プロセスによって立体異性体の混合物が生じる場合、
これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来どおりの技法によって分離しうる
。従って、本化合物は、ラセミ混合物として製造してもよいし、又はエナンチオ特異的合
成もしくは分割により個々のエナンチオマーとして製造してもよい。例えば、本化合物は
、光学活性酸、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)−ジ−
p−トルオイル−l−酒石酸、との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、その後の
分別晶出及び遊離塩基の再生といった標準的な技法により、ラセミ混合物からそれらの成
分ラセミ体に分割しうる。ラセミ混合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成
、その後のクロマトグラフ分離及びキラル助剤の除去により分割することもできる。ある
いは、本化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割しうる。すべてのこうした異性
体及びそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることは、理解されるはずである。
イルス感染の治療に有用である。生体宿主に投与する場合、本化合物は、単独で使用して
もよいし、又は医薬組成物として使用してもよい。
イルス感染に対する治療をもたらす。本発明の抗ウイルス性医薬組成物は、医薬的に許容
される担体媒質又は助剤と併用して、活性薬剤として上記式Iの1つ又はそれ以上の化合
物を含む。
、製造することができ、又はカプセルなどの適する容器に詰める、もしくは懸濁液の場合
には瓶に詰めることができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される担体媒質」は
、望まれる特定の剤形に適するような、いずれかの及びすべての溶媒、希釈剤又は他の液
体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存薬、固体結
合剤及び滑沢剤などを包含する。Remington's Pharmaceutical Sciences, Twentieth Edi
tion, A. R. Gennaro (William and Wilkins, Baltimore, MD, 2000) は、医薬組成物の
調合に使用される様々な担体及びそれらを製造するための既知の技法を開示している。い
ずれかの従来の担体媒体が、本発明の抗ウイルス性化合物と非相溶性である場合、例えば
、なんらかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければその医薬組成物の
他のいずれかの成分(複数を含む)と身体に有害な様式で相互作用する場合を除き、その
使用は、本発明の範囲内であると考える。
もしあれば)含むその組成物の全重量を基準にして、少なくとも0.5重量%、一般には
90重量%以下の量で存在しうる。好ましくは、活性薬剤の割合は、その組成物の5から
50重量%の間で変化する。
組成物を形成しうる。ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物性及び動物性脂肪及び油、ゴム、ポリアルキレングリコール、又は他の既知医
薬品成分は、すべて、担体媒質又は賦形剤として適切でありうる。
る投与経路を使用して投与しうる。それ故、本明細書で用いる「ウイルスの感染力を減弱
させるために有効な量」という表現は、非毒性だがウイルス感染の望ましい予防及び/又
は治療をもたらすために十分な抗ウイルス薬の量を指す。必要とされる正確な量は、被験
者の種、年齢及び全身の健康状態、その感染の重症度、その特定の抗ウイルス薬及びその
投与方式などに依存して、被験者によって変わる。
症から48時間以内、最も好ましくは症状発症から24時間以内に投与する。初期オルト
ポックスウイルス感染の症状は、罹患したまさにそのウイルスに依存する。例えば、天然
痘感染の初期症状には、発熱、倦怠感、頭及び体の痛み、ならびに時として嘔吐が挙げら
れる。
単位形で調合する。本明細書で用いる「投薬単位形」は、治療すべき患者に適する抗ウイ
ルス薬の物理的に別個の単位を指す。各投薬量は、それ自体で、又は(もしあれば)選択
された製薬用担体媒質及び/もしくは補助活性薬剤(複数を含む)と併用して、望ましい
治療効果を生じるように計算された活性材料量を含有しなければならない。典型的に、本
発明の抗ウイルス性化合物は、その組成物の重量により約10mgから約10,000m
gの抗ウイルス薬を含有する投薬単位で投与されるが、約100mgから約2,000m
gの範囲が好ましい。
内投与してもよいし、非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射もしくは静脈内注射など
により投与してもよいし、槽内投与してもよいし、膣内投与してもよいし、腹腔内投与し
てもよいし、局所投与、例えば粉末、軟膏もしくは滴剤により投与してもよいし、又は吸
入、例えばエアロゾルなどにより投与してもよい。投与経路に依存して、本発明の化合物
は、望ましい治療効果を得るために、1日1回又はそれ以上、1用量につき被験者の体重
1kgあたり約0.125から約250mgの投薬レベルで投与しうる。
れる。しかし、本明細書に記載の化合物及び組成物の正確な投与計画は、治療する個々の
