CN116730995A - 一类酰肼类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I所示结构的化合物，其显示出对正痘病毒具有优异的抗病毒活性，相比于已上市药物Tecovirimat，具有多重优势，具有重要的开发意义和应用前景。本发明进一步还提供式I所示化合物的制备方法及其在治疗正痘病毒属相关病毒，如天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒麻、马痘病毒等相关病毒引起的相关疾病中的应用。

Description

一类酰肼类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类酰肼类化合物、其制备方法，及其在治疗痘病毒感染中的应用。
背景技术
痘病毒属于痘病毒科，是一种感染后在细胞中大量繁殖的双链DNA病毒家族，在电子显微镜下，呈砖状或椭圆形结构，痘病毒也被称为古代病毒，因为它们曾在昆虫、爬行动物、鸟类和哺乳动物等生物体中发现。痘病毒包括两个亚科：脊椎痘病毒亚科和昆虫痘病毒亚科。其中，脊椎痘病毒亚科包括正痘病毒属(Orthopoxvirus)，其病毒粒子很大，呈砖状(亚塔痘病毒和软体痘病毒的病毒粒子也是如此)。长度从220-450nM，主要包括猴痘、天花、牛痘、马痘和骆驼痘等12种病毒(Fenner F,Henderson DA,Arita I,et al.,Smallpox andits Eradication)，它们都可以感染人。
天花病毒具有高度的传染性并且在人类中引起严重的疾病，导致高死亡率(JAMA,1999,281,2127-2137)。
猴痘是一种由猴痘病毒(Monkeypox virus，MPXV)感染所致的人兽共患病毒性疾病，临床上主要表现为发热、皮疹、淋巴结肿大。
目前，小分子药物Tecovirimat被美国CDC授予扩展性用药(EA-IND)，可以在猴痘爆发时使用。然而，Tecovirimat在使用过程中存在神经毒性的副作用，同时存在成药性不佳的问题。
显然，需要新的疗法用于治疗和/或预防用于由正痘病毒感染引起的疾病。
发明内容
发明要解决的问题：
针对现有技术中，用于正痘病毒的药物Tecovirimat在使用过程中存在神经毒性的副作用，同时存在成药性不佳的问题，本发明旨在发现用于治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的疾病(如天花、猴痘、牛痘病毒)的新型小分子药物，其能减少入脑以提高用药安全性以及成药性更优。
用于解决问题的方案：
为了解决上述问题，本申请发明人进行了深入研究并发现特定的酰肼类化合物能达到期望的目的，结果完成本发明。
本发明涉及以下酰肼类化合物。
本发明保护以下具体实施方案：
一种式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘或卤素；
Ra选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元芳基并4至7元碳环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元碳环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
------为单键或不存在。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元芳基并4至7元杂环基、5元芳基并4至7元碳环基、5元杂芳基并4至7元杂环基、5元杂芳基并4至7元碳环基，所述5元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元芳基并6元杂环基、5元芳基并6元碳环基、5元杂芳基并6元杂环基、5元杂芳基并6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并苯基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并苯基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并苯基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、三唑并吡嗪基、三唑并苯基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：
其中p＝0,1,2或3。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、C5-6烷基或卤代C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基、卤代丙基、异丙基、卤代异丙基、C4烷基、卤代C4烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、乙基、氟或氯取代的乙基、丙基、氟或氯取代的丙基、异丙基、氟或氯取代的异丙基、C4烷基或氟、氯取代的C4烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-CF3。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：
在一些具体实施方案中，式I中，------为单键。
在一些具体实施方案中，式I中，------不存在。
在一些具体实施方案中，Ra选自6元芳基并4至7元杂环基、6元芳基并4至7元碳环基、6元杂芳基并4至7元杂环基、6元杂芳基并4至7元碳环基，所述6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自6元芳基并5至6元杂环基、6元芳基并4至6元碳环基、6元杂芳基并5至6元杂环基、6元杂芳基并4至6元碳环基，所述6元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自其中Y、Z各自独立地选自N或C；V为N、NR9或CR9；X为N、NR10或CR10；W为N、NR13或CR13；环A选自4-7元碳环基或杂环基，所述的4-7杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，环A中的1或多个H原子任选地被1-3个Rn取代；其中，------为单键或不存在。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、F、Cl或甲基。
在一些具体实施方案中，环A选自5元或6元杂环烷基、5元或6元杂环烯基、5元或6元杂芳基、C4-6环烷基或苯基；环A中的1或多个H原子任选地被1-3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，环A选自 其通过任意可连接位置稠合到X、Y、Z所在的6元环上；其中环A中的1或多个H原子任选地被1-3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、甲基、F、Cl。
在一些具体实施方案中，环A选自
其通过任意可连接位置稠合到X、Y、Z所在的6元环上。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述基团的结构：
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述基团的结构：
，其中r＝0,1,2或3。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：
在一些具体实施方案中，R9、R10、R13各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，R9、R10、R13各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，R9、R10、R13各自独立地选自氢、氘、F、Cl、Br或甲基。
在一些具体实施方案中，R9、R10、R13其中一个选自氢、氘、F、Cl、Br或甲基，另两个各自独立地选自氢或氘。
在一些具体实施方案中，R9、R10、R13各自独立地选自氢或氘。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：
/>
在一些具体实施方案中，Ra选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5至6元杂环基、5或6元杂芳基并5至6元杂环基，所述5或6元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5元杂环烷基、苯基并5元杂芳基、苯基并6元杂芳基、5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并噁二唑基、苯基并二氧杂环戊烷基、苯基并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶基并咪唑基；所述苯基并噁二唑基、苯基并二氧杂环戊烷基、苯基并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶基并咪唑基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基。
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5元杂环烷基、5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并二氧杂环戊烷基、噻吩并吡啶基；所述苯基并二氧杂环戊烷基、噻吩并吡啶基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基。
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元杂芳基并4至7元杂环基，所述5元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元杂芳基并5至6元杂环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元杂芳基并6元杂环基，所述5元杂芳基、6元杂环基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地含有1个选自N、O或S的杂原子；所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地含有1个选自N或S的杂原子；所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自噻吩并吡啶基，所述噻吩并吡啶基任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：
其中p＝0,1,2或3。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-4烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基。
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra具有选自下述任意结构：
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并4至7元杂环基，所述4至7元杂环基含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5至6元杂环基，所述5至6元杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂环基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5或6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-3个选自N或O的杂原子；所述苯基、杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自其中，环A选自5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-3个选自N或O的杂原子，所述/> 各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，环A选自其通过任意可连接位置稠合到苯环上。
在一些具体实施方案中，环A选自其通过任意可连接位置稠合到苯环上。
在一些具体实施方案中，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基。
在一些具体实施方案中，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自氘、F、Cl、Br或甲基的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并6元杂环烷基，所述6元杂环烷基含有2个选自N或O的杂原子；所述苯基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自苯基并6元杂环烷基，所述6元杂环烷基含有2个氧杂原子；所述苯基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些具体实施方案中，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基。
在一些具体实施方案中，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自F或氘的取代基取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个F取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自：
在一些具体实施方案中，Ra选自8-10元杂芳基，所述8-10元杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述8-10元杂芳基任选地被1个或多个R9、R10、R13或Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自8-10元双环杂芳基，所述8-10元双环杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述8-10元双环杂芳基任选地被1个或多个R9、R10、R13或Rn取代。
在一些具体实施方案中，Ra选自5元杂芳基并6元杂芳基、苯并5元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个R9、R10、R13或Rn取代。
优选的，Ra选自噻吩并吡啶基、苯并恶二唑基，所述噻吩并吡啶基、苯并恶二唑基各自独立地、任选地被1个、2个或3个R9、R10、R13或Rn取代；
优选的，Ra选自：
其各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-4烷基
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基；
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基；
或者优选的，Ra选自：
或者优选的，Ra具有选自下述任意结构：
优选的，Ra选自：在一些具体实施方案中，式(I)具有式(I’)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra各自定义如式(I)中所述定义。在一些具体实施方案中，式(I)具有式(I’-A)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra各自定义如式(I)中所述定义。
在一些具体实施方案中，式(I)具有式(I’-B)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra各自定义如式(I)中所述定。
作为式(I)的示例性化合物，本发明提供选自下述结构的具体化合物：
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术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。
术语“前药”是指本发明发现具有特定取代基的式(I)所示化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成本发明发现的具有特定取代基的化合物，在体内产生相应的生物活性。
术语“代谢物”是指本发明发现具有特定取代基的式(I)所示化合物在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
术语“氘代化合物”指的是本发明化合物包括至少一个氘原子，具体是指本发明化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子置换或取代。在一些实施方案中，该化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。用于将同位素包括到有机化合物中的合成方法在本领域中为已知的。
制备方法：
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知的合成方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献常规合成(如Scifinder提供的)或购买。
本发明通式(I’)所述化合物可按照以下方法所述路线合成：
