CN103649079A - 丙型肝炎抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：(a)尤其是抑制HCV的化合物和其盐；(b)用于制备上述化合物和盐的中间体；(c)包含上述化合物和盐的组合物；(d)制备上述中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)上述化合物、盐和组合物的使用方法；以及(f)包含上述化合物、盐和组合物的试剂盒。

Description

丙型肝炎抑制剂及其用途
优先权声明
本专利申请要求于2010年12月22日提交的美国临时专利申请No. 61/426,312的优先权和权益，其全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本公开涉及：(a) 尤其可用于抑制丙型肝炎病毒（HCV）的化合物及其盐；(b) 可用于制备上述化合物和盐的中间体；(c) 包含上述化合物和盐的组合物；(d) 制备上述中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e) 上述化合物、盐和组合物的使用方法；以及(f) 包含上述化合物、盐和组合物的试剂盒。
背景技术
丙型肝炎是由被称为HCV的嗜肝病毒引起的血源性、传染性、病毒性疾病。迄今为止已知至少6种不同的HCV基因型（每种基因型具有几种亚型）。在北美洲，HCV基因型1a为主，其次为HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3是最常见的，大约80％的丙型肝炎患者带有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型1b为主，其次是HCV基因型2a、2b、2c和3a。HCV基因型4和5几乎只在非洲发现。如下文所论述，患者的HCV基因型在临床上对于确定患者对治疗的潜在反应以及这种治疗所需的持续时间很重要。
HCV感染可导致肝脏炎症（肝炎），其通常无症状，但慢性肝炎之后可导致肝硬化（肝纤维化疤痕）、肝癌和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计，全世界约有1.7亿人长期感染HCV，每年全球约3百万至约4百万人新感染HCV。据疾病控制和预防中心报道，在美国大约有4百万人感染HCV。与人类免疫缺陷病毒（HIV）共同感染是常见的，在HIV阳性人群中，HCV感染率较高。
虽然有很小的几率自发清除病毒，但是患有慢性丙型肝炎的大部分患者未经治疗将不会清除该病毒。治疗的指征通常包括HCV感染得到证实和肝功能检查持续异常。有两种主要用于治疗丙型肝炎的治疗方案：单一疗法（使用干扰素剂-“常规”或长效聚乙二醇化干扰素）和联合疗法（使用干扰素剂和利巴韦林(ribavirin)）。注射进血流的干扰素通过加强对HCV的免疫反应而起作用；口服的利巴韦林被认为通过防止HCV复制而起作用。单独服用利巴韦林不能有效抑制HCV的水平，但干扰素/利巴韦林联合比单独干扰素更有效。通常，根据HCV基因型，使用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联合治疗丙型肝炎24或48周。
治疗的目标是持续病毒应答，意味着完成治疗后HCV在血液中不可测定。现行护理标准，包括干扰素和利巴韦林，已知需要多达24-48周的治疗以实现任何持续病毒应答，并且在HCV基因型2和3中在护理标准下治疗的治愈率（持续病毒应答）往往不足，而HCV基因型1和4的治愈率甚至更不足。
治疗可能对体能要求很高，特别是对于具有药物滥用或酗酒既往史的患者，因为干扰素和利巴韦林均有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括类似流感的症状、极度疲劳、恶心、食欲不振、甲状腺疾病、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能发生的严重的干扰素相关的副作用包括精神病（例如，自杀行为）、心脏病（例如，心脏病发作、低血压)、其它内脏器官损伤、血液病（例如，血球计数下降至危险的低水平）、以及新的或恶化性自身免疫性疾病（例如，类风湿关节炎）。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、烦躁、皮疹、鼻塞、鼻窦炎和咳嗽。利巴韦林也可能导致出生缺陷，所以在治疗期间和之后6个月内必须避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。
一些患者由于以上所论述的严重副作用而没有完成治疗；其他患者（无应答者）尽管治疗但持续具有可测定的HCV水平；还有一些患者（复发者）在治疗期间“似乎清除”病毒，但在完成治疗方案后的某个时候病毒再现。因此，仍然需要替代性化合物、组合物和治疗方法（与干扰素剂和/或利巴韦林联合使用或代替它们）以治疗丙型肝炎。本公开提供满足这种需要的化合物（包括其盐）、组合物和治疗方法。
发明内容
本文公开了式(I)的化合物和制备这种化合物的方法，
Figure 316250DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1为式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)；
Figure 482658DEST_PATH_IMAGE002
R1a在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R1b在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中任选两个孪位R1b合起来为氧代；
R1c为C1-C3烷基；
R2为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基或L2A-G2a；
L2A为键、C2亚烯基或C2亚炔基；
G2a为C6-C10芳基或5-10元杂芳基、其中所述芳基或杂芳基任选被1、2或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
L2B和L2C各自独立地为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
R20为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、-N(R2a)C(O)R2b、-C(O)N(R2a)(R2b)、-O-R2b、-C(O)R2b、-OC(O)R2b、-CO2H、-CO2R2b、-N(R2a)C(O)N(R2a)(R2b)、-S-R2b、-S(O)2R2b、-S(O)R2b、-SO2N(R2a)(R2b)、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)S(O)2R2b、-N(R2a)C(O)O(R2b)或 -C(=CH2)R2b；
R21为-N(R2a)C(O)R2b、-C(O)N(R2a)(R2b)、-O-R2b、-C(O)R2b、-OC(O)R2b、-CO2H、-CO2R2b、-N(R2a)C(O)N(R2a)(R2b)、-S-R2b、-S(O)2R2b、-S(O)R2b、-SO2N(R2a)(R2b)、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)S(O)2R2b、-N(R2a)C(O)O(R2b)或-C(=CH2)R2b；
R2a在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R2b各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、-L2C-R2c、G2b或-L2C-G2b；
R2c为-N(R2d)C(O)R2d、-C(O)N(R2d)(R2d)、-O-R2d、-C(O)R2d、-OC(O)R2d、-CO2H、-CO2R2d、-N(R2d)C(O)N(R2d)(R2d)、-S-R2d、-S(O)2R2d、-S(O)R2d、-SO2N(R2d)(R2d)、-N(R2d)(R2d)、-N(R2d)S(O)2R2d或-N(R2d)C(O)O(R2d)；
R2d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
G2b为C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C6-C10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、-C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-NO2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和G2c的取代基取代；
G2c为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中G2c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-NO2、-C(O)C1-C6烷基和-C(O)OC1-C6烷基的取代基取代；
A和B合起来为双环杂芳基，其中A为式(vi)或式(vii)：
或
Figure 117260DEST_PATH_IMAGE004
其中，
V1和V2各自为C，或者V1和V2中的一个为N，另一个为C，其中当V3为N、O或S时或当A为(vii)时，V2为C；
当A为(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；或者，当A为(vii)时，V3为N；
R7为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
Figure 931632DEST_PATH_IMAGE005
为单键或双键；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个为N或其中一个或两个为N；
W5为N或CR6，W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个为N或者其中一个为N；
W7为N、O或S；
R3和R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、-OC1-C3烷基或-OC1-C3卤代烷基；
R4为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、L4A-OH、任选被1个或2个烷基或卤素取代的5元杂芳基、5元杂环或-N(R40)(SO2R4a)；
R40为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-L4A-G4a、-L4A-C(O)-L4B-G4a、-L4A-O-L4B-G4a、-L4A-S(O)2-L4B-G4a、-L4A-N(R4b)(L4B-G4a)、-L4A-N(R4b)C(O)-L4B-G4a、-L4A-N(R4b)S(O)2-L4B-G4a或-L4A-R4c，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基各自任选被2个、3个或4个羟基取代基取代；并且其中所述C3-C8环烷基或3-8元杂环基各自任选被L4B-G4b取代和任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-O-C1-C3烷基和-O-C1-C3卤代烷基的取代基取代；
L4A为C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中L4A任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G4a为C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中G4a任选被L4C-G4b取代和任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
L4B和L4C在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中L4B和L4C各自任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G4b为C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基，其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)2和C1-C3亚烷基-(N-杂环基)的取代基取代；
R4a和R4b在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R4c为-O-R4b、-OC(O)R4b、-O-Si(C1-C6烷基)3、-CN、-C(O)R4b、-CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-C(O)N(R4b)S(O)2R4b、-S-R4b、-S(O)2R4b、-S(O)R4b、-SO2N(R4b)2、-N(R4b)2、-N(R4b)C(O)R4b、-N(R4b)S(O)2R4b、-C(NOH)N(R4b)2、-C(O)C(OH)(R4b)2或-P(O)(OR4b)2；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-C3-C6环烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代；
G5a为苯基，其中G5a被-C(O)N(R5a)-L5B-G5b、-C(O)-G5f或-C(O)N(R5a)(R5e)取代，并任选被1个、2个或3个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、卤素、-O-R5b、-CN、-N(R5b)C(O)R5b、-C(O)N(R5a)(R5b)、-C(O)R5b、-OC(O)R5b、-CO2H、-CO2R5b、-N(R5b)C(O)N(R5a)(R5b)、-S-R5b、-S(O)2R5b、-S(O)R5b、-SO2N(R5a)(R5b)、-N(R5a)(R5b)、-N(R5b)S(O)2R5b、-N(R5b)C(O)O(R5b)、-L5A-O-R5b, -L5A-CN、-L5A-N(R5b)C(O)R5b、-L5A-C(O)N(R5a)(R5b)、-L5A-C(O)R5b、-L5A-OC(O)R5b、-L5A-CO2H、-L5A-CO2R5b、-L5A-N(R5b)C(O)N(R5a)(R5b)、-L5A-S-R5b、-L5A-S(O)2R5b、-L5A-S(O)R5b、-L5A-SO2N(R5a)(R5b)、-L5A-N(R5a)(R5b)、-L5A-N(R5b)S(O)2R5b、-L5A-N(R5b)C(O)O(R5b)、-G5d和-L5A-G5d的取代基取代；
G5b为C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基、其中每个G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-N(R5d)C(O)R5d、-CON(R5a)(R5d)、-C(O)R5d、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)S(O)2R5d、-N(R5d)C(O)O(R5d)、-L5C-O-R5d、-L5C-CN、-L5C-N(R5d)C(O)R5d、-L5C-CON(R5a)(R5d)、-L5C-C(O)R5d、-L5C-OC(O)R5d、-L5C-CO2H、-L5C-CO2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-L5C-S-R5d、-L5C-S(O)2R5d、-L5C-S(O)R5d、-L5C-SO2N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5d)S(O)2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)O(R5d)、G5c和-L5C-G5c的取代基取代；
G5c各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G5d各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-N(R5d)C(O)R5d、-CON(R5a)(R5d)、-C(O)R5d、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)S(O)2R5d、-N(R5d)C(O)O(R5d)、-L5C-O-R5d、-L5C-CN、-L5C-N(R5d)C(O)R5d、-L5C-CON(R5a)(R5d)、-L5C-C(O)R5d、-L5C-OC(O)R5d、-L5C-CO2H、-L5C-CO2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-L5C-S-R5d、-L5C-S(O)2R5d、-L5C-S(O)R5d、-L5C-SO2N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5d)S(O)2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)O(R5d)、G5c和-L5C-G5c的取代基取代；
R5a在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R5b各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、-L5D-G5e或-L5G-R5c；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)、-O-R5g、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5d各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5F-G5c；
R5e各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基或-L5E-R5f；
R5f为-CON(R5a)(R5d)、-O-R5d、-OC(O)R5d、-CN、-C(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)C(O)R5d或-N(R5d)S(O)2R5d；
R5g为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5H-G5e；
G5e各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G5f为4-10元杂环基，其中G5f任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
L5A在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5A各自任选被1个、2个、3个或4个卤素取代；
L5B为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5B任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5C各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5D各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5E在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基，其中L5E任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基，其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；及
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基，其中L5G任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；及
L5H在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
本公开还涉及包含治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
本公开还涉及包含一种或多种所公开的化合物和/或盐，以及任选的一种或多种额外的治疗剂的组合物（包括药物组合物）。
本公开还涉及包含一种或多种所公开的化合物和/或盐，以及任选的一种或多种额外的治疗剂的试剂盒。
本公开还涉及所述化合物、盐、组合物和/或试剂盒的使用方法，例如，用于抑制RNA病毒（包括HCV）的复制、治疗通过抑制HCV核糖核酸（RNA）聚合酶可治疗的疾病（包括丙型肝炎）。
本公开还涉及一种或多种所公开的化合物和/或盐用于制备药物的用途。所述药物任选包含一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述药物可用于治疗丙型肝炎。
本文进一步描述所述化合物，包含所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐的组合物，以及通过给予所述化合物或其组合物治疗或预防病症和障碍的方法。在以下段落中进一步描述这些和其它目的。这些目的不应被认为是限制本公开的范围。
本公开还涉及包含一种或多种所公开的化合物和/或盐，以及任选的一种或多种额外的治疗剂的试剂盒。
发明详述
本详述的目的只是使本领域其他技术人员了解所公开的实施方案、其原理和其实际应用，以便本领域其他技术人员可以以其许多形式改变和应用所述实施方案，从而使其最适于特定用途的要求。本说明书及其具体实施例仅用于说明目的。因此，本公开不限于在本专利申请中所述的实施方案，并且可以进行各种修改。
本公开描述了式(I)的化合物和制备这种化合物的方法，
Figure 691778DEST_PATH_IMAGE006
其中A、B、R1、R2、V1、V2和V3如以上发明内容中和以下详述中所定义。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。
在各种实施方案中，本文所述化合物可包含在任何取代基中或本文所述化合物或任何其它式中出现多于1次的变量。在每次出现时变量的定义独立于在另一次出现时它的定义。此外，变量的组合只有当这样的组合产生稳定的化合物时才是允许的。稳定的化合物是可从反应混合物中分离的化合物。
定义
除非有相反规定，本说明书和所附权利要求中所用的以下术语具有所示的含义：
本文所用的存在于某些取代基（如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、亚烷基、亚烯基、芳基、环烷基等）中的碳原子数可由下标指定。例如“C3烷基”是指3个碳原子的烷基；“C1-C3烷基”是指可具有1-3个碳原子的烷基；“C1-C6亚烷基”是指1-6个碳原子的亚烷基；等等。
本文所用术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C10烯基”是指含有2-10个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生自直链或支链烃的二价基团，并含有至少一个碳碳双键。“C2-C6亚烯基”是指含有2-6个碳原子的亚烯基。亚烯基的代表性实例包括但不限于-C(=CH2)-、-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文所用术语“烷氧基”是指通过氧原子附加到母体分子部分的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“烷基”是指直链或支链饱和烃链。例如“C1-C10烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃。例如“C1-C3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基因。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。术语“C2-C10炔基”是指含有2-10个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“芳基”是指苯基或双环芳基。例如“C6-C10芳基”是指可具有6-10个碳原子的芳基。所述双环芳基为萘基、或与单环环烷基稠合的苯基、或与单环环烯基稠合的苯基。所述芳基的非限制性实例包括二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。所述芳基可以是未取代的或取代的，并且所述双环芳基通过在双环环系中所含的任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子、不含杂原子和双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的双环环烷基。所述单环或双环环烷基环可含有1个或2个亚烷基桥，每个亚烷基桥由1个、2个或3个碳原子组成，每个亚烷基桥连接环系的两个不相邻的碳原子。这种桥连环烷基环系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷（八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷）和三环[3.3.1.13,7]癸烷（金刚烷）。所述单环、双环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过在环系中所含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或双环烃环系。单环环烯基具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子且不具有杂原子。四元环系具有1个双键，五元或六元环系具有1个或2个双键，七元或八元环系具有1个、2个或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基、或与单环环烯基稠合的单环环烯基。所述单环或双环环烯基环可含有1个或2个亚烷基桥，每个亚烷基桥由1个、2个或3个碳原子组成，每个亚烷基桥连接环系的两个不相邻的碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH -茚、八氢萘基和1,6-二氢并环戊二烯。所述单环和双环环烯基可通过在环系中所含的任何可取代的原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代的或取代的。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
本文所用术语“卤代烷基”是指其中1个、2个、3个、4个、5个或6个氢原子被卤素取代的本文所定义的烷基。术语“C1-C10卤代烷基”是指其中1个、2个、3个、4个、5个或6个氢原子被卤素取代的本文所定义的C1-C10烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基（例如，但不限于，4,4,4-三氟丁基）和三氟丙基（例如，但不限于，3,3,3-三氟丙基）。
本文所用术语“卤代烯基”是指被1个、2个、3个或4个卤素原子取代的本文所定义的烯基。
本文所用术语“卤代炔基”是指被1个、2个、3个或4个卤素原子取代的本文所定义的炔基。
本文所用术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元、6元、7元或8元环。所述三元或四元环不含双键或含有1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。所述五元环不含双键或含有1个双键和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子。所述六元环不含双键或含有1个或2个双键和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子。所述七元和八元环不含双键或含有1个、2个或3个双键和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的非限制实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧六环基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基（包括但不限于吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基）、四氢呋喃基（包括但不限于四氢呋喃-3-基）、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基（硫代吗啉砜）、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的非限制性实例包括苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和2,3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环。所述单环和双环杂环可含有1个由2个、3个或4个碳原子组成的亚烯基桥、或1个或2个由1个、2个、3个或4个碳原子组成的亚烷基桥、或其组合，其中每个桥连接环系的两个不相邻的原子。这种桥连杂环的非限制性实例包括八氢-2,5-环氧并环戊二烯、氮杂双环[2.2.1]庚基（包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基）、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊并[c]呋喃、氮杂金刚烷（1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷）和氧杂金刚烷（2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷）。所述单环、双环和三环杂环可以是未取代的或取代的，并通过在环中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环环中的氮和硫杂原子可任选被氧化，氮原子可任选被季铵化。术语“N-杂环基”是指通过氮原子与母体分子部分连接的含氮杂环基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。所述单环杂芳基是五元或六元环。所述五元环含有2个双键。所述五元环可含有1个选自O或S的杂原子；或1个、2个、3个或4个氮原子和任选的1个氧原子或1个硫原子。所述六元环含有3个双键和1个、2个、3个或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基（包括但不限于呋喃-2-基）、咪唑基（包括但不限于1H-咪唑-1-基）、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基（例如吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基）、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基（包括但不限于噻吩-2-基、噻吩-3-基）、三唑基和三嗪基。所述双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]哒嗪基、呋喃并[3,2-d]嘧啶基、呋喃并[2,3-b]吡嗪基、呋喃并[2,3-c]哒嗪基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶、咪唑并[2,1-b]噁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、咪唑并[1,2-d][1,2,4]噻二唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲唑基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。所述单环和双环杂芳基可以是未取代的或取代的，并通过环系中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。
术语“羟基（hydroxyl）”或“羟基（hydroxy）”是指-OH基团。
本文所用术语“氧代”是指=O基团。
本文所用术语“硫代”是指=S基团。
如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子键合的碳原子或氮原子，该取代基是“可取代的”。因此，例如氢、卤素和氰基不在该定义范畴内。此外，含有这种原子的杂环基中的硫原子可用1个或2个氧代取代基取代。
如果取代基被描述为“取代的”，非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基团。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替烷基取代基上的氢基团的烷基取代基。举例来说，单氟烷基是被1个氟基团取代的烷基，二氟烷基是被2个氟基团取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上有多于1个取代，每个非氢基团可以相同或不同（除非另有说明）。
如果取代基被描述为 “任选取代的”，该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为任选被多达特定数量的非氢基团取代，该取代基可以是(1)未取代的；或(2)被多达该特定数量的非氢基团或被多达该取代基上可取代位置的最大数量取代，以较小者为准。因此，例如，如果取代基被描述为任选被多达3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可任选被最多仅与该杂芳基具有的可取代位置同样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基（其仅有1个可取代的位置）可任选被最多一个非氢基团取代。进一步举例来说，如果氨基氮被描述为任选被多达2个非氢基团取代，那么伯氨基氮可任选被多达2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选被最多仅1个非氢基团取代。
本专利申请可以互换地使用术语“取代基”和“基团”。
前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基团被卤素基团取代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被多于1个卤素基团取代，那些卤素基团可以相同或不同（除非另有说明）。
前缀“全卤代”表示该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被独立选择的卤素基团取代，即取代基上的每个氢基团被卤素基团取代。如果所有卤素基团相同，该前缀通常会确定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被氟基团取代。举例来说，术语“全氟烷基”是指其中氟基团取代每个氢基团的烷基取代基。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一个组分。举例来说，术语“烷基环烷基”含有2个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6烷基环烷基上的C1-C6前缀是指该烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；所述C1-C6前缀不描述环烷基组分。进一步举例来说，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示仅烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可选择地或额外地发生在烷基组分上，该取代基将改为描述为“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代可能仅发生在烷基组分上，该取代基将改为描述为“烷氧基卤代烷基”。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组取代基，每个取代基彼此独立地选择。因此，每个取代基可以与其它取代基相同或不同。
当用词语描述取代基时，该取代基的最右边所述组分是具有自由价的组分。
当用化学式描述取代基时，该式左侧的破折号表示具有自由价的取代基部分。
当用化学式描述所示化学结构的两个其它要素间的连接要素时，取代基最左边的破折号表示与所示结构的左侧要素结合的取代基部分。另一方面，最右边的破折号表示与所示结构的右侧要素结合的取代基部分。举例来说，如果所示化学结构是X-L-Y并且L被描述为-C(O)-N(H)-，那么该化学品将是X-C(O)-N(H)-Y。
化合物
式(I)的化合物如本文所述。
式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。这些值在适当情况下可与本文定义的任何其它值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
R1可以是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)。在某些实施方案中，R1是(i)，其中R1a如本文所定义。例如，当R1是(i)时，R1a是氢、C1-C3烷基（如甲基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）或卤素（如氟、氯、溴）。在某些实施方案中，一个R1a是甲基，例如，其中一个R1a是甲基，而另一个R1a是氢。在其它实施方案中，两个R1a都是甲基。在某些实施方案中，两个R1a都是氢。
在某些实施方案中，R1是(ii)，其中R1b如本文所定义。例如，当R1是(ii)时，R1b是氢、C1-C3烷基（如甲基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）或卤素（如氟），其中两个孪位R1b任选合起来为氧代，如式(ii-1)。在某些实施方案中，R1b各自是氢。
Figure 95395DEST_PATH_IMAGE008
在某些实施方案中，R1是(iii)，其中R1b如本文所定义。例如，当R1是(iii)时，R1b是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）或卤素（如氟），或者两个孪位R1b合起来为氧代，如式(iii-1)。在某些实施方案中，一个R1b是甲基、乙基或丙基，而另一个R1b是氢。在其它实施方案中，两个R1b都是甲基。在某些实施方案中，两个R1b都是氢。
Figure 701956DEST_PATH_IMAGE009
在某些实施方案中，R1是(iv)，其中R1c如本文所定义。例如，当R1是(iv)时，R1c是甲基。
Figure 695320DEST_PATH_IMAGE010
在某些实施方案中，R1是(v)，其中R1a如本文所定义。例如，当R1是(v)时，R1a是氢。
Figure 885868DEST_PATH_IMAGE011
R2可以是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基或L2A-G2a，其中L2A和G2a如本文所述。在某些实施方案中，R2是L2A-G2a，其中L2A是键且G2a是任选取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基。例如，在某些实施方案中，其中L2A是键，G2a是被R20取代的苯基，其中R20是卤素（如氟、氯）、C1-C10烷基、C2-C10烯基（如己-1-烯基）、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基或C2-C10卤代炔基。特定的实施方案包括其中G2a是4位被卤素（如氟、氯）、C1-C10烷基、C2-C10烯基（如己-1-烯基）、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基或C2-C10卤代炔基取代的苯基的化合物。
在某些实施方案中，其中L2A是键，G2a是被G2b取代的苯基（即R2是
Figure 622880DEST_PATH_IMAGE012
），且G2b如本文所定义。在某些实施方案中，例如，R2是R2-II，
Figure 83948DEST_PATH_IMAGE013
其中G2b是苯基、吡啶基或噻吩基，其中G2b如本文所述任选被取代。例如，G2b可被卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C10烷基、-C1-C3亚烷基-O-H、-O-C1-C6烷基、C1-C10卤代烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-NO2、-C(O)C1-C6烷基或-C(O)OC1-C6烷基取代。在某些实施方案中，R2是R2-II，其中G2b是任选被卤素（如氟、氯）、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、-C1-C3亚烷基-O-H（如CH2OH）、-O-C1-C3烷基（如甲氧基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、三氟乙基、三氟丁基）、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基（如CH2OCH3）、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2（如CH2NH2）、-NH2或-C(O)OC1-C3烷基（如C(O)OEt）取代的苯基。
在实施方案中，R2是R2-II，且G2b是吡啶-3-基，其任选被卤素（如氟）或-O-C1-C3烷基（如甲氧基）取代。G2b包括但不限于6-吡啶-3-基、氟吡啶-3-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
在实施方案中，R2是R2-II，且G2b是任选被卤素（如氟）取代的吡啶-4-基。G2b包括但不限于吡啶-4-基和2-氟吡啶-4-基。
在实施方案中，R2是R2-II且G2b是噻吩-2-基。
在实施方案中，R2是R2-II，且G2b是噻吩-3-基，其任选被C(O)H取代。G2b包括但不限于噻吩-3-基和2-甲酰基噻吩-3-基。
在实施方案中，R2是R2-II，且G2b是吲哚-5-基。
在实施方案中，R2是R2-II，且G2b是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
在实施方案中，R2是R2-II，且G2b是呋喃-2-基。
在某些实施方案中，其中L2A是键，G2a是被G2b取代的苯基（即R2是
Figure 513792DEST_PATH_IMAGE014
），且G2b如本文所定义。在某些实施方案中，例如，R2是R2-II，
Figure 693101DEST_PATH_IMAGE015
其中G2b是C3-C10环烷基和3-10元杂环基，其中G2b如本文所述任选被取代。例如，G2b可被卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C10烷基、-C1-C3亚烷基-O-H、-O-C1-C6烷基、C1-C10卤代烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、苯基或吡啶基取代。在某些实施方案中，R2是R2-II，其中G2b是环丙基、吡咯烷基或任选被C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、苯基或吡啶基取代的吗啉基。
在某些实施方案中，其中L2A是键，G2a是被R20取代的苯基（即R2是
Figure 905908DEST_PATH_IMAGE016
）。在实施方案中，R2是R2-IV。
Figure 549379DEST_PATH_IMAGE017
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是氢、卤素（如氟、氯）、C1-C10烷基（如乙基、丁基、正己基、正辛基）、C2-C10烯基（如丁-1-烯基、己-1-烯基、辛-1-烯基）、C2-C10炔基（如丁-1-炔基、己-1-炔基、辛-1-炔基）、C1-C10卤代烷基（如三氟丁基、三氟己基）、C2-C10卤代烯基或C2-C10卤代炔基的化合物。
根据R2-III和R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(R2a)(R2b)，R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基），R2b是G2b且G2b如本文所定义的化合物。根据R2-IV的特定实施方案包括其中R20是-N(H)(G2b)的化合物，其中G2b是任选被卤素（如氟、氯）、-O-C1-C3卤代烷基（如二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基）、氰基或羟基取代的苯基。例如，G2b包括但不限于3,4-二氟苯基、3-氯苯基、五氟苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基和2,4-二氯苯基。
根据R2-III和R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(R2a)(R2b)，R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基），R2b是G2b且G2b如本文所定义的化合物。根据R2-IV的特定实施方案包括其中R20是-N(H)(G2b)的化合物，其中G2b是任选被卤素（如氟、氯）、-O-C1-C3卤代烷基（如二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基）、氰基或羟基取代的C3-C10环烷基。例如，G2b包括但不限于环戊基和环己基。
根据R2-III和R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(R2a)(R2b)，R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基），R2b是烷基、C1-C10卤代烷基或-L2C-R2c且L2C和R2c如本文所定义的化合物。L2C是C1-C3亚烷基（如CH2、-C(CH3)(H)-、CH2CH2）且R2c是-O-R2d，其中R2d是氢、C1-C6烷基或C1-C6亚烷基-OH。
根据R2-III和R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(R2a)(R2b)，R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基），R2b是-L2C-G2b且L2C和R2c如本文所定义的化合物。L2C是C1-C3亚烷基（如CH2、-C(CH3)(H)-、CH2CH2），且G2b是C3-C10环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中G2b任选被C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(H)(G2b)的化合物，其中G2b是任选被卤素（如氟、氯）、-O-C1-C3卤代烷基（如二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基）、氰基或羟基取代的C3-C10环烷基。例如G2b包括但不限于环戊基和环己基。
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(CH3)(G2b)的化合物，其中G2b是任选取代的苯基。
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是-N(H)(G2b)的化合物，其中G2b是5-10元杂芳基（如吲哚基）。
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是-O-R2b的化合物，其中R2b是G2b或-L2C-G2b，其中L2C是C1-C3亚烷基（如CH2），G2b如本文所定义。根据R2-IV的特定实施方案包括其中R20是-O-L2C-G2b的化合物，其中L2C是C1-C3亚烷基（如CH2、-C(CH3)(H)-、CH2CH2），G2b是任选被卤素（如氟、氯）、C1-C10烷基（如甲基、乙基、叔丁基、己基）、氰基或-O-C1-C3卤代烷基（如二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基）取代的苯基。
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是-O-G2b或-O-L2C-G2b的化合物，其中L2C是C1-C3亚烷基（如-CH2-），G2b是环烷基（如环丙基、环丁基）或环烯基（如环己烯基），其中G2b如本文所定义可任选被取代。
根据R2-IV的实施方案包括其中R20是-O-R2b的化合物，其中R2b是氢或C1-C10烷基（如甲基、正戊基、异戊基、异丙基、正己基）或L2C-R2c，其中L2C是C1-C6亚烷基（如-C(CH3)(H)-、-(CH2)3-），R2c是CO2(C1-C3烷基)或-OC(O)C1-C3烷基。
根据R2-III和R2-IV的实施方案包括其中R20是-C(=CH2)R2b的化合物，其中R2b是G2b，G2b如本文所定义。根据R2-IV的特定实施方案包括其中R20是-C(=CH2)G2b的化合物，其中G2b是任选被C1-C10烷基（如甲基、乙基、叔丁基、己基）或-O-C1-C3卤代烷基（如二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基）取代的苯基或吲哚基。
在某些实施方案中，其中L2A是键，G2a是被L2B-G2b取代的苯基（即R2是
Figure 320763DEST_PATH_IMAGE018
）。在实施方案中，R2是R2-VI。
根据R2-V和R2-VI的实施方案包括其中L2B是C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）或C2-C6亚烯基（如-CH=CH-、-CH=CH-CH2-），G2b是C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C6-C10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基的化合物，其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-O-H、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-NO2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和G2c的取代基取代。
在某些实施方案中，L2A是键，G2a是被L2B-R21取代的苯基（即R2是）。在实施方案中，R2是R2-VII。
Figure 501843DEST_PATH_IMAGE021
根据R2-VII和R2-VIII的实施方案包括其中L2B是C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-），R21是-N(R2a)C(O)R2b、-C(O)N(R2a)(R2b)、-O-R2b、-C(O)R2b、-OC(O)R2b、-CO2H、-CO2R2b、-N(R2a)C(O)N(R2a)(R2b)、-S-R2b、-S(O)2R2b、-S(O)R2b、-SO2N(R2a)(R2b)、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)S(O)2R2b、-N(R2a)C(O)O(R2b)或-C(=CH2)R2b的化合物；其中R2a是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；R2b是氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基或-L2C-G2b；其中-L2C-G2b是苄基。
在某些实施方案中，R2是L2A-G2a，其中L2A是C2炔基，G2a是任选取代的C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
示例性R2部分示于以下表1。
Figure 273490DEST_PATH_IMAGE022
Figure 44317DEST_PATH_IMAGE024
Figure 770702DEST_PATH_IMAGE025
在实施方案中，A和B合起来为双环杂芳基。
在实施方案中，A是式(vi)或式(vii)，
Figure 713250DEST_PATH_IMAGE026
或
Figure 88868DEST_PATH_IMAGE027
其中W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7如本文所述，B是
其中，V1、V2、V3、R1和R2如本文所述，
Figure 919738DEST_PATH_IMAGE029
是单键或双键。
在实施方案中，A和B合起来为式(viii)或式(ix)的双环杂芳基：
或
Figure 394636DEST_PATH_IMAGE031
。
在实施方案中，A和B合起来为式(viii)的双环杂芳基，其中W1、W2、W3、W4、V1、V2和V3如本文所述。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1和V2各自是C，V3是NR7、O或S。
在式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1和V2各自是C，V3是NR7或O。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1和V2各自是C，V3是O（即苯并呋喃基）。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1和V2各自是C，V3是NR7（即吲哚基）。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1是N，V2是C，V3是CR7、NR7、N、O或S。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1是N，V2是C，V3是CR7（即中氮茚基）。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1是C，V2是N，V3是CR7或N。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1是C，V2是N，V3是CR7（即中氮茚基）。
在包括式(viii)的实施方案中，W1、W2、W3和W4分别是CR6、CR5、CR4、CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基）。
在实施方案中，A和B合起来为式(ix)的双环杂芳基，其中W5、W6、W7、V1、V2和V3如本文所述。
在包括式(ix)的实施方案中，W5和W6分别是CR6和CR5；W7是O或S；V1是N，V2是C，V3是N、O或S。
在包括式(ix)的实施方案中，W5和W6分别是CR6和CR5；W7是O；V1是N，V2是C，V3是N（即咪唑并[2,1-b]噁唑基）。
在包括式(ix)的实施方案中，W5和W6分别是CR6和CR5；W7是S；V1是N，V2是C，V3是N（即咪唑并[2,1-b]噻唑基）。
R3可以是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、-OC1-C3烷基或-OC1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R3是氢。
R6可以是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、-OC1-C3烷基或-OC1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R6是卤素（如氟、氯）。在实施方案中，R6是氢。
R7可以是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R7是氢。
R4可以是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、L4A-OH、任选被1个或2个烷基或卤素取代的5元杂芳基、5元杂环或-N(R40)(SO2R4a)。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是-N(R40)(SO2R4a)，其中R4a是C1-C3烷基（如甲基、异丙基）。在某些实施方案中，R4是CH3。例如，在某些实施方案中，其中R4a是CH3，R40是氢、C1-C10烷基（如乙基、丙基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、4-甲基戊基）、被2个羟基取代基取代的C1-C10烷基（如2,3-二羟基丙基、3,4-二羟基丁基、3,4-二羟基-4-甲基戊基）、C2-C10烯基（如烯丙基、3-甲基丁-2-烯基、4-甲基戊-3-烯基）、C1-C10卤代烷基（如3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基）、或C2-C10卤代烯基（如5,6,6-三氟己-5-烯基）。