宿主又は患者の必要、投与する治療薬のタイプ及び担当の医師の判断に必然的に依存する
ことになる。
好ましくは暴露後7日以内、最も好ましくは暴露後48時間以内に投与する。投薬量は、
ウイルス感染の治療のためであろうと、予防のためであろうと、本質的に同じである。
は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましいことがある。これは、従来どおりの
保護基、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Ple
num Press, 1973; 及び T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, 1999 に記載されているものにより達成しうる。保護基
は、当該技術分野では既知の方法を使用して適便な後続段階で除去しうる。
発明の代表化合物の適する合成方法を説明するものである。しかし、これらの合成方法は
、説明のためのものであり、下に例示するものに本発明を限定するためのものではない。
本発明の化合物を調製するための出発原料は、市販されているか、又は下記の実施例の1
つに従って、もしくは別の周知の化学的手順を使用して、好都合に製造しうる。
4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒ
ドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H
)−イル)−ベンズアミドの調製
a.化合物1(a)の調製
水マレイン酸(6.13g、62.40mmol)の混合物を、アルゴン下で一晩、還流
させながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈殿を濾過によって回収
し、乾燥させて、2.94グラム(28%)の所望の生成物を得た。
タヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(
1H)−イル)−ベンズアミドの調製
エタノール(10mL)中の化合物1(a)(150mg、0.788mmol)及び
4−トリフルオロメチルベンズヒドラジド(169mg、0.827mmol)の混合物
をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。1/1 ヘキサン/酢酸
エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、152
mg(51%)の生成物を白色の固体として生じた。
実施例2〜14の化合物は、実施例1についての上述の一般手順に従って合成したが、
ここでは化合物1(a)を使用し、それを以下のヒドラジドと反応させた:イソニコチン
酸ヒドラジド、4−ブロモ安息香酸ヒドラジド、3−ブロモ安息香酸ヒドラジド、3−ク
ロロ安息香酸ヒドラジド、2−ブロモ安息香酸ヒドラジド、2−クロロ安息香酸ヒドラジ
ド、4−クロロ安息香酸ヒドラジド、ニコチン酸ヒドラジド、2−ピコリニルヒドラジド
、4−メトキシ安息香酸ヒドラジド、4−ニトロ安息香酸ヒドラジド、4−フルオロ安息
香酸ヒドラジド、及び3−フルオロ安息香酸ヒドラジド。
4−ブロモ−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3
−ジオキソ−4,6−エタノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−
ベンズアミドの調製
a.化合物15(a)の調製
%パラジウム/活性炭(100mg、10重量%)を添加した。パー水素化装置を使用し
、50psiの水素雰囲気下で3時間、その混合物を振盪した。混合物をミクロンフィル
タにより濾過してパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、384mg(38%)の生成物
を白色の固体として得た。
,3−ジオキソ−4,6−エタノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル
)−ベンズアミドの調製
エタノール(10mL)中の化合物15(a)(350mg、1.82mmol)及び
4−ブロモ安息香酸ヒドラジド(411mg、1.91mmol)の混合物をアルゴン下
で48時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。溶離剤として1/1 ヘキサン/
酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4
44mg(63%)の生成物を白色の固体として生じた。
4−ブロモ−N−(1,3−(2H,3aH)−ジオキソ−4,8−エテノシクロペン
タ[c]ピロリル)−ベンズアミドの調製
a.化合物16(a)の調製
ol)及び無水マレイン酸(1.2g、12.24mmol)の混合物を、アルゴン下で
一晩、還流させながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈殿を濾過に
よって回収し、乾燥させて、1.59グラム(78%)の所望の生成物を得た。
ペンタ[c]ピロリル)−ベンズアミドの調製
エタノール(15mL)中の化合物16(a)(500mg、2.6mmol)及び4
−ブロモ安息香酸ヒドラジド(587mg、2.73mmol)の混合物をアルゴン下で
一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。1/1 ヘキサン/酢酸エチルを使用す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、683mg(67%)