1)原料I-a与原料I-b发生狄尔斯-阿尔得反应(Diels-Alder反应)得到中间体I-c；
其中，当式I’中R7、R8各自连接的碳原子之间的------不存在时，进一步还原I-c为I-c’I-c’可以转化为中间体I-c”
2)中间体I-c/I-c’/I-c”与酰肼I-d或I-d’进行缩合得到产物I’；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra定义如式I所述定义。同样的，参考上述合成路线可以得到式I所示化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含前述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，以及药用辅剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物还可以包含其他用于治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病的药物。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
医药用途
在另一方面，本发明还提供了所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明还提供了所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者所述的药物组合物，在治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病中的用途。
在另一方面，本发明还提供了所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病。
在另一方面，本发明还提供了治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病的方法，其包括：给予有需要的受试者/个体治疗和/或预防有效量的所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本文中所述正痘病毒包括但不限于天花病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒、牛痘病毒、兔痘病毒和鼠痘病毒。
本文中所述由正痘病毒感染引起的相关疾病是指，由一种、两种或两种以上选自如天花病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒、牛痘病毒、兔痘病毒和鼠痘病毒的正痘病毒引起的相关疾病。
在本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
在本发明中，“受试者”或者“有需要的个体”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
在本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。
术语定义：
根据本领域的惯例，在本文结构式中用于描述为该部分或取代基与母核或主结构的连接点的键。
不是出现在两个字母或符号间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CF3通过碳原子连接。本文所用术语“被取代的”是指指定原子或基团上的任一或多个氢被指定基团的选择替代，条件为不超过指定原子的正常价态。
术语“XXX中的1或多个H原子可进一步被被1-3个YYY取代”是指XXX中的H原子可以被YYY取代，也可以不被YYY取代；当被取代时，XXX可以被1个YYY取代，也可以被多个YYY取代，且每个YYY可以相同或不同。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，或者独立公开的“C1-4烷基”，或者独立公开的“C1-3烷基”。
术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”是指C1、C2、C3、C4、C5和C6。另外，例如“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
术语“卤代C1-6烷基”是指所述烷基中一个或多个(如2个、3个)氢原子被卤素原子，如氟、氯、溴取代。所述烷基的定义如上所述。在一些实施方案中，术语“卤代C1-6烷基”优选氟代，例如可以为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3等。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环体系。当环烷基为双环或多环时，其每一个环均应当为饱和的碳环或碳环残基，二环或多环的环烷基每两个环可以的连接方式包括桥接、稠合或螺接。如，C3-10环烷基是指包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、等。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“碳环”、“碳环基”可以互换，是指任何稳定的3-元、4-元、5-元、6-元或7-元单环或二环或三环，其中任一个可为饱和、部分饱和、不饱和或芳香族。本文中，所述4-7元碳环尤其只4-7元环烷基，包括但不限于环丁基、环戊基、环己基。
术语“杂环”、“杂环基”可以互换，是指被取代的和未被取代的4-元至7-元单环基团或双环基团、8-元至10-元双环基团或三环基团；其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。该基团中的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更小，并且进一步的限制条件为该环含有至少一个碳原子。在一些优选方案中，所述杂原子仅指N或O，且其总数不超过3个，优选仅含1-2个杂原子。碳和硫原子可任选被氧化，氮原子可任选被季铵化，当化合价允许时，杂环上的环原子可以任选被＝O(氧代)取代。(例如：)。杂环基团可在任何可用氮或碳原子上连接。术语“杂环”是芳香的也可以是非芳香的、饱和的、不饱和的或部分不饱和；本文中4-7元杂环尤其指4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，示例性的4-7元杂环包括但不限于
术语“杂环烷基”是指如上所述定义的杂环中，所有环原子均为完全饱和状态的杂环基，例如
术语“杂环烯基”是指如上所述定义的杂环中，至少有一个碳碳双键的杂环基，例如
术语“芳基”是指环部分中具有5至14个碳原子的单环、二环或三环芳香族烃基，当“芳基”为二环或三环时，其每一个环均为芳香环。二环或三环的芳基每两个环可以的连接方式包括桥接、稠合、螺接。例如苯基和萘基，他们每一个均可被取代。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、N或S)的被取代的和未被取代的上述芳基，包括芳香族5-8元单环基团、8-10元二环基团和10-14元三环基团，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、N或S的杂环原子。杂芳基的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更少并且每一环具有至少一个碳原子。碳和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。为二环或三环的杂芳基每一个环都是芳香族环。
术语“任选”表示可以选，也可以不选。例如，“任选被1至3个Rd取代的C1-6烷基”，其表示，所述C1-6烷基可以被1至3个Rd所取代，也可以不被1至3个Rd所取代。其他类似的定义可以参照前述内容进行理解。
本文中，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“…各自独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物和可用作医药上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备医药上可接受的化合物的中间体化合物。
本说明书中，当化合物结构与化合物名称不一致时，以化合物结构为准。
发明效果：
本发明的化合物相比于已上市药物Tecovirimat具有多重优势：
1、本发明化合物对正痘病毒具有优异的抗病毒活性且对细胞无明显毒性，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物；
2、本发明化合物相比于Tecovirimat具有更低的脑暴露量和暴露比例，具有更小的药物入脑风险和更高的用药安全；
3、本发明化合物在不仅抗病毒活性优于Tecovirimat，还在溶解度上有较大提升，相比于Tecovirimat在成药性方面具有巨大提升，具有重要的开发意义。
4、本发明化合物具有优异的血液暴露表现(Cmax和AUC均显著优于Tecovirimat)，相比于Tecovirimat具有更优的成药效果和用药安全。
5、本发明化合物在人肝微粒体稳定性试验中表现出优异，在成药方面具有良好的应用前景。
具体实施方式
应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或者等价于此处描述的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerASCENA-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基甲硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
反应监控及MS的测定使用Thermofisher ESQ(ESI)质谱仪。
HPLC的测定使用赛默飞U3000 DAD高压液相色谱仪(GL Sciences ODS-HL HP 3μm3.0*100mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9～1.0mm的高效薄层色谱制备板。柱层析使用青岛海洋200～300目硅胶为载体，展开剂所使用的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。中压制备液相纯化时使用的是biotage isera one型制备液相。
以下实施例中，如无特别说明，所有反应原料可以从萨恩化学技术(上海)有限公司、上海韶远试剂有限公司、南京药石科技股份有限公司、江苏艾康生物医药研发有限公司、上海毕得医药科技有限公司等厂家购买获得。
以下实施例，如无特殊说明，浓硫酸均指质量百分含量为98％的浓硫酸；如无特殊说明，所用试剂均为分析纯。
简写说明
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实施例1
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲酰胺
步骤1：向50ml单口瓶中依次加入2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(1-a,200mg,93mmol),水合肼(2ml)和甲醇(15ml)，80℃搅拌回流2hr，TLC监控无原料剩余。反应液减压旋干，加入20ml DCM，3*5ml饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，粗品prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝30：1)得2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲酰肼(1-b,185mg,0.86mmol,92％yield).MS Calcd:216.03；MS Found:217.04([M+H]+).
步骤2:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,105mg，0.56mmol)，2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲酰肼(1-b,100mg,0.46mmol)，DIPEA(59mg,0.46mmol)和溶剂乙醇(20ml)，80℃搅拌12hr.LCMS监控反应完全。反应液减压旋干，加入20ml DCM，3*5ml饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗品Prep-TLC(DCM:MeOH＝30:1)纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲酰胺(1，60mg，0.15mmol，33％yield).MS Calcd:388.09；MS Found:389.06([M+H]+).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.95–7.77(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.84–5.71(m,2H),3.31–3.22(m,4H),1.23-1.19(m,2H),0.29-0.26(m,1H),0.08-0.06(m,1H).
实施例2
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：向100mL茄形瓶中加入噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(2-a,100mg,0.53mmol)和MeOH(10mL)，再向其中加入水合肼溶液(0.36mL,11.35mmol)。80℃下搅拌14小时。TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩，粗品经快速柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得到噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰肼(2-b,80mg，0.41mmol，80％yield)。MS Calcd:193.03；MS Found:194.11([M+H]+).
步骤2：将噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰肼(2-b,80mg，0.41mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,94.5mg,0.50mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(2,120mg，0.33mmol，79.3％yield)。MS Calcd:365.08；MS Found:366.12([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),9.39(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),5.84-5.73(m,2H),3.32-3.18(m,4H),1.25-1.14(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11-0.07(m,1H).
实施例3
N-(((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺
步骤1：称取[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(3-a，100mg,0.52mmol)到10ml微波反应管中，加入乙醇(2mL)，然后加入水合肼(0.08mL,1.56mmol)，加完后室温反应，随时监测。加完水合肼后有大量固体析出，10分钟后LC-MS检测反应完全。将反应液过滤得粗品[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-甲酰肼(3-b,80mg,0.40mmol,77.7％Yeild)。MS Calcd:178.06；MS Found:179.08([M+H]+)。
步骤2：称取[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-甲酰肼(3-b,80mg,0.40mmol)，(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,92.2mg,0.48mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后加入DIPEA(0.16mL,0.97mmol)，加完后80摄氏度反应2小时。LC-MS检测反应完全。将反应液减压浓缩至干，然后甲醇打浆得标题产物：N-(((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺(3,80mg,0.23mmol,47.1％Yeild)。MS Calcd:350.11；MS Found:351.07([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.98(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.19(d,J＝4.4Hz,1H),5.82-5.80(m,2H),3.32–3.18(m,4H),1.21-1.18(m,2H),0.32-0.26(m,1H),0.12-0.08(m,1H).