在某些实施方案中，R4a是CH3；R40是-L4A-R4c；L4A是C2-C10亚烷基（如CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、CH2C(H)(CH3)）；R4c是-O-R4b，其中R4b是氢或C1-C6烷基（如甲基、丙基、戊基）；或R4c是-O-Si(C1-C6烷基)3（如-O-SiMe2t-Bu）；或R4c是-S-R4b，其中R4b是C1-C6烷基（如甲基、丙基、戊基）；或R4c是-N(R4b)2，其中R4b各自独立地为氢或C1-C6烷基（如甲基、丙基、戊基）；或R4c是-N(R4b)S(O)2R4b，其中各R4b独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-OC(O)R4b，其中R4b是C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-N(R4b)C(O)R4b，其中各R4b独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）。
在某些实施方案中，R4a是CH3；R40是-L4A-R4c；L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、5-甲基己基）；R4c是氰基；或R4c是-C(O)N(R4b)2，其中R4b各自独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-C(O)N(R4b)S(O)2R4b，其中R4b各自独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-S(O)R4b，其中R4b是C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-S(O)2R4b，其中R4b是C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-SO2N(R4b)2，其中R4b各自独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-CO2R4b，其中R4b是氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-C(NOH)N(R4b)2，其中R4b各自独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-C(O)R4b，其中R4b是C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-C(O)C(OH)(R4b)2，其中R4b各自独立地为氢或C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）；或R4c是-P(O)(OR4b)2，其中R4b各自独立地为C1-C6烷基（如CH3、CH2CH3）。
在某些实施方案中，R4是-N(R40)(SO2R4a)，其中R4a是C1-C3烷基（如CH3），R40是-L4A-G4a，其中L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），G4a如本文所定义。例如，在某些实施方案中，R4a是CH3，L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），G4a是任选取代的C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基。在实施方案中，R4a是CH3，L4A是C1-C3亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3），G4a是被L4C-G4b取代的5-6元杂芳基，其中L4C是键，G4b是任选取代的C6-C10芳基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基。例如，其中L4C是键，G4a-L4C-G4b是G4a-G4b。在实施方案中，G4a是C3-C8环烷基（如环丙基、2,2-二氟环丙-1-基、环戊基、环己基）、C6-C10芳基（如苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、萘基）、4-8元杂环基（如四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-4-基、5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、1,3-二氧代异吲哚啉-2-基）、或5-10元杂芳基（如1H-四唑-5-基、2-氨基噻唑-4-基、2-溴噻唑-5-基、3-羟基异噁唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、吡咯-1-基、2-溴-4-(三氟甲基)噻唑-5-基）。在特定实施方案中，G4a是任选被L4C-G4b取代的5-6元杂芳基，其中L4C是键，G4b是任选取代的C6-C10芳基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基。在特定实施方案中，G4a是2位被G4b取代的噻唑-5-基（即
Figure 556627DEST_PATH_IMAGE032
）。例如，其中L4C是键，G4a-G4b包括但不限于2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-5-基、2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻唑-5-基、2-(1H-吲哚-6-基)噻唑-5-基、2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噻唑-5-基、2-(1H-吲唑-5-基)噻唑-5-基、2-(吲哚啉-5-基)噻唑-5-基、2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-5-基、2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑-4-基、(2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噻唑-5-基)、2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)噻唑-5-基、2-苯基噻唑-5-基、2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)噻唑-5-基、2-(3-(羟甲基)苯基)噻唑-5-基、2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)噻唑-5-基、2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻唑-5-基)、2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噻唑-5-基、2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-基、2-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-基、2-(5-氟吡啶-3-基)噻唑-5-基、2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基、2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-5-基、2-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)噻唑-5-基、2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)噻唑-5-基和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基。
在某些实施方案中，R4是-N(R40)(SO2R4a)，其中R4a是C1-C3烷基（如CH3），R40是-L4A-S(O)2-L4B-G4a，其中L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），L4B是键，G4a如本文所定义（即R40是-L4A-S(O)2-G4a）。例如，在某些特定实施方案中，其中R40是-L4A-S(O)2-G4a，R4a是CH3，L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），G4a是任选取代的4-8元杂环基（如吗啉-4-基），或G4a是任选取代的C6-C10芳基（如苯基、萘基）。
在某些实施方案中，R4是-N(R40)(SO2R4a)，其中R4a是C1-C3烷基（如CH3），R40是-L4A-C(O)-L4B-G4a，其中L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），L4B是键，G4a如本文所定义（即R40是-L4A-C(O)-G4a）。例如，在某些特定实施方案中，其中R40是-L4A-C(O)-G4a，R4a是CH3，L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），G4a是任选取代的4-8元杂环基（如吗啉-4-基、哌啶-1-基）。
在某些实施方案中，R4是-N(R40)(SO2R4a)，其中R4a是C1-C3烷基（如CH3），R40是-L4A-O-L4B-G4a，其中L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），L4B是键，G4a如本文所定义（即R40是-L4A-O-G4a）。例如，在某些特定实施方案中，其中R40是-L4A-O-G4a，R4a是CH3，L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4），G4a是任选取代的C6-C10芳基（如苯基、萘基）。
R5可以是氢、C1-C6烷基（如异丙基、叔丁基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、C3-C6环烷基（如环丙基）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基、异丙氧基）、-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）、-O-C3-C6环烷基（如-O-环丙基）或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代，G5a如本文所定义。在某些实施方案中，R5是氢、C1-C6烷基（如异丙基、叔丁基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）或-O-C1-C6烷基（如甲氧基、异丙氧基）。在某些实施方案中，R5是氢、异丙基、异丙氧基或C3-C6环烷基（如环丙基）。在实施方案中，R5是环丙基。
在实施方案中，R5是G5a，其中G5a是被-C(O)N(R5a)-L5B-G5b、-C(O)-G5f或-C(O)N(R5a)(R5e)取代，并且任选被1个、2个或3个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、卤素、-O-R5b、CN和-G5d的取代基取代的苯基；其中：
G5b是C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中每个G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-L5C-O-R5d、-L5C-CN和G5c的取代基取代；
G5d各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-N(R5d)C(O)R5d、-CON(R5a)(R5d)、-C(O)R5d、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)S(O)2R5d、-N(R5d)C(O)O(R5d)、-L5C-O-R5d、-L5C-CN、G5c和-L5C-G5c的取代基取代；
其中G5c、G5f、R5a、R5b、R5d、R5e、L5B和L5C如本文所定义。
在某些实施方案中，R5的G5a是如式R5-I中所示的间位被基团-C(O)N(R5a)-L5B-G5b取代的苯基，其中R5a、L5B和G5b如本文所定义，G5a进一步如本文所述任选被取代。
Figure 618124DEST_PATH_IMAGE033
在包括式R5-I的实施方案中，其中G5a可进一步被1个、2个或3个额外的取代基取代，该取代基包括，例如，C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、G5d或-O-R5b：
R5a是氢或甲基；
L5B是C1-C6亚烷基（-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)(H)CH2-、-C(CH3)2CH2-）或C3-C6环烷基（如环丙基、环丁基）；
G5b是C3-C8环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基）、C6-C10芳基（如苯基、萘基、茚满基）、3-8元杂环基（如四氢呋喃基、四氢吡喃基）、或5-10元杂芳基（如呋喃基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基），其中每个G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如羟基、甲氧基）、-CN、甲氧基甲基、氰甲基和G5c的取代基取代；
G5c在每一处各自独立地为环丙基、苯基或5-6元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）的取代基取代；
R5b在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基）、C2-C6烯基（如烯丙基）、C2-C6炔基（如炔丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-G5e、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶-3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C6环烷基（如环丙基）；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2 （如-NHC(O)NH2)、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g) (如NH2、N(CH3)2)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5g在每一处独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-）；
G5e在每一处各自独立地为C3-C8环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-10元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；
G5d在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基（如四氢嘧啶基）、或5-10元杂芳基（如呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、异喹啉基、吲哚基），其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如甲氧基、乙氧基）、-CN、-N(R5d)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、-CON(R5a)(R5d)（如CONH2、CONHEt）、-C(O)R5d（如C(O)Me）、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d（如CO2Me）、-N(R5d)C(O)N(R5d)2（如NHC(O)NHMe）、-S-R5d、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)（如NH2）、-N(R5d)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）、N(R5d)C(O)O(R5d)（如NHC(O)OMe）、-L5C-O-R5d（如羟甲基、甲氧基甲基）和-L5C-CN（如氰甲基）的取代基取代；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5F-G5c；
L5C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-CH2-）或C3-C8环烷基（如环丙基）；及
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-）。
这样的实施方案可进一步包括其中R5a是氢的化合物。
特定实施方案可包括其中R5是R5-II的化合物，并且
L5B是C1-C6亚烷基（如-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)(H)CH2-、-C(CH3)2CH2-）或C3-C8环烷基（如环丙基、环丁基）；
G5b是C3-C8环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基）、C6-C10芳基（如苯基、萘基、茚满基）、3-8元杂环基（如四氢呋喃基、四氢吡喃基）、或5-10元杂芳基（如呋喃基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基），其中各G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如羟基、甲氧基）、-CN、甲氧基甲基、氰甲基和G5c的取代基取代；其中G5c各自独立地为环丙基、苯基、5-6元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）的取代基取代；
R50是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）或-O-R5b；
R51是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）或G5d；
G5d是苯基、四氢嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、异喹啉基或吲哚基；
R5b在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基）、C2-C6烯基（如烯丙基）、C2-C6炔基（如炔丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-G5e、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；R5c是-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2 (如NHC(O)NH2)、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g) (如NH2、N(CH3)2)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；R5g在每一处独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C6环烷基（如环丙基）；G5e在每一处各自独立地为C3-C6环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-7元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-6元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
R5a是氢或甲基。
这样的实施方案可进一步包括这样的化合物，其中：
G5b是苯基或吡啶基（如吡啶-2-基），其中G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如羟基、甲氧基）和-CN的取代基取代。
这样的实施方案可进一步包括其中R5a是氢的化合物。
在某些实施方案中，R5的G5a是如式R5-III中所示的在间位被基团-C(O)N(R5a)(R5e)取代的苯基，其中R5a和R5e如本文所述且G5a进一步如本文所述任选被取代。
Figure 252685DEST_PATH_IMAGE035
特定实施方案可包括其中R5是R5-III的化合物，其中：
G5a任选被另外的取代基取代，所述取代基包括，例如，C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-G5d或-O-R5b；
R5a是氢或甲基；
R5e是氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）、或-L5E-R5f（如-C(CH3)2-CONHMe、-C(CH3)2-CONHCH2CHF2、-C(CH3)2-CO2CH3、-C(CH3)2CH2-C(O)CH3、-C(CH3)2-CONH-噻唑-2-基）；
R5f是-CON(R5a)(R5d)（如CONHMe、CONHCH2CHF2、CONH-噻唑-2-基）、-O-R5d（如OMe）、-CN、-C(O)R5d（如C(O)CH3）、-CO2H、-CO2R5d（如CO2CH3)、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、或-N(R5d)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）；
G5d在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基（如四氢嘧啶基）、或5-10元杂芳基（如呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、异喹啉基、吲哚基），其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如甲氧基、乙氧基）、-CN、-N(R5d)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、-CON(R5a)(R5d)（如CONH2、CONHEt）、-C(O)R5d（如C(O)Me）、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d（如CO2Me)、-N(R5d)C(O)N(R5d)2（如NHC(O)NHMe）、-S-R5d、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)（如NH2）、-N(R5d)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）、N(R5d)C(O)O(R5d)（如NHC(O)OMe）、-L5C-O-R5d（如羟甲基、甲氧基甲基）、-L5C-CN（如氰甲基）、G5c（如苯基）和-L5C-G5c（如苄基）的取代基取代；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5F-G5c（如键-噻唑-2-基）；
G5c在每一处各自独立地为C3-C8环烷基（如环丙基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
R5b在每一处各自独立地为氢、C1-C10烷基（如甲基）、C2-C10烯基（如烯丙基）、C2-C10炔基（如炔丙基）、C1-C10卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-G5e、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶-3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2（如NHC(O)NH2）、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)（如NH2、N(CH3)2）、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；R5g是氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
G5e在每一处各自独立地为C3-C8环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-10元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；以及
L5C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5C各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C8环烷基（如环丙基），且L5D各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5E在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-），其中L5E任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-），其中L5G任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；及
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
这样的实施方案可进一步包括其中R5a是氢的化合物。
特定实施方案可包括其中R5是R5-IV的化合物，并且
Figure 218367DEST_PATH_IMAGE036
R5a是氢或甲基；
R5e是氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）、或-L5E-R5f（如-C(CH3)2-CONHMe、-C(CH3)2-CONHCH2CHF2、-C(CH3)2-CO2CH3、-C(CH3)2CH2-C(O)CH3、-C(CH3)2-CONH-噻唑-2-基）；
R5f是-CON(R5a)(R5d)（如CONHMe、CONHCH2CHF2、CONH-噻唑-2-基）、-O-R5d（如OMe）、-CN、-C(O)R5d（如C(O)CH3）、-CO2H、-CO2R5d（如CO2CH3)、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、或-N(R5d)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5F-G5c（如键-噻唑-2-基）；
G5c在每一处各自独立地为C3-C8环烷基（如环丙基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
R52是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C10卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、或-O-R5b；
R53是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C10卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、或-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）；
R5b是氢、C1-C6烷基（如甲基）、C2-C6烯基（如烯丙基）、C2-C6炔基（如炔丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-G5e、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶-3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
G5e是C3-C6环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-7元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-6元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个或2个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2（如NHC(O)NH2）、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)（如NH2、N(CH3)2）、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5g在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C6环烷基（如环丙基）；
L5E在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-），其中L5E任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；以及
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
这样的实施方案可进一步包括这样的化合物，其中：
R5e是氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、或C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）；
R52是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、或-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）；
R53是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）或G5d；
G5d是C3-C8环烷基、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基（如四氢嘧啶基）、或5-10元杂芳基（如呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、异喹啉基、吲哚基），其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如甲氧基、乙氧基）、-CN、-N(R5d)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、-CON(R5a)(R5d)（如CONH2、CONHEt）、-C(O)R5d（如C(O)Me）、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d（如CO2Me)、-N(R5a)C(O)N(R5d)2（如NHC(O)NHMe）、-S-R5d、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)（如NH2）、-N(R5a)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）、N(R5a)C(O)O(R5d)（如NHC(O)OMe）、-L5C-O-R5d（如羟甲基、甲氧基甲基）、-L5C-CN（如氰甲基）、G5c（如苯基）和-L5C-G5c（如苄基）的取代基取代。
这样的实施方案可进一步包括这样的化合物，其中：
R5e各自独立地为氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、或C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）；
R52是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、或-O-R5b；
R53是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、或-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）；及
R5b是氢、C1-C6烷基（如甲基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-环丙基、键-环丁基、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶-3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
G5e是C3-C6环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-7元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-6元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2（如NHC(O)NH2）、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)（如NH2、N(CH3)2）、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5g在每一处独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
L5D是键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C6环烷基（如环丙基）；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；以及
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
应当理解，本公开包括从上文所述变量的组合获得的特定方面、实施方案和化合物组。
在实施方案中为式(I)的化合物，其中：
W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基）；
R1是(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)；
R1a在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R1b在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中两个孪位R1b任选合起来为氧代；
R1c是C1-C3烷基；
R2是L2A-G2a；
L2A是键；
G2a是任选被选自R20或G2b的取代基取代的C6-C10芳基；
R20是氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、-N(R2a)(R2b)、-O-R2b或-C(=CH2)R2b；
R2a是氢或C1-C3烷基；
R2b是C1-C10烷基、L2C-R2c、G2b或-L2C-G2b；
L2C是C1-C6亚烷基；
R2c是CO2(C1-C3烷基)或-OC(O)C1-C3烷基；
G2b是C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C6-C10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-O-H、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2和-C(O)OC1-C6烷基的取代基取代；
R3是氢；
R4是-N(R40)(SO2R4a)；
R4a是C1-C6烷基；
R40是氢、C1-C10烷基、被2个羟基取代基取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、-L4A-R4c、-L4A-G4a、-L4A-S(O)2-G4a、-L4A-C(O)-G4a或-L4A-O-G4a；
L4A是C1-C10亚烷基；
R4c是-O-R4b、-O-Si(C1-C6烷基)3、-S-R4b、-N(R4b)2、-N(R4b)S(O)2R4b、-OC(O)R4b、-N(R4b)C(O)R4b、-C(O)N(R4b)S(O)2R4b、氰基、-C(O)N(R4b)2、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-SO2N(R4b)2、-CO2R4b、-C(NOH)N(R4b)2、-C(O)R4b、-C(O)C(OH)(R4b)2或-P(O)(OR4b)；
R4b在每一处各自独立地为氢或C1-C6烷基；
G4a是C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中G4a任选被G4b取代，并且任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
G4b是C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基，其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)2和C1-C3亚烷基-(N-杂环基)的取代基取代；
R5是氢、C3-C6环烷基或-O-C1-C6烷基；并且
R6是氢或氟。
这样的实施方案可包括其中R2是R2-II或R2-IV（G2b和R20如本文所定义）的化合物。
Figure 399949DEST_PATH_IMAGE037
实施方案还包括式(I)的化合物，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基）；其中R1是(i)、(ii)、(iii)或(v)。实施方案包括式(I)的化合物，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基）；其中R1是(i)、(ii)、(iii)或(v)。这样的实施方案可包括这样化合物组，其中：
R1a在每一处各自独立地为氢、卤素（如氟）、C1-C3烷基（如甲基）或C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）；
R1b在每一处各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基（如甲基、乙基、丙基），其中两个孪位R1b任选合起来为氧代；
R2是R2-II或R2-IV；
R20是氢、卤素（如氟）、C1-C10烷基（如乙基、丁基、正己基、正辛基）、C2-C10烯基（如丁-1-烯基、己-1-烯基、辛-1-烯基）、C2-C10炔基（如丁-1-炔基、己-1-炔基、辛-1-炔基）、C1-C10卤代烷基（如三氟丁基、三氟己基）、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、-N(R2a)(G2b)、-O-G2b、-O-L2C-G2b、-O-C1-C10烷基（如-O-甲基、-O-正戊基、-O-异戊基、-O-异丙基、-O-正己基）、-O-L2C-R2c或-C(=CH2)G2b；
R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基）；
G2b是C3-C10环烷基（如环丙基、环丁基）、C5-C10环烯基（如环己烯基）、C6-C10芳基（如苯基）、3-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[d]噁二唑基），其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C6烷基（如甲基、乙基、叔丁基、己基）、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、三氟乙基、三氟丁基）、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、卤素（如氟、氯）、氧代、氰基、羟基、C(O)H、-O-C1-C3烷基（如甲氧基）、-C1-C3亚烷基-O-H（如CH2OH）、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基（如CH2OCH3）、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2（如CH2NH2）、-NH2和-C(O)OC1-C3烷基（如C(O)OEt）的取代基取代；
L2C是C1-C6亚烷基（如CH2、-C(CH3)(H)-、CH2CH2、-(CH2)3-）；
R2c是CO2(C1-C3烷基)或-OC(O)C1-C3烷基；
R3是氢；
R4是-N(R40)(SO2R4a)；
R4a是C1-C3烷基（如甲基）；
R40是氢、C1-C10烷基（如乙基、丙基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、4-甲基戊基）、被2个羟基取代基取代的C1-C10烷基（如2,3-二羟基丙基、3,4-二羟基丁基、3,4-二羟基-4-甲基戊基）、C2-C10烯基（如烯丙基、3-甲基丁-2-烯基、4-甲基戊-3-烯基）、C1-C10卤代烷基（如3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基）、C2-C10卤代烯基（如5,6,6-三氟己-5-烯基）、-L4A-R4c、-L4A-G4a、-L4A-S(O)2-G4a、-L4A-C(O)-G4a或-L4A-O-G4a；
L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、CH2C(H)(CH3)、5-甲基己基）；
R4c是-O-R4b、-O-Si(C1-C6烷基)3（如-O-SiMe2t-Bu)、-S-R4b、-N(R4b)2、-N(R4b)S(O)2R4b、-OC(O)R4b、-N(R4b)C(O)R4b、氰基、-C(O)N(R4b)2、-C(O)N(R4b)S(O)2R4b、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-SO2N(R4b)2、-CO2R4b、-C(NOH)N(R4b)2、-C(O)R4b、-C(O)C(OH)(R4b)2或-P(O)(OR4b)2；
R4b在每一处各自独立地为氢或C1-C6烷基（如甲基、乙基、丙基、戊基）；
G4a是C3-C8环烷基（如环丙基、2,2-二氟环丙-1-基、环戊基、环己基）、C6-C10芳基（如苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、萘基）、4-8元杂环基（如四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-4-基、5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、1,3-二氧代异吲哚啉-2-基）、或5-10元杂芳基（如1H-四唑-5-基、2-氨基噻唑-4-基、2-溴噻唑-5-基、3-羟基异噁唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、吡咯-1-基、2-溴-4-(三氟甲基)噻唑-5-基），其中G4a任选被G4b取代，并且任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
G4b是C6-C10芳基（如苯基）、5-10元杂环基（如二氢苯并呋喃基）、或5-10元杂芳基（如吲哚基、吡咯基、苯并[d]咪唑基、吡啶基），其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)2和C1-C3亚烷基-(N-杂环基)的取代基取代；
R5是氢、C3-C6环烷基（如环丙基）、-O-C1-C3烷基（异丙氧基）；并且
R6是氢。
这样的实施方案可进一步包括这样的化合物，其中：
R40是氢、C1-C10烷基、被2个羟基取代基取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、-L4A-R4c、-L4A-G4a、-L4A-S(O)2-G4a、-L4A-C(O)-G4a、-L4A-O-G4a或
Figure 25841DEST_PATH_IMAGE038
；
G4a是C3-C6环烷基、苯基、4-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中G4a任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
G4b是苯基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代。
实施方案可包括式（I）的化合物，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），其中：
R1是(i)、(ii)或(iii)；
R1a在每一处各自独立地为氢或甲基；
R1b在每一处各自独立地为氢或甲基；
R2是R2-IV；
R20是氢、卤素（如氟）、C2-C10烯基（如己-1-烯基）、-N(R2a)(G2b)或-C(=CH2)G2b；
R2a是氢；
G2b是C6-C10芳基（如苯基、萘基）或5-10元杂芳基（如噻吩基、吡啶基），其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R3是氢；
R4是-N(R40)(SO2R4a)；
R4a是甲基；
R40是氢、C1-C6烷基（如乙基、丙基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、4-甲基戊基）、C1-C6卤代烷基（如3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基）、-L4A-R4c、-L4A-G4a或；
L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、5-甲基己基、-(CH2)3CH(CH3)-）；
R4c是-O-R4b、氰基、-C(O)N(R4b)2、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-SO2N(R4b)2或-C(O)R4b；
R4b在每一处各自独立地为氢或C1-C3烷基（如甲基、乙基）；
G4a是C3-C6环烷基、苯基、4-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中G4a任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
G4b是苯基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
R5是氢、环丙基或异丙氧基；并且
R6是氢。
这样的实施方案可进一步包括这样的化合物，其中：
R5是环丙基。
实施方案可包括式(I)的化合物，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），其中：
R1是(i)；
R40是C1-C6烷基；并且
R20是氢或卤素。
实施方案可包括式(I)的化合物，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），为特定化合物组，其中：
R40是-L4A-G4a-G4b；
L4A是C1-C3亚烷基；并且
G4a-G4b是
Figure 731126DEST_PATH_IMAGE041
，其中G4b是C6-C10芳基（如苯基、4-(甲基亚磺酰基)苯基、3-(羟甲基)苯基、3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基）、5-10元杂环基（如6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、二氢苯并呋喃基、吲哚啉-5-基）、或5-10元杂芳基（如1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲唑-5-基、2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、吡啶-3-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基），其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)2和C1-C3亚烷基-(N-杂环基)的取代基取代。
实施方案可包括式(I)的化合物，其中：
R1是(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)；
R1a是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R1b在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中两个孪位R1b任选合起来为氧代；
R1c是C1-C3烷基；
R2是G2a；
G2a是任选被选自R20或G2b的取代基取代的C6-C10芳基；
R20是氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、-N(R2a)(R2b)、-O-R2b或-C(=CH2)R2b；
R2a是氢或C1-C3烷基；
R2b是C1-C10烷基、L2C-R2c、G2b或-L2C-G2b；
L2C是C1-C6亚烷基；
R2c是CO2(C1-C3烷基)或-OC(O)C1-C3烷基；
G2b是C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C6-C10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-O-H、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2和-C(O)OC1-C6烷基的取代基取代；
R3是氢；
R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2或-N(R40)(SO2R4a)；
R4a是C1-C6烷基；
R40是氢、C1-C10烷基、被2个羟基取代基取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、-L4A-R4c、-L4A-G4a、-L4A-S(O)2-G4a、-L4A-C(O)-G4a或-L4A-O-G4a；
L4A是C1-C10亚烷基；
R4c是-O-R4b、-S-R4b、-N(R4b)2、-N(R4b)S(O)2R4b、-OC(O)R4b、-N(R4b)C(O)R4b、氰基、-C(O)N(R4b)2、-C(O)N(R4b)S(O)2R4b、-S(O)R4b、-S(O)2R4b、-SO2N(R4b)2、-CO2R4b、-C(NOH)N(R4b)2、-C(O)R4b、-C(O)C(OH)(R4b)2或-P(O)(OR4b)2；
R4b在每一处各自独立地为氢或C1-C6烷基；
G4a是C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中G4a任选被G4b取代，并且任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
G4b是C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基，其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)2和C1-C3亚烷基-(N-杂环基)的取代基取代；
R5是G5a；
G5a是苯基，其中G5a被-C(O)N(R5a)-L5B-G5b、-C(O)-G5f或-C(O)N(R5a)(R5e)取代，并且任选被1个、2个或3个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、卤素、-O-R5b、CN和-G5d的取代基取代；
G5b是C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中每个G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-L5C-O-R5d、-L5C-CN和G5c的取代基取代；
G5c在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G5d在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-N(R5d)C(O)R5d、-CON(R5a)(R5d)、-C(O)R5d、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)S(O)2R5d、N(R5d)C(O)O(R5d)、-L5C-O-R5d、-L5C-CN、G5c和-L5C-G5c的取代基取代；
R5a在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R5b在每一处各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、-L5D-G5e或-L5G-R5c；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)、-O-R5g、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5F-G5c；
R5e是氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基或-L5E-R5f；
R5f是-CON(R5a)(R5d)、-O-R5d、-CN、-C(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)C(O)R5d或-N(R5d)S(O)2R5d；
R5g在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5H-G5e；
G5e在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G5f是4-10元杂环基，其中G5f任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
L5B是键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5B任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5C各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5D各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5E在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基，其中L5E任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基，其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基，其中L5G任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基，其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
R6是氢或氟；并且
R7是氢。
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中R2是R2-II或R2-IV，G2b和R20如本文所定义。
Figure 29383DEST_PATH_IMAGE042
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中R5是R5-I或R5-III，G5b、R5a、R5e和L5B如上文所定义，并且G5a进一步如本文所述任选被取代。
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中R2是R2-II或R2-IV、R5是R5-I或R5-III，G2b、R20、G5b、R5a、R5e和L5B如本文所定义，并且G5a进一步如本文所述任选被取代。