の生成物を白色の固体として生じた。
4−ブロモ−N−(オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イ
ル)−ベンズアミドの調製
エタノール(10mL)中のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(150mg、
0.97mmol)及び4−ブロモ安息香酸ヒドラジド(220mg、1.02mmol
)の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。溶離剤として
1/1 ヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、179mg(52%)の所望の生成物を白色の固体として生じた。
4−ブロモ−N−ビシクロ[2,2,2]オクト−5−エン−2,3−ジカルボキサミ
ド−ベンズアミドの調製
a.化合物18(a)の調製
ol)及び無水マレイン酸(2.81g、28.66mmol)の混合物を、一晩、還流
させながら加熱した。この溶液を室温に冷却し、沈殿を吸引濾過によって回収した。固体
をキシレンで洗浄し、乾燥させて、3.08g(69%)の所望の生成物を黄褐色の固体
として得た。
サミド−ベンズアミドの調製
エタノール(10mL)中の化合物18(a)(150mg、0.84mmol)及び
4−ブロモ安息香酸ヒドラジド(190mg、0.88mmol)の混合物をアルゴン下
で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。1/1 ヘキサン/酢酸エチルを使用
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、210mg(67%
)の生成物を白色の固体として得た。
実施例19〜40
(記載する化合物名及び構造については下の表1及び2参照)
2,4−ジメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−
1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イ
ル)−チアゾール−5−カルボキサミドの調製
エタノール(10mL)中の化合物1(a)(150mg、0.788mmol)及び
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(141mg、0.827mm
ol)の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。その後、この溶液を室
温に冷却し、白色の沈殿を濾過によって回収した。固体をエタノールで洗浄し、空気乾燥
させることにより、183mg(68%)の生成物を白色の固体として生じた。
合物を調製しうる。さらなる二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体の代表
例を下の表1及び2に記載する。
ン・マーキュリーVX300スペクトロメータ(Varian Mercury VX 300 Spectromter)
を用い、テトラメチルシラン(TMS)を参照して得た。化学シフト及び結合定数は、それ
ぞれ百万分率(ppm)及びヘルツ(Hz)で報告している。示されている多重度は、s=一
重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線であり、
brは広い一重線を示す。
**質量分光分析データは、(M+1)又は(M−1)分子イオン、いずれかについての
質量対電荷比(m/z)として表されている。
***は、データを収集しなかったことを示す。
の従来の化学的知識を使用して合成しうる本発明の化合物のさらなる例を含む。
ワクシニアウイルスを阻害する本発明の化合物の能力を、以下の実験手順により立証し
た:
(a)ウイルスストックの調製:
ワクシニアウイルス(NYCBH)のウイルスストックは、低多重度(0.01プラー
ク形成単位(PFU)/細胞)で感染させたベロ細胞において調製し、細胞変性効果が完
全(4+CPE)になった時点で回収した。これらのサンプルを冷凍し、凍結融解し、そ
の後、超音波処理して、細胞内ウイルスを放出させた。細胞破壊片を低速遠心分離によっ
て除去し、得られたウイルス浮遊液を1mLアリコートで、−80℃で保管した。ウイル
ス浮遊液のPFU/mLは、ベロ細胞及びBSC−40細胞を用いる標準的なプラークア
ッセイによって定量した。
3日間で完全なCPEを生じるために必要なワクシニアウイルスストックの量を決定す
るために、ベロ細胞単層を96ウエルプレートに接種し、ワクシニアウイルスストックの
2倍系列希釈物に感染させた。感染から3日後、培養物を5%グルタルアルデヒドで固定
し、0.1% クリスタルバイオレットで染色した。ウイルス誘発CPEを分光光度計に
よりOD570で定量した。この分析から、ワクシニアウイルスストックの1:800希釈
物をHTSアッセイでの使用に選択した。ワクシニアウイルスのこの量は、約0.1 P
FU/細胞の感染多重度を表す。96ウエルアッセイの信号対雑音比(S/N)を確率し
、ウエル間及びアッセイ間のばらつきを評価するために、6つの独立した実験を行った。
ベロ細胞単層をワクシニアウイルスストックの1:800希釈物に感染させた。各プレー
トは、次の対照を含むものだった:4重のウイルス感染ウエル、4重の非感染細胞ウエル
、ならびに300、100、30及び10μMで添加したシドホビル(CDV)又は標準