实施例4
N-(((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：称取咪唑[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(4-a，100mg,0.52mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后加入水合肼(0.13mL,2.62mmol)，加完后室温反应过夜。LC-MS检测反应完全。将反应液减压浓缩至干得到粗品咪唑[3,2-a]吡嗪-2-甲酰肼(4-b,107mg,0.48mmol,92.3％Yeild)。MS Calcd:177.07；MS Found:178.04([M+H]+)。
步骤2：称取咪唑[3,2-a]吡嗪-2-甲酰肼(4-b,107mg,0.48mmol)，(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,110.3mg,0.58mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后加入DIPEA(0.16mL,0.97mmol)，加完后70摄氏度反应2小时。LC-MS检测反应完全。将反应液减压浓缩至干，然后甲醇打浆得标题化合物：N-(((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(4,123mg,0.35mmol,72.1％Yeild)。MS Calcd:349.12；MS Found:350.01([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.20(s,1H),8.66(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),5.80-5.76(m,2H),3.32-3.23(m,4H),1.20-1.17(m,2H),0.31-0.26(m,1H),0.11-0.08(m,1H).
实施例5
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2(1H)-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中依次加入1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(5-a，100mg，0.53mmol)和溶剂甲醇(10ml)，向反应液中加入水合肼(0.08ml)，80℃下搅拌2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，反应液减压旋干，加入100ml DCM，3*30ml饱和食盐水洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰肼粗品(5-b,102mg,0.58mmol).MSCalcd:176.07；MS Found:177.10([M+H]+).
步骤2:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,130mg，0.68mmol)，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰肼(5-b，100mg,0.57mmol)和溶剂乙醇(10ml)，80℃搅拌12hr。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干，Prep-HPLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2(1H)-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(5，136mg，1.38mmol，67％yield).MSCalcd:348.12；MS Found:349.20([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(brs,1H),11.30(brs,1H),9.01(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.44–7.40(m,2H),5.85–5.78(m,2H),3.32-3.26(m,4H),1.22-1.18(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11–0.07(m,1H).
实施例12
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺
步骤1：向50mL茄形瓶中加入化合物苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸(12-a,200mg,1.22mmol)和溶剂甲醇(10mL)。然后向其中滴加浓硫酸(0.03mL,0.61mmol)，80℃搅拌回流4小时，TLC检测原料反应完毕，再向其中加入水合肼(1mL,24.38mmol)，继续回流0.5小时。将反应液减压旋干，加入50ml DCM，2×20ml饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得目标化合物：苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰肼(12-b,71.8mg,0.4mmol,33.1％yield)MS Calcd:178.15；MS Found:179.10([M+H]+).
步骤2：将化合物苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰肼(12-b,71.8mg,0.4mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,92mg,0.48mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经快速柱层析纯化(DCM:MeOH＝33:1)得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺(12,95mg,0.27mmol,67.3％yield)。MS Calcd:350.10；MS Found:351.09([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.62(s,1H),8.22(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.83-5.78(m,2H),3.31-3.25(m,4H),1.23-1.19(m,2H),0.30-0.25(m,1H),0.07(brs,1H).
实施例24
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺
步骤1：向50mL茄形瓶中加入化合物1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酸(24-a，200mg,1.13mmol)和溶剂甲醇(10mL)。然后向其中滴加浓硫酸(0.02mL,0.56mmol)，80℃搅拌回流4小时，TLC检测原料反应完毕，再向其中加入水合肼(1.2mL,22.57mmol)，继续回流0.5小时。将反应液减压旋干，加入50mLDCM，2×20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得目标化合物：1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-碳酰肼(24-b，120mg,0.63mmol,55.5％yield)。MS Calcd:191.08；MS Found:192.12([M+H]+).
步骤2：将化合物1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-碳酰肼(24-b，120mg,0.63mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,143mg,0.75mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺(24,150mg,0.41mmol,65.6％yield)。MS Calcd:363.13；MS Found:364.11([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(brs,1H),8.65-8.62(m,1H),8.09–8.00(m,2H),5.88–5.81(m,2H),4.38(s,3H),3.32-3.26(m,4H),1.26-1.18(m,2H),0.33-0.27(m,1H),0.11–0.06(m,1H).
实施例27
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：向50ml单口瓶中依次加入[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯(27-a,100mg,0.37mmol),水合肼(0.2ml)和溶剂甲醇(5ml)，80℃搅拌回流4hr，TLC监控无原料剩余.反应液减压旋干，加入20ml DCM，3*5ml饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰肼(27-b,80mg,0.45mmol,80％yield).MSCalcd:177.07；MS Found:178.11([M+H]+).
步骤2:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,103mg，0.54mmol)，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰肼(27-b,80mg,0.45mmol)，DIPEA(116mg,0.9mmol)和溶剂乙醇(10ml)，80℃搅拌12hr.LCMS监控反应完全.反应液减压旋干，加入20ml DCM，3*5ml饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗品Prep-TLC(DCM:MeOH＝30:1)纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(27，60mg，0.17mmol，38％yield).MS Calcd:349.12；MS Found:350.14([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(brs,1H),9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.08–7.99(m,2H),5.84-5.80(m,2H),3.32-3.26(m,4H),1.25-1.17(m,2H),0.32-0.26(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例31
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：向50mL茄形瓶中加入化合物[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(31-a,200mg,1.23mmol)和溶剂甲醇(10mL)。然后向其中滴加浓硫酸(0.5mL,9.38mmol)，80℃搅拌回流4小时，TLC检测原料反应完毕，再向其中加入水合肼(2mL,41.12mmol)，继续回流过夜。将反应液减压旋干，加入50mLDCM，2×20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-碳酰肼(31-b,120mg,0.68mmol,55.3％yield)。MSCalcd:177.17；MS Found:178.03([M+H]+).
步骤2：将[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-碳酰肼(31-b,100mg,0.56mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,107mg,0.56mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃回流过夜。LC-MS监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(31,20.3mg,0.06mmol,10.1％yield)。MS Calcd:349.35；MS Found:350.07([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.50(s,1H),8.68(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),5.84-5.81(m,2H),3.31–3.18(m,4H),1.21–1.17(m,2H),0.31-0.27(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例32
N-((3aR，4R，4aR，5aS，6S，6aS)-1,3-二氧代八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：将N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(31，10mg,0.03mmol)置于25mL茄形瓶，再向其中加入2mL MeOH和钯碳(15mg)，氢气气氛下40℃下搅拌反应48h。LC-MS检测原料反应完毕，过滤，浓缩有机相得到粗品，粗品经过Pre-HPLC制备得到标题化合物：N-((3aR，4R，4aR，5aS，6S，6aS)-1,3-二氧代八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(32,3.4mg,0.01mmol,33.7％yield)。MS Calcd:351.37；MS Found:352.17([M+H]+).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.34(s,1H),8.49(s,1H),8.18–7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),3.17(brs,2H),2.66(brs,2H),1.65-1.53(m,2H),1.399–1.16(m,4H),0.93–0.89(m,2H).
实施例33
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-7-甲酰胺
步骤1：向50mL茄形瓶中加入异喹啉-7-羧酸甲酯(33-a,100mg,0.53mmol)和溶剂甲醇(7mL)。然后向其加入水合肼(0.5mL,10.28mmol)，70℃回流过夜。LC-MS监测原料反应完毕，将反应液减压旋干，加入50mL DCM，用2×20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得异喹啉-7-甲酰肼(33-b,60mg,0.32mmol,60.0％yield)MS Calcd:187.20；MS Found:188.10([M+H]+).
步骤2：将化合物异喹啉-7-甲酰肼(33-b,60mg,0.32mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,59mg,0.32mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。LCMS监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-7-甲酰胺(33,45.1mg,0.13mmol,39.7％yield)。MS Calcd:359.39；MSFound:360.19([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.47(s,1H),8.74(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),5.85-5.82(m,2H),3.35–3.31(m,4H),1.25-1.19(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11–0.06(m,1H).
实施例34
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a，6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤1：向50mL茄形瓶中加入1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(34-a,200mg,1.05mmol)和溶剂甲醇(7mL)。然后向其加入水合肼(0.5mL,10.28mmol)，70℃回流过夜。LC-MS监测原料反应完毕，将反应液减压旋干，加入50mL DCM，2×20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得1-甲基-1H-吲唑-5-甲酰肼(34-b,150mg,0.79mmol,75.0％yield)。MS Calcd:190.21；MS Found:191.15([M+H]+).
步骤2：将1-甲基-1H-吲唑-5-甲酰肼(34-b,100mg,0.53mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,100mg,0.53mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。LC-MS监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a，6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺(34,70.2mg,0.19mmol,36.7％yield)。MSCalcd:362.39；MS Found:363.25([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.88–5.82(m,2H),4.13(s,3H),3.41–3.26(m,4H),1.25–1.13(m,2H),0.33-0.27(m,1H),0.11–0.05(m,1H).