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中：
R1是(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)；
R1a是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R1b在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中两个孪位R1b任选合起来为氧代；
R1c是C1-C3烷基；
R2是R2-II或R2-IV；
R5是R5-I或R5-III；
R20是氢、卤素（如氟）、C2-C10烯基（如己-1-烯基）、-N(R2a)(G2b)、-O-G2b、-O-L2C-G2b、-O-C1-C10烷基、-O-L2C-R2c或-C(=CH2)G2b；
R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基）；
G2b是C3-C10环烷基（如环丙基、环丁基）、C5-C10环烯基（如环己烯基）、C6-C10芳基（如苯基）、3-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[d]噁二唑基），其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C6烷基（如甲基、乙基、叔丁基、己基）、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、三氟乙基、三氟丁基）、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、卤素（如氟、氯）、氧代、氰基、羟基、C(O)H、-O-C1-C3烷基（如甲氧基）、-C1-C3亚烷基-O-H（如CH2OH）、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基（如CH2OCH3）、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2（如CH2NH2）、-NH2和-C(O)OC1-C3烷基（如C(O)OEt）的取代基取代；
L2C是C1-C6亚烷基（如CH2、-C(CH3)(H)-、CH2CH2、-(CH2)3-）；
R2c是-CO2(C1-C3烷基)或-OC(O)C1-C3烷基；
R3是氢；
R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2或-N(R40)(SO2R4a)；
R4a是C1-C3烷基（如甲基）；
R40是氢、C1-C6烷基（如乙基、丙基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、4-甲基戊基）、C1-C6卤代烷基（如3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基）、C2-C6卤代烯基（如5,6,6-三氟己-5-烯基）、或-L4A-R4c；
L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、5-甲基己基）；
R4c是-O-R4b；
R4b是氢或C1-C6烷基（如甲基、乙基）；
R6是氢或氟；
R7是氢；及
其中G5b、R5a、R5e和L5B如本文所定义；并且G5a进一步如本文所述任选被取代。
实施方案可包括式(I)的化合物，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基）；其中R1是(i)、(ii)、(iii)或(v)。实施方案可包括式(I)的化合物，其中R1是(i)、(ii)、(iii)或(v)。这样的实施方案可包括这样的化合物，其中：
R1a在每一处各自独立地为氢、卤素（如氟）、C1-C3烷基（如）或C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）；
R1b在每一处各自独立地为氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、丙基），其中两个孪位R1b任选合起来为氧代；
R2是R2-II或R2-IV；
Figure 723986DEST_PATH_IMAGE044
R20是氢、卤素（如氟）、C2-C10烯基（如己-1-烯基）、-N(R2a)(G2b)、-O-G2b、-O-L2C-G2b、-O-C1-C10烷基（如-O-甲基）、-O-L2C-R2c或-C(=CH2)G2b；
R2a是氢或C1-C3烷基（如甲基）；
R2b是C1-C10烷基（如异戊基、异丙基）或L2C-R2c；
G2b是C3-C10环烷基（如环丙基、环丁基）、C5-C10环烯基（如环己烯基）、C6-C10芳基（如苯基）、3-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[d]噁二唑基），其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C6烷基（如甲基、乙基、叔丁基、己基）、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、三氟乙基、三氟丁基）、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、卤素（如氟、氯）、氧代、氰基、羟基、C(O)H、-O-C1-C3烷基（如甲氧基）、-C1-C3亚烷基-O-H（如CH2OH）、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基（如CH2OCH3）、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2（如CH2NH2）、-NH2和-C(O)OC1-C3烷基（如C(O)OEt）的取代基取代；
L2C是C1-C6亚烷基（如CH2、-C(CH3)(H)-、CH2CH2、-(CH2)3-）；
R2c是CO2(C1-C3烷基)或-OC(O)C1-C3烷基；
R3是氢；
R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2或-N(R40)(SO2R4a)；
R4a是C1-C3烷基（如甲基）；
R40是氢、C1-C6烷基（如乙基、丙基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、4-甲基戊基）、C1-C6卤代烷基（如3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基）、C2-C6卤代烯基（如5,6,6-三氟己-5-烯基）、或-L4A-R4c；
L4A是C1-C10亚烷基（如CH2、CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、5-甲基己基）；
R4c是-O-R4b；
R4b是氢或C1-C6烷基（如甲基、乙基）；
R5是R5-II；
L5B是C1-C6亚烷基（如-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)(H)CH2-、-C(CH3)2CH2-）或C3-C8环烷基（如环丙基、环丁基）；
G5b是C3-C8环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基）、C6-C10芳基（如苯基、萘基、茚满基）、3-8元杂环基（如四氢呋喃基、四氢吡喃基）、或5-8元杂芳基（如呋喃基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基），其中G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如羟基、甲氧基）、-CN、甲氧基甲基、氰甲基和G5c的取代基取代；
G5c在每一处各自独立地为环丙基、苯基、或5-6元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）的取代基取代；
R50是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）或-O-R5b；
R51是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）或G5d；
G5d是苯基、四氢嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、异喹啉基或吲哚基；
R5b是氢、C1-C6烷基（如甲基）、C2-C6烯基（如烯丙基）、C2-C6炔基（如炔丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-G5e、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
R5c是-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2 （如NHC(O)NH2)、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g) (如NH2、N(CH3)2)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5g在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
L5D是键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C6环烷基（如环丙基）；
G5e在每一处各自独立地为C3-C6环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-7元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-6元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5a是氢或甲基；并且
R6是氢。
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中：
R5是R5-II；并且
G5b是苯基或吡啶基（如吡啶-2-基），其中G5b任选被1个、2个、3个或4个选自氧代、卤素（如氟）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如羟基、甲氧基）和-CN的取代基取代；
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中：
R5是R5-IV；
Figure 847855DEST_PATH_IMAGE046
R5a是氢或甲基；
R5e是氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）、或-L5E-R5f（如-C(CH3)2-CONHMe、-C(CH3)2-CONHCH2CHF2、-C(CH3)2-CO2CH3、-C(CH3)2CH2-C(O)CH3、-C(CH3)2-CONH-噻唑-2-基）；
R5f是-CON(R5a)(R5d)（如CONHMe、CONHCH2CHF2、CONH-噻唑-2-基）、-O-R5d（如OMe）、-CN、-C(O)R5d（如C(O)CH3）、-CO2H、-CO2R5d（如CO2CH3)、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、或-N(R5d)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5F-G5c（如键-噻唑-2-基）；
G5c在每一处各自独立地为C3-C8环烷基（如环丙基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
R52是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C10卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）或-O-R5b；
R53是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C10卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、或-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）；
R5b是氢、C1-C6烷基（如甲基）、C2-C6烯基（如烯丙基）、C2-C6炔基（如炔丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-G5e、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶-3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
G5e是C3-C6环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-7元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-6元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个或2个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2 （如NHC(O)NH2）、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g) (如NH2、N(CH3)2)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5g是氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
L5D是键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C6环烷基（如环丙基）；
L5E在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-），其中L5E任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；以及
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中：
R5是R5-IV；
R5a是氢或甲基；
R5e是氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、或C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）；
R52是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、或-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）；
R53是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）或G5d；
G5d是C3-C8环烷基、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基（如四氢嘧啶基）、或5-10元杂芳基（如呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、异喹啉基、吲哚基），其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素（如氟、氯）、C1-C6烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-O-R5d（如甲氧基、乙氧基）、-CN、-N(R5a)C(O)R5d（如NHC(O)Me）、-CON(R5a)(R5d)（如CONH2、CONHEt）、-C(O)R5d（如C(O)Me）、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d（如CO2Me)、-N(R5a)C(O)N(R5d)2（如NHC(O)NHMe）、-S-R5d、-S(O)2R5d（如S(O)2Me）、-S(O)R5d（如S(O)Me）、-SO2N(R5a)(R5d)（如SO2NH2、SO2NHEt）、-N(R5a)(R5d)（如NH2）、-N(R5a)S(O)2R5d（如-NHS(O)2Me）、N(R5a)C(O)O(R5d)（如NHC(O)OMe）、-L5C-O-R5d（如羟甲基、甲氧基甲基）、-L5C-CN（如氰甲基）、G5c（如苯基）和-L5C-G5c（如苄基）的取代基取代；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5F-G5c（如键-噻唑-2-基）；
L5C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5C各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；以及
G5c在每一处各自独立地为C3-C8环烷基（如环丙基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-10元杂环基或5-10元杂芳基（如吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基），其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素（如氟、氯）、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代。
这样的实施方案可包括这样的化合物，其中：
R5a是氢或甲基；
R5e是氢、C1-C10烷基（如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基）、C2-C10烯基、或C2-C10炔基（如2-甲基丁-3-炔-2-基）、C1-C10卤代烷基（如1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）；
R52是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、或-O-R5b；
R53是氢、C1-C3烷基（如甲基、乙基、异丙基）、C1-C3卤代烷基（如三氟甲基）、卤素（如氟、氯）、-O-C1-C6烷基（如甲氧基）、或-O-C1-C6卤代烷基（如三氟甲氧基）；
R5b是氢、C1-C6烷基（如甲基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基、2,2-二氟乙基）、-L5D-G5e（如键-环丙基、键-环丁基、-CH2CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吡咯烷-2-基、-CH2-吡咯烷-3-基、-CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2CH2-吗啉-4-基、-CH2CH2-吗啉-2-基、-CH2CH2-4-甲基哌嗪-1-基、-CH2CH2-哌啶基、-CH2-哌啶-3-基、-CH2-吡啶-2-基、-CH2CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-咪唑-4-基）、或-L5G-R5c（如-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2CH3)OH、-CH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CN）；
G5e是C3-C6环烷基（如环丁基、环戊基）、C6-C10芳基（如苯基）、4-7元杂环基（如吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶基）、或5-6元杂芳基（如吡啶-2-基、咪唑-4-基），其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素（如氟）、氧代、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如三氟甲基）、-OH、-O-C1-C6烷基（如OCH3）和-O-C1-C6卤代烷基（如OCF3）的取代基取代；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)（如CONH2）、-O-R5g（如OH、OMe）、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2（如NHC(O)NH2）、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)（如NH2、N(CH3)2）、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5g是氢、C1-C6烷基（如甲基、乙基）、C1-C6卤代烷基（如2,2-二氟乙基）、或-L5H-G5e（如键-C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基）；
L5D是键、C1-C6亚烷基（如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-）、或C3-C8环烷基（如环丙基）；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基（如-(CH2)2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)-）；以及
L5H在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基（如-CH2-），其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
根据式(I)的公开的上述各个方面、实施方案和说明，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），实施方案可包括其中R1是(i)的化合物，其中各R1a独立地为氢或甲基。
根据式(I)的化合物的上述各个方面、实施方案和说明，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），实施方案可包括其中R1是(ii)的化合物，其中各R1b独立地为氢或甲基。
Figure 567866DEST_PATH_IMAGE048
根据式(I)的化合物的上述各个方面、实施方案和说明，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），实施方案可包括其中R1是(ii-1)的化合物。
根据式(I)的化合物的上述各个方面、实施方案和说明，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），实施方案可包括其中R1是(iii)的化合物，其中各R1b独立地为氢或甲基。
Figure 484187DEST_PATH_IMAGE050
根据式(I)的化合物的上述各个方面、实施方案和说明，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），实施方案可包括其中R1是(iii-1)的化合物。
Figure 518002DEST_PATH_IMAGE051
根据式(I)的化合物的上述各个方面、实施方案和说明，其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是C，V3是O（即苯并呋喃基），或者其中W1是CR6，W2是CR5，W3是CR4，W4是CR3，V1是C，V2是N，V3是N（即吡唑并[1,5-a]吡啶基），实施方案可包括其中R1是(v)的化合物，其中R1a是氢。
示例性的化合物包括但不限于：
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-{[2-(1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
3-[3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(1-苯基乙基)甲烷磺酰胺；
N-苄基-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-{[2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-({2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-{[2-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-({2-[3-(羟基甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-{[2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(甲基磺酰基)甘氨酸乙酯；
N-(环戊基甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-苯基乙基)甲烷磺酰胺；
N 2-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N 2-(甲基磺酰基)甘氨酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-苯氧基丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)甲烷磺酰胺；
N-丁基-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-苯基丙基)甲烷磺酰胺；
N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-苯氧基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4,4,4-三氟丁基)甲烷磺酰胺；
N-(环己基甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊基乙酸酯；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-(3-氰基丙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酸乙酯；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-异丙基甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(环丙基甲基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-乙基甲烷磺酰胺；
N-烯丙基-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{3-[2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,3-噻唑-4-基]丙基}甲烷磺酰胺；
N-(氰甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-丙基甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-异丁基甲烷磺酰胺；
N-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸甲酯；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲氧基丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-戊基甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-己基甲烷磺酰胺；
N-(2-环己基乙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-氧代戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基硫代)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲基戊-3-烯-1-基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-氧代己基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-氟丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-氟丙基)甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(苯基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酸；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2,3-二羟基丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2,3-二羟基-3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙基]-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N,N-二甲基丁酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(吗啉-4-基)-4-氧代丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基-4-甲基-3-氧代戊基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-甲基丁酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-(2-氨基乙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(1,1-2H2)己基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-(5-氰基-5-甲基己基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
(3-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙基)膦酸二乙酯；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4,4,4-三氟丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,3,3-三氟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸乙酯；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二乙基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-(3-氰基丙基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(乙基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(乙基亚磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-{5-环丙基-3-[(5,5-2H2)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基}-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-丙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5-乙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氯-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
2-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-3-基]-1H-咪唑；
N-{5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-2-[4-(1-苯基乙烯基)苯基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-{4-[(1E)-己-1-烯-1-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-5-异丙氧基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-{5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
(1Z)-4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N'-羟基丁脒；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺；
(1Z)-4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N'-羟基丁脒；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)甲基]甲烷磺酰胺；
3-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺；和
N-[5-环丙基-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺。
异构体
本公开预期各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本公开的范围内。立体异构体包括对应异构体和非对映异构体，以及对应异构体或非对映异构体的混合物。本申请化合物的单独的立体异构体可以从含有不对称或手性中心的市售起始原料合成制备，或者通过本领域普通技术人员公知的制备外消旋混合物、然后进行拆分制备。这些拆分方法的实例包括：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物，并使光学纯产物从助剂释放，或者(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
所述公开的化合物中可能存在几何异构体。本公开预期由碳碳双键、碳氮双键、环烷基或杂环基周围的取代基排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳碳双键或碳氮键周围的取代基被指定为具有Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基被指定为具有顺式或反式构型。
应当理解，本文公开的化合物可能表现出互变异构现象。
因此，本说明书中的分子式图只能代表可能的互变异构或立体异构形式的一种。应当理解，所公开的化合物包含任何互变异构或立体异构形式及其混合物，而不应仅局限于在化合物或分子式图的命名中所用的任何一种互变异构或立体异构形式。
同位素
本公开还包括与所公开的化合物相同的同位素标记的化合物，但事实上，一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子取代。适合于包含在所公开的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如，但不限于，分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。用较重的同位素（如氘，即2H）取代能提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，提高体内半衰期或减少剂量需求，因此，可以在某些情况下使用。结合正电子发射同位素的化合物可用于医学成像和正电子发射断层摄影术（PET）研究以测定受体分布。可结合到式(I)的化合物中的适合的正电子发射同位素为11C、13N、15O和18F。本公开的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员所知的常规技术制备，或者使用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂通过类似于在所附实施例中所述的过程制备。
盐
本公开还部分地涉及所公开的化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性质，例如，在不同温度和湿度下药物稳定性提高，或者在水或其它溶剂中具有期望的溶解性，化合物的盐可能是有利的。在意图将盐给予患者的情况下（而不是，例如，在体外环境中使用），所述盐可以是药学上可接受的和/或生理学上相容的。术语“药学上可接受的”在本公开中用作形容词，是指被修饰的名词适合于用作药物产品或用作药物产品的一部分。药学上可接受的盐包括，例如，通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般来说，这些盐通常可以通过例如使适当的酸或碱与所公开的化合物反应的常规方式来制备。
所公开的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸通常包括例如脂肪族、脂环族、芳香族、芳代脂肪族、杂环、甲酸和磺酸类有机酸。适合的有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸（扑酸）、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、algenic acid、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、酸式硫酸（bisulfate）、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。
所公开的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。金属盐可包括碱金属（Ia族）盐、碱土金属（IIa族）盐和其它生理学上可接受的金属盐。这些盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。有机盐可由胺类，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制成。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基(C1-C6)卤化物（例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯（例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯）、长链卤化物（例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（例如，苄基和苯乙基的溴化物）等。
纯度
任何纯度水平的（包括纯的和基本纯的）所公开的化合物（和其盐）均在本公开的范围内。关于化合物/盐/异构体的术语“基本纯的”是指含有所述化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有大于约85重量％的所述化合物/盐/异构体，大于约90重量％的所述化合物/盐/异构体，大于约95重量％的所述化合物/盐/异构体，大于约97重量％的所述化合物/盐/异构体，及大于约99重量％的所述化合物/盐/异构体。
组合物
本公开还部分地涉及包含一种或多种所公开的化合物和/或其盐的组合物。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种基本上纯相的晶型。所述组合物可以是药物组合物。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种额外的治疗剂。这种治疗剂可包括一种或多种用于治疗丙型肝炎的治疗剂（例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合，或HCV抑制剂，如HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂）。所公开的化合物和/或其盐也可与除了用于治疗丙型肝炎的治疗剂以外的治疗剂（例如，抗HIV药物，如利托那韦）共同给药。
组合物可取决于给药方法，并可包含一种或多种常规的药学上可接受的载体、佐剂和/或媒介物（统称为“赋形剂”）。药物配方通常在例如Hoover, J., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., 1975)和Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)中讨论。
口服给药的固体剂型包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，所公开的化合物或盐通常与一种或多种赋形剂组合。如果口服给药，化合物或盐可与例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊以方便给药。这种胶囊剂或片剂可含有控释配方，例如，可以以化合物或盐在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂，如柠檬酸钠、或镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。此外，片剂和丸剂可制备有肠溶包衣。
口服给药的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳液（包括水包油型和油包水型乳液）、溶液（包括水和非水溶液）、混悬剂（包括水和非水混悬剂）、糖浆剂和含有本领域中常用的惰性稀释剂（例如，水）的酏剂。这种组合物还可以包含例如润湿剂、乳化剂、混悬剂、调味剂（例如，甜味剂）和/或芳香剂。
肠胃外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉内注射、胸骨内注射和输液。可注射的制剂（例如，无菌可注射的水性或油性混悬液）可使用适合的分散剂、润湿剂和/或混悬剂根据已知技术配制。可接受的赋形剂和溶剂包括例如水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、无刺激性的非挥发性油（例如，合成的甘油单酯或甘油二酯）、脂肪酸（例如，油酸）、二甲基乙酰胺、表面活性剂（例如，离子和非离子型洗涤剂）和/或聚乙二醇。
肠胃外给药的制剂可以例如从含有口服给药制剂中使用的一种或多种辅料的无菌粉末或颗粒制备。本发明的化合物或盐可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。必要时，可以用适当的酸、碱或缓冲剂调节pH。
直肠给药的栓剂可以例如通过将本发明的化合物或盐与在常温下是固体但在直肠温度下是液体、并因此在直肠中融化以释放药物的适当的无刺激性的辅料混合来制备。适合的辅料包括例如可可脂、合成的甘油单酯、甘油二脂或甘油三脂、脂肪酸和/或聚乙二醇。
局部给药包括利用透皮给药，如透皮贴剂或离子电渗装置。
还可以使用制药领域中已知的其它辅料和给药模式。
化合物或盐的每日总剂量（单次或分次剂量给药）可以是约0.001至约100 mg/kg，约0.001至约30 mg/kg，或约0.01至约10 mg/kg（即，mg化合物或盐/kg体重)。单位剂量组合物可含有这种量或其约数量以构成每日剂量。在许多情况下，化合物或盐的给药将重复多次。如果需要，通常可以利用每天多剂量以增加每日总剂量。
影响剂量方案的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病情；病理状态的严重程度；病理状态的严重程度；给药途径；药理学考虑，例如所用特定化合物或盐的活性、功效、药代动力学和毒理学特性；是否利用药物传递系统；和化合物或盐是否作为药物组合的一部分给药。因此，实际使用的剂量方案可以差别很大，并因此可以从上述剂量方案中获得。
试剂盒
本公开还部分地涉及包含一种或多种所公开的化合物和/或其盐的试剂盒。所述试剂盒可以任选地含有一种或多种额外的治疗剂和/或例如使用所述试剂盒的说明书。
使用方法
本公开还部分地涉及抑制核糖核酸（RNA）病毒复制的方法。该方法包括将所述病毒暴露于一种或多种所公开的化合物和/或其盐。在一些实施方案中，体外抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中，复制被抑制的RNA病毒是单链正义RNA病毒。在一些这样的实施方案中，复制被抑制的RNA病毒是源于黄病毒科（Flaviviridae）的病毒。在一些这样的实施方案中，复制被抑制的RNA病毒是HCV。在实施方案中，复制被抑制的RNA病毒是HCV基因型1a、1b、2a、3a和4a中的任意一种。在实施方案中，复制被抑制的RNA病毒是HCV的突变型。在实施方案中，复制被抑制的RNA病毒是HCV基因型1a或1b的突变型。在实施方案中，HCV基因型1a或1b中发生的突变是C316Y突变。
本公开还部分地涉及抑制HCV RNA聚合酶的方法。所述方法包括将所述聚合酶暴露于一种或多种所公开的化合物和/或其盐。在一些实施方案中，体外抑制HCV RNA聚合酶活性。在其它实施方案中，体内抑制HCV RNA聚合酶活性。在实施方案中，复制被抑制的HCV RNA聚合酶是HCV RNA聚合酶基因型1a或1b的突变型。在实施方案中，HCV RNA聚合酶基因型1a或1b中发生的突变是C316Y突变。
术语“抑制”是指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如，如果与病毒暴露于化合物/盐之前的RNA病毒复制的水平相比，所公开的化合物/盐降低RNA病毒复制的水平至少约10％，则所述化合物/盐抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中，所述化合物/盐可以抑制RNA病毒复制至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。
本公开还部分地涉及治疗可以通过抑制HCV RNA聚合酶而治疗的疾病的方法。因此，本公开还部分地涉及在需要这种治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括给予所述动物一种或多种所公开的化合物和/或其盐，以及任选的一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，将治疗有效量的所述一种或多种化合物和/或一种或多种盐给予动物。“治疗”是指被治疗的疾病被缓解、抑制、根除、预防、减少其风险和/或延迟其发作。申请人特别旨在术语“治疗”包括将所公开的化合物和/或其盐给予作为器官移植候选人的HCV阴性患者。所述治疗方法特别适合用于人类，但也可用于其它动物，特别是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是指实现治疗靶向病症目标的量。
在一些实施方案中，所述方法包括联合疗法，其中所公开的一种或多种化合物和/或一种或多种盐与第二种（或者甚至第三种、第四种等）化合物，例如另一种抗病毒治疗剂，如用于治疗丙型肝炎的抗病毒治疗剂（例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合，或者HCV抑制剂，例如，HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂）共同给药。所公开的一种或多种化合物和/或其一种或多种盐还可与用于治疗丙型肝炎的治疗剂之外的治疗剂（例如，药代动力学促进剂，如利托那韦）共同给药。在这些共同给药的实施方案中，所公开的一种或多种化合物和/或其一种或多种盐和第二种等的治疗剂可以以基本上同时的方式（例如，或彼此在约5分钟内）、以序贯方式或二者兼有的方式给药。预期这种联合疗法可包括在给予另一种治疗剂之间多次给予一种治疗剂。在每种药剂给药之间的时间可以为几秒钟（或更少）至几个小时或几天，并且取决于例如每种组合物和活性成分的性能（例如，效价、溶解性、生物利用度、半衰期和动力学特性)，以及患者的病情。所公开的一种或多种化合物和/或一种或多种盐和第二种等的治疗剂还可以在单一制剂中给药。
本公开还部分地涉及一种或多种所公开的化合物和/或其盐和任选的一种或多种额外的治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中，所述药物与一种或多种额外的治疗剂共同给药。
在一些实施方案中，所述药物用于抑制RNA病毒的复制。
在一些实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本公开还部分地涉及一种或多种所公开的化合物和/或其盐和任选的一种或多种额外的治疗剂用作药物。在一些实施方案中，所述药物用于抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
生物数据
缩略语：ATP为三磷酸腺苷；cpms为每分钟计数；CTP为三磷酸胞苷；DMEM为Dulbecco改良Eagle培养基；DMSO为二甲亚砜；DNA为脱氧核糖核酸；EDTA为乙二胺四乙酸；FBS为胎牛血清；GTP为鸟苷5'-三磷酸；IRES为内部核糖体进入位点；kb为千碱基对；PCR为聚合酶链反应；RNA为核糖核酸；RT为逆转录酶；RT-PCR为逆转录酶-聚合酶链反应；Tris为三(羟甲基)氨基甲烷；Tris-HCl为三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐；v/v为体积/体积。
生化酶抑制分析。纯化的HCV NS5B聚合酶酶被用于聚合酶抑制分析。所有重组HCV聚合酶含有591个氨基酸天然蛋白序列的前570个氨基酸和在N端或C端的六聚组氨酸标签，以便于通过亲和色谱法纯化。HCV聚合酶1b BK株的DNA核苷酸序列是在大肠杆菌中优化表达的密码子。合成基因由一系列重叠的用DNA聚合酶补平的寡核苷酸制备，并通过PCR扩增。患者分离HCV聚合酶通过RT-PCR方法克隆，其使用从ProMedDx和BioCollections获得的感染对象的血清中提取的HCV RNA（基因型2a、2b、3a和4a）。实验室株由质粒DNA（1a-H77或1a-H77-C316Y）或由现有的复制子细胞（1b Rice）克隆。在所有情况下，扩增的DNA被克隆到蛋白表达载体（通常为来自Novagen的pET载体）中，然后对多个克隆体测序以识别其NS5B序列与种群序列一致的克隆体。然后将该序列确认的克隆体转染到大肠杆菌中用于蛋白表达和纯化。使大肠杆菌培养物生长至最大光密度（OD）为2-3，然后用0.4 mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷（IPTG）诱导，并在20℃生长20小时。利用镍亲和色谱纯化蛋白质，并根据被纯化的样品，根据需要增加额外的柱色谱步骤，包括离子交换色谱、尺寸排阻色谱、疏水离子色谱和poly-U亲和色谱。用于聚合酶酶分析的模板RNA是对应于HCV基因型1b负链RNA的3’末端的2.1 kb构造。
对于聚合酶酶抑制分析，将抑制剂的稀释液用20 mM Tris-HCl (pH 7.4)、2 mM MnCl2、80 mM谷氨酸钾、1 mM二硫苏糖醇（DTT）、1 mM乙二胺四乙酸（EDTA）、0.1 mg/mL牛血清白蛋白（BSA）、60-125 μM GTP和10-50 nM聚合酶培养约15分钟。通过加入20 μM CTP、20 μM ATP、0.284 μM (0.5 μCi) 5,6-[3H] UTP、5 nM模板RNA和0.1 U/μL 核糖核酸酶抑制剂（RNasin, Promega）引发反应，并使反应在30℃下进行3小时。最终反应体积为50 μL。通过加入50 μL 的于10 mM Tris-HCl中的4 mM精胺, pH 7.5, 1 mM EDTA来终止反应。使淬灭的反应在室温下培养至少15分钟，然后将沉淀的RNA通过玻璃纤维过滤器（GF/B, Millipore）过滤收集（96孔形式）。将滤板用200 μL 2 mM精胺, 10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 mM EDTA洗涤5次，并用乙醇洗涤2次。在空气中完全干燥后，向每个孔中加入30 μL Microscint-20 闪烁液（Perkin Elmer），并通过闪烁计数测定残留cpm。通过非线性回归测定IC50值。
对于弱抑制剂，在12个抑制剂浓度相对于未抑制对照计算抑制百分比，然后拟合成公式1。
抑制% = 100*[[I]/([I] + [IC50])] 公式 1
对于强效抑制剂，将各抑制剂浓度的cpm直接拟合成公式2，即紧束缚公式。
V = k cat[S]/2(Km + [S])*(sqrt ((IC50 + I - E)^ 2 + (4* IC50 *E))-( IC50 + I - E)) 公式 2
对于某些例举的化合物的抑制分析的IC50值列于下面表2。
在使用1a H77株的HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的IC50小于约200 µM，并且，如表2所示，某些公开的化合物达到的IC50为约0.001至约200 µM。某些公开的化合物具有小于0.1 µM的IC50。
在使用1a H77-C316Y株的HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的IC50小于约25 µM，并且，如表2所示，某些公开的化合物达到的IC50为约0.005至约25 µM。某些公开的化合物具有小于0.1 µM的IC50。
比较野生型1a H77和突变型1a H77-C316Y的IC50，所公开的化合物达到的抗性倍数小于约600倍，并且，如表2所示，某些化合物达到的抗性倍数为约1至约600。某些公开的化合物具有小于20的抗性倍数。
在使用1b BK株的HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的IC50小于200 µM，并且，如表2所示，某些公开的化合物达到的IC50为约0.005至约200 µM。某些公开的化合物具有小于0.1 µM的IC50。
在使用1b Rice株的HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的IC50小于0.1 µM，并且，如表2所示，某些公开的化合物达到的IC50为约0.0025至约0.075 µM。某些化合物具有小于约0.070 µM的IC50。
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Figure 669869DEST_PATH_IMAGE054
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Figure 363653DEST_PATH_IMAGE057
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稳定复制子细胞培养分析。几种稳定的双顺反子亚基因组复制子细胞系被用于细胞培养中的化合物表征。基因型1细胞系（1a-H77、1b-BB7和1b-Con1）源自1a-H77株（Genbank登录号AF011751）和1b-Con1株（Genbank登录号AJ238799，均从Apath, LLC, St. Louis, MO获得）。1a-H77复制子具有萤火虫荧光素酶报道基因和新霉素磷酸转移酶（Neo）可选择标记物。这两个由FMDV 2a蛋白酶隔开的编码区域包括双顺反子复制子构造的第一顺反子，和包含NS3-NS5B编码区域加上适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的第二顺反子。1b-BB7复制子构造与1a-H77复制子相同，除了NS3-NS5B编码区域源自1b-Con1株，以及适应性突变为E1202G、T1280I和S2204I。1b-Con1复制子也源自Con1株，但在两个方面不同于1b-BB7复制子：1) 其在HCV IRES和荧光素酶基因间含有脊髓灰质炎病毒IRES，和2) 其具有一组不同的适应性突变（K1609E、K1846T、Y3005C）。在NS5B编码区域含有C316Y取代的细胞系基于C316Y突变型复制子构造建立，所述C316Y突变型复制子构造通过1a-H77构造的定位诱变获得。所有复制子构造为与Lohman V等人 Science 1999; 285(5424): 110-113中所述的那些类似的双顺反子亚基因组复制子。