資料として2100、714、210及び71μMで添加したホスホン酢酸(PAA)に
ついての4重の用量応答曲線。感染から3日後、プレートを上に記載したとおり処理した
。
現性あるものであることが示された。S/N比(細胞対照ウエル(信号)のウイルス対照
ウエル(雑音)に対する比率)は、9.2±1.8であった。ウエル間及びアッセイ間の
ばらつきは、20%未満であった。このアッセイを用いて、CDV及びPAAについての
EC50値は、それぞれ、84±15μM及び985±85μMに決定した。これらの値は
、これらの化合物についての公表値の範囲内であった。この分析を基に、ワクシニアウイ
ルスの1:800希釈物(箱入)をアッセイでの使用に選択した。
本発明の代表化合物をワクシニアウイルスCPEアッセイにおいて試験した。化合物を
DMSOに溶解し、各ウエル内の最終濃度が5μM 化合物及び0.5% DMSOになる
ように培地で希釈した。Biomek(登録商標)FXロボットシステムを使用して、ロ
ボットによりこれらの化合物を培地に添加した。化合物添加後、それらの培地をワクシニ
アウイルスに感染させた。3日後、記載したとおりプレートを処理してCPEを定量した
。
ス誘発CPEを阻害した。選択した化合物を、前記CPEアッセイにおいて力価(EC50
)について、及びMTTアッセイにおいて細胞毒性(CC50)について、さらに評価した
。MTTアッセイは、分裂性細胞におけるミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定す
るものである。この方法では、電子結合試薬(フェナジンメトスルフェート)を使用して
、不溶性ホルマザンを生成する(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−
(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリ
ウム)の還元をインサイチューで検出する。50% エタノールへのホルマザンの可溶化
後、490nmでのホルマザンの吸収を96ウエルアッセイプレートから直接測定しうる
。ホルマザン生成物の量は、培養物中の生存細胞の数に正比例する。
することによって決定する。(EC50値は、ウイルス複製を50%阻害する化合物濃度
を測るものである)。CPEアッセイにおける本発明の代表化合物のEC50値を下の表
3に記載する。これらの化合物は、非毒性濃度で活性であった。
上記に類似の幾つかの他のCPE阻害アッセイを利用して、オルトポックス属中での本
発明の化合物の活性のスペクトルを特定した。例えば、野生型ウシ痘ウイルス(USAMRIID
, Fort Detrick, Frederick, MD から入手)における代表化合物の対応するEC50値を
上の表3に記載する。
めに、シドホビル耐性ウシ痘ウイルス(ブライトンレッド株(Brighton Red strain)(U
SAMRIID Fort Detrick, Frederick,MD から入手))、ラクダ痘、及びサル痘ウイルス(
ザイール(V79-1-005-scab))についての本発明の選択化合物のEC50値を記載する。
inde virus)、リフトバリー熱ウイルス(MP12株)、呼吸系発疹ウイルス及びサイロ
メガロウイルスを含む、無関係なウイルスの複製を阻害しないという事実に現れている。
者には明らかであろう。従って、本発明は、記載及び例示した特定の実施形態に限定され
ず、本発明の精神から逸脱することなく変更及び変形しうる。本発明の全範囲は、添付の
特許請求の範囲によって明確に述べる。
Claims (8)
- 4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドを調製する方法であって、該方法は:
a)4−トリフルオロメチルベンズヒドラジドを式1(a)の化合物
と溶媒中で反応させて、反応産物を形成する工程;および
b)4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドを回収する工程
を包含する、方法。 - 前記溶媒がエタノールである、請求項1に記載の方法。
- 前記反応がアルゴン下で起こる、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が蒸発によって除かれる、請求項1に記載の方法。
- 4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドがクロマトグラフィーによって精製される、請求項1に記載の方法。
- 4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドを調製する方法であって、該方法は:
a)シクロヘプタトリエンおよび無水マレイン酸を反応させて、化合物1(a);
を形成する工程;
b)化合物1(a)を回収する工程;
c)4−トリフルオロメチルベンズヒドラジドを該化合物1(a)と反応させて、4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドを形成する工程;ならびに
d)4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドを回収する工程
を包含する、方法。 - 工程a)において溶媒としてキシレンを用いる、請求項6に記載の方法。
- 工程c)において溶媒としてエタノールを用いる、請求項6に記載の方法。
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