实施例35
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中依次加入异喹啉-6-羧酸(35-a，1000mg，5.77mmol)和溶剂甲醇(30ml)，缓慢滴加浓硫酸(4ml)，80℃搅拌回流2hr。TLC监控原料无剩余，向反应液中加入水合肼(16ml)，保持80℃继续搅拌2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，反应液减压旋干，加入100ml DCM，3*30ml饱和食盐水洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得异喹啉-6-甲酰肼(35-b，980mg,5.24mmol,90％yield).MS Calcd:187.07；MS Found:188.14([M+H]+)..
步骤2:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,207mg，1.09mmol)，异喹啉-6-甲酰肼(35-b，170mg,0.91mmol)和溶剂乙醇(15ml)，80℃搅拌12hr。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干，加入60ml DCM，3*10ml饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗经柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺(35，230mg，0.64mmol，70％yield).MS Calcd:359.13；MS Found:360.16([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.46(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),5.85–5.80(m,2H),3.32-3.27(m,4H),1.25-1.17(m,2H),0.32–0.27(m,1H),0.11–0.06(m,1H).
实施例36
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-4-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中依次加入2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-羧酸(36-a，500mg，2.47mmol)和溶剂甲醇(20ml)，缓慢滴加浓硫酸(1ml)，80℃搅拌回流2hr。TLC监控原料无剩余，向反应液中加入水合肼(4ml)，保持80℃继续搅拌2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，反应液减压旋干，加入100ml DCM，3*30ml饱和食盐水洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-4-甲酰肼(36-b，510mg,2.36mmol,95％yield).MS Calcd:216.03；MS Found:217.10([M+H]+).
步骤2:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,158mg，0.83mmol)，2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-4-甲酰肼(36-b，150mg,0.69mmol)和溶剂乙醇(10ml)，80℃搅拌12hr。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干，粗经柱层析(DCM:MeOH＝25:1)纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-4-甲酰胺(36，247mg，0.64mmol，92％yield).MS Calcd:388.09；MS Found:389.20([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),5.82–7.79(m,2H),3.32-3.27(m,4H),1.21–1.17(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例37
N-((3aR，4R，4aR，5aS，6S，6aS)-1,3-二氧代-3,3a，4,4a，5,5a，6,6a-八氢-
4,6-乙烯环丙烷[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中依次加入苯并-1,4-二噁烷-6-羧酸(37-a，500mg，2.47mmol)和溶剂甲醇(20ml)，缓慢滴加浓硫酸(1ml)，80℃搅拌回流2hr。TLC监控原料无剩余，向反应液中加入水合肼(4ml)，保持80℃继续搅拌2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，反应液减压旋干，加入100ml DCM，3*30ml饱和食盐水洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-甲酰肼(37-b，510mg,2.36mmol,95％yield).MS Calcd:194.07；MS Found:195.12([M+H]+).
步骤2:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,100mg，0.51mmol)，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-甲酰肼(37-b，100mg,0.51mmol)和溶剂乙醇(10ml)，70℃搅拌12hr。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干，粗品经刮板后反相柱层析纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-甲酰胺(37，11mg，0.03mmol，5.8％yield).MS Calcd:366.12；MS Found:367.22([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.41-7.37(m,2H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),5.79–5.71(m,2H),4.32–4.26(m,4H),3.28-3.17(m,4H),1.21–1.15(m,2H),0.29-0.23(m,1H),0.09-0.05(m,1H).
实施例38
6-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)氨基甲酰基)异喹啉2-氧化物
步骤1:向50ml单口瓶中加入N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺(35，35mg，0.10mmol)，加入DCM(1ml)溶解后再加入mCPBA(20.2mg，0.12mmol)，置常温搅拌过夜。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干,粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：6-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)氨基甲酰基)异喹啉2-氧化物(38,25mg，0.07mmol，68.3％).MS Calcd:375.12；MS Found:376.19([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.05(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.26(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.10–7.99(m,3H),5.84-5.81(m,2H),3.33-3.25(m,4H),1.26–1.20(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.10-0.06(m,1H).
实施例39
4-氯-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中加入N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺(35，35mg，0.10mmol)，加入DCM(1ml)溶解后再加入醋酸碘苯(47.0mg，0.15mmol)，置常温下滴加乙酰氯(0.03ml，0.49mmol)加毕置于50℃下回流3小时。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干,粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：4-氯-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺(39,8mg，0.02mmol，20.8％).MS Calcd:393.09；MS Found:394.18([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(brs,1H)，9.45(s,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(brs,2H),3.32-3.27(m,4H),1.25-1.21(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例40
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲酰胺
步骤1：向100mL茄形瓶中加入苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(40-a,100mg,0.51mmol)和MeOH(10mL)，再向其中加入水合肼溶液(0.33mL,10.3mmol)。80℃下搅拌14小时.TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩，粗品经快速柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得到苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲酰肼(40-b,90mg，0.46mmol，90％yield)。MS Calcd:194.03；MS Found:195.11([M+H]+).
步骤2：将苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲酰肼(40-b,90mg，0.46mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,105.8mg,0.56mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲酰胺(40,120mg,0.33mmol,70％yield)。MS Calcd:366.08；MS Found:367.09([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.63(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.81-5.77(m,2H),3.31–3.23(m,4H),1.22-1.17(m,2H),0.30–0.25(m,1H),0.10-0.06(m,1H).
实施例41
N-(((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
步骤1：称取咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(41-a,100mg,0.56mmol)到10ml单口瓶中，加入甲醇(1mL)，然后加入水合肼(0.14mL,2.82mmol)，加完后80℃反应2小时。将反应液减压浓缩至干得粗品咪唑[1,2-b]哒嗪-6-甲酰肼(41-b,108mg,0.55mmol,97.2％Yeild)。MS Calcd:177.07；MS Found:178.08([M+H]+)。
步骤2：称取咪唑[1,2-b]哒嗪-6-碳酰肼(41-b,108mg,0.55mmol)，(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,125.2mg,0.66mmol)到10ml微波反应管中，加入乙醇(2mL)，80℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，甲醇打浆得到标题化合物：N-(((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(41,122mg,0.34mmol,62.4％Yeild)。MS Calcd:349.12；MS Found:350.1([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),5.81-5.75(m,2H),3.33-3.27(m,4H),1.22–1.18(m,2H),0.31-0.26(m,1H),0.11–0.07(m,1H).
实施例42
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤1：称取1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(42-a,100mg,0.53mmol)到10ml单口瓶中，加入甲醇(1mL)，然后加入水合肼(0.14mL,2.82mmol)，加完后80℃反应2小时。将反应液减压浓缩至干得粗品1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰肼(42-b,97mg,0.48mmol,92.1％Yeild)。直接用于下一步。MS Calcd:190.09；MS Found:191.17([M+H]+)。
步骤2：称取1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰肼(42-b,97mg,0.48mmol)，(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,110mg,0.58mmol)到10ml微波反应管中，加入乙醇(2mL)，最后加入DIPEA(0.24mL,1.45mmol)，80℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，经pre-HPLC制备得到标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(42,112mg,0.30mmol,62.5％Yeild)。MS Calcd:362.14；MS Found:363.22([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.85–5.80(m,2H),4.13(s,3H),3.33-3.25(m,4H),1.23-1.19(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11-0.07(m,1H).
实施例43
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1：称取吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(43-a,100mg,0.57mmol)到10ml单口瓶中，加入甲醇(2mL)，然后加入水合肼(0.08mL,1.56mmol)，加完后60℃反应2小时，反应完全后将反应液减压浓缩至干得粗品吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰肼(43-b,98mg,0.56mmol,98％Yeild)。MS Calcd:176.07；MS Found:177.17([M+H]+)。
步骤2：称取吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰肼(43-b,98mg,0.56mmol)，(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,120.6mg,0.63mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后加入DIPEA(0.26mL,1.59mmol)，加完后80℃反应2小时。LC-MS检测反应完全。将反应液减压浓缩至干，然后甲醇打浆得标题产物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(43,101mg,0.28mmol,53.2％Yeild)。MS Calcd:348.12；MS Found:349.14([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝11.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.84-5.79(m,2H),3.32–3.25(m,4H),1.22-1.17(m,2H),0.32-0.26(m,1H),0.11-0.06(m,1H).
实施例44
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-
2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：向25ml单口瓶中加入N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯环丙并[f]异吲哚-2(1H)-yl)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(27，50mg，0.14mmol)，Pd/C(30％)(6mg)和溶剂甲醇(5ml)，氢气置换3次，并在氢气氛围下室温搅拌2hr.LCMS监控反应完全，反应液硅藻土过滤，2*5ml甲醇洗涤滤饼，有机相减压旋干得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(44，8mg，0.02mmol，15％yield,).MS Calcd:351.13；MS Found:352.20([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.70(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),3.24-3.19(brs,2H),2.42(brs,2H),1.56–1.06(m,6H),0.86-0.83(m,1H),0.59-0.53(m,1H).