为了表征抗不同HCV基因型的聚合酶的化合物活性，基于由Middleton等人（Middleton T等人 J. Virological Methods 2007; 145(2): 137-145）开发的两种NS5B穿梭载体建立了新型嵌合复制子。命名为1a的第一种穿梭载体基于1a-H77和1b-Con1株的嵌合体；命名为1b的第二种穿梭载体基于1b-N株（Genbank登录号AF139594）。在Middleton等人中所述的两种穿梭载体的原始构造从University of Texas Medical Branch（UTMB, Galveston, TX）获得。为了能够建立稳定的细胞系，将新霉素磷酸转移酶（Neo）可选择标记物编码区域通过分子克隆引入1a和1b穿梭载体。HCV NS5B编码区域由感染HCV基因型2b、3a和4a的患者的血浆扩增。该血浆样品从ProMedDx和BioCollections获得。将基因型2b和3a的NS5B编码区域用PacI和AscI限制性内切酶消化，并克隆到1a盒（H77-Con1嵌合体）中，而将基因型4a NS5B克隆到1b盒（N株）中。含有源自基因型2a（J6CF株）的NS5B的复制子构造通过将新霉素磷酸转移酶（Neo）可选择标记物引入从UTMB（Galveston, TX）获得的瞬时嵌合复制子构造获得。该构造是将源自2a-J6CF的NS5B编码区域（aa 15-591）克隆到1b-N株背景中的嵌合体。将复制子细胞系保存在含有10% (v/v)胎牛血清（FBS）、100 IU/mL青霉素、100 mg/mL链霉素（Invitrogen）和200 mg/mL G418（Invitrogen）的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）中。
化合物对HCV复制的抑制效果通过测定荧光素酶报告基因的活性来确定。简言之，将含有复制子的细胞以5000个细胞/孔的密度于100 μL含有5%FBS的DMEM中接种到96孔板中。第二天，将化合物在二甲亚砜（DMSO）中稀释以在一系列的8次半对数稀释中生成200×原液。然后将稀释系列进一步在含有5%FBS的培养基中稀释100倍。将含有抑制剂的培养基加到已经含有100 μl 含5%FBS的DMEM的过夜细胞培养板上。在人血浆存在下测定抑制活性的分析中，将过夜细胞培养板的培养基替换为含有40%人血浆和5%FBS的DMEM。将细胞在组织培养恒温箱中培养3天，然后裂解以提取RNA。对于荧光素酶分析，向每个孔中加入30 μL被动裂解缓冲液（Promega），然后将板培养15分钟，并摇动以裂解细胞。将荧光素溶液（100 μL, Promega）加入每个孔中，并用Victor II光度计（Perkin-Elmer）测定荧光素酶活性。对于每个化合物浓度计算HCV RNA复制的抑制百分比，并用拟合4参数对数公式的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件计算EC50值。
对于某些例举的化合物，对于基因型1细胞系（1a-H77）和相应C316Y突变体的稳定复制子分析的EC50值列于下面表3。在使用1a H77株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于15 µM，并且，如表3所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0010至约10 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用1a H77-C316Y突变株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且，如表3所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0025至约10 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
比较野生型1a H77和突变型1a H77-C316Y之间的EC50，所公开的化合物达到的抗性倍数小于约100倍，并且，如表3所示，某些公开的化合物达到的抗性倍数为约0.70至约75。某些公开的化合物具有小于20的抗性倍数。
对于某些例举的化合物，对于基因型1细胞系（1a-H77、1b-BB7和1b-Con1）和基因型2a、2b、3a和3b嵌合体的稳定复制子分析的EC50值列于下面表4。在使用1a H77株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0010至约10 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用1b BB7株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且，如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0025至约10 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用1b Con1株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约0.01 µM，并且，如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0025至约0.0100 µM。某些公开的化合物具有小于约0.010 µM的EC50。
在使用嵌合体2a株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约2 µM，并且，如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0050至约1.50 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用嵌合体2b株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约2 µM，并且，如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0100至约2.00 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用嵌合体3a株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约2 µM，并且，如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0010至约1 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用嵌合体4a株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且，如表4所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0025至大于1 µM。某些公开的化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
对于某些例举的化合物，在不存在和存在40%人血浆的情况下，对于基因型1细胞系（1a-H77、1b-BB7和1b-Con1）的稳定复制子分析的EC50值列于下面表5。在使用1a H77株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且，如表5所示，某些化合物达到的EC50在不存在人血浆的情况下为约0.0010至约10 µM，在存在40%人血浆的情况下为约0.0150至约10 µM。某些公开的化合物在存在40%人血浆的情况下EC50的增长小于约20倍。
在使用1b BB7株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且，如表5所示，某些公开的化合物达到的EC50在不存在人血浆的情况下为约0.0025至约10 µM，在存在40%人血浆的情况下为约0.0150至约100 µM。某些公开的化合物在存在40%人血浆的情况下EC50的增长小于约20倍。
在使用1b Con1株的稳定复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于约15 µM，并且，如表5所示，某些公开的化合物达到的EC50在不存在人血浆的情况下为约0.0025至约0.0100 µM，在存在40%人血浆的情况下为约0.0010至约1.00 µM。某些公开的化合物在存在40%人血浆的情况下EC50的增长小于20倍。
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瞬时复制子抑制分析。除了稳定复制子抑制分析，还进行了瞬时复制子分析。瞬时复制子与1a-H77和1a-H77-C316Y构造相同，除了它们缺少Neo基因，使得不可能建立稳定的细胞系。使用T7 Megascript RNA合成试剂盒（Ambion）转录HCV亚基因组RNA。然后按照生产商的说明书用氯化锂沉淀HCV RNA。将HCV亚基因组复制子RNA通过电穿孔转染到源自Huh-7的细胞系，如（Middleton T, et al. J. Virological Methods 2007; 145(2): 137-145）中所述。将转染的细胞稀释，并植入96孔板DMEM中，每孔5×103个细胞。转染4小时后，收获一个板的孔进行荧光素酶测定。该板提供了可转译的输入RNA量的量度，因此提供转染效率。对于剩余板的孔，将受试化合物的3倍稀释系列加入DMSO中（0.5% DMSO最终浓度），并将板在加湿培养箱中在37℃、5% CO2下培养4天。这段时间后，去除培养基，并用每孔100 μL磷酸盐缓冲盐水洗涤板。对于荧光素酶分析，向每个孔中加入30 μL被动裂解缓冲液（Promega），然后将板摇动培养15分钟以裂解细胞。向每个孔中加入荧光素溶液（100 μL, Promega），并用Victor II光度计（Perkin-Elmer）测定荧光素酶活性。使用GraphPad Prism 4软件计算EC50值。信噪比窗口被确定为模拟处理的细胞（仅加入0.5% DMSO）的荧光素酶活性与复制基本上完全被抑制的细胞的活性的比。
对于某些例举的化合物的抑制分析的EC50值列于下面表6。在使用1a H77株的瞬时复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于2 µM，并且如表6中所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0005至约1 µM。某些化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
在使用1a H77-C316Y突变株的瞬时复制子HCV聚合酶分析中，所公开的化合物达到的EC50小于15 µM，并且如表6中所示，某些公开的化合物达到的EC50为约0.0001至约10 µM。某些化合物具有小于约0.1 µM的EC50。
比较野生型1a H77和突变型1a H77-C316Y的EC50，所公开的化合物达到的抗性倍数小于100倍，并且如表6中所示，某些公开的化合物达到的抗性倍数为约0.25至约100。某些化合物具有小于20的抗性倍数。
Figure 420766DEST_PATH_IMAGE081
Figure 156958DEST_PATH_IMAGE083
一般合成
关于制备式I和II的化合物（以及它们的盐）的额外信息在以下一般性讨论和/或具体合成实施例中提供。在以下讨论中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R20、R21、R40、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R5a、R5e、G2b、G5b和L5B具有如上论述的含义。
在以下方案的说明中使用的缩略语为：Bn为苄基；DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMA为N,N-二甲基乙酰胺；DME为1,2-二甲氧基乙烷；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；MS为甲烷磺酰基；NBS为N-溴琥珀酰亚胺；以及NMP为N-甲基吡咯烷酮。
所公开的化合物可以通过包括下述方法及其变体的本领域已知的方法制备。
方案1
Figure 937570DEST_PATH_IMAGE084
其中R1为(i)的某些化合物可以利用方案1中概述的一般方法制备。参见Fujioka H, et al. Tetrahedron Letters 2005; 46: 2197–2200和Ishihara M, et al. Synlett 2006; 227-230。3-甲酰基苯并呋喃(1)可以通过在室温下在二氯甲烷中经3-5天与二胺（如乙二胺）、随后与N-溴琥珀酰亚胺（NBS）和分子筛反应而转化为咪唑啉(2)。咪唑啉(2)可以通过用二乙酸碘苯和过量碳酸钾在DMSO中在室温下处理24-48小时转化为咪唑(3)，其中R1a、R2、R4和R5如本文所述。
方案2
Figure 435547DEST_PATH_IMAGE085
可以制备某些公开的化合物，其中R1为(i)或(ii)，并且R40为对甲氧基苄基。在酸性条件下，例如通过用二氯甲烷中的三氟乙酸（TFA）溶液或4 M HCl处理完成，可以将对甲氧基苄基（PMB）从化合物(4)除去得到化合物(5)。利用标准烷基化反应可以将化合物(5)转化为化合物(6)。实现这种转化的条件包括使(5)与烷基化试剂（如卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯）和碱（如碳酸钾）在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中在约室温至约80℃的温度下反应。烷基化后R40中的某些官能团可被转化为其它官能团，例如，利用标准转化如氧化、还原、脱保护、Suzuki反应、二羟基化、水解、酰胺形成等制备本公开的其它化合物。例如，可以将酯水解成酸（如皂化）或还原成醇（如用氢化铝锂）。或者，R40中的芳基溴可以利用Suzuki反应与适当的硼酸或衍生物反应制备其它公开的化合物。应该理解，前述转化示例仅用于说明目的，而不构成对可通过R40中官能团操作完成的各种转化的限制。其它代表类型的转化示于以下各种实施例。其它本文中未示出的官能团操作对于普通技术人员是显而易见的。
方案3
Figure 613719DEST_PATH_IMAGE086
某些中间体化合物（例如，(19)或(21)）可以如方案3中所示制备。参见Saha AK, et.al. US7265152B2。4-氟苯乙酮(7)可以用碱如叔丁醇钾处理，然后用碳酸二乙酯处理得到β酮酯(8)，随后可以将β酮酯(8)在氯化锌的存在下用苯醌处理得到苯并呋喃(9)。(9)与异丙基溴的烷基化得到化合物(10)。化合物(10)可以通过在氯仿中用硝酸硝化转化为化合物(11)。化合物(11)可以通过用三氯化硼裂解异丙基醚转化为化合物(12)。化合物(12)可以通过在二氯甲烷中与三氟甲磺酸酐和二异丙基乙胺/二甲基氨基吡啶反应转化为三氟甲磺酸酯(13)。所述三氟甲磺酸酯(13)可以利用与适当的硼酸或类似衍生物（如环丙基硼酸）的Suzuki反应转化为(14)。化合物(14)可以通过用诸如铁或氯化铵还原硝基转化为化合物(15)。化合物(15)可以通过用甲烷磺酰氯（约1当量）处理转化为化合物(16)。甲基磺酰胺(16)可以在与(5)至(6)的转化类似的条件下，例如通过在碱如碳酸钾的存在下在DMF或DMSO中用适当的烷基卤化物处理来转化为(17)。化合物(17)可以通过用氢化铝锂处理转化为化合物(18)。化合物(18)可以通过用重铬酸吡啶鎓氧化转化为醛化合物(19)。醛(19)可以通过用羟胺处理转化为肟(20)。化合物(20)可以通过在回流的乙酸酐中脱水转化为腈中间体(21)。羧醛(19)和腈(21)对于制备在苯并呋喃环系的3位上的各种杂环，包括噁二嗪、咪唑和噁二唑，是有用的中间体。
方案4
其它中间体可以利用方案4中概述的一般过程制备。4-氯-3-甲氧基苯胺(22)可以通过用NBS溴化转化为化合物(23)。接着，化合物(23)可以通过用适当的硼酸或类似衍生物（如环丙基硼酸）Suzuki偶联转化为化合物(24)。化合物(24)可以通过与过量甲烷磺酰氯反应转化为化合物(25)。化合物(25)可以通过用适当取代的芳基炔（如1-（苄氧基）-4-乙炔基苯）进行Sonogashira偶联转化为化合物(26)。取代芳基炔的X2可以为，例如氟、甲氧基或苄氧基。化合物(26)可以通过用碘分子内环化转化为化合物(27)（Yue, D, et.al. J. Org. Chem., 2005; 70: pp 10292-10296）。碘化物(27)可以通过在升高的压力和温度下在甲醇中羰基化转化为甲基酯(28)。化合物(28)可以通过与四丁基氟化铵（TBAF）加热几个小时选择性除去一个甲烷磺酰基而转化为化合物(29)。化合物(29)可以通过采用与方案2和3中概述的那些类似的条件烷基化而转化为化合物(30)。
方案5
Figure 650125DEST_PATH_IMAGE088
对于其中R1为(ii)的所公开的化合物，生成5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪杂环的一般步骤示于方案5。参见Takacs, K. et al.Chemische Berichte 1975; 108: 1911–1923。可以在密闭体系中在升高的温度下将腈(31)用过量的50%羟胺处理得到羟基化的脒(32)。该反应可以用10-200摩尔当量的羟胺在约130-160℃的温度下在溶剂如乙醇或DMSO中进行。反应时间可以是30分钟至3小时。密封管体系可包括卷边密封微波压力小瓶或螺纹玻璃盖压力管。热源可包括微波反应器、油浴或加热套。羟基脒(32)环化成噁二唑啉酮(33)可以通过用等摩尔量的羰基二咪唑和DBU在回流的二氧六环中处理1-2小时完成。化合物(33)可以通过用1-溴-2-氯乙烷（2-5摩尔当量）和DBU（1.5-3摩尔当量）在DMF或DMA中在100℃进行噁二唑啉酮的烷基化2-24小时转化为(34)。其它可使用的溶剂为NMP和DMSO。在回流的乙醇中用1 M氢氧化钠水溶液处理(34)得到噁二嗪杂环(35)。1 M氢氧化钠的通常用量为2-4摩尔当量，反应时间为1-2小时。
方案6
Figure 205871DEST_PATH_IMAGE089
某些公开的化合物可以如方案6中通常所示制备。其中X2为O-苄基并且R40为对甲氧基苄基的化合物(30)可以由式(36)表示。化合物(36)可以用方案1和3中概述的一般方法转化为化合物(37)和(38)。化合物(38)可以通过用方案2中所示的一般方法除去对甲氧基苄基和烷基化而转化为化合物(39)。化合物(39)可以通过用例如氢气和氢氧化钯氢解除去苄基而转化为化合物(40)。化合物(40)可以通过与1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟和碱（如碳酸钾）在DMF中反应转化为全氟丁基磺酸酯化合物(41)。
其中R1为(ii)、(iii)、(iv)或(v)的化合物(40)和(41)的类似物可以用类似于方案6、5和17以及实施例中所述的方法制备。
方案7
Figure 148419DEST_PATH_IMAGE090
如方案7中通常所示，全氟丁基磺酸酯(41)可以转化为带有不同取代基的各种其它公开的化合物。例如，利用Suzuki反应或Heck反应可以将(41)转化为烯烃取代的化合物(42)或(43)。或者，利用Buchwald-Hartwig型反应条件可以将(41)转化为氨基取代的化合物(44)或醚化合物(45)。(41)的再其它类型的转化包括Sonogashira反应而如(46)中引入炔烃取代基。应该理解，前述转化示例仅用于说明目的，而不构成对可通过全氟丁基磺酸酯（或三氟甲磺酸酯）的官能团操作完成的各种转化的限制。本文中未示出的其它官能团操作对于普通技术人员是显而易见的。
其中R1为(ii)、(iii)、(iv)或(v)的化合物(42)、(43)和(44)的类似物可以用类似于方案7、5和17以及实施例中所述的方法制备。
方案8
Figure 960255DEST_PATH_IMAGE091
如方案8中所示，酚化合物(40)可以通过用适当的烷基化试剂在碱存在下进行烷基化而转化为醚化合物(47)，其中R2b如本文所述。
其中R1为(ii)、(iii)、(iv)或(v)的化合物(40)的类似物可以用类似于方案8、5和17以及实施例中所述的方法制备。
方案9
Figure 380872DEST_PATH_IMAGE092
制备具有吡唑并[1,5-a]吡啶核心的所公开的化合物的一般方法示于方案9。一般参见Gudmundsson KS, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008; 18: 1157-1161和Chamberlin SD, et al., US20040072853A1。4-溴-2-甲基吡啶(48)可以通过用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂去质子化和与取代的苯甲酸烷基酯（如4-甲氧基苯甲酸甲酯）反应而转化为化合物(49)。酮(49)可以通过用盐酸羟胺和氢氧化钠处理转化为肟(50)。肟(50)可以通过在DME中用三氟乙酸酐和三乙胺处理形成中间体氮杂环丙烯，然后将氮杂环丙烯用催化氯化亚铁原位处理并在70-80℃加热6-24小时而转化为吡唑并吡啶(51)。然后可以通过过滤粗反应混合物或通过硅胶色谱法分离所需的吡唑并[1,5-a]吡啶。化合物(51)可以利用标准Vilsmeier条件转化为化合物(52)。化合物(52)可以利用与方案1中所述的那些类似的条件转化为咪唑(53)。或者，化合物(52)可以以类似于方案3中所述的方式通过肟脱水转化为腈化合物(55)。腈(55)可用于利用方案5中通常所示的方法制备5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪(56)。化合物(53)和(56)可以直接通过本领域技术人员所知的碳-碳键形成反应（如Suzuki反应），或者通过这种反应与后续转化（如环烯烃加氢、由甲酸形成酰胺）的结合而转化为在R5具有各种基团的化合物(54)和(57)。例如，通过与适当的硼酸或衍生物反应，然后在环烷基的情况下任选进一步操作（即环烯基转化为环烷基），可以制备其中R5是环烷基或芳基的化合物。其中(54)和(57)的R2b可以作为保护基团处理和除去（如R2b为苄基或甲基），可以形成相应的酚。(54)和(57)的酚可以进一步转化为反应性化合物，如甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯，并利用方案7中所示的方法进一步转化。或者，(54)和(57)的酚可以利用方案8中所示的方法进一步反应而制备所公开的化合物。
方案10
Figure 525546DEST_PATH_IMAGE093
其中R5为G5a的某些公开的化合物可以如方案10中通常所示制备。甲酸(58)可以利用标准酰胺键形成反应，例如但不限于在溶剂如DMF中与胺、HATU和三乙胺反应，而转化为酰胺(59)或(60)。
方案11
Figure 373416DEST_PATH_IMAGE094
其它公开的化合物可以利用方案11的一般方法制备。其中X2是氯、溴或碘的酯化合物(61)可以利用方案7中所示的化学反应类型转化为化合物(62)。在方案11中，R20和G2b是如本文所定义、并且适合方案11的方法的基团。化合物(62)可以利用方案3中概述的一般方法转化为中间体化合物(63)和(64)。接着，化合物(63)和(64)可以分别用方案1和5中所示的方法转化为化合物(68)和(66)。
方案12
Figure 236330DEST_PATH_IMAGE095
如方案12中所示，可以利用3-咪唑吡唑并[1,5-a]吡啶的替代合成。如在(53)到(54)的转化中，吡唑并吡啶核心上的C-5溴可以转化成基团R5。化合物(69)可以通过用亲电卤素试剂如N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺处理而转化成化合物(70)，其中X1为溴或碘。化合物(70)可以通过与金属咪唑类(73)（PG = 保护基团）以类似于锌介导Negishi偶联（Romine JL, et al., J. Med. Chem. 2007; 50: 528-542）或锡介导Stille偶联（Quan ML, et al., J. Med. Chem. 2005; 48; 1729-1744）所述的方式直接反应转化成化合物(72)。或者化合物(70)可以转化成(71)，然后(71)可以与N-保护的2-卤代咪唑类(74)（其中X为例如碘）在Suzuki偶联反应中反应（参见Knapp S, et al., J. Org. Chem. 1993;58:997-998）。其中(72)的R2b可以作为保护基团处理和除去（如R2b为苄基或甲基），可以生成相应的酚。酚可以转化成反应性中间体，如甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯，并且如方案7和11中通常所示再次反应以引入其它基团。
方案13
Figure 460638DEST_PATH_IMAGE096
方案13和14说明5-杂环咪唑并[2,1-b]噻唑和咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成。在方案13中，适当取代的噻唑或噻二唑(73)（其中Y为CH或N，并且X为例如氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-C3-C6环烷基、或任选取代的苯基）可以与取代的2-溴苯乙酮(74)（如2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮）反应得到(75)。化合物(75)可以通过Vilsmeyer甲酰化转化成化合物(76)，化合物(76)可以如上所示转化成腈(78)。化合物(76)和(78)可以用本文中一般描述的方法进一步处理得到其中R1为(i)或(ii)的化合物。在方案14中，(73)可以与α-溴代酮酯(79)（如2-溴-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯）反应得到核心环系(80)。化合物(80)可以通过本领域技术人员所知的方法转化成化合物(82)。化合物(82)可以如本文中一般所述转化成腈。醛(82)和腈(83)可以如其它方案中所述转化成杂环；并且其中R2b为保护基团，如方案7和11中所示，R2b可以除去并且将酚转化成其它基团。
方案14
Figure 489512DEST_PATH_IMAGE097
方案15
方案15说明中氮茚-1-甲酸酯环系的合成。以与文献（Parrick J, et al. J. Chem. Research (Synopses) 1990; 64-65）中类似的方式，可以将2-甲基-4-溴吡啶去质子化并用碳酸二乙酯处理得到2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(84)。然后酯(84)可以用溴代苯乙酮（如2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮）处理得到中氮茚环系(85)。酯可以通过本领域技术人员所知的方法转化成羧醛(86)。醛可以变换成腈(87)；并且(86)和(87)均如上所述进一步转化。
方案16
Figure 858493DEST_PATH_IMAGE099
更多公开的化合物可以如方案16中所示制备。按照Sliwa, et al., Journal of Chemical Research, miniprint, 1982; 2515-2527的步骤构建3-中氮茚环系。将2-甲基-5-羟基吡啶作为苄基酯保护，并用α-溴代酮处理得到吡啶鎓(92)。用过量的碳酸氢钠水溶液加热可以得到中氮茚核心(93)。Vilsmeyer甲酰化可以得到3-甲酰基中氮茚(94)，其如先前方案中所示可以变换成腈(95)和所需的杂环。然后苄基醚和芳基卤化物X2可以如前所述操作得到复杂的中氮茚。
方案17
Figure 558596DEST_PATH_IMAGE100
其中R1为(iv)的所公开的化合物可以利用将腈转化成氰基脒的方法制备（方案17）。腈可以通过在二氯甲烷中与醇如乙醇反应（在0℃将HCl气体鼓泡通过溶液，并使反应在0℃进行几天）转化成相应的亚胺酸酯（imidate）。亚胺酸酯的游离碱可以通过与氰胺、磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物在乙腈中在约室温下反应转化成氰基亚胺酸酯。氰基亚胺酸酯可以通过与适当的伯胺（如R1cNH2）反应转化成氰基脒。另请参见Fiorino, F, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010; 2978-2982; WO2006010756 (实施例 14-16)。
方案18
Figure 740179DEST_PATH_IMAGE101
如方案18中一般所示，全氟丁基磺酸酯(105)（其中R1、R4和R5如发明内容中所述）可以利用Suzuki反应或Heck反应转化成烯烃取代的化合物(106)或(108)。式(105)的化合物可以与方案7、5和17以及实施例中制备式(41)的化合物所述的方法类似地制备。式(105)的化合物可以与硼酸R21/G2b-(CH2)0-8-CH=CH-B(OH)2或G2b-C(=CH2)-B(OH)2在Suzuki反应条件下反应分别得到式(106)和(108)的化合物。R21和G2b如发明内容中所定义。示例性的一组反应条件包括混合式(105)的化合物、硼酸或功能等同物、催化剂如醋酸钯(II)、配体如2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)、碱如碳酸钠和溶剂如二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物，常规加热或利用微波辐射加热得到式(105)或(108)的化合物。式(106)的化合物可以在催化剂如氢氧化钯的存在下在溶剂，例如但不限于乙醇中氢化得到式(107)的化合物。类似地，式(108)的化合物可以氢化得到式(109)的化合物。式(106)、(107)、(108)和(109)的化合物是式(I)的化合物的代表。
方案19
Figure 133114DEST_PATH_IMAGE102
如方案19中通常所示，全氟丁基磺酸酯(105)（其中R1、R4和R5如发明内容中所述）可以利用Suzuki反应转化成芳基/杂芳基取代的化合物(110)。式(105)的化合物可以如方案18中所述制备。式(105)的化合物可以与硼酸Ar1-B(OH)2在Suzuki反应条件下反应得到式(110)的化合物。Ar1为如本文G2b所述任选被取代的芳基或杂芳基。示例性的一组反应条件包括混合式(105)的化合物、硼酸或功能等同物、催化剂如醋酸钯(II)、配体如2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)、碱如碳酸钠和溶剂如二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物，常规加热或利用微波辐射加热得到式(110)的化合物。式(110)的化合物是式(I)的化合物的代表。
方案20
Figure 32937DEST_PATH_IMAGE103
如方案20中通常所示，全氟丁基磺酸酯(105)（其中R1、R4和R5如发明内容中所述）可以转化成烷基或环烷基取代的化合物(111)。式(105)的化合物可以如方案18中所述制备。式(105)的化合物可以与式Rx-BF3 - K+的三氟硼酸钾反应得到式(111)的化合物。Rx为如本文G2b所述任选被取代的-C1-C6亚烷基R21或C3-C10环烷基。R21如本文所述。示例性的一组反应条件包括混合式(105)的化合物、三氟硼酸钾、催化剂如醋酸钯(II)、配体如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)、碱如磷酸三钾和溶剂如水和甲苯的混合物，常规加热或利用微波辐射加热得到式(111)的化合物。式(111)的化合物是式(I)的化合物的代表。
在前述方案中，化合物被表示为其中芳环（如苯基）以特定的区域选择性（如对位）被基团取代。在前述方案中，对位取代的起始原料或中间体得到对位取代的最终产物。据本领域技术人员了解，在前述方案中以不同的区域选择性（如间位）取代起始原料或中间体将得到具有不同区域选择性的最终产物。例如，将前述方案中对位取代的起始原料或中间体替换为间位取代的起始原料或中间体将产生间位取代的产物。
如果本文所述的部分（如-NH2或-OH）与合成方法不相容，该部分可以用适当的保护基团保护，所述保护基团对于所述方法中所用的反应条件是稳定的。所述保护基团可以在反应顺序中任何适当的点除去以得到所需的中间体或目标化合物。适当的保护基团和保护或脱保护部分的方法在本领域是公知的，其实例可以在Greene TW和Wuts PGM, Protective Groups in Organic Synthesis, (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999))中找到。对于每个单独的步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。本领域普通技术人员基于本公开可以容易地选择溶剂、温度和其它反应条件。
如本领域技术人员所理解的，其它公开的化合物可以按照上述方案以及下列中间体、一般步骤和实施例公开中所述的步骤类似地制备。应当理解，上述实施方案和方案以及下列中间体、一般步骤和实施例公开以举例说明的方式给出，而不是限制。基于本说明书，在本公开的范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
实施例
缩略语：aq代表含水的；DCI代表解吸化学电离；DMSO代表二甲亚砜；ESI代表电喷雾电离；HPLC代表高效液相色谱；LCMS代表液相色谱-质谱联用；psi代表磅/平方英寸；TLC代表薄层色谱；并且v/v代表体积/体积。
分析LCMS在运行Xcalibur 1.2、Open-Access 1.3和自定义登录(custom login)软件的Finnigan Navigator质谱仪和Agilent 1100 HPLC系统上进行。质谱仪在正APCI电离条件下操作。所述HPLC系统包括Agilent四元泵、脱气机、柱温箱、自动进样器和二极管阵列检测器，以及Sedere Sedex 75蒸发光散射检测器。所用柱为Phenomenex® Luna® Combi-HTS C8(2) 5μm 100Å (2.1 mm×30 mm)。采用10-100%乙腈(A)和0.1%三氟乙酸的水溶液(B)的梯度，流速为2.0 mL/分钟（0-0.1分钟10% A, 0.1-2.6分钟10-100% A, 2.6-2.9分钟100% A, 2.9-3.0分钟100-10% A；0.5 分钟后运行延迟）。
以下实施例中的某些化合物可以利用反相HPLC纯化。纯化可以使用C18或C8反相柱进行。化合物可以采用以下梯度洗脱：0.1%三氟乙酸水溶液中约10-100%乙腈、10 mM乙酸铵水溶液中约60-100%甲醇、或10 mM乙酸铵水溶液中约10-95%甲醇。由于用三氟乙酸进行纯化，由此获得的产物可能为三氟乙酸盐的形式。化合物可以以三氟乙酸盐的形式被表征，或者在中和、萃取和分离后以游离碱的形式被表征。
以下实施例中的某些化合物可以利用正相硅胶色谱法，包括传统快速色谱法，或使用预填充硅胶柱（55或35 µm硅胶, Isco Gold柱）的自动纯化系统（如Isco CombiFlash®、Analogix Intelliflash）纯化。化合物也可以通过制备TLC纯化。
硅胶色谱法的典型的溶剂包括：乙酸乙酯/己烷、二乙醚/己烷、四氢呋喃/己烷、乙酸乙酯/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷+NH4OH、丙酮/己烷、和二氯甲烷/己烷。
实施例1
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
实施例1A
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在氮气气氛下，将碳酸二乙酯（801 mL, 6.79摩尔）在30分钟内滴加到叔丁醇钾（609.2 g, 5.43摩尔）于甲苯（9.5 L）中的搅拌浆液中。将反应混合物加热到78℃，并在1小时内加入4-氟苯乙酮（250 g, 1.81摩尔）/甲苯（250 mL）。继续加热反应混合物过夜。然后，将反应混合物用1.5 N HCl(aq)淬灭，并用乙酸乙酯（3×1 L）萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到棕色液体。将该液体蒸馏得到为无色液体的标题化合物（250 g, 79%）。MS m/z 209 (M-H)-。
实施例1B
2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1A中制备的物质（250 g, 1.19摩尔）与氯化锌（243.5 g, 1.784摩尔）和甲苯（3.75 L）混合。在氮气气氛下将反应混合物加热回流。向反应中滴加苯醌（167 g, 1.546 摩尔）/四氢呋喃（500 mL），并且添加完成后，将反应混合物加热回流6小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩得到棕色固体。将该固体用乙腈重结晶得到为棕色固体的标题化合物。MS m/z 301 (M+H)+。
实施例1C
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1B（210 g, 0.6993摩尔）、碳酸铯（455.7 g, 1.3986 摩尔）和N-甲基吡咯烷酮（1 L）混合。将反应混合物在氮气气氛下用2-溴丙烷（196 mL, 2.098摩尔）处理，并将反应混合物在50℃加热4小时。通过TLC（石油醚/乙酸乙酯, 8/2）确定反应完成后，将反应混合物用氢氧化铵水溶液（200 mL）处理，并将溶液用庚烷萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油状物为标题化合物（220 g, 92%）。MS (LCMS) m/z 342 (M+)。
实施例1D
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1C（220 g, 0.6432摩尔）溶于氯仿（4.4 L）。将混合物在冰浴中冷却至0℃，并将反应混合物用70%硝酸（29 mL, 0.65摩尔）滴加处理，维持内部温度低于10℃。硝酸添加完成后，除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用氯仿（2×2 L）萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体。将该固体用己烷研磨，并过滤得到为淡黄色固体的标题化合物（220 g, 88%）。MS m/z 388 (M+H)+。
实施例1E
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1D（220 g, 0.643摩尔）与二氯甲烷（4.4 L）混合。将混合物在冰浴中冷却至0℃，然后用1 M三氯化硼的二氯甲烷溶液（625 mL, 0.625摩尔）滴加处理，维持内部温度低于10℃。三氯化硼添加完成后，除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷（3×2 L）萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体。将该固体用己烷研磨，并过滤得到为白色固体的标题化合物（180 g, 81%）。MS (LC-MSD-trap-XCT) m/z 344 (M-H)-。
实施例1F
2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1E（10 g, 29.0 mmol）、4-(二甲基氨基)吡啶（0.354 g, 2.90 mmol）、N,N-二异丙基乙胺（7.52 mL, 43.4 mmol）和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺（13.97 g, 39.1 mmol）在二氯甲烷（150 mL）中混合得到缓慢溶解的浅棕色浆液。将该溶液搅拌18小时。然后将反应混合物依次用1 M NaOH、1 M HCl和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）、通过硅胶塞过滤，并浓缩得到黄色固体。将粗产物在100 mL己烷中研磨，超声处理5分钟，并通过过滤收集固体，并干燥至恒重得到为黄色细粉末的标题化合物（13.1 g, 95%）。
实施例1G
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1F（13.12 g, 27.5 mmol）、环丙基硼酸（3.54 g, 41.2 mmol）、溴化钠（2.91 g, 28.3 mmol）、氟化钾二水合物（3.42 mL, 91 mmol）和四(三苯基磷)钯(0)（0.953 g, 0.825 mmol）在甲苯（140 mL）中混合。将混合物用氮气吹扫15分钟。将容器密封并在125℃加热18小时。将所得的黑色反应混合物在乙酸乙酯（200 mL）和水（100 mL）之间分配，并通过1英寸的硅藻土塞过滤除去固体催化剂。分离滤液层。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥（Na2SO4），同时用Darco G-60炭黑（5 g）和3-巯基丙基功能化的硅胶（5 g, Aldrich 538086）处理，搅拌30分钟，并通过1英寸的硅藻土垫过滤。将淡红色滤液浓缩至几乎干燥，用己烷（200 mL）稀释生成棕黄色固体，通过过滤收集并干燥得到标题化合物（7.95 g, 78%）。
实施例1H
6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将乙醇（188 mL）、四氢呋喃（188 mL）和去离子水（63 mL）在氮气气氛下混合。将实施例1G（18.62 g, 50.4 mmol）加入到溶剂混合物中，并搅拌所得浆液，同时加入铁粉（14.08 g, 252 mmol）和氯化铵（4.05 g, 76 mmol）。然后将反应混合物回流1.5小时。将热的反应混合物通过硅藻土床过滤并用四氢呋喃/乙醇洗涤。将滤液真空浓缩至干，并将残余物在乙酸乙酯（~700 mL）和去离子水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到为棕黄色固体的标题化合物（17.1 g）。
实施例1I
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将实施例1H（17.1 g, 50.4 mmol）溶于二氯甲烷（300 mL）。搅拌该混合物，同时加入吡啶（39.9 g/40.8 mL, 504 mmol）。将甲烷磺酰氯（6.93 g/4.7 mL, 60.5 mmol）/二氯甲烷（36 mL）在20分钟内滴加到反应混合物中，然后在室温下连续搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩至干燥。将所得固体溶于乙酸乙酯（750 mL），并用水、1 N HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到为白色固体的标题化合物（19.98 g, 95%）。
实施例1J
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(4-甲氧基苄基)(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将实施例1I（19.96 g, 47.8 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（120 mL）。向反应混合物中加入碳酸钾（7.93 g, 57.4 mmol），然后在15分钟内滴加苄基溴（12.98 g, 64.5 mmol）。将反应混合物放入50℃油浴中并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在~35℃浴温下在真空中除去N,N-二甲基甲酰胺至干燥。将深色油状物溶于乙酸乙酯（500 mL），用水（150 mL）和盐水（2×150 mL）洗涤，并经过无水硫酸镁干燥。用二氧化硅构建150 mL烧结漏斗，并将干燥的有机溶液经过硅胶过滤，用等体积的乙酸乙酯冲洗。将收集的滤液真空浓缩至干，并用己烷（300 mL）处理所得固体。将浆液搅拌15分钟，过滤并用己烷洗涤。将固体在真空烘箱中干燥过夜。分离出为棕黄色固体的标题化合物（23.45, 91%）。
实施例1K
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例1J（18.4 g, 34.2 mmol）溶于干燥四氢呋喃（98 mL），并在氮气气氛下将反应混合物浸在5℃冰水浴中。当酯溶液的内部温度达到10℃时，在20分钟内滴加1 M氢化铝锂的四氢呋喃溶液（34.2 mL, 34.2 mmol）。在添加完成后，将反应混合物再搅拌10分钟，除去冰浴，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。将反应混合物通过小心滴加1.4 mL水淬灭以使剧烈发泡最小化。当发泡减弱时，加入15%氢氧化钠水溶液（1.4 mL）并形成浓浆液。最后，滴加4.2 mL水，并搅拌所得浆液20分钟。将该浆液用乙酸乙酯稀释，并通过预湿的硅藻土床过滤。用额外的乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液真空浓缩，并将所得泡沫状固体在室温下真空干燥过夜。收集白色泡沫状物质的标题化合物（16.78 g, 99%）。
实施例1L
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例1K（12.0 g, 24.21 mmol）溶于二氯甲烷（240 mL），并用重铬酸吡啶鎓（13.66 g, 36.3 mmol）处理所得溶液。在室温下搅拌所得深色溶液18小时。将极深色反应混合物浆液通过用二氯甲烷预湿的硅藻土床过滤。用额外的二氯甲烷（400 mL）洗涤硅藻土床。将有机滤液用1.2 N HCl水溶液（2×100 mL）和盐水（200 mL）洗涤，并经过无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并在真空中除去溶剂得到油性残余物。将残余物溶于二氯甲烷（10 mL），并施加到硅胶（40 g）上。将样品用乙酸乙酯/己烷（1:1, 700 mL）洗脱。在真空中除去溶剂，并用二乙醚（75 mL）处理残余物。搅拌所得浆液10分钟，然后过滤。用额外的醚（40 mL）洗涤收集的固体，并真空干燥过夜。收集棕黄色固体的标题化合物（10.13 g, 85%）。
实施例1M
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，向实施例1L（7.0 g, 14.18 mmol）于二氯甲烷（117 mL）中的混合物中，经7分钟以每份200 µL加入溶于2 mL二氯甲烷（2 mL）的乙二胺（0.938 g/1.043 mL, 15.60 mmol）。在室温下搅拌该混合物4.5小时。将反应混合物浸在冰浴中，并在~1分钟内加入N-溴琥珀酰亚胺（2.65 g, 14.89 mmol）和粉末状4Å分子筛（3.63 g）。在冰浴中搅拌该反应混合物10分钟，然后除去冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物总共72小时。通过LCMS监控反应进程。在每24小时后，加入额外的乙二胺和N-溴琥珀酰亚胺，然后在室温下继续搅拌64小时。将所得浆液通过硅藻土垫过滤并用二氯甲烷（2×100 mL）洗涤。将合并的二氯甲烷层用10%碳酸氢钠和10%氯化钠洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并将有机层真空浓缩得到油状残余物。用二氯甲烷/乙腈（4:1, 100 mL）处理该残余物，并在真空中除去溶剂得到棕黄色泡沫状固体。将该泡沫状固体用己烷/乙酸乙酯（4:1, 35 mL）搅拌20分钟，过滤并真空干燥得到为棕黄色固体的标题化合物（6.86 g, 91%）。
实施例1N
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺（ACD v12）
在氮气气氛下，将实施例1M（6.83 g, 12.8 mmol）和无水二甲亚砜（64 mL）混合并搅拌。加入粉末状碳酸钾（3.54 g, 25.6 mmol）和二乙酸碘苯（4.53 g, 14.08 mmol），并在室温下搅拌所得反应混合物2.5小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并在真空中除去溶剂得到微红色固体。将该固体与己烷:乙酸乙酯（1:1）混合，并在室温下搅拌所得浆液20分钟。过滤该浆液，并将所得白色固体真空干燥15小时得到标题化合物（4.86 g, 71.4%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.20 (m, 1 H) 0.69 (m, 2 H) 0.89 (m, 1 H) 2.19 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.76 (m, 2 H) 6.80 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.14 (m, 3 H) 7.34 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.99 (m, 2 H) 12.39 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 532.1 (M+H)+。
实施例1O
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例1N（4.83 g, 9.09 mmol）溶于无水二氯甲烷（35 mL），并将所得溶液置于冰浴中，同时在氮气气氛下搅拌。当反应混合物的内部温度达到10℃时，在~35分钟内从加料漏斗滴加三氟乙酸（35 mL）。反应混合物转变为深樱桃红色。除去冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物3小时。将反应混合物真空浓缩得到深红色油状物。将该油状物用二氯甲烷处理3次，并真空浓缩至干得到泡沫状固体。用5%碳酸氢钠溶液（100 mL）处理该泡沫状固体，然后在室温下搅拌20分钟。通过过滤收集所得固体，用水充分洗涤2次，并在真空烘箱中在70℃干燥15小时。将回收的固体用乙酸乙酯处理，过滤并真空干燥得到为淡粉色固体的标题化合物（3.13g, 84%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 - 0.73 (m, 2 H) 0.93 - 1.03 (m, 2 H) 2.27 - 2.34 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 3 H) 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 7.25 - 7.41 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H) 7.96 - 8.05 (m, 2 H) 9.25 - 9.36 (m, 1 H) 12.38 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 412.2 (M+H)+。
实施例2
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
实施例2A
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
标题化合物通过实施例1M中所述的方法制备，使用实施例1L的产物醛（2.0 g, 4.05 mmol），并用1,2-二氨基丙烷（330 mg, 4.46 mmol）代替乙二胺，得到为棕色泡沫状固体的标题化合物（0.93g, 42%）。
实施例2B
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
标题化合物根据实施例1N中所述的步骤制备，使用实施例2A中制备的咪唑啉（0.816 g, 1.49 mmol）、无水二甲亚砜（7.5 mL）、粉末状碳酸钾（0.412 g, 2.98 mmol）和二乙酸碘苯（0.528 g, 1.639 mmol），得到为棕黄色固体的标题化合物（0.65 g, 71%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.19 - 0.41 (m, 1 H) 0.64 - 1.02 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.67 - 4.79 (m, 1 H) 4.81 - 4.97 (m, 1 H) 6.80 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 - 7.74 (m, 3 H) 7.92 (s, 1 H) 14.47 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 546.1 (M+H)+, (ESI-) 544.1 (M-H)-。
实施例2C
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
标题化合物根据实施例1O中所述的步骤制备，使用实施例2B中制备的化合物（0.64g, 1.17 mmol）和20%三氟乙酸的CH2Cl2溶液。分离出为黄色固体的标题化合物（0.18 g, 35%）。MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
实施例3
N-{[2-(1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
实施例3A
(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲醇
将2-溴噻唑-5-甲醛（3.00 g, 15.62 mmol）和甲醇（50 mL）混合。在氮气气氛下将混合物冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠（0.591 g, 15.62 mmol）。在该温度下继续搅拌2小时。然后将反应加热至室温，并再搅拌2小时。浓缩溶剂，并将饱和NH4Cl水溶液加入到残余物中。首先用1 M HCl水溶液调节酸性至pH~6，然后通过加入1 M NaOH水溶液调节至pH~10。将混合物用乙酸乙酯萃取。然后，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷（10%至25%）洗脱，得到为浅黄色油状物的标题化合物。MS (DCI+) m/z 194, 196 (M+H)+。
实施例3B
2-溴-5-(溴甲基)-1,3-噻唑
将实施例3A（1.90 g, 9.79 mmol）、四溴化碳（3.57 g, 10.77 mmol）和三苯基膦（2.82 g, 10.77 mmol）在四氢呋喃（30 mL）中混合。在室温下搅拌混合物2小时。浓缩溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷（0%至5%）洗脱，得到为固体的标题化合物（0.70g, 28%）。MS (DCI+) m/z 256, 258, 260, (M+H)+。
实施例3C
2-甲氧基-4-硝基-1-(苯基乙炔基)苯
向三乙胺（60 mL）和四氢呋喃（20 mL）的混合物中加入1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯（10 g, 35.8 mmol）和双(三苯基膦)氯化钯(II)（0.503 g, 0.717 mmol）。将苯乙炔（4.48 g, 43.0 mmol）/四氢呋喃（10 mL）滴加到反应混合物中，并搅拌该混合物5分钟。加入碘化铜（0.068 g, 0.358 mmol），搅拌反应混合物，并用氮气吹扫10分钟。将反应烧瓶密封，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用200 mL二氯甲烷处理，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到固体。将粗产品固体用无水乙醇重结晶。通过过滤收集该固体，用冷乙醇洗涤，并真空干燥得到为棕黄色固体的标题化合物（8.87 g, 98%）。
实施例3D
3-碘-6-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃
将实施例3C（31.11 g, 123 mmol）溶于二氯甲烷（300 mL）。向该溶液中加入碘（62.4 g, 246 mmol），并将混合物回流5小时。将混合物冷却至室温，并用20%硫代硫酸钠水溶液（180 mL）处理。将混合物剧烈搅拌15分钟。将产物用二氯甲烷（4×300 mL）萃取，将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并经过无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并在真空中除去溶剂得到粗产品固体。将该固体在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物（34.44 g, 77%）。
实施例3E
6-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