实施例45
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-
2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲酰胺
步骤1：向25ml单口瓶中加入N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲酰胺(1，30mg，0.08mmol)，Pd/C(30％)(2mg)和溶剂甲醇(5ml)，氢气置换3次，并在氢气氛围下室温搅拌2hr。LC-MS监控反应完全，反应液硅藻土过滤，2*5ml甲醇洗涤滤饼，有机相减压旋干后经pre-HPLC制备得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲酰胺(45，25mg，0.06mmol，82％yield,).MS Calcd:390.34；MS Found:391.09([M+H]).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),7.93–7.84(m,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.25-3.22(m,2H),2.52-2.50(m,2H),1.49–1.29(m,2H),1.22-1.11(m,4H),0.85-0.81(m,1H),0.57–0.52(m,1H).
实施例46
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：向100mL茄形瓶中加入咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯(46-a,100mg，0.57mmol)和MeOH(10mL)，再向其中加入水合肼溶液(0.36mL,11.35mmol)。80℃下搅拌14小时.TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩，粗品经快速柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得到咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰肼(46-b,90mg,0.51mmol,90％yield)。MS Calcd:176.07；MS Found:177.14([M+H]+).
步骤2：将咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰肼(46-b,90mg,0.51mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,116.6mg,0.61mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(46,47mg，0.13mmol，26.4％，yield)。MS Calcd:348.12；MS Found:349.15([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.01(s,1H),8.58(s,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),5.82-5.78(m,2H),3.32–3.18(m,4H),1.25-1.15(m,2H),0.32-0.26(m,1H),0.10-0.06(m,1H).
实施例47
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧杂八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-
2(1H)-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酰胺
步骤1：向100mL茄形瓶中，加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,500mg，2.63mmol)和MeOH(5mL)，在向其中加入10％钯碳(50mg)，置换氢气三次。室温下搅拌反应4小时。将反应液过滤，收集滤液，浓缩后，加入甲醇溶液(10mL)重新溶解，再加入过量的水合肼溶液80℃回流反应2小时。LC-MS监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化，得到(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-氨基六氢-4,6-亚乙基环丙并[f]异吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮(47-a，200mg，0.97mmol，36.9％yield)。MS Calcd:206.11；MS Found:207.17([M+H]+).
步骤2：将化合物47-b(100mg，0.61mmol)置于25mL茄形瓶中，加入3mL干燥二氯甲烷溶解，加入一滴DMF。再向其中缓慢滴加草酰氯(0.1mL，1.22mmol)，室温下搅拌反应。TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩得到粗品化合物47-c(100mg，0.55mmol，89.8％yield)直接用于下一步。
步骤3：将化合物47-c(100mg，0.55mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-氨基六氢-4,6-亚乙基环丙并[f]异吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮(47-a，113.4mg，0.55mmol)置于25mL茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷溶液(3mL)，再加入无水碳酸钾(303.6mg，2.20mmol)，室温下搅拌1小时。TLC监控原料反应完毕，将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10：1)得到标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧杂八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酰胺(47，66mg，0.19mmol，34.1％)MS Calcd:352.12；MS Found:353.10([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.70(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),3.29-3.23(m,2H),2.43(s,2H),1.51–1.13(m,6H),0.86-0.82(m,1H),0.58-0.53(m,1H).
实施例48
N-((3aR，4R，4aR，5aS，6S，6aS)-1,3-二氧代十六氢-4,6-乙基环丙烷[f]异吲哚
-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺
步骤1：将化合物异喹啉-6-羧酸(48-a，100mg，0.58mmol)置于25mL茄形瓶中，加入3mL干燥二氯甲烷溶解，加入一滴DMF。再向其中缓慢滴加草酰氯(0.1mL，1.15mmol)，室温下搅拌反应。TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩得到目标化合物异喹啉-6-甲酰氯(48-b，100mg,0.52mmol,90.4％yield)，直接用于下一步。
步骤2：将化合物异喹啉-6-酰氯(48-b，90.6mg，0.47mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-氨基六氢-4,6-亚乙基环丙并[f]异吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮(47-a，65mg，0.32mmol)置于25mL茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷溶液(3mL)，在加入无水碳酸钾(175mg，1.26mmol)，室温下搅拌1小时。TLC监控原料反应完毕，将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10：1)得到标题化合物：N-((3aR，4R，4aR，5aS，6S，6aS)-1,3-二氧代十六氢-4,6-乙基环丙烷[f]异吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺(46，80mg，0.22mmol，70.2％yield)MS Calcd:361.14；MS Found:362.17([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.47(s,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),3.29-3.23(m,2H),2.44(s,2H),1.56–1.13(m,6H),0.87-0.83(m,1H),0.59-0.54(m,1H).
实施例49
5-溴-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中依次加入5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(49-a，300mg，1.17mmol)和溶剂甲醇(20ml)，缓慢滴加浓硫酸(0.5ml)，80℃搅拌回流2hr。TLC监控原料无剩余，向反应液中加入水合肼(1ml)，保持80℃继续搅拌2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，反应液减压旋干，加入100ml DCM，3*30ml饱和食盐水洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(49-b，143.6mg,0.53mmol,45.4％yield).MS Calcd:269.95；MS Found:272.93([M+H]+).
步骤2:向25ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,35.1mg，0.18mmol)，5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(49-b，50mg,0.18mmol)和溶剂乙醇(3ml)，70℃搅拌过夜。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干，粗品甲醇溶解经刮板(DCM:MeOH＝20:1)纯化得标题化合物：5-溴-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(49，47.6mg，0.11mmol，58.6％yield).MS Calcd:442.00；MS Found:445.09([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.33(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.83-5.77(m,2H),3.28-3.18(m,4H),1.29-1.19(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11-0.07(m,1H).
实施例50
3-氯-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1:向50ml单口瓶中依次加入吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(43-a，110mg，0.62mmol),N-氯代丁二酰亚胺(125.0mg,0.94mmol),冰乙酸(0.06ml)和溶剂乙腈(2ml)，40℃搅拌回流2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，减压浓缩反应液，DCM溶解剩余物，快速柱层析(DCM)得3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(50-a，104.1mg,0.49mmol,79.2％yield).MS Calcd:210.02；MS Found:211.04([M+H]+).
步骤2:向50ml单口瓶中依次加入3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(50-a，90mg，0.43mmol)和溶剂甲醇(2ml)，向反应液中加入水合肼(0.5ml)，置于80℃继续搅拌2hr。LC-MS监控无原料剩余。反应液降至室温，反应液减压旋干，加入100ml DCM，3*30ml饱和盐水洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得粗品3-氯吡唑[1,5-a]吡啶-5-甲酰肼(50-b,78.3mg,0.37mmol,87.0％yield).MS Calcd:210.03；MS Found:211.07([M+H]+)
步骤3:向50ml单口瓶中加入(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,86.7mg，0.46mmol)，3-氯吡唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰肼(50-b，80mg,0.38mmol)和溶剂乙醇(4ml)，70℃搅拌过夜。LC-MS监控反应完全。反应液减压旋干，粗品甲醇溶解经刮板(DCM:MeOH＝20:1)纯化后送prep-HPLC纯化得标题化合物：3-氯-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(50，47.6mg，0.11mmol，58.6％yield).MS Calcd:382.08；MS Found:383.14([M+H]+).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.84-5.81(m,2H),3.32-3.28(m,4H),1.22-1.19(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11-0.07(m,1H).
实施例51
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧辛酸-4,6-乙基环丙基并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1：称取N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(43,101mg,0.28mmol)到25ml单口瓶中，加入甲醇(2ml)和DCM(0.5ml)，然后加入10％钯碳(20mg)，氢气置换三次，30℃反应过夜。LC-MS检测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩经pre-HPLC纯化得到标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧辛酸-4,6-乙基环丙基并[f]异吲哚-2(1H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(51,22mg,0.06mmol,22.1％Yeild)。MS Calcd:350.14；MS Found:351.16([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝6.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),3.26-3.21(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.50–1.27(m,6H),0.86-0.82(m,1H),0.58-0.53(m,1H).
实施例52
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)喹啉-7-甲酰胺
步骤1：称取喹啉-7-甲酸甲酯(52-a,50mg,0.27mmol)到25ml单口瓶中，加入甲醇(2mL)，然后加入水合肼(0.04mL,0.81mmol)，加完后80℃反应过夜。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干得喹啉-7-碳酰肼(52-b,46mg,0.23mmol,87.4％Yeild)。MS Calcd:187.07；MS Found:188.17([M+H]+)。
步骤2：称取(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,53.3mg,0.28mmol)，喹啉-7-碳酰肼(52-b,46mg,0.23mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后加入DIPEA(0.08mL,0.47mmol)，加完后80℃反应过夜。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，然后甲醇打浆得N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)喹啉-7-甲酰胺(52,44mg,0.12mmol,51.4％Yeild)。MS Calcd:359.13；MS Found:360.21([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.05(dd,J＝4.0,1.0Hz,1H),8.63(d,J＝12.0Hz,1H),8.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),5.85-5.80(m,2H),3.33-3.26(m,4H),1.23-1.18(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.11–0.07(m,1H).
实施例53
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
步骤1：称取5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(53-a,50mg,0.19mmol)到25ml单口瓶中，加入甲醇(1mL)，然后加入水合肼(0.02mL,0.38mmol)，加完后50℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干得到5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-碳酰肼(53-b,47mg,0.16mmol,84.6％Yeild)。MS Calcd:260.02；MS Found:261.09([M+H]+)。
步骤2：称取(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,37.1mg,0.20mmol)，5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-碳酰肼(53-b,47mg,0.16mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后加入DIPEA(0.05mL,0.33mmol)，加完后80℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，送制备纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(53,30mg,0.08mmol,41.8％Yeild)。MS Calcd:432.08；MS Found:433.10([M+H]+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.84-5.79(m,2H),3.34 -3.26(m,4H),1.25-1.21(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例54
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：向50mL茄形瓶中加入化合物1-H吡咯并[3,2-b]吡啶-2-乙酸乙酯(54-a,500mg,2.63mmol)和溶剂乙醇(10mL)，然后向其中加入水合肼(0.5mL,10.28mmol)，继续回流过夜。将反应液减压旋干，加入50mL DCM，2×20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得目标化合物：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰肼(54-b,400mg,2.27mmol,86.4％yield)MS Calcd:176.18；MS Found:177.15([M+H]+).
步骤2：将化合物1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰肼(54-b,100mg,0.57mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,108mg,0.57mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。LCMS监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(54,100.17mg,0.29mmol,50.6％yield)。MS Calcd:348.36；MS Found:349.21([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.29(s,1H),8.46(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝18.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),5.85–5.80(m,2H),3.32-3.26(m,4H),1.25-1.17(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例55
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-6-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酰胺
步骤1：将化合物4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸(55-a，3.0g,15.53mmol)置于100mL茄形瓶，冰浴下向其中加入15mL H2SO4，再依次加入冰醋酸(10mL)和浓硝酸(1.5mL)，室温下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完毕，将反应液缓慢倒入冰中，过滤得到4-乙酰氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸(55-b,1.2g,5.04mmol,32.4％yield)。MS Calcd:238.20；MS Found:237.09([M-H]-).
步骤2：向100mL茄形瓶中加入化合物4-乙酰氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸(55-b,1.2g,5.04mmol)和溶剂冰醋酸(30mL)。然后向其加入浓盐酸(10mL)，100℃回流2小时。LCMS监测原料反应完毕，加入30mL水，有固体析出，过滤得4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸(55-c,700mg,3.57mmol,70.08％yield)MS Calcd:196.16；MS Found:195.11([M-H]-).
步骤3：将化合物4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸(55-c,600mg,3.63mmol)和10mL乙醇置于100mL茄形瓶中，加入氢氧化钾(490mg，8.72mmol，饱和溶液)，85℃回流30分钟。将反应液冷却至0℃，再加入次氯酸钠溶液(648.5mg，8.72mmol)，此温度下继续反应1小时。LCMS监控原料反应完毕,用浓盐酸将pH调至1左右，有固体析出，过滤，将滤液旋干后加入20ml水，有固体析出，过滤得6-羧基-5-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-1-氧化物(55-d,430mg,2.22mmol,61.0％yield)。MS Calcd:194.15；MS Found:193.11([M-H]-).
步骤4：向100mL茄形瓶中加入化合物6-羧基-5-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-1-氧化物(55-d,400mg,2.06mmol)和溶剂乙醇(7mL)。然后向其加入亚磷酸乙酯(1.77mL,10.30mmol)，85℃回流30分钟。LCMS监测原料反应完毕，将溶剂旋干后加入30ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液将剩余的油状物调PH至9-10，用乙酸乙酯洗涤两次，再用浓盐酸将pH调至1，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得目标化合物6-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸(55-e,270mg,1.52mmol,73.6％yield)MS Calcd:178.15；MS Found:177.11([M+H]+).
步骤5：向50mL茄形瓶中加入化合物6-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸(55-e,270mg,1.52mmol)和溶剂乙醇(5mL)。然后向其中滴加浓硫酸(0.5mL,9.38mmol)，80℃搅拌回流4小时，TLC检测原料反应完毕，再向其中加入水合肼(2mL,41.12mmol)，继续回流过夜。将反应液减压旋干，加入50mLDCM，2×20mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得目标化合物6-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酰肼(55-f,250mg,1.30mmol,85.8％yield)MS Calcd:192.18；MS Found:191.13([M+H]+).
步骤6：将化合物6-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酰肼(55-f,250mg,1.30mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,297mg,1.56mmol)置于50mL茄形瓶中，加入7mL乙醇溶液，85℃过夜回流。LCMS监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-6-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酰胺(55,45.3mg,0.12mmol,9.5％yield)。MS Calcd:364.36；MS Found:365.14([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),5.83-5.78(m,2H),3.32-3.27(m,4H),2.47(s,3H),1.22–1.19(m,2H),0.32-0.27(m,1H),0.10-0.07(m,1H).
实施例56
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：称取4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(56-a,100mg,0.51mmol)，HATU(578.4mg,1.52mmol)到25ml单口瓶中，加入DCM(2mL)和DIPEA(0.25mL,1.52mmol)，加完后室温搅拌5分钟后加入肼基甲酸叔丁酯(80.4mg,0.61mmol)，最后室温反应1小时。LC-MS检测反应完全，反应液用水洗2次，然后减压浓缩至干得粗品2-(4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(56-b,122mg,0.31mmol,61.8％Yeild)。MS Calcd:311.07；MSFound:312.11([M+H]+)。
步骤2：称取2-(4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(56-b,122mg,0.31mmol)到25ml单口瓶中，然后加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，然后搅拌10分钟后减压浓缩至干得粗品4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰肼(56-c,74mg,0.28mmol,89.4％Yeild)。MS Calcd:211.02；MS Found:212.07([M+H]+)。
步骤3：称取4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰肼(56-c,74mg,0.28mmol)，(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,53.3mg,0.28mmol)到25ml单口瓶中，加入乙醇(2mL)，然后再加入DIPEA(0.14mL,0.84mmol)，85℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩至干经pre-TLC纯化得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-4-氟噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(56,84mg,0.21mmol,74.3％Yeild)。MS Calcd:383.07；MS Found:384.08([M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),5.87–5.83(m,2H),3.33-3.30(m,4H),1.20–1.16(m,2H),0.31-0.26(m,1H),0.11–0.06(m,1H).
实施例57
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代八氢-亚乙基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：将噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(57-a，300mg，1.45mmol)溶于5mL THF中，加入氢氧化锂(173mg,7.24mmol)的水溶液1mL,40℃反应过夜。TLC监控原料反应完毕,将反应液浓缩，加入5mL水，用稀盐酸调pH至酸性，有固体析出，直接过滤收集滤饼，得噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(57-b，200mg，1.12mmol，77％yield)MS Calcd:179.00；MS Found:180.06([M+H]+).
步骤2：将噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(57-b，75mg，0.42mmol)置于25mL茄形瓶中，加入3mL干燥二氯甲烷溶解，加入一滴DMF。再向其中缓慢滴加草酰氯(0.1mL，1.15mmol)，室温下搅拌反应。TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩得到噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰氯(57-c，70mg，0.35mmol，84％yield)直接用于下一步。
步骤3：将噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰氯(57-c，70mg，0.35mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-氨基六氢-4,6-亚乙基环丙并[f]异吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮(47-a，70mg，0.34mmol)置于25mL茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷溶液(3mL)，再加入无水碳酸钾(140mg，1.02mmol)，室温下搅拌1小时。TLC监控原料反应完毕，将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得到标题化合物:N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代八氢-亚乙基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(57，50mg,0.14mmol,40％yield)MS Calcd:367.10；MS Found:368.17([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),9.41(s,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),3.29-3.23(m,2H),2.42(s,2H),1.47–1.27(m,6H),0.86-0.82(m,1H),0.58-0.53(m,1H).
实施例58
N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：将4-氯吡啶-3-甲醛(58-a,900mg，6.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃下加入碳酸钾(1.3g，9.53mmol)和巯基乙酸乙酯(0.8mL,9.53mmol)搅拌15分钟，升温至室温，继续搅拌24小时。TLC监控原料反应完毕，向反应液中加入30mL水,有白色固体析出，直接过滤，收集滤饼。得噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(58-b,1.3g，6.27mmol，98％yield)。MS Calcd:207.04；MS Found:208.09([M+H]+).
步骤2：向100mL茄形瓶中加入噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(58-b,300mg，1.44mmol)和MeOH(20mL)，在向其中加入水合肼溶液(0.46mL,14.4mmol)。80℃下搅拌14小时.TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩，粗品经快速柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得到噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰肼(58-c,250mg，1.29mmol，89％yield)。MS Calcd:193.03；MS Found:194.11([M+H]+).