向压力容器中加入实施例3D（20 g, 54.8 mmol）、甲醇:乙腈（1:1, 220 mL）、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物（0.802 g, 1.1 mmol）和三乙胺（15.3 mL, 110 mmol）。将混合物用一氧化碳（60 psi）加压，并在80℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，并真空浓缩滤液得到黑色固体。将该固体在回流下溶于600 mL 1:1乙酸乙酯/乙腈，并用10 g巯丙基硅胶和10 g脱色碳处理。将混合物加热搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将残余物在300 mL水中剧烈搅拌30分钟。收集干燥至恒重的橙色粉末的标题化合物（15.78 g, 97%）。
实施例3F
6-氨基-2-苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
将实施例3E（15.8 g, 53.2 mmol）、铁粉（14.84 g, 266 mmol）和氯化铵（4.26 g, 80 mmol）在四氢呋喃、乙醇和水（3:3:2, 500 mL）中混合得到橙色悬浮液。将该悬浮液在剧烈搅拌下在95℃加热3小时，冷却，通过硅藻土过滤，然后用热的四氢呋喃冲洗硅藻土垫。将滤液浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，得到黄色油状物为标题化合物（14.21 g, 100%）。
实施例3G
6-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在10-15℃将实施例3F（14.22 g, 53.2 mmol）和吡啶（21.51 mL, 266 mmol）在二氯甲烷（200 mL）中混合得到黄色溶液。滴加甲烷磺酰氯（4.56 mL, 58.5 mmol）得到深红色/紫色溶液。将反应混合物搅拌16小时，浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和1 M HCl水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在9:1己烷/乙酸乙酯中研磨，通过过滤收集固体，并干燥得到标题化合物（16.4 g, 89%）。
实施例3H
6-[(4-甲氧基苄基)(甲基磺酰基)氨基]-2-苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
将实施例3G（16.4 g, 47.5 mmol）、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯（12 g, 59.7 mmol）和碳酸钾（8.53 g, 61.7 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（120 mL）中混合得到橙色悬浮液。在氮气气氛下将反应混合物在50℃加热16小时。将反应混合物冷却，并在700 mL乙酸乙酯和100 mL水之间分配。将有机层用H2O（2×100 mL）和盐水（2×100 mL）洗涤。将有机层经过无水硫酸钠干燥，用脱色炭处理，通过硅胶塞过滤，并浓缩得到橙红色油状物。将油状物溶于最小量的二氯甲烷（50 mL），并加热同时加入己烷。在冷却和静置后开始形成少量固体。加入更多的己烷至体积为约500 mL。将混合物搅拌30分钟，通过过滤收集颗粒状固体，并干燥得到标题化合物（19 g，86%）。
实施例3I
N-[3-(羟甲基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
在氮气气氛下在0℃将实施例3H（6.8 g, 14.61 mmol）和四氢呋喃（40 mL）混合得到黄色溶液。滴加1 M LiAlH4（14.61 mL, 14.61 mmol, 四氢呋喃）使得立即鼓泡。然后将该溶液在室温下搅拌1小时，并通过滴加0.6 mL水、然后滴加0.6 mL 15%NaOH水溶液，然后滴加1.8 mL水淬灭。将混合物搅拌20分钟，通过硅藻土过滤，并浓缩得到为黄色油状物的标题化合物（6.3 g, 99%）。
实施例3J
N-[3-甲酰基-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例3I（6.39 g, 14.6 mmol）、分子筛（6.4 g, 14.60 mmol）和N-甲基吗啉-N-氧化物（2.57 g, 21.90 mmol）在二氯甲烷（100 mL）中混合得到黄色悬浮液，将该悬浮液在冰浴中冷却。分批加入四丙基过钌酸铵（0.257 g, 0.730 mmol）以放热。将混合物在室温下搅拌1小时，通过硅藻土过滤，并用二氯甲烷充分冲洗硅藻土塞。将滤液用乙酸乙酯稀释至二氯甲烷/乙酸乙酯的最终比例为9:1。将该溶液首先通过1英寸深硅胶塞，然后通过20 g预填充的硅胶柱过滤，以除去深色固体和基线物质（baseline material）。将滤液浓缩，并将残余物在二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1:1:18（100 mL）中研磨。通过过滤收集浅灰色固体，并干燥得到标题化合物（3.78, 59.5%）。
实施例3K
N-[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
在氮气气氛下将实施例3J（3.78 g, 8.68 mmol）和分子筛（4.0 g, 8.68 mmol）在二氯甲烷（40 mL）中混合得到黄色悬浮液。将混合物冷却至0℃，并滴加乙二胺（0.638 mL, 9.55 mmol）。将溶液在0℃搅拌30分钟，将N-溴琥珀酰亚胺（1.622 g, 9.11 mmol）一次加入，并随着逐渐升温至室温，搅拌反应混合物16小时。将悬浮液再次冷却至0℃，并加入额外的分子筛（4.0 g, 8.68 mmol）和乙二胺（0.638 mL, 9.55 mmol）。将溶液在0℃搅拌30分钟，随后将N-溴琥珀酰亚胺（NBS, 1.622 g, 9.11 mmol）一次加入，并随着逐渐升温至室温，搅拌所得混合物8小时。将反应混合物冷却至0℃，加入额外的0.25摩尔当量乙二胺，随后搅拌30分钟，然后加入0.25摩尔当量N-溴琥珀酰亚胺。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到泡沫状棕色残余物。将残余物用硅胶纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱（2%至10%），得到棕色固体为标题化合物（4.3 g, 99%）。
实施例3L
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例3K（0.80 g, 1.682 mmol）、二乙酸碘苯（0.596 g, 1.850 mmol）、碳酸钾（0.465 g, 3.36 mmol）和二甲亚砜（10 mL）混合。将混合物用氮气吹扫5分钟，并在室温下搅拌3小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤2次，经过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗产品固体。将残余物用乙酸乙酯/己烷研磨，得到棕黄色固体为标题化合物（0.72 g, 91%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 6.81 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.19 (m, 3 H) 7.30 (m, 2 H) 7.46 (m, 3 H) 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.76 (d, J = 1.84 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 2 H) 12.38 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 474 (M+H)+。
实施例3M
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例3L（720 mg, 1.520 mmol）与4 M盐酸在二氧六环（10 mL, 40.0 mmol）中混合。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物，并将残余物与甲醇混合和浓缩2次。将残余物用二氯甲烷研磨，得到为棕黄色固体的标题化合物的盐酸盐（0.565 g, 95%）。MS (DCI+) m/z 354 (M+H)+。
实施例3N
N-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例3M（1.03 g, 2.64 mmol）和碳酸钾（0.767 g, 5.55 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（20 mL）中混合。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入实施例3B（0.679 g, 2.64 mmol），并在室温下继续搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷（2%甲醇）洗脱，得到为固体的标题化合物（1.15g, 81%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.27 (m, 3 H) 7.48 (m, 4 H) 7.61 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.85 (m, 3 H) 12.41 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 529, 531 (M+H)+。
实施例3O
N-[(2-(1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
在5 mL微波管中，将实施例3N（106 mg, 0.2 mmol）、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯（138 mg, 0.400 mmol）、1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯（13.03 mg, 0.020 mmol）和磷酸钾（170 mg, 0.800 mmol）在四氢呋喃（3.0 mL）和水（1.0 mL）中混合。将混合物用氮气吹扫5分钟，并在100℃微波（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300W）加热3小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液用3-巯基丙基功能化的硅胶处理，过滤并浓缩。将残余物用硅胶纯化，用甲醇/二氯甲烷（2%至6%甲醇）洗脱得到固体。用乙酸乙酯研磨该固体得到标题化合物为黄色固体（10 mg, 8%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 7.25 (s, br, 2 H) 7.38 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 7.66 (m, 4 H) 7.87 (m, 3 H) 8.06 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 12.39 (s, 1 H) 12.64 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 567 (M+H)+。
实施例4
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
在2 mL微波管中，将实施例1O（61.7 mg, 0.15 mmol）、1-碘-3-甲基丁烷（0.022 mL, 0.165 mmol）和碳酸钾（22.80 mg, 0.165 mmol）加入N,N-二甲基乙酰胺（0.4 mL）得到棕色溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水（3×20 mL）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将粗产物在Isco 12 g硅胶柱上快速层析，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为粉红色粉末的标题化合物（42 mg, 56%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.44 - 0.61 (m, 1 H) 0.83 (dd, J = 6.62, 3.31 Hz, 7 H) 0.95 - 1.03 (m, 2 H) 1.20 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.57 - 3.83 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 9.19, 5.52 Hz, 2 H) 12.43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+, (ESI-) m/z 480 (M-H)-。
实施例5
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
实施例5A
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸甲酯 (ACD v12)
在20 mL微波管中，在氮气气氛下将实施例1O（3 g, 7.29 mmol）、碘化钠（1.203 g, 8.01 mmol）和碳酸钾（1.11 g, 8.01 mmol）在二甲亚砜（30 mL）中混合得到黄色溶液。搅拌反应混合物10分钟，并滴加4-溴丁酸乙酯（1.1 mL, 7.65 mmol）。将密封管中的反应混合物在室温下搅拌72小时。LCMS表明反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯（3×）萃取。将合并的有机洗涤液用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将粗产物吸收到硅胶上，并在Isco 80 g硅胶柱上快速层析，用二氯甲烷至4.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为浅棕黄色泡沫的所需物质。将该物质在14:1己烷/乙酸乙酯中研磨，得到为棕黄色粉末的标题化合物（3.6 g, 94%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 (m, 1 H) 0.87 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.69 (m, 2 H) 2.40 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.71 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H)。
实施例5B
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例5A（1.50 g, 2.85 mmol）溶于四氢呋喃（40 mL）得到黄色溶液，将该溶液在氮气气氛下冷却至10℃。快速滴加LiAlH4（4.00 mL, 4.00 mmol, 四氢呋喃）以鼓泡和缓慢形成粘稠的沉淀。将混合物在25℃搅拌2小时。LCMS表明反应完成50%。将反应混合物在35℃小心加热2小时。LCMS表明完全反应。将混合物冷却并通过滴加152 µL水、152 µL 15% NaOH和460 µL水淬灭。将混合物搅拌15分钟，然后将混合物通过硅藻土塞过滤。用四氢呋喃反复冲洗硅藻土垫。将四氢呋喃滤液浓缩得到奶油色泡沫，将其在10:1己烷/乙酸乙酯中研磨，收集并干燥得到为淡粉色粉末的标题化合物（1.33 g, 94%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.62 (m, 1 H) 0.78 - 0.90 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 4.37 (t, J = 4.96 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+, (ESI-) m/z 482 (M-H)-。
实施例6
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
实施例6A
4-(甲基磺酰基)丁-1-醇
将4-(甲硫基)丁-1-醇（721 mg, 6.0 mmol）溶于甲醇（15 mL），并在冰浴中冷却至0℃。在10分钟内滴加溶于水（15 mL）的2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4（4057 mg, 6.60 mmol）。添加完成后，将反应混合物从冰浴中取出，升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水（15 mL）稀释，并用乙酸乙酯（50 mL）萃取。将水层浓缩至干，将残余物用二氯甲烷稀释，搅拌30分钟并过滤。将滤液浓缩得到为透明油状物的标题化合物（825 mg, 90%）。
实施例6B
4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯
将实施例6A（820 mg, 5.39 mmol）和三乙胺（2.253 mL, 16.16 mmol）在二氯甲烷（50 mL）中混合。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并加入对甲苯磺酰氯（1232 mg, 6.46 mmol）。除去冰浴，将反应混合物升温至室温，并搅拌64小时。将混合物在二氯甲烷和1 M HCl水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（20%至50%）洗脱，得到为透明油状物的标题化合物（845 mg, 51%）。MS (ESI+) m/z 323.9 (M+NH4)+。
实施例6C
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
在20 mL微波管中，将实施例1O（411 mg, 1.0 mmol）、实施例6B（337 mg, 1.100 mmol）、碳酸钾（166 mg, 1.200 mmol）和二甲亚砜（6.0 mL）混合。将混合物在50℃油浴中加热24小时。加入额外的实施例6B（0.122g, 0.4 mmol）和额外的碳酸钾（55 mg, 0.4 mmol），并将所得混合物在50℃再加热16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶纯化，用20%至50%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物（237 mg, 42%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 1.01 (m, 2 H) 1.57 (m, 2 H) 1.75 (m, 2 H) 2.39 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.09 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.71 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 546 (M+H)+。
实施例7
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺
实施例7A
3-(苄氧基)异噁唑-5-甲酸甲酯
将3-羟基异噁唑-5-甲酸甲酯（5.18 g, 36.2 mmol）溶于丙酮（90 mL），并在回流下用碳酸钾（10.21g, 73.8 mmol）处理1小时。同时加入苄基溴（6.5 mL, 54.3 mmol），并将混合物再加热回流3小时。将反应混合物从油浴中取出，并在室温下搅拌18小时。将混合物过滤并真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（3:1）洗脱，得到为浅黄色固体的标题化合物（5.0g, 59%）。
实施例7B
[3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-基]甲醇
将实施例7A（0.52g, 2.23 mmol）溶于甲醇（25 mL），并用固体硼氢化钠（0.110g, 2.90 mmol）处理。溶液开始发泡，约10分钟后减弱。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后将甲醇（50 mL）和1 N HCl水溶液（100 mL）加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将水层用二氯甲烷（3×100 mL）萃取。将合并的有机洗涤液经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为透明油状物的标题化合物（0.4 g, 87%）。
实施例7C
3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-甲醛
将实施例7B（0.45 g, 2.19 mmol）溶于二氯甲烷，并用固体重铬酸吡啶鎓（PDC, 1.24 g, 3.3 mmol）处理。将所得浆液在室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤，用二氯甲烷（3×75 mL）洗脱。将有机层用1 N HCl水溶液（2×50 mL）和10%NaCl水溶液（100 mL）洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油状物。将该油状物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（95/5至70/30）梯度洗脱，得到为棕黄色固体的标题化合物（0.3 g, 67%）。
实施例7D
(2E)-3-[3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-基]丙烯酸乙酯
将氢化钠（46 mg, 1.83 mmol, 95%）加入四氢呋喃（5 mL），并将所得浆液用溶于四氢呋喃（5 mL）的膦酰基乙酸三乙酯（0.321 mL, 1.602 mmol）滴加处理以使发泡最小化。将所得混合物在室温下搅拌1小时。同时滴加溶于四氢呋喃（5 mL）的实施例7C（0.31g, 1.526 mmol），并将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液（15 mL）处理，分离各层，并将有机部分真空浓缩得到油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷（50 mL），用水和10% NaCl水溶液洗涤，并经过无水Na2SO4干燥。将溶液过滤，并将滤液真空浓缩得到透明油状物，静置后固化得到为白色蜡状固体的标题化合物（0.38 g, 91%）。
实施例7E
3-[3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-基]丙-1-醇和
(2E)-3-[3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-基]丙-2-烯-1-醇
在氮气气氛下，将硼氢化锂（15 mg, 0.626 mmol）分批加入实施例7D（114 mg, 0.42 mmol）于四氢呋喃（3 mL）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入另一部分硼氢化锂（9.5 mg, 0.396 mmol），并将反应混合物在室温下再搅拌18小时。将反应混合物通过加入10%HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并过滤。将滤液真空浓缩得到为透明油状物的标题化合物的70:30混合物（0.1032 g）。
实施例7F
4-甲基苯磺酸3-[3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-基]丙酯
将实施例7E中制备的醇（~70:30混合物, 0.10 g, 0.446 mmol）溶于吡啶（2 mL），并置于冰浴中。在3.5分钟内分批加入对甲苯磺酰氯（88 mg, 0.464）。将所得浅黄色溶液在冰浴中搅拌24小时。然后将反应混合物在水（20 mL）和二氯甲烷（30 mL）之间分配。将水层用二氯甲烷萃取2次以上。将合并的有机萃取物用10%HCl水溶液、水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并将滤液真空浓缩得到透明油状物。将油状物在硅胶上用己烷:乙酸乙酯（98:2至90:10）梯度纯化，得到为透明油状物的标题化合物（24 mg, 23%）。
实施例7G
N-{3-[3-(苄氧基)-1,2-噁唑-5-基]丙基}-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例1O（21 mg, 0.050 mmol）、实施例7F（21.5 mg, 0.055 mmol）和碳酸钾（16.8 mg, 0.122 mmol）在二甲亚砜（1 mL）中混合，并在50℃加热20小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取2次以上。将合并的有机萃取物用水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并将滤液真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物在硅胶上用己烷:乙酸乙酯（10:1至1:1）梯度纯化，得到为白色固体的标题化合物（17.3 mg, 52%）。
实施例7H
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺
将实施例7G（173 mg, 0.028 mmol）溶于甲醇:四氢呋喃的2:1混合物（3 mL），并用5%Pd-硫酸钡（1105 mg, 0.00519 mmol）处理。将所得浆液在常压和室温下氢化24小时。将反应混合物过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物通过反相HPLC纯化（样品通过Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Å AXIA™ 柱 (30 mm × 75 mm) 上的制备HPLC纯化）。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸水溶液(B)梯度，流速50 mL/分钟（0-0.5分钟 10% A、0.5-7.0分钟 线性梯度 10-95% A、7.0-10.0分钟 95% A、10.0-12.0分钟 线性梯度 95-10% A）。将样品注射到1.5 mL DMSO:CH3OH (1:1)中。使用定制纯化系统，其由以下模块组成：Waters LC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters 717+自动进样器；Waters SAT/IN模块、Alltech Varex III蒸发光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和2台Gilson FC204馏分收集器。该系统利用Waters Millennium32软件控制，利用Abbott开发的用于馏分收集器控制和馏分跟踪的Visual Basic 应用程序实现自动化。基于UV信号阈值收集馏分，随后在Finnigan LCQ上通过流动注射分析-APCI正电离质谱（70:30 CH3OH:10 mM NH4OH(aq)，流速0.8 mL/分钟）分析选定馏分。利用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和由Abbott开发的Visual Basic应用程序控制的用于馏分注射的Gilson 215液体处理器获得回路注射质谱图，得到为白色固体的标题化合物（4.9 mg, 33%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.46 - 0.60 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 1 H) 0.96 - 1.04 (m, 2 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.43 (m, 1 H) 2.69 (q, J = 7.27 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.63 - 3.82 (m, 2 H) 5.73 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.89 (s, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 11.02 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 537.1 (M+H)+, 1073.2 (2M+H)+, (ESI-) m/z 535.2 (M-H)-, 1071.3 (2M-H)-。
实施例8
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
实施例8A
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(肟基甲基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例1L（1.234 g, 2.5 mmol）、盐酸羟胺（0.608 g, 8.75 mmol）和碳酸钠（0.477 g, 4.50 mmol）在乙醇（30 mL）和水（10 mL）中混合得到白色悬浮液。将混合物加热回流2小时，冷却，浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取（3×50 mL）。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩得到为浅黄色泡沫的标题化合物（1.3 g, 定量收率）。
实施例8B
N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例8A（1.3 g, 2.56 mmol）于乙酸酐（40 mL）中的混合物在140℃加热16小时，冷却并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将残余物在Isco 12 g硅胶柱上快速层析，依次用己烷和3:2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物（1.23 g, 98%）。
实施例8C
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-[(4-甲氧基苄基)(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲脒
在20 mL微波管中，将实施例8B的产物（340 mg, 0.693 mmol）和羟胺（50 重量% 水溶液, 6.0 mL, 102 mmol）加入乙醇（6 mL）中。将小瓶密封，并在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在140℃加热30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到未经纯化直接使用的标题化合物（363 mg, 定量收率）。MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+。
实施例8D
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例8C（2.62 g, 5.0 mmol）、羰基二咪唑（0.973 g, 6.00 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.829 mL, 5.50 mmol）于二氧六环（20 mL）中的混合物回流1小时，冷却，在乙酸乙酯和1 M HCl水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷（1:3）研磨，得到为固体的标题化合物（2.19 g, 80%）。
实施例8E
N-{3-[4-(2-氯乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基}-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例8D（3.20 g, 5.82 mmol）、1-溴-2-氯乙烷（2.413 mL, 29.1 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（1.843 mL, 12.23 mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（30 mL）中的混合物在100℃加热2小时。加入额外的1-溴-2-氯乙烷（2.413 mL, 29.1 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（1.843 mL, 12.23 mmol），并将混合物在100℃再加热1小时。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水反复洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到未经纯化直接使用的为固体的标题化合物（3.55 g, 定量收率）。
实施例8F
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例8E（3.54 g, 5.78 mmol）和1.0 M氢氧化钠水溶液（14.46 mL, 14.46 mmol）于乙醇（50 mL）中的混合物回流2小时，冷却，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用甲醇（2%-4%）/二氯甲烷洗脱，得到为固体的标题化合物（2.13 g, 67%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.16 - 0.27 (m, 1 H) 0.65 - 0.82 (m, 2 H) 0.85 - 1.00 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.66 - 3.69 (m, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 4.69 - 4.91 (m, 2 H) 6.77 - 6.82 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 11.32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 550.1 (M+H)+。
实施例8G
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例8F（2.12 g, 3.86 mmol）在二氯甲烷（12 mL）中用三氟乙酸（8 mL）处理，搅拌2小时，并浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在有机/水界面处生成固体，收集该固体并干燥得到标题化合物。将滤液层分离。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用最小体积的1:1乙酸乙酯/己烷研磨，得到额外的标题化合物，通过过滤收集，干燥并与先前分离的固体合并（1.04 g, 收率62.8%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.68 (m, 2 H) 0.99 (m, 2 H) 2.30 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.44 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (t, J = 3.13 Hz, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.95 (m, 2 H) 9.29 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
实施例8H
N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例8G（51.5 mg, 0.12 mmol）、叔丁基(4-碘丁氧基)二甲基硅烷（0.034 mL, 0.132 mmol）和碳酸钾（19.90 mg, 0.144 mmol）于二甲亚砜（1 mL）中的混合物搅拌24小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为浅色固体的标题化合物（70 mg, 95%）。MS (ESI+) m/z 616 (M+H)+。
实施例8I
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例8H（67 mg, 0.109 mmol）/四氢呋喃（2 mL）用1.0 M四丁基氟化铵/四氢呋喃（0.326 mL, 0.326 mmol）处理，搅拌2小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用1%至4%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（38 mg, 68.9%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.87 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.44 (m, 4 H) 2.39 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.32 (m, 2H) 3.45 (m, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.50 Hz, 2 H) 4.37 (t, J = 4.96 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.13 Hz, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。
实施例9
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
实施例9A
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]甲烷磺酰胺
将实施例8G（129 mg, 0.30 mmol）、(2-溴乙基)(甲基)硫烷（0.035 mL, 0.360 mmol）、碳酸钾（53.9 mg, 0.390 mmol）和碘化钠（58.5 mg, 0.390 mmol）于二甲亚砜（2 mL）中的混合物在50℃加热16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用1%至4%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为浅色固体的标题化合物（120 mg, 77%）。MS (ESI+) m/z 504 (M+H)+。
实施例9B
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
将实施例9A的产物（88 mg, 0.175 mmol）于甲醇（4 mL）中的溶液冷却至0℃，并滴加2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4（226 mg, 0.367 mmol）/水（4 mL）进行处理。将反应混合物升温至室温，然后搅拌2小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用1%至4%甲醇/二氯甲烷洗脱得到固体。将该固体用最小体积的9:1己烷/乙酸乙酯研磨，得到为浅黄色固体的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 - 0.62 (m, 1 H) 0.91 - 0.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H) 1.03 - 1.10 (m, 1 H) 2.27 - 2.33 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.31 - 3.37 (m, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 3 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 4.03 - 4.18 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)+。
实施例10
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
实施例10A
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向实施例1I（3.0 g, 7.19 mmol）中加入碳酸钾（1.490 g, 10.78 mmol）和1-碘-3甲基丁烷（1.409 mL, 10.78 mmol）/二甲亚砜（20.53 mL）得到黄色悬浮液。在氮气气氛下，将混合物搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。将粗产物在Isco 80 g硅胶柱上快速层析，用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（3.38 g, 92%）。
实施例10B
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例10A（3.38 g, 6.93 mmol）/四氢呋喃（40.8 mL）用1.0 M氢化铝锂/四氢呋喃（6.93 mL, 6.93 mmol）滴加处理。在搅拌2小时后，将反应混合物通过滴加水（300 µL）、15%NaOH水溶液（300 µL）和水（900 µL）小心淬灭。将混合物搅拌20分钟，并通过硅藻土塞过滤除去固体。将该硅藻土塞用乙酸乙酯反复冲洗。将滤液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到为黄色泡沫的标题化合物（3.08 g, 定量收率）。
实施例10C
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例10B（3.08 g, 6.91 mmol）/二氯甲烷（57.6 mL）用重铬酸吡啶鎓（3.90 g, 10.37 mmol）分批处理得到暗红色悬浮液。将混合物搅拌3小时，通过硅藻土过滤除去固体，并将硅藻土垫用二氯甲烷反复洗涤。将二氯甲烷滤液用1 M HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥（MgSO4）、过滤并浓缩得到棕色泡沫。将粗产物在Isco 40 g硅胶柱上通过快速层析法纯化，用5%至60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为粘稠的黄色泡沫的标题化合物（2.84 g, 93%）。
实施例10D
N-{5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-[(肟基)甲基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将乙醇（60 mL）和水（20 mL）中的实施例10C（2.84 g, 6.40 mmol）、盐酸羟胺（1.33 g, 19.21 mmol）和碳酸钠（1.22 g, 11.53 mmol）的混合物加热回流2.5小时，冷却并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，得到为黄色泡沫的标题化合物（2.9 g, 99%）。
实施例10E
N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例10D（1.3 g, 2.56 mmol）/乙酸酐（40 mL）在135℃加热16小时，冷却并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将残余物在Isco 12 g硅胶柱上快速层析，依次用己烷和3:2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物（2.26 g, 80%）。
实施例10F
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-[(3-甲基丁基)(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲脒
将实施例10E（600 mg, 1.362 mmol）和羟胺（50重量%水溶液, 6 mL, 102 mmol）在乙醇（6 mL）中在20 mL微波管中混合，密封并通过微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）在140℃加热30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤2次，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩得到标题化合物（610 mg, 95%）。
实施例10G
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例10F（355 mg, 0.75 mmol）、羰基二咪唑（146 mg, 0.900 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.124 mL, 0.825 mmol）于二氧六环（6 mL）中的混合物回流1小时，冷却，并在乙酸乙酯和1 M HCl水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用10-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为固体的标题化合物（225 mg, 60%）。MS (ESI-) m/z 498 (M-H)-。
实施例10H
N-{3-[4-(2-氯乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例10G（188 mg, 0.376 mmol）、1-溴-2-氯乙烷（0.033 mL, 0.395 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.062 mL, 0.414 mmol）于N,N-二甲基乙酰胺（6 mL）中的混合物在密封管中在100℃加热16小时，冷却并浓缩。将残余物在硅胶上层析，依次用己烷和3:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为固体的标题化合物（64 mg, 30%）。MS (ESI+) m/z 579 (M+NH4)+。
实施例10I
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例10H（61 mg, 0.109 mmol）和1.0 M氢氧化钠（0.271 mL, 0.271 mmol）于乙醇（2 mL）中的混合物回流1小时，冷却，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用1%至4%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为固体的标题化合物（26 mg, 47%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.83 (m, 6 H) 0.88 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.26 (m, 1 H) 1.38 (m, 1 H) 1.61 (m, 1 H) 2.38 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.45 (m, 2 H) 3.63 (m, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 3.99 (t, J = 4.65 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H)+。
实施例11
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
实施例11A
N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例8B（0.92 g, 1.88 mmol）溶于二氯甲烷（10 mL），在冰浴中冷却，并用三氟乙酸（10 mL）处理。将所得黄色溶液在冰浴中搅拌3小时，在此期间反应变为红色。将反应混合物真空浓缩得到红色油状物，将其溶于乙酸乙酯（100 mL），用10% NaHCO3水溶液和10%NaCl水溶液洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到为浅黄色固体的标题化合物（0.65 g, 94%）。MS (ESI-) m/z 369 (M-H)-。
实施例11B
N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例11A（0.1302 g, 0.352 mmol）和碳酸钾（0.058 g, 0.422 mmol）于乙腈（2 mL）中的混合物加热回流30分钟，然后加入(4-碘丁氧基)叔丁基二甲基硅烷（0.122 g, 0.387 mmol），并将所得混合物在回流下搅拌0.5小时。反应混合物变稠，因此加入额外的乙腈（2 mL）和二甲亚砜（2 mL），并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩得到黄色油状物，将其溶于乙酸乙酯（100 mL），并用1 N H3PO4水溶液、10% NaHCO3水溶液和10% NaCl水溶液洗涤。将有机相经过无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到黄色油状物。在硅胶柱（12 g）上纯化，在20分钟内用10/90乙酸乙酯/己烷至50/50乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物（0.135 g, 69%）。
实施例11C
6-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-1-苯并呋喃-3-甲脒
向20 mL微波管中，依次加入实施例11B（0.1346 g, 0.242 mmol）/乙醇（3 mL）和羟胺（50重量%水溶液, 3 mL, 50.9 mmol）。将管密封，并将稠浆液在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在140℃加热30分钟。将反应混合物真空浓缩得到浑浊溶液，将其溶于乙酸乙酯（60 mL），用10% NaCl水溶液洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到为泡沫状白色固体的标题化合物（0.119 g, 84%）。
实施例11D
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-[(4-羟基丁基)(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲脒
将实施例11C（0.1193 g, 0.202 mmol）/四氢呋喃（5 mL）用1 M四丁基氟化铵/四氢呋喃（0.607 mL, 0.607 mmol）处理，并将所得黄色溶液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，将黄色油状残余物溶于二氯甲烷（10 mL），过滤，并在硅胶柱（12 g）上纯化，在30分钟内用99.5/0.5二氯甲烷/甲醇至95/5二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物（0.095 g, 99%）。
实施例11E
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例11D（0.10 g, 0.210 mmol）/乙醇（3 mL）和H2O（3 mL）用乙醛（3 mL, 53.1 mmol）处理，并在密封的微波管中在室温下搅拌73小时。在真空中除去溶剂得到浑浊浆液，将其溶于乙酸乙酯（50 mL），并用5%HCl水溶液（5 mL）处理。将混合物在室温下搅拌30分钟。除去水层，将乙酸乙酯层用10 mL 10%NaCl水溶液处理，经过无水硫酸钠（固体）干燥，过滤。在真空中除去溶剂得到透明黄色油状物。在硅胶柱（4 g）上纯化，在25分钟内用99.5/0.5二氯甲烷/甲醇至94/6二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物（0.021 g, 20%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (s, 1H), 0.84 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 3H), 1.32-1.48 (m, 2H), 2.37 (ddd, J = 12.7, 6.9, 5.5 Hz, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+, (ESI-) m/z 500 (M-H)-。
实施例12
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
实施例12A
N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]甲烷磺酰胺
向微波管中加入实施例11A（0.150 g, 0.405 mmol）、碳酸钾（0.112 g, 0.810 mmol）、碘化钠（0.121 g, 0.810 mmol）和N,N-二甲基乙酰胺（4 mL），然后加入(2-氯乙基)(甲基)硫烷（0.062 mL, 0.607 mmol）。将管密封，并在油浴中在53℃加热20小时。将反应混合物在乙酸乙酯（35 mL）和水（20 mL）之间分配。将水相进一步用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取。将合并的有机洗涤液经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将所得黄色固体用二乙醚（5 mL）研磨，并通过真空过滤收集固体。将该固体用另外的二乙醚洗涤，然后真空干燥得到为白色固体的标题化合物（0.142 g, 79%）。MS (ESI-) m/z 443 (M-H)-。
实施例12B
N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺和
N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
向冷却到0-5℃的实施例12A（0.142 g, 0.320 mmol）于甲醇（3 mL）中的混合物中缓慢滴加2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4（0.216 g, 0.352mmol）的水溶液（1 mL）。将反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后在室温下搅拌22小时。由LCMS分析反应未完成，因此分批加入额外的2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4（111 mg），然后在室温下搅拌2.5小时。然后分批加入更多的2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4（245 mg）和随后加入水（1 mL）。将反应混合物在50℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。将水相进一步用乙酸乙酯（1×）萃取。将合并的有机萃取物用水（2×）洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩得到标题化合物的混合物（0.1436 g）。对于砜MS (ESI+) m/z 494 (M+NH4)+；对于亚砜MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
实施例12C
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-{(甲基磺酰基)[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-3-甲脒和
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-{ [2-(甲基亚磺酰基)乙基](甲基磺酰基)氨基}-1-苯并呋喃-3-甲脒
向20 mL微波管中加入实施例12B（砜/亚砜混合物, 0.0981 g）、羟胺（50重量%水溶液, 2.04 mL, 24.09 mmol）和无水乙醇（2 mL）。将管密封并在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在140℃加热30分钟。将溶液在乙酸乙酯（35 mL）和盐水（15 mL）之间分配。将有机层用盐水（2×15 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩得到为蜡状白色固体的标题化合物（砜/亚砜混合物）（0.1086 g）。
实施例12D
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
将实施例12C（砜/亚砜混合物, 0.105 g）于乙醇（2 mL）和水（2 mL）中的悬浮液用乙醛（1.92 mL, 34 mmol）处理，并将反应混合物在室温下搅拌3天。加入额外的乙醛（1 mL），并在室温下再继续搅拌3天。将反应混合物在乙酸乙酯（50 mL）和水（50 mL）之间分配。将有机层用水（3×25 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速层析法纯化，依次用1:10乙酸乙酯/己烷、1:2乙酸乙酯/己烷、含有2%甲醇的2:1乙酸乙酯/己烷、和2%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物（0.0115 g）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.58 (dd, J = 5.80, 2.90 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 9.61, 4.27 Hz, 1H), 0.98-1.14 (m, 2H), 1.38 (t, J = 5.42 Hz, 3H), 2.28-2.35 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.99-4.20 (m, 2H), 5.73-5.81 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)+; (ESI-) m/z 534 (M-H)-。
实施例13
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
实施例12D中粗产物的纯化还得到标题化合物（0.0385 g）。1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ ppm 0.52-0.58 (m, 1H), 0.84-0.92 (m, 1H), 0.99-1.09 (m, 2H), 1.37 (t, J = 5.04 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 3H), 2.75-2.99 (m, 2H), 3.20 (d, J = 4.12 Hz, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H), 5.74-5.79 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+; (ESI-) m/z 518 (M-H)-。
实施例14
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将乙醇（1 mL）和H2O（0.5 mL）中的实施例10F（0.040 g, 0.084 mmol）和Amberlite® IRP-64 H型（0.010 g）的混合物用乙醛（1 mL, 17.7 mmol）处理，并在密封的微波管中在室温下搅拌6天。将混合物通过用乙酸乙酯充分洗涤的硅藻土床过滤。将滤液用盐水洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物在Isco硅胶柱（12 g）上通过快速层析法纯化，用己烷至3:1己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物（0.020 g, 47%）。1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 0.48-0.61 (m, 1H), 0.78-0.88 (7H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 5.04, 2.90 Hz, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.59-3.79 (m, 2H), 5.74-5.80 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.20, 2.37 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.85 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H)+。
实施例15
3-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺
实施例15A
3-{[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺
在氮气气氛下，将实施例11A（0.150 g, 0.405 mmol）于无水二甲亚砜（1.3 mL）中的溶液用碳酸钾（0.090 g, 0.648 mmol）处理，并将亮黄色混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-氯丙烷-1-磺酰胺（0.096 g, 0.607 mmol）和碘化钠（0.091 g, 0.607 mmol），并将所得混合物在50℃加热22小时。加入额外的碳酸钾（0.090 g, 0.648 mmol）、3-氯丙烷-1-磺酰胺（0.096 g, 0.607 mmol）和碘化钠（0.091 g, 0.607 mmol），并在50℃继续搅拌23小时。由LCMS分析反应未完成，因此加入额外的碳酸钾（0.090 g, 0.648 mmol）、3-氯丙烷-1-磺酰胺（0.096 g, 0.607 mmol）和碘化钠（0.091 g, 0.607 mmol），然后在50℃继续搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（50 mL）稀释，并用水（3×25 mL）和盐水（10 mL）洗涤。将有机相经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速层析法（10 g）纯化，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，然后用二乙醚（3×5 mL）研磨，得到为白色固体的标题化合物（0.128 g, 64%）。MS (ESI+) m/z 509 (M+NH4)+, (ESI-) m/z 490 (M-H)-。
实施例15B
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-[(甲基磺酰基)(3-氨基磺酰基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲脒
向5 mL微波管中加入实施例15A（0.125 g, 0.254 mmol）、羟胺（50重量%水溶液, 2 mL, 33.9 mmol）和无水乙醇（2 mL）。将管密封，并在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在140℃加热30分钟。将反应混合物溶于乙酸乙酯（50 mL），并用水（3×25 mL）和盐水（25 mL）洗涤。将有机相经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩得到为白色固体的标题化合物（0.133 g, 定量）。MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+, (ESI-) m/z 523 (M-H)-。
实施例15C
3-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺
向5 mL微波管中加入实施例15B（0.133 g, 0.254 mmol）、多聚甲醛（0.024 g, 0.761 mmol）、无水乙醇（2.4 mL）和水（0.60 mL）。将管密封，并在微波反应器中在130℃加热30分钟。由LCMS分析反应未完成，因此加入额外的多聚甲醛（0.024 g, 0.761 mmol），然后在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在130℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（50 mL）稀释，用水（2×25 mL）和盐水（25 mL）洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于1:1 v/v甲醇/二甲亚砜（2 mL），并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 带Nova-Pak HR C18 6 µm 40 × 100 mm Prep-Pak 柱的40 mm模块）纯化，通过30分钟从95:5 0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈到25:75 0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈、然后10分钟到100%乙腈的梯度以20 mL/分钟洗脱。将纯馏分用乙酸乙酯（100 mL）稀释，并用饱和NaHCO3水溶液调节水相至pH~7。分离各层，并将有机相用水（25 mL）和盐水（10 mL）洗涤。将有机相经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩得到为白色固体的标题化合物（0.010 g, 7%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 - 0.69 (m, 1 H), 0.81 - 0.92 (m, 2 H), 0.99 - 1.08 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H), 2.32 - 2.37 (m, 1 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.72 - 3.88 (m, 2 H), 5.34 (t, J = 2.82 Hz, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 7.17 (t, J = 3.05 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.93, 5.42 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+, (ESI-) m/z 535 (M-H)-。
实施例16
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
实施例16A
N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-N-[3-氰基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
向5 mL微波管中加入实施例11A（0.200 g, 0.540 mmol）、无水二甲亚砜（1.8 mL）、碳酸钾（0.112 g, 0.810 mmol）和叔丁基(4-碘丁氧基)二甲基硅烷（0.214 g, 0.648 mmol）。将管密封，并在油浴中在50℃加热16.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（50 mL）稀释，并用水（3×25 mL）和盐水（10 mL）洗涤。将有机相经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速层析法（10 g柱）纯化，用100%二氯甲烷至5%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到为浅黄色泡沫的标题化合物（0.257 g, 85%）。MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+。
实施例16B
6-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-1-苯并呋喃-3-甲脒
向20 mL微波管中加入实施例16A（1.2 g, 2.155 mmol）、羟胺（50重量%水溶液, 6.6 mL, 108 mmol）和无水乙醇（8 mL）。将管密封，并在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在140℃加热30分钟。将反应混合物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。在Isco硅胶柱（40 g）上通过快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷至3%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到为灰白色泡沫的标题化合物（1.06 g, 83%）。MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+, (ESI-) m/z 588 (M-H)-。
实施例16C
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-[(4-羟基丁基)(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲脒
向实施例16B（0.760 g, 1.289 mmol）于四氢呋喃（12 mL）中的溶液中快速滴加1 M四丁基氟化铵/四氢呋喃（3.22 mL, 3.22 mmol），并将所得黄色溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯（2×）洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到静置后结晶的透明油状物。用1:2 v/v的二氯甲烷/己烷研磨，得到为白色粉末的标题化合物（0.588 g, 92%）。MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+, (ESI-) m/z 474 (M-H)-。
实施例16D
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
向5 mL微波管中加入实施例16C（0.20 g, 0.421 mmol）、多聚甲醛（0.051 g, 1.682 mmol）、无水乙醇（6.7 mL）和水（1.7 mL）。将管密封，并在微波反应器（Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 最大300 W）中在130℃加热30分钟。由LCMS分析反应未完成，因此加入额外的多聚甲醛（0.051 g, 1.682 mmol），并将混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。由LCMS分析反应仍未完成，因此加入额外的多聚甲醛（0.051 g, 1.682 mmol），并将混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶柱（24 g）上的快速层析法纯化，用二氯甲烷至2.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物（0.70 g, 34%）。1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 0.53-0.63 (m, 1H), 0.80-0.91 (m, 1H), 0.97-1.08 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 4H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.24-3.47 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 3.05, 1.98 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 3.13 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.96-8.10 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+, (ESI-) m/z 486 (M-H)-。
实施例17
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
实施例17A
吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向吡啶-3-胺（2.5 g, 26.3 mmol）于无水四氢呋喃（80 mL）中的溶液中恒流加入1 M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠/四氢呋喃（52.6 mL, 52.6 mmol）。将混合物搅拌30分钟，用二碳酸二叔丁酯（5.92 g, 26.3 mmol）于无水四氢呋喃（20 mL）中的溶液滴加处理，搅拌3小时并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到琥珀色半固体。将该物质溶于乙酸乙酯，用脱色炭处理，并通过硅藻土真空过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液得到为浅金色固体的标题化合物（4.35 g, 85%）。MS (DCI+) m/z 195 (M+H)+。
实施例17B
4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下将实施例17A（2.16 g, 11.12 mmol）于无水四氢呋喃（50 mL）中的溶液冷却至-78℃，并用1.7 M叔丁基锂/戊烷（16.35 mL, 27.8 mmol）滴加处理。将混合物在-78℃搅拌15分钟，升温至-30℃，并搅拌2.5小时。将深砖红色溶液再冷却至-78℃，并在20分钟内滴加碘（7.06 g, 27.8 mmol）于无水四氢呋喃（18.5 mL）中的溶液，得到难以搅动的稠反应混合物。将混合物在-78℃搅动15分钟，升温至-30℃，搅拌40分钟，并升温至0℃。将混合物通过加入H2O（100 mL）淬灭，并用固体Na2SO3处理直至达到恒定黄色。将混合物用乙酸乙酯稀释并分离各层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩滤液。通过二氧化硅色谱法纯化，用10%-20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到为琥珀色油状物（静置后结晶）的标题化合物（2.32 g, 65%）。MS (DCI+) m/z 321 (M+H)+。
实施例17C
4-环丙基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向用氮气吹扫的压力管中加入4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯（1.0 g, 3.12 mmol）、磷酸钾（2.393 g, 10.93 mmol）、甲苯（16 mL）和H2O（0.800 mL）。将混合物用氮气鼓泡搅拌20分钟。然后加入环丙基硼酸（0.349 g, 4.06 mmol）、三环己基膦四氟硼酸盐（0.116 g, 0.312 mmol）和乙酸钯(II)（0.035 g, 0.156 mmol），并将混合物用氮气鼓泡搅拌15分钟。将管用泄压阀盖封闭，并将混合物在100℃加热20小时。TLC（SiO2, 50%乙酸乙酯/CH2Cl2）表明无起始原料和低Rf产物。LCMS表明无起始原料和大的产物峰m/z 235。将反应冷却至室温，将残余物溶于乙酸乙酯（100 mL），并用H2O（50 mL）洗涤。将水相用乙酸乙酯（50 mL）再萃取，将合并的有机萃取物用盐水（25 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物通过SiO2快速层析法（2.5 cm×15 cm）纯化，用CH2Cl2至6:4乙酸乙酯/ CH2Cl2洗脱，得到为无色粘性油状物的产物（634 mg）。
实施例17D
4-环丙基吡啶-3-胺
将4-环丙基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯（393 mg, 1.677 mmol）溶于4 M HCl/二氧六环（30 mL），在室温下搅拌1小时，反应迅速变为白色不均匀混合物。TLC（SiO2, 5% 甲醇/CH2Cl2）表明反应1小时后完成。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物用二乙醚研磨，真空过滤收集固体，将固体在真空烘箱中在50℃干燥1小时，得到为米色固体的产物（325 mg）。
实施例17E
N-(4-环丙基吡啶-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
将4-环丙基吡啶-3-胺盐酸盐（297 mg, 1.741 mmol）于无水CH2Cl2（8.5 mL）中的悬浮液冷却至0℃，并用三乙胺（0.849 mL, 6.09 mmol）和甲烷磺酰氯（0.298 mL, 3.83 mmol）处理。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。TLC（SiO2, 5%甲醇/CH2Cl2; 使用游离碱10036010-0967样品作为起始原料对照）表明反应完成。将混合物用CH2Cl2（50 mL）稀释，用饱和NaHCO3水溶液（25 mL）洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩得到棕黄色固体。将该固体通过SiO2快速层析法（3.8 cm×10 cm）纯化，用3%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的产物（403 mg）。
实施例17F
N-(4-环丙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
将实施例17E（1.85 g, 6.37 mmol）于四氢呋喃（32 mL）中的悬浮液用氢氧化钠溶液（1.0 N, 16 mL, 16 mmol）处理，然后在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩除去四氢呋喃，将混合物用水稀释并冷却至0℃。通过加入1 N盐酸水溶液，将溶液酸化至pH 7。将混合物用二氯甲烷（2×）萃取，将合并的萃取物干燥（Na2SO4），过滤，并将滤液真空浓缩。这些步骤得到为浅米色固体的产物（1.14 g, 84%）。
实施例17G
N-(4-环丙基吡啶-3-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺
将实施例17F（814 mg, 3.83 mmol）和碳酸铯（1.87 g, 5.75 mmol）于N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液用异戊基碘（555 μL, 835 mg, 4.22 mmol）处理，然后在室温下搅拌48小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水（3×）和饱和氯化钠溶液萃取。干燥（Na2SO4）并真空浓缩得到琥珀色油状物，经过50 g硅胶柱层析，用15-70%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。这些步骤得到为灰白色固体的产物（474 mg, 44%）。
实施例17H
O-(均三甲苯磺酰基)羟胺
将均三甲苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯（1.51 g, 5.42 mmol）加入冷（0℃）三氟乙酸（10.8 mL）中，并将混合物在0℃搅拌45分钟。将混合物用冷水（0℃）稀释，通过过滤收集白色沉淀，并用1000 mL冷水（0℃）洗涤。将固体通过抽吸约5分钟干燥，然后溶于冷（0℃）二氯甲烷中，并干燥（Na2SO4）。过滤溶液，并将滤液在旋转蒸发器上无需加热浓缩至体积约12 mL。然后将溶液直接用于下一步。
实施例17I
2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-环丙基-3-(N-异戊基甲基磺酰胺基)吡啶鎓
在0℃，将N-(4-环丙基吡啶-3-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺（实施例17G, 474 mg, 1.68 mmol）于二氯甲烷（3 mL）中的溶液用O-(均三甲苯磺酰基)羟胺的溶液（直接使用来自实施例17H的溶液）处理。将溶液立即加热至室温，并搅拌1小时。然后将溶液直接用于实施例17K。
实施例17J
3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯
在-78℃，将4-氟苯乙炔（2.86 mL, 3.00 g, 24.97 mmol）于四氢呋喃中的溶液用正丁基锂于己烷中的溶液（2.29 M, 12.0 mL, 27.5 mmol）处理，然后在-78℃搅拌45分钟。然后将溶液迅速用氯甲酸甲酯（2.12 mL, 2.60 g, 27.5 mmol）处理，然后在-78℃搅拌30分钟，并升温至室温18小时。将混合物用水处理，并真空浓缩除去四氢呋喃。将残余物溶于乙酸乙酯，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥（Na2SO4）并真空浓缩得到黄色固体，经过340 g硅胶柱层析，用15-50%二氯甲烷/己烷洗脱。这些步骤得到为灰白色蓬松固体的产物（2.95 g, 66%）。
实施例17K
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)-1,3a-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将实施例17I（775 mg, 1.56 mmol）于二氯甲烷（13 mL）中的溶液用3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯（277 mg, 1.56 mmol）处理，然后滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（469 μL, 474 mg, 3.11 mmol）处理，将混合物搅拌18小时。将溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，得到无需纯化直接使用的黄色油状物。
实施例17L
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将实施例17K于二甲亚砜（8 mL）中的溶液用碳酸钾（237 mg, 1.71 mmol）和二乙酸碘苯（552 mg, 1.71 mmol）处理，然后搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩得到棕色油状物。通过在100 g硅胶柱上层析纯化，用15-80%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为硬质泡沫的标题化合物（166 mg, 两步收率23%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1 H ), 7.75 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.23 (m, 2 H), 1.07 (m, 1 H), 0.94 (m, 6 H), 0.82 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+。
实施例17M
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将实施例17L（162 mg, 0.34 mmol）和三甲基硅醇钾（244 mg纯度90%, 219 mg, 1.71 mmol）于四氢呋喃（4 mL）中的悬浮液加热回流3小时。将混合物真空浓缩除去四氢呋喃，然后用水稀释，并冷却至0℃。通过加入1 N盐酸水溶液将混合物调节至pH 3，生成灰白色沉淀，通过过滤收集该沉淀，并干燥至恒重（152 mg, 97%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.64 (ddd, J = 6.1, 10.0, 13.7 Hz, 1 H), 3.09 (m, 3 H), 2.30 (dq, J = 5.2, 8.4 Hz, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.24 (m, 3 H), 1.11 (dd, J = 5.2, 9.4 Hz, 1H), 0.91 (m, 6 H), 0.84 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+。
实施例17N
N-(3-溴-5-环丙基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺
将实施例17M（19 mg, 0.041 mmol）于无水N,N-二甲基甲酰胺（300 μL）中的溶液用碳酸氢钠（10.4 mg, 0.124 mmol）和N-溴琥珀酰亚胺（7.4 mg, 0.041 mmol）处理，并搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物（19 mg, 93%）。MS (ESI+) m/z 494,496 (M+H) +。
实施例17O
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在0℃，将氢化钠（3.08 g 60%油溶液, 1.85 g, 77 mmol）于无水四氢呋喃（80 mL）中的悬浮液用咪唑（5.00 g, 73.4 mmol）于无水四氢呋喃（20 mL）中的溶液经15分钟滴加处理。将混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，并用2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯（13.7 mL, 12.86 g, 77 mmol）滴加处理。将混合物在室温下搅拌18小时，并通过加入饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用水稀释，并真空浓缩除去四氢呋喃。将残余物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。蒸馏（93-94 ºC/0.2 mm Hg）得到为无色液体的标题化合物（12.97 g, 89%）。MS (ESI+) m/z 199 (M+H) +。
实施例17P
(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氯化锌(II)
在-78℃，在N2气氛下，将实施例17O（73 mg, 0.37 mmol）于无水四氢呋喃（1.5 mL）中的溶液用正丁基锂的己烷溶液（2.29 M, 169 μL, 0.39 mmol）处理，然后在-78℃搅拌30分钟。将溶液用氯化锌的四氢呋喃溶液（0.5 M, 2.20 mL, 1.10 mmol）滴加处理，然后升温至0℃1小时。
实施例17Q
N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺
将实施例17P（110 mg, 0.37 mmol）的溶液用实施例17N（52 mg, 0.11 mmol）的无水四氢呋喃溶液（2×0.5 mL）处理，然后加入经二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液（1.0 M, 32 μL, 0.032 mmol）处理的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物（13 mg, 0.016 mmol）的溶液。将反应混合物密封，在120℃加热42小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用乙二胺四乙酸二钠盐溶液、水和饱和氯化钠溶液萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，与3-(巯丙基)硅胶搅拌1小时，过滤并真空浓缩。将残余物经过10 g硅胶柱层析，用10-70%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到为琥珀色油状物的标题化合物（8.5 mg, 13%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.08 (m, 5 H), 2.18 (m, 1 H), 1.60 (m, 5 H), 1.49 (m, 3 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.22 (m, 2 H), 1.07 (q, J = 4.9 Hz, 2 H), 0.89 (m, 6 H), 0.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.61 (m, 2 H), -0.18 (m, 9 H); MS (ESI+) m/z 612 (M+H) +。
实施例17R
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
将实施例17Q（8.5 mg, 0.014 mmol）溶于乙醇（1.5 mL），用4 N盐酸溶液（1.5 mL）处理，在75℃加热48小时，然后在90℃加热4小时。将混合物冷却，真空浓缩，与苯-乙醇（3×）共沸蒸馏除去最后痕量的水。将所得油状物从二乙醚（2×）中真空浓缩，得到为浅棕色固体的标题化合物（7.3 mg）。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.99 (s, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.55 (om, 2 H), 7.20 (m, 4 H), 3.79 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 1.69 (dt, J = 6.7, 13.3 Hz, 1 H), 1.52 (td, J = 6.9, 15.6 Hz, 2 H), 1.26 (m, 7 H), 1.08 (dd, J = 4.4, 9.5 Hz, 1 H), 0.90 (m, 7 H), 0.85 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 483 (M+H) +。
实施例18
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
实施例18A
2-溴-4-氯-5-甲氧基苯胺
在5℃，将溶于CH2Cl2（15体积）的4-氯-3-甲氧基苯胺（1.0当量）溶液用N-溴琥珀酰亚胺（1.03当量）分批处理，加热至20℃，并混合5分钟。加入5% Na2SO3水溶液（10体积），并将混合物搅拌10分钟。分离各层，将有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将所得固体用最小体积的庚烷研磨，通过过滤收集固体，并干燥至恒重（收率80%）。
实施例18B
4-氯-2-环丙基-5-甲氧基苯胺
将在甲苯和水（体积比20:1）中的实施例18A（1.0当量）、环丙基硼酸（1.1当量）、三环己基膦（0.05当量）、乙酸钯（0.025当量）和K3PO4（2当量）的混合物用氮气鼓泡搅拌15分钟。然后将反应混合物加热至100℃12小时，冷却，用水稀释，搅拌1小时，通过硅藻土垫过滤，并用甲苯冲洗该垫。将滤液混合并分离各层。将有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，得到无需进一步纯化直接使用的油状物。
实施例18C
N-(4-氯-2-环丙基-5-甲氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
将实施例18B（1.0当量）和三乙胺（2.3当量）的混合物的四氢呋喃溶液（0.5 M最终浓度，基于实施例18B的产物）冷却至5℃，用甲烷磺酰氯（2.3当量）滴加处理，维持温度低于20℃。添加完成后，将反应混合物升温至室温20分钟，并用水和二氯甲烷分配。将有机层用5% NaCl水溶液洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将所得固体用乙酸异丙酯/庚烷（2:1）研磨，通过过滤收集固体，并干燥至恒重（收率80%）。
实施例18D
N-(4-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-2-环丙基-5-甲氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
在室温下，向三颈圆底烧瓶中的无水丙腈的脱气溶液（2.5 L）中依次加入实施例18C（250 g, 0.71 mol, 1当量）、无水碳酸钾（194 g, 1.4 mol, 2当量）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（47 g, 0.098 mol, 0.14当量）和双(乙腈)二氯化钯（9.2 g, 0.035 mol, 0.05当量），并将反应混合物在93℃加热10分钟。在1小时内，向上述混合物中滴加1-(苄氧基)-4-乙炔基苯（Khabnadideh S等人，Bioorg. Med. Chem. 2005; 13: 2637-2649; 175 g, 0.84 mol, 1.19 当量）于无水丙腈（2 L）中的脱气溶液（在单独的反应烧瓶中进行脱气30分钟）。在该温度（93℃）下，将反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应，显示出2个斑点（单甲磺酰基和二甲磺酰基化合物）。将反应混合物用水（2.5 L）淬灭，并用乙酸乙酯（5 L）萃取。分离有机层，并将水层进一步用乙酸乙酯（2×1.5 L）萃取。将合并的有机层用水（2 L）和盐水（1×1.5 L）洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并减压浓缩，得到单甲磺酰基和二甲磺酰基化合物的粗混合物。
向上述粗混合物于二甲氧基乙烷（2.5 L）中的冷却的（0℃）溶液中加入三乙胺（85 g, 0.84 mol, 1.19当量），然后在10分钟内滴加甲烷磺酰氯（125 mL），将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水（2 L）淬灭，并用乙酸乙酯（5 L）萃取。分离有机层，并将水层进一步用乙酸乙酯（2×1.5 L）萃取。将合并的有机层用水（2 L）和盐水（1×1.5 L）洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并真空浓缩。将粗混合物在异丙醇（2.5 L）中搅拌，在85℃加热1小时，然后冷却，通过过滤收集所得固体，用乙腈（2 L）洗涤，并干燥得到为黄色固体的标题化合物（230 g, 收率40%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 7.30 (m, 7H), 7.07 - 7.02 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 6H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 446.60 (M+H)+（对于裂解的单甲磺酰基）。
实施例18E
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-碘苯并呋喃-6-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
向实施例18D（230 g, 0.44 mol, 1当量）于无水二氯甲烷（2.5 L）中的溶液中一次性加入碘（221 g, 0.87 mol, 2当量）。将所得混合物在室温下搅拌4小时，进一步用二氯甲烷（2 L）稀释，并用饱和硫酸氢钠（2 L）洗涤。分离有机层，将水层进一步用二氯甲烷（2×500 mL）萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠（2 L）和盐水（1×500 mL）洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并浓缩。将由此获得的粗混合物溶于乙腈（500 mL），并搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，用5%水/乙腈（2 L）洗涤，并真空干燥得到浅棕色固体。将固体进一步通过柱色谱（硅胶, 60-120目）纯化以除去有色杂质，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到为无色固体的标题化合物（193 g, 收率69%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (dd, J = 6.92, 1.96 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 6H), 7.12 (dd, J = 7.0, 1.96 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.55 (s, 6H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.14 - 1.10 (m, 2H), 0.96 - 0.94 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 558.30 (M+H)+（对于裂解的单甲磺酰基）。
实施例18F
2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在50 mL帕尔搅拌反应器中，将实施例18E（3.5 g, 5.5 mmol）、1,4-双(二苯基膦基)丁烷（0.094 g, 0.22 mmol, 4 mol%）、乙酸钯（0.025 g, 0.11 mmol, 2 摩尔%）和三乙胺（1.53 mL, 11 mmol）在甲醇（17.5 mL）和乙腈（17.5 mL）中混合。将混合物用氮气脱气，密封，再用氮气吹扫，然后用一氧化碳吹扫，并用一氧化碳加压至60 psig。将混合物加热至80℃16小时，冷却，并用二氯甲烷稀释以溶解。将混合物通过硅藻土过滤除去固体。将滤液用水和饱和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩得到标题化合物（收率94%）。
实施例18G
2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-6-(甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
向实施例18F（1当量）/四氢呋喃（3体积）中加入2摩尔当量的四丁基氟化铵（1 M于四氢呋喃中）。将混合物在60℃加热7小时，冷却，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将残余物在最小量的甲醇中研磨，通过过滤收集所得固体，用冷甲醇冲洗，并干燥得到为浅黄色固体的标题化合物（93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.64 - 0.71 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 2.30 - 2.36 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.18 (d, J = 9.00 Hz, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 7.49 (d, J = 9.54 Hz, 3 H) 7.61 (s, 1 H) 7.97 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 9.30 (s, 1 H); MS (ESI-) m/z 490 (M-H)-。
实施例18H
2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-6-( N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在N2气氛下，将实施例18G（4.0 g, 8.14 mmol）、4-甲氧基苄基溴（2.21 g, 11 mmol）和碳酸钾（1.35 g, 9.76 mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（25 mL）中的混合物在50℃加热2小时，冷却并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩。将固体在己烷中研磨，通过过滤收集该固体，并干燥得到为白色固体的标题化合物（4.49 g, 收率90%）。MS (ESI+) m/z 612 (M+H)+。
实施例18I
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-(羟甲基)苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
在5℃，在氮气气氛下，将实施例18H（4.34 g, 7.09 mmol）于四氢呋喃（20 mL）中的溶液用1 M氢化铝锂溶液（7.1 mL, 7.1 mmol）滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并依次用水（0.29 mL）、15%氢氧化钠水溶液（0.29 mL）和水（0.875 mL）滴加处理。将所得浆液搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将硅藻土用乙酸乙酯冲洗，并将合并的滤液浓缩得到油状物。将该油状物用二氯甲烷和己烷稀释，并再次浓缩得到为黄色泡沫的标题化合物（4.08 g, 99%）。MS (ESI+) m/z 601 (M+NH4)+。
实施例18J
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-甲酰基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
按照实施例1L中所述步骤，将实施例18I（4.04 g, 6.92 mmol）/无水二氯甲烷（70 mL）用重铬酸吡啶鎓（3.91 g, 10.38 mmol）处理。在120 g二氧化硅柱上通过快速层析法纯化，用0至30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为固体的标题化合物（2.6 g, 65%）。MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+。
实施例18K
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
如实施例1M中所述，将实施例18J（2.27 g, 3.90 mmol）用乙二胺和N-溴琥珀酰亚胺处理，得到无需纯化直接使用的标题化合物（2.35 g, 97%）。MS (APCI+) m/z 622 (M+H)+。
实施例18L
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
如实施例1N中所述，将实施例18K（2.35 g, 3.70 mmol）在二甲亚砜（18 mL）中用碳酸钾（1.0 g, 7.4 mmol）和二乙酸碘苯（1.3 g, 4.07 mmol）处理。通过二氧化硅快速层析法纯化，用0至60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物（0.91 g, 40%）。MS (ESI+) m/z 620 (M+H)+。
实施例18M
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲烷磺酰胺
如实施例1O中所述，将实施例18L（0.56 g, 0.904 mmol）在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，得到为固体的标题化合物（0.445 g, 99%）。MS (ESI+) m/z 500 (M+H)+。
实施例18N
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺
向实施例18M（0.25 g, 0.50 mmol）和碳酸钾（0.097 g, 0.70 mmol）于二甲亚砜（5.00 mL）中的混合物中滴加1-碘-3甲基丁烷（0.082 mL, 0.626 mmol）。将混合物搅拌24小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯反萃取2次。合并有机层，用20 mL盐水洗涤3次，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，得到无需纯化直接使用的标题化合物。MS (APCI+) m/z 570 (M+H)+。
实施例18O
N-(5-环丙基-2-(4-羟基苯基)- 3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺
在耐压瓶中，将实施例18N（285 mg, 0.5 mmol）和碳载氢氧化钯（54.0 mg, 0.385 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）中混合，并在30 psi氢气气氛下搅拌6小时。将混合物通过尼龙膜过滤，浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水反复洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩得到棕黄色固体。通过二氧化硅快速层析法纯化，用1-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（0.16 g, 67%）。MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+。
实施例18P
1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4-(5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)苯并呋喃-2-基)苯酯
将实施例18O（0.146 g, 0.304 mmol）、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氯（101 mg, 0.335 mmol）和碳酸钾（54.7 mg, 0.396 mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（3 mL）中的混合物搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体用己烷研磨，并通过过滤收集该固体（0.229 g, 99%）。MS (ESI+) m/z 762 (M+H)+。
实施例18Q
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
在2 mL微波管中，将实施例18P（100 mg, 0.131 mmol）、苯胺（0.014 mL, 0.158 mmol）、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯（3.80 mg, 6.56 µmol）、乙酸钯(II)（1.474 mg, 6.56 µmol）和碳酸铯（64.2 mg, 0.197 mmol）在甲苯（1 mL）中混合。将管密封，将混合物用氮气鼓泡搅拌5分钟，在120℃微波（Personal Chemistry, Emrys Creator, 300 W）加热1小时，冷却，并在乙酸乙酯和水中分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在二氧化硅上纯化，用1-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物（0.038 g, 52%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.56 (m, 1 H) 0.77 - 0.88 (m, 7 H) 0.94 - 1.00 (m, 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.57 - 1.67 (m, 1 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 6.92 (t, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.09 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 3 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.74 - 7.81 (m, 3 H) 8.56 (s, 1 H) 12.33 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+。
实施例19
3-[3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺
实施例19A
2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
在250 mL圆底烧瓶中，在0℃，在氮气气氛下，将4-甲氧基苯甲酸甲酯（Aldrich, 3.32 g, 20.00 mmol）和4-溴-2-甲基吡啶（Frontier, 1.72 g, 10.00 mmol）加入无水四氢呋喃（40.0 mL）中得到黄色溶液。通过滴加漏斗在15分钟内滴加六甲基二硅烷基氨基锂（1 M于四氢呋喃中, 20 mL, 20 mmol）生成橙色透明溶液，将其在室温下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩得到微红的油状物。在80 g二氧化硅柱上通过快速层析法纯化，用10-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物（2.68 g, 88%）。MS (APCI+) m/z 306/308 (M+H)+。
实施例19B
2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮肟
向实施例19A（13.41 g, 43.8 mmol）于甲醇（231 mL）中的溶液中加入盐酸羟胺（15.22 g, 219 mmol）得到稠浆液。将混合物用氢氧化钠（8.76 g, 219 mmol）于水（58 mL）中的溶液处理，加热回流2小时，冷却并浓缩得到糊状物。将该糊状物用100-150 mL水处理，搅拌15分钟得到固体，通过过滤收集该固体，用水洗涤，并干燥至恒重得到为粉末的标题化合物（11.86 g, 84%）。MS (ESI+) m/z 321/323 (M+H)+。
实施例19C