步骤3：将噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰肼(58-c,250mg，1.29mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,369mg,1.94mmol)置于25mL茄形瓶中，加入20mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得标题化合物：N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(58,422mg,1.15mmol,89％yield)。MSCalcd:365.08；MS Found:366.14([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),5.80-5.73(m,2H),3.30-3.22(m,4H),1.21-1.16(m,2H),0.29–0.24(m,1H),0.08-0.03(m,1H).
实施例59
4-溴-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-乙基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：向100mL茄形瓶中加入反应物4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(59-a,200mg，0.74mmol)和MeOH(10mL)，再向其中加入水合肼溶液(0.47mL,14.7mmol)。80℃下搅拌14小时.TLC监控原料反应完毕，反应液经减压浓缩，粗品经快速柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得到4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰肼(59-b,180mg，0.66mmol，90％yield)。MSCalcd:272.94；MS Found:273.95([M+H]+).
步骤2：将4-溴噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰肼(59-b,180mg，0.66mmol)和(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-1H-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异苯并呋喃-1,3(3aH)-二酮(1-c,188mg,0.99mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL乙醇溶液，85℃过夜回流。TLC监控原料反应完毕,直接将反应液浓缩。粗品经Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝40:1)得标题化合物：4-溴-N-((3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,3-二氧代-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-4,6-乙基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(59,100mg,0.23mmol,34％yield)。MS Calcd:444.99；MS Found:445.98([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.24(s,1H),8.65(s,1H),8.31-8.25(m,1H),5.77–5.72(m,2H),3.27–3.22(m,4H),1.18-1.15(m,2H),0.27-0.22(m,1H),0.08-0.03(m,1H).
试验例1：本发明化合物对痘苗病毒(Vaccinia virus)引起的HFF细胞病变效应的抑制活性
1)化合物稀释：先用DMSO将2000μM化合物母液5倍梯度稀释8个浓度点，得到2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM化合物，然后用培养基将化合物再分别稀释50倍到终浓度为40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.000512μM。
2)实验步骤：①细胞病变实验：第一天，将HFF-1细胞(购于美国菌种保藏中心，ATCC，货号SCRC-1041TM)以每孔6,000个细胞，每孔100μL的密度接种到96孔板中，并于5％CO2、37℃培养箱中培养过夜。第二天，分别加入50μL(1)中稀释后的化合物(双复孔)和每孔50μL Vaccinia Virus VP13病毒株(购于中国典型培养物保藏中心，CCTCC，货号GDV088)，病毒接种量为0.1pfu/个细胞(即MOI＝0.1)。设置细胞对照(细胞，无化合物处理或病毒感染)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)和培养液对照(只有培养液)。每孔中细胞培养液总体积为200μL，培养液中DMSO的终浓度为0.5％。将细胞放于5％CO2、37℃培养箱中继续培养4天检测病毒引起的细胞病变效应。②细胞毒性实验：同步开展的化合物细胞毒性实验不加入病毒感染，其他条件与细胞病变实验相同。第六天，两个实验均使用细胞活力CCK8检测试剂盒(上海李记生物科技有限公司，货号AC11L057)检测细胞活力。
3)数据分析：
受试化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下的病毒对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)和细胞的活率(％)表示。计算公式如下：
细胞病变效应抑制率(％)＝(化合物测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)×100；
细胞活率(％)＝(测试孔读值-培养液对照平均值)/(细胞对照平均值-培养液对照平均值)×100；
使用GraphPad Prism对样品的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析，计算样品的半数有效浓度(EC50)和半数细胞毒性浓度(CC50)值。抑制曲线拟合方法为log(inhibitor)vs.response--Variable slope。
4)实验结果：
表1.本发明化合物对痘苗病毒(Vaccinia virus)引起的细胞病变效应的抑制活性和细胞的活率
结论：根据表1可知，本发明的化合物对正痘病毒属的痘苗病毒具有优异的抗病毒活性，且对细胞无明显毒性。
试验例2小鼠体内药代动力学实验
实验主要原理：
应用LC-MS/MS法测定BALB/C小鼠单次口服给予实施例化合物后不同时间点血浆中的药物浓度，并通过Winnonlin计算相关药动学参数，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验材料、方案及结果分析：
实验动物为健康成年BALB/c雌性小鼠(由北京华阜康生物科技股份有限公司提供)；
给药方式及样品采集：对BALB/c雌性小鼠口服灌胃给药(10mg/kg，0.5％Tween 80+99.5％的1％HPMC)，分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h收集小鼠眼眶静脉丛全血60μL至EDTA-K2抗凝管(江苏康健，货号：KJ202)中，4000rpm，4℃离心6min，收集血浆；
样品分析：取小鼠血浆样品10μL，分别加入290μL含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，随后4000rpm离心10min，取200μL上清液于96孔板中。放置于LC-MS/MS检测分析，进样量为1μL。
本发明化合物在相同剂量和给药方式下，小鼠体内的药代动力学性质参数如下表2所示：
表2本发明的化合物在小鼠体内药代动力学参数
结论：根据表2可知，本发明化合物相对于Tecovirimat具有更优的体内药代属性，Cmax、AUClast和生物利用度均有不同程度的提高。
试验例3：小鼠组织分布实验
实验主要原理：
应用LC-MS/MS法测定BALB/C小鼠单次口服给予实施例化合物后不同时间点血浆、脑组织的药物浓度，并通过Winnonlin计算相关药动学参数，研究本发明化合物在小鼠脑组织的分布情况。
实验材料、方案及结果分析：
实验动物为健康成年BALB/c雌性小鼠(由北京华阜康生物科技股份有限公司提供)；
给药方式及样品采集：对BALB/c雌性小鼠口服灌胃给药(100mg/kg，99.5％的1％HPMC+0.5％ Tween80)，分别于给药后0.5，1，3，5，8h收集各组织样品。通过小鼠眼眶静脉丛取全血60μL至EDTA-K2抗凝管中，4000rpm，4℃离心6min，收集血浆；动物麻醉后处死，打开腹腔心脏灌注生理盐水，取脑组织，滤纸擦净水分，称量并按比例加入一定量生理盐水，收集匀浆液；
样品分析：取小鼠血浆、脑样品10μL，分别加入290μL含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，随后4000rpm离心10min，取200μL上清液于96孔板中。放置于LC-MS/MS检测分析，进样量为1μL。
本发明化合物在相同剂量和给药方式下，小鼠脑组织与血浆暴露量比值如下表3所示：
表3化合物在小鼠脑组织与血浆暴露量比值
结论：神经毒性的产生主要是由于药物进入脑部产生的，根据表3可知，本发明化合物2、化合物12具有更低的脑暴露量和暴露比例，可减少药物的入脑风险，提高用药安全。
试验例4：动力学溶解度
原理：
由于混浊液中悬浮颗粒与散射光强度成正比，因此通过散射光强度来评估溶液的浑浊程度，进而评估药物的动力学溶解度。
溶液配制：
1)pH6.8磷酸盐缓冲液：称取磷酸二氢钾6.805g，再称取氢氧化钠0.896g，置1000ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
2)pH2.0盐酸溶液：量取盐酸1.17mL，置1000mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得；
贮备溶液：将本发明化合物(供试品)以DMSO溶解并稀释成5000μg/ml的化合物溶液。
操作：
吸取贮备溶液15μL于96排孔板中，加入pH2.0/6.8溶解介质285μL稀释供试品浓度至250μg/mL，再将供试品溶液逐级稀释至125、62.5、31.3、15.6、7.8μg/mL(从前一浓度样品中吸取150μL加入150μL溶解介质混匀即得)。再吸取190μL两种溶解介质和DMSO10μL混匀，作为空白对照。配置好后，振摇10min。用多功能酶标仪(厂家:TECAN型号:Spark)于633nm测定吸光度。
溶解度界限：难溶：＜10μg/mL；微溶：10～100μg/mL；可溶：＞100μg/mL
表4化合物在不同pH下的动力学溶解度
结论：根据表4可知，本发明化合物较Tecovirimat的溶解度有明显提升。结合表1可知，本发明化合物在不仅抗病毒活性优于Tecovirimat，还在溶解度上有较大提升，相比于Tecovirimat在成药性方面具有巨大提升，具有重要的开发意义。
试验例5：肝微粒体稳定性
试剂配制：
PBS：0.1M KH2PO4和K2HPO4缓冲液，pH 7.4。
MgCl2：称取一定量的MgCl2，用PBS配制成16mM的MgCl2溶液。
NADPH(Sigma，货号481973-500mg)：称取一定量的NADPH，用16mM的MgCl2溶液将NADPH配制到4mM，最终孵育浓度为1mM。
化合物：用PBS将待测化合物配制到4μΜ，最终孵育浓度为1μM。
人肝微粒体(BIOIVT)：用PBS将肝微粒体稀释到1mg/mL，最终孵育浓度为0.5mg/mL。
实验步骤：
试管中加入待测化合物，随后加入配好的NADPH，混合均匀。置于37℃，220rpm恒温箱预孵，预孵5min后加入肝微粒体起始反应。
设置平行实验组，分别在0min、5min、15min、30min、60min时，加入一定体积含内标的冰乙腈溶液沉淀蛋白，振荡涡旋5min，随后4000rpm离心10min，取上清液于96孔板中。放入LC-MS/MS进行分析。
通过LC-MS/MS测定实施例化合物的浓度(峰面积)，在Excel中以“Ln(化合物残余量％)”对“孵育时间”作图获得速率常数，从而计算药物的半衰期与内在清除率。
数据分析：
CLint＝(0.693/T1/2，微粒体)×[孵化液体积(ml)/微粒体蛋白质量(mg)]×[微粒体蛋白质量(mg)/肝质量(g)]×[肝质量(g)/体重(kg)][1]
CLH＝CLint×fu×Qh/(CLint×fu+Qh)
式中
CLint--固有清除率(ml/min/kg)
CLH--肝清除率(ml/min/kg)
fu--血浆蛋白结合率为1
Qh--肝血流量
参考文献[1]：Davies B,Morris T.Physiological parameters in laboratoryanimals and humans.Pharm Res.1993；10:1093-5.