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在0℃，在氮气气氛下，将实施例19B（11.86 g, 36.9 mmol）于二甲氧基乙烷（50 mL）中的浆液在10分钟内用三氟乙酸酐（5.16 mL, 36.9 mmol）滴加处理得到溶液，将该溶液在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，并在30分钟内用三乙胺（10.3 mL, 73.9 mmol）于二甲氧基乙烷（10 mL）中的溶液滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时，用氯化亚铁（0.049 g, 0.384 mmol）处理，在70℃加热16小时，并冷却得到深色浆液。通过过滤收集固体，并用最小量的冷二甲氧基乙烷冲洗以脱色。将该固体悬浮于水（100 mL）中，搅拌20分钟，通过过滤收集该固体，并干燥至恒重得到标题化合物（5.76 g, 51.5%）。MS (ESI+) m/z 303/305 (M+H)+。
实施例19D
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛
在0℃，在氮气气氛下，向装有顶置式机械搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺（13.0 mL, 168 mmol）/二甲氧基乙烷（120 mL）。将溶液用POCl3（2.64 mL, 28.4 mmol）快速滴加处理，搅拌20分钟，并用实施例19C（3.91 g, 12.9 mmol）分批处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时，浓缩除去大部分溶剂得到糊状物，将其在水中浆化，并用1 M NaOH水溶液小心中和至pH 7。将中和的混合物搅拌30分钟，通过过滤收集固体，用额外部分的水洗涤，并干燥至恒重得到标题化合物（4.08 g, 96%）。MS (ESI+) m/z 331/333 (M+H)+。
实施例19E
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟
将乙醇（120 mL）/水（60 mL）中的实施例19D（3.00 g, 9.06 mmol）和盐酸羟胺（0.944 g, 13.59 mmol）回流2小时，冷却并浓缩。将残余物悬浮于水中，并用碳酸氢钠中和。通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥得到标题化合物（3.1 g, 99%）。MS (ESI+) m/z 346/348 (M+H)+。
实施例19F
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
将实施例19E（3.09 g, 8.93 mmol）于乙酸酐（100 mL, 1060 mmol）中的混合物在140℃加热24小时，冷却并浓缩。将残余物用二乙醚研磨，通过过滤收集，并干燥得到棕色固体（2.33 g, 80%）。MS (ESI+) m/z 328/330 (M+H)+。
实施例19G
(Z)-5-溴-N'-羟基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒
在20 mL微波管中，将实施例19F（492 mg, 1.5 mmol）和羟胺（0.919 mL, 15.00 mmol）在二甲亚砜（10 mL）中混合。将容器密封，并在130℃微波（Personal Chemistry, Emrys Creator, 300 W）加热3小时。将混合物稀释成乙酸乙酯和水的1:1混合物，并搅拌5分钟。通过过滤收集层界面处的固体，并干燥得到标题混合物（0.186 g, 34%）。将滤液置于分液漏斗中并分离各层。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到掺有约10%伯酰胺的额外的固体（350 mg）。标题化合物的总回收率为0.536 g（98%）。MS (ESI+) m/z 361/363 (M+H)+。
实施例19H
3-(5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将实施例19G（0.74 g, 2.049 mmol）、1,1'-羰基二咪唑（0.365 g, 2.254 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.340 mL, 2.254 mmol）于二氧六环（10 mL）中的混合物回流1小时，冷却，并用1 M HCl水溶液稀释。通过过滤收集所得固体，用水洗涤，并干燥。将该固体用1%甲醇/二氯甲烷研磨2次，得到标题化合物（0.62 g, 78%）。MS (ESI+) m/z 387/389 (M+H)+。
实施例19I
3-(5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(2-氯乙基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将实施例19H（0.64 g, 1.653 mmol）、1-溴-2-氯乙烷（0.206 mL, 2.479 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.374 mL, 2.479 mmol）于N,N-二甲基乙酰胺（8 mL）中的混合物在100℃加热20小时，冷却，并用乙酸乙酯和1 M HCl水溶液分配。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在40 g二氧化硅柱上纯化，用1-2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为固体的标题化合物（0.139 g, 19%）。MS (ESI+) m/z 449/451 (M+H)+。
实施例19J
3-(5-溴-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪
将实施例19I（0.125 g, 0.278 mmol）和1 M氢氧化钠（0.695 mL, 0.695 mmol）/乙醇（10 mL）回流1小时，冷却，用水稀释，并通过过滤收集所得固体。在24 g二氧化硅柱上纯化，用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物（0.04 g, 37%）。MS (ESI+) m/z 387/389 (M+H)+。
实施例19K
3-(3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸
在5 mL微波管中，将4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸（35.5 mg, 0.136 mmol）、实施例19J（35 mg, 0.090 mmol）、四(三苯基膦)钯(0)（10.44 mg, 9.04 µmol）和碳酸铯（58.9 mg, 0.181 mmol）在二氧六环（2.5 mL）/水（0.5 mL）中混合。将混合物用氮气鼓泡搅拌5分钟，将容器密封，并在100℃加热2小时。将混合物冷却，过滤，用额外的二氧六环冲洗滤纸。将滤液浓缩得到固体，将其用二氯甲烷研磨，通过过滤收集，用2 mL水洗涤，并干燥至恒重（0.04 g, 100%）。MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+。
实施例19L
3-[3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺
在10 mL圆底烧瓶中，将1-苯基环丙胺盐酸盐（36.8 mg, 0.216 mmol）、实施例19K（40 mg, 0.090 mmol）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（82.4 mg, 0.216 mmol）和三乙胺（0.1 mL, 0.724 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）中混合。将混合物搅拌4小时，用水稀释，搅拌5分钟，并通过过滤收集固体。然后将该固体在12 g二氧化硅柱上通过色谱法纯化，用1-2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（31 mg, 65%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 4 H) 2.34 (s, 3 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.92 (t, J = 4.50 Hz, 2 H) 6.94 (t, J = 3.25 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J = 7.10, 1.90 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.15 (t, J = 7.16 Hz, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 7.46 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 0.87 Hz, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 4 H) 8.79 (d, J = 7.26 Hz, 1 H) 9.25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+。
实施例20-22的化合物可以按照与实施例3N中所述的那些类似的步骤通过适当选择亲电子试剂从实施例3M制备。
实施例20
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(1-苯乙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 (d, J = 7.35 Hz, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 5.44 - 5.63 (m, J = 6.99 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 7 H) 7.41 - 7.53 (m, 4 H) 7.82 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 2 H) 12.39 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 458.1 (M+H)+。
实施例21
N-苄基-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 4.96 (s, 2 H) 7.26 (m, 8 H) 7.46 (m, 3 H) 7.53 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 1.84 Hz, 1 H) 7.85 (m, 2 H) 12.37 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 444 (M+H)+。
实施例22
N-{[2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.47 (m, 4 H) 7.65 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.87 (m, 2 H) 7.93 (d, J = 1.84 Hz, 1 H) 12.41 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 596.9 598.9 (M+H)+。
实施例23-31的化合物可以按照与实施例3O中所述的那些类似的步骤通过Suzuki反应制备。
实施例23
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.18 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.17 (s, br, 1 H) 7.31 (s, br, 1 H) 7.43 (m, 6 H) 7.60 (m, 3 H) 7.87 (m, 3 H) 8.07 (s, 1 H) 11.33 (s, 1 H) 12.39 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 566 (M+H)+。
实施例24
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-({2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.76 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.37 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 7.60 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.76 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.86 (m, 3 H) 8.06 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 12.39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+。
实施例25
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.18 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 6.52 (d, J = 3.31 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.44 (m, 6 H) 7.60 (m, 2 H) 7.68 (dd, J = 8.64, 1.65 Hz, 1 H) 7.87 (m, 3 H) 8.07 (d, J = 1.05 Hz, 1 H) 12.39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 580 (M+H)+。
实施例26
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.16 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.33 (dd, J = 8.47, 1.75 Hz, 2 H) 7.47 (m, 4 H) 7.59 (d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.84 (m, 4 H) 8.24 (s, 1 H) 12.40 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 531 (M+H)+。
实施例27
N-{[2-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 (s, 9 H) 1.60 (s, 9 H) 3.17 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.35 (dd, J = 8.39, 1.83 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 7.61 (d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.86 (m, 3 H) 8.96 (s, 1 H) 12.38 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 673 (M+H)+。
实施例28
N-({2-[3-(羟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 4.54 (d, J = 5.88 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.30 (t, J = 5.88 Hz, 1 H) 7.17 (t, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.41 (m, 7 H) 7.59 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.85 (m, 4 H) 12.39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+。
实施例29
N-{[2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.16 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.32 (m, 2 H) 7.46 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 1.47 Hz, 1 H) 7.86 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 11.53 (s, br, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 561 (M+H)+。
实施例30
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 5.24 (s, 2 H) 7.16 (t, J = 1.38 Hz, 1 H) 7.31 (m, 1 H) 7.37 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 7.60 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.71 (m, 3 H) 7.85 (m, 3 H) 8.09 (d, J = 1.23 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 12.39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 581 (M+H)+。
实施例31
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.35 (m, 1 H) 0.75 (m, 2 H) 0.92 (m, 1 H) 2.27 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 5.15 (s, 2 H) 6.52 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.32 (m, 3 H) 7.43 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.63 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.01 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 624.2 (M+H)+。
实施例32
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]甲烷磺酰胺
实施例32可根据顺序3H至3L的一般方法类推从实施例3G制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.20 (s, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H), 7.49 - 7.69 (m, 10 H), 7.74 - 7.85 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 1.84 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 510 (M-H)-。
实施例33-83、85和86的化合物可以利用与实施例5A的上述烷基化反应中所述的那些类似的步骤通过适当选择亲电子试剂从实施例1O制备。
实施例33
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(甲基磺酰基)甘氨酸乙酯
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.63 (s, 1 H) 0.84 (s, 1 H) 0.94 - 1.08 (m, 2 H) 1.20 (t, J = 6.99 Hz, 3 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 4.09 - 4.18 (m, 2 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.70 - 4.81 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+。
实施例34
N-(环戊基甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 2.07 (m, 13 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.61 (d, J = 6.99 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.21 - 7.39 (m, 4 H) 7.89 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 12.44 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+。
实施例35
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-苯乙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.64 (m, 1 H) 0.79 - 1.03 (m, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 2.67 - 2.94 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.85 - 3.99 (m, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.40 (m, 9 H) 7.87 (s, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 2 H) 12.44 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+。
实施例36
N 2-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N 2-(甲基磺酰基)甘氨酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (s, 1 H) 0.83 - 1.07 (m, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 1 H) 4.59 (d, J = 16.18 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 3 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.47 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.96 - 8.16 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
实施例37
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-苯氧基丙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.41 - 0.62 (m, 1 H) 0.84 - 1.07 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.72 - 4.12 (m, 4 H) 6.77 - 6.96 (m, 3 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.43 (m, 6 H) 7.91 (s, 1 H) 8.02 (dd, J = 8.64, 5.70 Hz, 2 H) 12.42 (s, 1 H). ). MS (ESI+) m/z 546 (M+H)+。
实施例38
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.39 - 0.61 (m, 1 H) 0.75 - 1.08 (m, 3 H) 1.11 - 1.35 (m, 2 H) 1.45 - 1.64 (m, 2 H) 1.86 (d, J = 12.87 Hz, 1 H) 2.31 - 2.48 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 3.48 - 3.71 (m, 2 H) 3.72 - 3.95 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 7.91 (s, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+。
实施例39
N-丁基-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.47 - 0.61 (m, 1 H) 0.84 (t, J = 7.17 Hz, 4 H) 0.99 (dd, J = 8.46, 2.21 Hz, 2 H) 1.20 - 1.63 (m, 4 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.58 - 3.80 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 - 8.13 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+。
实施例40
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲基戊基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.62 (m, 1 H) 0.80 (dd, J = 6.62, 3.31 Hz, 6 H) 0.84 - 0.90 (m, 1 H) 0.99 (dd, J = 8.27, 2.39 Hz, 2 H) 1.09 - 1.30 (m, 2 H) 1.38 - 1.60 (m, 3 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.55 - 3.74 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+。
实施例41
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-苯基丙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.45 - 0.59 (m, 1 H) 0.78 - 0.89 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.11 - 7.28 (m, 6 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 530 (M+H)+。
实施例42
N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -0.06 (s, 3 H) -0.05 (s, 3 H) 0.44 - 0.59 (m, 1 H) 0.76 (s, 9 H) 0.80 - 1.04 (m, 3 H) 1.47 (s, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.48 - 3.78 (m, 4 H) 7.06 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.83 (s, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H) 12.39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+。
实施例43
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-苯氧基乙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.42 - 0.56 (m, 1 H) 0.77 - 1.06 (m, 3 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.97 - 4.24 (m, 4 H) 6.84 - 6.98 (m, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.23 - 7.38 (m, 5 H) 7.81 (s, 1 H) 7.92 - 8.08 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+。
实施例44
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4,4,4-三氟丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.40 - 0.68 (m, 1 H) 0.83 - 1.09 (m, 3 H) 1.55 - 1.78 (m, 2 H) 2.18 - 2.46 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.66 - 3.89 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 9.19, 5.52 Hz, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 522 (M+H)+。
实施例45
N-(环己基甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.46 - 0.61 (m, 1 H) 0.81 - 2.20 (m, 15 H) 3.11 (s, 3 H) 3.45 - 3.70 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+。
实施例46
乙酸5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酯
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.44 - 0.61 (m, J = 5.52 Hz, 1 H) 0.72 - 0.90 (m, 1 H) 0.99 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 1.28 - 1.60 (m, 6 H) 1.95 (s, 3 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.59 - 3.79 (m, 2 H) 3.94 (t, J = 6.43 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+。
实施例47
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.58 - 0.72 (m, 1 H) 0.77 - 0.94 (m, 1 H) 0.96 - 1.04 (m, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.39 (t, J = 5.52 Hz, 2 H) 3.73 - 3.96 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.90 (d, J = 6.62 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
实施例48
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.38 - 1.76 (m, 11 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 - 3.87 (m, 4 H) 7.06 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+。
实施例49
N-(3-氰基丙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.43 - 0.61 (m, 1 H) 0.85 - 1.11 (m, 3 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.60 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.65 - 3.87 (m, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 3 H) 7.91 (s, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+。
实施例50
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酸乙酯
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 1 H) 0.85 (dd, J = 8.09, 4.12 Hz, 1 H) 0.98 (dd, J = 8.32, 2.06 Hz, 2 H) 1.09 - 1.13 (m, 3 H) 1.38 - 1.64 (m, 4 H) 2.24 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.59 - 3.77 (m, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+。
实施例51
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.71 (m, 1 H) 0.92 - 1.12 (m, 3 H) 7.11 (s, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 2 H) 7.68 (dd, J = 8.46, 5.52 Hz, 2 H) 7.81 (s, 2 H) 8.02 (d, J = 4.41 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H); MS (ESI +) m/z 495.1 (M+H)+ (ESI-) m/z 493.2 (M-H)-。
实施例52
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-异丙基甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.66 (d, J = 4.78 Hz, 1 H) 0.86 - 1.07 (m, 3 H) 1.11 (d, J = 6.62 Hz, 3 H) 1.29 (d, J = 6.62 Hz, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 4.37 - 4.54 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.67 (dd, J = 8.82, 5.15 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.87 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+ (ESI-) m/z 452.1 (M-H)-。
实施例53
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(环丙基甲基)甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.02 - 0.21 (m, 2 H) 0.35 - 0.45 (m, 2 H) 0.57 - 0.70 (m, 1 H) 0.85 - 1.09 (m, 4 H) 3.17 (s, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.42 (q, J = 8.58 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 7.85 (s, 2 H) 7.96 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+, m/z 931.3 (2M+H)+, (ESI -) m/z 464.1 (M-H)-, m/z 929.1 (2M-H)-。
实施例54
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 0.83 - 1.06 (m, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.37 (t, J = 5.33 Hz, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 4.29 (t, J = 7.91 Hz, 2 H) 5.24 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 2 H) 7.97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 480.1, 959.3 (M+H)+,(2M+H)+ (ESI-) m/z 478.1 (M-H)-。
实施例55
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.70 (m, 1 H) 0.83 - 1.11 (m, 3 H) 1.14 - 1.33 (m, 1 H) 1.51 - 1.70 (m, 1 H) 1.79 - 2.03 (m, 1 H) 2.26 - 2.47 (m, 1 H) 3.22 (d, J = 6.62 Hz, 3 H) 3.90 - 4.13 (m, 2 H) 7.14 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 7.68 (dd, J = 8.09, 5.52 Hz, 2 H) 7.84 (s, 2 H) 7.98 (d, J = 6.25 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 502.1, 1003.2 (M+H)+, (2M+H)+ (ESI-) m/z 500.1 (M-H)-。
实施例56
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-乙基甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.60 (s, 1 H) 0.90 - 1.12 (m, 6 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 7.15 (s, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 2 H) 7.96 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 440.2 (M+H)+, m/z 879.0 (2M+H)+ (ESI-) m/z 438.0 (M-H)-。
实施例57
N-烯丙基-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.60 (d, J = 6.25 Hz, 1 H) 0.81 - 1.07 (m, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 4.31 (d, J = 6.62 Hz, 2 H) 5.00 - 5.16 (m, 2 H) 5.81 - 5.97 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.66 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 7.85 (s, 2 H) 7.93 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 452.1, 903.0 (M+H)+, (2M+H)+, (ESI-) m/z 450.0 (M-H)-。
实施例58
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.64 (m, 1 H) 0.82 (s, 1 H) 0.97 - 1.02 (m, 2 H) 2.26 - 2.46 (m, 7 H) 3.22 (s, 3 H) 3.53 (s, 4 H) 3.79 (d, J = 28.31 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.24 - 7.47 (m, 3 H) 7.84 (s, 1 H) 7.92 - 8.09 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 525.1 (M+H)+, ( ESI-) m/z 523.1 (M-H)-。
实施例59
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.62 (m, 1 H) 0.78 - 0.91 (m, 1 H) 0.96 - 1.03 (m, 2 H) 1.46 - 1.67 (m, 2 H) 2.05 (s, 6 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.57 - 3.84 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 - 7.43 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 497.1 (M+H)+, (ESI-) m/z 495.1, 991.7 (M-H)-, (2M-H)-。
实施例60
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.61 (m, 1 H) 0.78 - 1.05 (m, 3 H) 1.60 (d, J = 6.99 Hz, 2 H) 2.20 - 2.44 (m, 7 H) 3.15 (s, 3 H) 3.51 (t, J = 4.41 Hz, 4 H) 3.59 - 3.84 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 - 7.46 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.94 - 8.11 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 539.2 (M+H)+ ( ESI-) m/z 537.2 (M-H) m/z 1075.5 (2M-H)-。
实施例61
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 1 H) 0.88 (d, J = 5.52 Hz, 1 H) 1.00 (d, J = 8.09 Hz, 2 H) 1.47 - 1.80 (m, 3 H) 2.09 - 2.46 (m, J = 6.62 Hz, 3 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 2.91 - 3.28 (m, 6 H) 3.60 - 3.81 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 1.47 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.26 - 7.45 (m, 3 H) 7.88 (d, J = 2.57 Hz, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS ( ESI+) m/z 558.1 (M+H)+ m/z 1114.8 (2M+H)+ ( ESI-) m/z 556.1 (M-H)- m/z 1113.3 (2M-H)-。
实施例62
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{3-[2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,3-噻唑-4-基]丙基}甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.42 - 0.60 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 1 H) 0.91 - 1.02 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 2.04 (s, 6 H) 2.37 - 2.44 (m, 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 5.78 - 5.83 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 4 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 630.2, 1259.7 (M+H)+, (2M+H)+ (ESI-) m/z 628.2 (M-H)-。
实施例63
N-(氰甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.65 (m, 1 H) 0.83 (m, 1 H) 0.98 (m, 2 H) 2.27 (m, 1 H) 3.33 (m, 3 H) 4.89 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.89 (s, 1 H) 8.04 (m, 2 H) 12.45 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 451 (M+H)+。
实施例64
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-丙基甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.87 (m, 4 H) 1.00 (m, 2 H) 1.44 (m, 2 H) 2.40 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.61 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 454.2 (M+H)+。
实施例65
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟丙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.61 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.43 (m, 2 H) 3.74 (m, 2 H) 4.48 (t, J = 4.96 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.01 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 470.2 (M+H)+。
实施例66
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-异丁基甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.86 (m, 4 H) 0.99 (m, 5 H) 1.57 (m, 1 H) 2.46 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.51 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.32 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 468.3 (M+H)+。
实施例67
N-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.32 (m, 1 H) 0.75 (m, 2 H) 0.95 (m, 1 H) 2.18 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 5.10 (m, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 587, 589 (M+H)+。
实施例68
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸甲酯
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 (m, 1 H) 0.87 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.69 (m, 2 H) 2.40 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.71 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+。
实施例69
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲氧基丙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.66 (m, 2 H) 2.38 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.38 (m, 2 H) 3.74 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。
实施例70
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-戊基甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.82 (m, 4 H) 0.99 (m, 2 H) 1.25 (m, 4 H) 1.45 (m, 2 H) 2.40 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.66 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.01 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 482.1 (M+H)+。
实施例71
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-己基甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 (m, 1 H) 0.82 (m, 4 H) 0.98 (m, 2 H) 1.21 (m, 4 H) 1.29 (m, 2 H) 1.43 (m, 2 H) 2.40 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.67 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+。
实施例72
N-(2-环己基乙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.83 (m, 3 H) 0.99 (m, 2 H) 1.11 (m, 2 H) 1.32 (m, 4 H) 1.62 (m, 5 H) 2.40 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.62 (m, 1 H) 3.76 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+。
实施例73
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-氧代戊基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.61 (m, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 2.38 (m, 1 H) 2.54 (t, J = 6.99 Hz, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.64 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+。
实施例74
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H) 1.01 (m, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 2.40 (m, 1 H) 2.62 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.86 (t, J = 7.72 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+。
实施例75
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 (m, 1 H) 0.82 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.65 (m, 4 H) 2.34 (m, 1 H) 3.19 (m, 3 H) 3.71 (m, 5 H) 7.09 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.83 (m, 1 H) 8.01 (m, 2 H) 12.44 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+。
实施例76
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲基戊-3-烯-1-基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.85 (m, 1 H) 0.98 (m, 2 H) 1.48 (s, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 2.15 (m, 2 H) 2.39 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.63 (m, 2 H) 5.10 (t, J = 6.99 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)+。
实施例77
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-氧代己基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.45 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.38 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.67 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 510 (M+H)+。