表5化合物在人肝微粒体中的稳定性
结论：根据表5可知，本发明化合物具有良好的人肝微粒体稳定性。
产业上的可应用性
本发明的化合物相比于已上市药物Tecovirimat，具有多重优势，具有重要的开发意义和应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘或卤素；
Ra选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元芳基并4至7元碳环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元碳环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
------为单键或不存在。
2.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐：
Ra选自5元芳基并4至7元杂环基、5元芳基并4至7元碳环基、5元杂芳基并4至7元杂环基、5元杂芳基并4至7元碳环基，所述5元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
优选地，Ra选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
或者优选地，Ra选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
优选地，Ra选自5元芳基并6元杂环基、5元芳基并6元碳环基、5元杂芳基并6元杂环基、5元杂芳基并6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
优选的，Ra具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并苯基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并苯基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并苯基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、三唑并吡嗪基、三唑并苯基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代；
优选的，Ra具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代；
优选的，Ra具有选自下述任意结构：
其中p＝0,1,2或3；
每个Rn各自独立地选自氘、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
或者优选的，每个Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、C5-6烷基或卤代C5-6烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基、卤代丙基、异丙基、卤代异丙基、C4烷基、卤代C4烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、乙基、氟或氯取代的乙基、丙基、氟或氯取代的丙基、异丙基、氟或氯取代的异丙基、C4烷基或氟、氯取代的C4烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F；
优选的，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-CF3；
优选的，Ra具有选自下述任意结构：
3.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐：
Ra选自6元芳基并4至7元杂环基、6元芳基并4至7元碳环基、6元杂芳基并4至7元杂环基、6元杂芳基并4至7元碳环基，所述6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选地，Ra选自6元芳基并5至6元杂环基、6元芳基并4至6元碳环基、6元杂芳基并5至6元杂环基、6元杂芳基并4至6元碳环基，所述6元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选地，Ra选自其中Y、Z各自独立地选自N或C；V为N、NR9或CR9；X为N、NR10或CR10；W为N、NR13或CR13；环A选自4-7元碳环基或杂环基，所述的4-7杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，环A中的1或多个H原子任选地被1-3个Rn取代；其中，------为单键或不存在；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或C5-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、F、Cl或甲基；
优选地，环A选自5元或6元杂环烷基、5元或6元杂环烯基、5元或6元杂芳基、C4-6环烷基或苯基；环A中的1或多个H原子任选地被1-3个Rn取代；
优选的，环A选自 其通过任意可连接位置稠合到X、Y、Z所在的6元环上；其中环A中的1或多个H原子任选地被1-3个Rn取代；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C5-6烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C5-6烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、甲基、F、Cl；
优选的，环A选自 其通过任意可连接位置稠合到X、Y、Z所在的6元环上；
优选的，Ra选自下述任意结构：
优选的，Ra选自下述任意结构：
其中r＝0,1,2或3；
优选的，Ra选自下述任意结构：
优选的，R9、R10、R13各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，R9、R10、R13各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C5-6烷基；
优选的，R9、R10、R13各自独立地选自氢、氘、F、Cl、Br或甲基；
优选的，R9、R10、R13其中一个选自氢、氘、F、Cl、Br或甲基，另两个各自独立地选自氢或氘；
优选的，Ra选自下述任意结构：
/>
4.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：
Ra选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并5至6元杂环基、5或6元杂芳基并5至6元杂环基，所述5或6元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并5元杂环烷基、苯基并5元杂芳基、苯基并6元杂芳基、5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并噁二唑基、苯基并二氧杂环戊烷基、苯基并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶基并咪唑基；所述苯基并噁二唑基、苯基并二氧杂环戊烷基、苯基并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶基并咪唑基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基；
或者优选的，Ra选自：
优选的，Ra选自：
或者优选的，
Ra选自苯基并5元杂环烷基、5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并二氧杂环戊烷基、噻吩并吡啶基；所述苯基并二氧杂环戊烷基、噻吩并吡啶基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基；
优选的，Ra选自：
优选的，Ra选自：
或者，
优选的，Ra选自5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自5元杂芳基并4至7元杂环基，所述5元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
优选地，Ra选自5元杂芳基并5至6元杂环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
优选地，Ra选自5元杂芳基并6元杂环基，所述5元杂芳基、6元杂环基各自独立地含有1-2个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代；
优选地，Ra选自5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地含有1个选自N、O或S的杂原子；所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代；
优选地，Ra选自5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地含有1个选自N或S的杂原子；所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个Rn取代；
优选的，Ra选自噻吩并吡啶基，所述噻吩并吡啶基任选地被1个、2个或3个Rn取代；
优选的，Ra具有选自下述任意结构：
其中p＝0,1,2或3；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-4烷基
优选的，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基；
优选的，每个Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基；
或者优选的，Ra选自：
或者优选的，Ra具有选自下述任意结构：
优选的，Ra选自：
优选的，Ra选自：
或者优选的，Ra选自苯基并4至7元杂环基，所述4至7元杂环基含有1-4个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并5至6元杂环基，所述5至6元杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂环基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并5或6元杂芳基，所述5至6元杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-3个选自N或O的杂原子；所述苯基、杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选地，Ra选自其中，环A选自5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1-3个选自N或O的杂原子，所述/>各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；/>
优选的，环A选自其通过任意可连接位置稠合到苯环上；
优选的，环A选自其通过任意可连接位置稠合到苯环上；
优选的，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
或者优选的，Ra选自苯基并5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并6元杂环烷基，所述6元杂环烷基含有2个选自N或O的杂原子；所述苯基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自苯基并6元杂环烷基，所述6元杂环烷基含有2个氧杂原子；所述苯基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，Ra选自各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
优选的，每个R9、R10、R13、Rn各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基；
优选的，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自F或氘的取代基取代；
优选的，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个F取代；
优选的，Ra选自：
/>
进一步优选的，Ra选自：
或者优选的，Ra选自各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自氘、F、Cl、Br或甲基的取代基取代；
优选的，Ra选自：
进一步优选的，Ra选自：
或者，
优选地，Ra选自8-10元杂芳基，所述8-10元杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述8-10元杂芳基任选地被1个或多个R9、R10、R13或Rn取代；
优选地，Ra选自8-10元双环杂芳基，所述8-10元双环杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述8-10元双环杂芳基任选地被1个或多个R9、R10、R13或Rn取代；
优选地，Ra选自5元杂芳基并6元杂芳基、苯并5元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、5元杂芳基、6元杂芳基各自独立地、任选地被1个、2个或3个R9、R10、R13或Rn取代；
优选的，Ra选自噻吩并吡啶基、苯并恶二唑基，所述噻吩并吡啶基、苯并恶二唑基各自独立地、任选地被1个、2个或3个R9、R10、R13或Rn取代；
优选的，Ra选自：
其各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R10、R13或Rn的取代基取代；
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-6烷基；
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自氘、卤素或C1-4烷基
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基；
优选的，每个R9、R10、R13或Rn各自独立地选自F、Cl、Br、甲基；
或者优选的，Ra选自：
或者优选的，Ra具有选自下述任意结构：
优选的，Ra选自：
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：式(I)具有式(I’)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra各自定义如式(I)中所述定义；
优选的，式(I)具有式(I’-A)或式(I’-B)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra各自定义如式(I)中所述定义。
6.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，式(I)所示化合物其选自下述具体化合物：
/>
/>
/>
/>
7.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1至6任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，以及药用辅剂。
8.权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的组合物在制备用于治疗由正痘病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途；
优选的，所述正痘病毒包括但不限于天花病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒、牛痘病毒、兔痘病毒和鼠痘病毒。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在治疗由正痘病毒感染引起的相关疾病中的用途；
优选的，所述正痘病毒包括但不限于天花病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒、牛痘病毒、兔痘病毒和鼠痘病毒。
10.权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病；
优选的，所述正痘病毒包括但不限于天花病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒、牛痘病毒、兔痘病毒和鼠痘病毒。
11.一种治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的相关疾病的方法，包括给予有需要的受试者/个体治疗和/或预防有效量的如权利要求1-6任意一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物；
优选的，所述正痘病毒包括但不限于天花病毒、猴痘病毒、骆驼痘病毒、牛痘病毒、兔痘病毒和鼠痘病毒。
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