实施例78
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 0.96 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.30 (m, 1 H) 3.01 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.88 (t, J = 7.91 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.33 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.82 (s, 1H) 12.43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 537.1 (M+H)+。
实施例79
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (m, 1 H) 0.88 (m, 1 H) 1.01 (m, 2 H) 1.87 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 3.08 (m, 4 H) 3.17 (m, 5 H) 3.59 (m, 4 H) 3.82 (m, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.36 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 603 (M+H)+。
实施例80
3-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.60 (m, 1 H) 0.87 (m, 1 H) 1.03 (m, 2 H) 1.89 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.78 (m, 2 H) 6.80 (s, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.38 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 533.1 (M+H)+。
实施例81
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐) (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.62 (m, 1 H) 1.02 (m, 4 H) 1.93 (m, 5 H) 2.31 (m, 3 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.91 - 4.10 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.41 (t, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 13.28 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 509.1 (M+H)+ (ESI-) m/z 507.1 (M-H)-。
实施例82
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (d, J = 3.68 Hz, 1 H) 0.81 - 0.98 (m, 2 H) 2.20 (d, J = 5.15 Hz, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 5.64 (d, J = 5.88 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.13 (t, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.27 - 7.45 (m, 2 H) 7.61 - 8.10 (m, 7 H) 9.35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 571.1 (M+H)+, (ESI-) m/z 569.1。
实施例83
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-氟丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 1.52 (s, 2 H) 1.61 - 1.81 (m, 2 H) 2.32 - 2.45 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 4.26 - 4.40 (m, 2 H) 4.49 (t, J = 5.88 Hz, 2 H) 7.03 - 7.18 (m, 2 H) 7.34 - 7.48 (m, 2 H) 7.67 (dd, J = 8.64, 5.70 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 13.29 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 486.0.1 (M+H)+ (ESI-) m/z 484.1 (M-H)-。
实施例84
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺
标题化合物通过实施例76的二羟基化（OsO4）制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 (m, 1 H) 0.85 (m, 1 H) 0.98 (m, 8 H) 1.44 (m, 1 H) 1.75 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 3.12 (m, 4 H) 3.77 (m, 2 H) 4.10 (s, 1 H) 4.48 (m, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 528.1 (M+H)+。
实施例85
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-氟丙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.61 (m, 1 H) 0.87 - 1.09 (m, 2 H) 1.70 - 1.95 (m, 2 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.64 - 4.00 (m, 2 H) 4.36 - 4.49 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 2 H) 7.70 (dd, J = 8.64, 5.33 Hz, 3 H) 7.80 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 14.21 - 14.84 (bs, 1 H); MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+ (ESI-) m/z 470.1 (M-H)-。
实施例86
3-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 - 0.80 (m, 1 H) 0.88 - 1.15 (m, 1 H) 1.72 - 1.95 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 3.03 - 3.13 (m, 5 H) 3.19 (s, 3 H) 3.72 - 3.99 (m, 4 H) 6.91 (q, J = 4.90 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.33 - 7.48 (m, 2 H) 7.57 - 7.74 (m, 2 H) 7.88 (s, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 14.50 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 547.1 (M+H)+ (ESI-) m/z 545.2 (M-H)-。
实施例87
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以通过实施例74的氧化制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (m, 1 H) 0.89 (m, 1 H) 1.02 (m, 2 H) 2.31 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.45 (m, 2 H) 4.12 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.36 (m, 3 H) 7.91 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 18 (M+H)+。
实施例88
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺
标题化合物可通过皂化实施例46制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (d, J = 4.41 Hz, 1 H) 0.78 - 0.91 (m, 1 H) 0.99 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 1.25 - 1.52 (m, 7 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 3.14 (s, 4 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 4.35 (t, J = 4.23 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+。
实施例89
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸
标题化合物可通过皂化实施例68制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.45 - 0.63 (m, J = 4.04 Hz, 1 H) 0.79 - 0.91 (m, 1 H) 0.99 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 1.55 - 1.75 (m, 2 H) 2.24 - 2.44 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.59 - 3.81 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.02 (dd, J = 8.46, 5.52 Hz, 2 H) 12.09 (s, 1 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+。
实施例90
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(苯基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可通过实施例1O的烷基化、然后氧化生成的产物来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.32 - 0.52 (m, 1 H) 0.77 - 1.02 (m, 3 H) 1.62 - 1.85 (m, 2 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.60 - 3.93 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (t, J = 8.72 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.55 - 7.73 (m, 3 H) 7.77 - 7.83 (m, 3 H) 8.02 (dd, J = 8.92, 5.35 Hz, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+。
实施例91
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酰胺
标题化合物可以从实施例89通过与氨偶联来制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.66 (m, 1 H) 0.87 - 0.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.06 (m, 2 H) 1.33 - 1.66 (m, 4 H) 2.01 (t, J = 7.10 Hz, 2 H) 2.36 - 2.41 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.56 - 3.77 (m, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.66 (dd, J = 8.85, 5.34 Hz, 2 H) 7.87 (s, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 11.94 - 12.07 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+。
实施例92
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酸
标题化合物可通过皂化实施例50制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.51 - 0.58 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 1 H) 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.38 - 1.62 (m, 4 H) 2.16 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.60 - 3.78 (m, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 11.98 (s, 1 H) 12.66 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+。
实施例93
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2,3-二羟基丙基)甲烷磺酰胺
标题化合物可通过实施例57的二羟基化制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.43 - 1.10 (m, 4 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 3.70 - 3.86 (m, 1 H) 4.52 - 4.65 (m, 1 H) 5.09 (d, J = 5.15 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 3 H) 7.82 (s, 1 H) 8.03 (dd, J = 8.82, 5.15 Hz, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 486.1, 971.2 (M+H)+, (2M+H)+, (ESI-) m/z 484.1, 969.4 (M-H)-, (2M-H)-。
实施例94
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2,3-二羟基-3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
标题化合物可通过实施例54的二羟基化制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 - 1.09 (m, 8 H) 2.25 (s, 1 H) 3.13 - 3.28 (m, 3 H) 3.42 - 4.07 (m, 3 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.17 (d, J = 6.25 Hz, 1 H) 7.00 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.43 (m, 3 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 7.96 - 8.08 (m, 2 H) 12.43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 514.1, 1027.0 (M+H)+, (2M+H)+, (ESI-) m/z 512.1, 1025.4 (M-H)-, (2M-H)-。
实施例95
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例1O通过用3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺烷基化、用肼裂解邻苯二甲酰亚胺和使生成的伯胺与甲烷磺酰氯反应3步来制备。1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.60 (d, J = 6.62 Hz, 1 H) 0.88 - 1.09 (m, 3 H) 1.52 - 1.75 (m, 2 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 2.99 (q, J = 6.62 Hz, 2 H) 3.18 - 3.20 (m, 3 H) 6.99 (t, J = 5.88 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.66 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 7.87 (s, 2 H) 7.98 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 547.1, 1093.3 (M+H)+, (2M+H)+, (ESI-) m/z 545.1, 1091.5 (M-H)-, (2M-H)-。
实施例96
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例1O通过用4-甲基苯磺酸2-(乙硫基)乙酯烷基化和用2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4氧化生成的产物来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (d, J = 5.42 Hz, 1 H) 0.80 - 1.09 (m, 3 H) 1.18 (t, J = 7.29 Hz, 3 H) 2.22 - 2.39 (m, 1 H) 3.15 (q, J = 7.46 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.42 (dd, J = 10.00, 5.59 Hz, 1 H) 3.87 - 4.24 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 3 H) 7.92 (s, 1 H) 7.96 - 8.08 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 532.1, 1063.2 (M+H)+, (2M+H)+, (ESI-) m/z 530.1, 1061.6 (M-H)-, (2M-H)-。
实施例97
N-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙基]-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例1O通过用4-甲基苯磺酸2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑-4-基)乙酯烷基化和使生成的产物与盐酸羟胺反应来制备。1H NMR (三氟乙酸盐)(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 1 H) 0.86 - 1.05 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 1 H) 2.64 - 2.80 (m, 1 H) 3.01 - 3.30 (m, 3 H) 3.96 (t, J = 7.70 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 538.1, 1074.8 (M+H)+, (2M+H)+。
实施例98
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟丙基)甲烷磺酰胺
标题化合物可通过按照与实施例8中所述的那些类似的步骤进行实施例1O的烷基化和叔丁基二甲基甲硅烷基醚的脱保护来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 (m, 1 H) 0.83 (m, 1 H) 0.98 (m, 2 H) 1.06 (m, 3 H) 2.36 (m, 1 H) 3.18 (m, 3 H) 3.51 (m, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 4.84 (m, 1 H ) 7.08 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.32 (m, 3 H) 7.84 (m, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
实施例99
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例73通过与甲基溴化镁反应来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H) 0.99 (m, 8 H) 1.32 (m, 2 H) 1.49 (m, 2 H) 2.39 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.64 (m, 2 H) 4.09 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 512.1 (M+H)+。
实施例100
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基戊基)甲烷磺酰胺
标题化合物可通过实施例73的还原来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.83 (m, 1 H) 1.00 (m, 5 H) 1.34 (m, 2 H) 1.50 (m, 2 H) 2.38 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.53 (m, 1 H) 3.65 (m, 2 H) 4.34 (d, J = 4.78 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.01 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+。
实施例101
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以按照与实施例9A和9B中所述的那些类似的步骤从实施例1O制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.88 (m, 1 H) 1.03 (m, 2 H) 1.90 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.20 (m, 5 H) 3.81 (m, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 12.43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 532.1 (M+H)+。
实施例102
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N,N-二甲基丁酰胺
标题化合物可通过使实施例89与二甲胺偶联来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.36 (m, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.69 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 525.1 (M+H)+。
实施例103
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(吗啉-4-基)-4-氧代丁基]甲烷磺酰胺
标题化合物可通过使实施例89与吗啉偶联来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.85 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.68 (m, 2 H) 2.38 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.39 (m, 4 H) 3.51 (m, 4 H) 3.70 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 567.2 (M+H)+。
实施例104
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺
标题化合物可通过使实施例89与哌啶偶联来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.37 (m, 4 H) 1.52 (m, 2 H) 1.67 (m, 2 H) 2.37 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.35 (m, 4 H) 3.70 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 565.2 (M+H)+。
实施例105
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-(甲基磺酰基)丁酰胺
标题化合物可通过使实施例89与甲烷磺酰胺偶联来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 (m, 1 H) 0.87 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.67 (m, 2 H) 2.39 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.70 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.29 (m, 4 H) 7.88 (s, 1 H) 8.04 (m, 2 H) 11.69 (s, 1 H) 12.43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 575.1 (M+H)+。
实施例106
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基-4-甲基-3-氧代戊基)甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例84通过用戴斯-马丁过碘烷（Dess-Martin periodinane）氧化来制备。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.58 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.10 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 2.32 (m, 1 H) 2.93 (m, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.88 (m, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.33 (m, 3 H) 7.82 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H) 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 526.1 (M+H)+。
实施例107
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-甲基丁酰胺
标题化合物可通过使实施例89与甲胺偶联来制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.84 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.64 (m, 2 H) 2.11 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 2.52 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.65 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.71 (q, J = 4.43 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+。
实施例108
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酰胺
标题化合物可通过使实施例89与氨偶联来制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.85 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.66 (m, 2 H) 2.12 (m, 2 H) 2.38 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.66 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (m,2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+。
实施例109
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟乙基)甲烷磺酰胺
标题化合物可通过用苯甲酸2-碘乙酯使实施例1O烷基化和皂化生成的酯来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.59 (m, 1 H) 0.81 - 0.87 (m, 1 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 2.28 - 2.38 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 4.91 (t, J = 5.20 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 7.82 (s, 1 H) 7.92 - 8.09 (m, 2 H) 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 456.0 (M+H)+, (ESI-) m/z 454.1 (M-H)-。
实施例110
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基丁基)甲烷磺酰胺
标题化合物可以通过N-(丁-3-烯基)衍生物的二羟基化（OsO4）来制备。1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.61 (d, 2 H) 0.85 - 1.14 (m, 2 H) 1.70 (d, J = 31.99 Hz, 2 H) 2.32 (d, 2 H) 3.05 - 3.14 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 3.47 (d, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.03 - 7.19 (m, 1 H) 7.41 (t, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.54 - 7.73 (m, 2 H) 7.82 - 8.09 (m, 3 H) 14.24 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 500.0 (M+H)+, (ESI-) m/z 498.1 (M-H)-。
实施例111
N-(2-氨基乙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
标题化合物可按照与实施例112中所述的那些类似的步骤来制备。1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (s, 2 H) 0.89 - 1.12 (m, 3 H) 2.36 (s, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.82 - 4.01 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.40 (t, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.89 (dd, J = 5.88, 3.31 Hz, 4 H) 8.04 (s, 1 H), 11.63 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 455.0 (M+H)+ (ESI-) m/z 453.1 (M-H)-。
实施例112
N-(3-氨基丙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例1O通过用3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺烷基化和用肼裂解邻苯二甲酰亚胺来制备。1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 - 0.68 (m, 1 H) 0.93 - 0.97 (m, 1 H) 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.59 - 1.90 (m, 2 H) 2.35 (s, 2 H) 2.87 (d, J = 6.25 Hz, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.70 - 3.86 (m, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.40 (t, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.46 Hz, 7 H) 7.95 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+ (ESI-) m/z 467.1 (M-H)-。
实施例113
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(1,1-2H2)己基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 - 0.65 (m, 1 H), 0.81 - 0.84 (m, 3 H), 0.90 - 0.94 (m, 1 H), 1.00 (dd, J= 8.24, 2.44 Hz, 2 H), 1.17 - 1.47 (m, 8 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 7.11 (s, 1 H), 7.40 (t, J= 8.85 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J= 8.24, 5.34 Hz, 2 H), 7.84 (s, 2 H), 7.97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+, 995 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 496 (M-H)-, 532/534 (M+Cl)-, 610 (M+三氟乙酸-H)-。
实施例114-133的化合物可利用与实施例8H的上述烷基化反应中所述的那些类似的步骤通过适当选择亲电子试剂从实施例8G制备。
实施例114
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.65 (m, 1 H) 0.82 - 0.95 (m, 1 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 1.46 - 1.70 (m, 4 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.98 - 3.08 (m, 4 H) 3.14 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.60 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 (q, J = 4.78 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.94 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 605 (M+H)+。
实施例115
N-(5-氰基-5-甲基己基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.62 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 1 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 1.25 (s, 6 H) 1.35 - 1.56 (m, 6 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+。
实施例116
(3-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙基)膦酸二乙酯
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.62 (m, 1 H) 0.85 - 0.96 (m, 1 H) 1.01 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 1.12 - 1.21 (m, 6 H) 1.56 - 1.87 (m, J = 51.40 Hz, 4 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.61 - 3.84 (m, J = 31.23 Hz, 2 H) 3.86 - 4.06 (m, 6 H) 7.08 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.36 - 7.51 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+。
实施例117
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4,4,4-三氟丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.40 - 0.67 (m, 1 H) 0.88 - 0.97 (m, 1 H) 0.95 - 1.05 (m, 2 H) 1.57 - 1.77 (m, 2 H) 2.27 - 2.45 (m, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.45 (q, J = 4.12 Hz, 2 H) 3.68 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 7.93 - 8.18 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+。
实施例118
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,3,3-三氟丙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.61 (m, 1 H) 0.88 - 0.97 (m, 1 H) 0.98 - 1.12 (m, 2 H) 2.33 - 2.38 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.42 - 3.48 (m, 2 H) 3.93 (t, J = 7.64 Hz, 2 H) 3.99 (t, J = 4.55 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+。
实施例119
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.60 (m, 1 H) 0.79 - 0.95 (m, 1 H) 0.96 - 1.07 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 2.35 - 2.43 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.44 (q, J = 4.12 Hz, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 3.93 (t, J = 6.83 Hz, 2 H) 3.99 (t, J = 4.50 Hz, 2 H) 5.94 (t, J = 2.01 Hz, 2 H) 6.68 (t, J = 2.06 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.22 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+。
实施例120
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.45 - 0.61 (m, 1 H) 0.82 - 0.95 (m, 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 1.38 - 1.68 (m, 4 H) 2.25 - 2.45 (m, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 3.44 (q, J = 4.08 Hz, 2 H) 3.57 - 3.83 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.55 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.94 - 8.07 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+。
实施例121
4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸乙酯
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (m, 1 H) 0.91 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.14 (t, J = 7.10 Hz, 3 H) 1.67 (m, 2 H) 2.37 (m, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 3.44 (m, 2 H) 3.68 (m, 2 H) 4.02 (m, 4 H) 7.07 (s, 1 H) 7.24 (s, br, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 544.1 (M+H)+。
实施例122
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.53 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H) 2.35 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.07 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.43 (m, 2 H) 3.68 (m, 2 H) 3.98 (t, J = 4.35 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.98 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 564.1 (M+H)+。
实施例123
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (m, 1 H) 0.91 (m, 1 H) 1.03 (m, 2 H) 1.62 (m, 3 H) 2.22 (m, 1 H) 2.38 (m, 2 H) 2.71 (m, 1 H) 3.02 (m, 1 H) 3.20 (m, 5 H) 3.45 (m, 2 H) 3.70 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 7.07 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.23 (t, J = 3.13 Hz, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.85 (d, J = 3.81 Hz, 1 H) 8.00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 576 (M+H)+。
实施例124
3-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 - 0.63 (m, 1 H) 0.86 - 0.92 (m, 1 H) 0.98 - 1.08 (m, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 2.31 - 2.35 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.44 (q, J = 4.12 Hz, 2 H) 3.73 - 3.84 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 6.80 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.92 - 8.04 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 551 (M+H)+。
实施例125
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 1 H) 0.86 - 0.91 (m, 1 H) 0.97 - 1.02 (m, 2 H) 1.04 (d, J = 3.25 Hz, 6 H) 1.43 - 1.53 (m, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 2.33 - 2.40 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.45 (q, J = 4.01 Hz, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.99 (t, J = 4.55 Hz, 2 H) 4.29 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.94 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+。
实施例126
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.69 - 0.54 (m, 1H), 0.84-1.00 (m, 1H), 1.78 - 1.97 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.9, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.4, 9.0, 2H), 9.65 - 9.48 (m, 1H); MS (ESI+) 557.2 (M+H)+, (ESI-) 555.2 (M-H)-。
实施例127
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (s, 1H), 0.83 - 1.63 (m, 5H), 2.03 - 2.06 (m, 4H), 2.15 - 2.28(m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.44 (d, J = 4.5, 2H), 3.57 - 3.69 (m, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 1H), 3.99 (t, J = 4.6, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H); MS (ESI+) 515.1 (M+H)+, (ESI-) 513.2 (M-H)-。
实施例128
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2H), 0.73 - 0.93 (m, 2H), 0.93 – 1.07 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.95 – 2.14 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.26 - 3.28 (m, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 2H), 3.76 - 3.93 (m, 2H), 3.94- 4.07 (m, 2H), 4.07 - 4.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18 - 7.36 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.95 – 8.15 (m, 2H); MS (ESI+) 527.1 (M+H)+, (ESI-) 525.2 (M-H)-。
实施例129
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.1, 6H), 1.02 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 6.7, 13.6, 2H), 2.45 (d, J = 6.6, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.5, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.40 (t, J = 8.9, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 8.9, 2H); MS (ESI+) 529.2 (M+H)+。
实施例130
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.62 (m, 2H), 0.84 - 0.93 (m, 2H), 1.03 (s, 2H), 1.44 (s, 7H), 2.33 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.62 - 3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 8.9, 2H); MS (ESI+) 555.2 (M+H)+, (ESI-) 553.2 (M-H)-。
实施例131
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二乙基氨基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.0, 6H), 1.01 (d, J = 8.6, 2H), 1.55 (s, 2H), 2.34 (dd, J = 10.5, 12.3, 5H), 3.12 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.69 - 3.77 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 8.9, 2H); MS (ESI+) 543.2 (M+H)+, (ESI-) 541.1 (M-H)-。
实施例132
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.01 (d, J = 8.5, 2H), 1.63 (m, 4H), 2.31 - 2.34 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 8.9, 2H); MS (ESI+) 541.2 (M+H)+。
实施例133
N-(3-氰基丙基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.61 (m, 1 H), 0.90 - 1.09 (m, 3 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.59 (t, J = 7.21 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.45 (q, J = 4.08 Hz, 2 H), 3.66 - 3.84 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 4.55 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 3.20 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.95 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.89, 5.42 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+, 993 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-, 991 (2M-H)-。
实施例134
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G通过烷基化和皂化制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, J = 4.88 Hz, 1 H) 0.82 - 0.93 (m, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, J = 8.46 Hz, 2 H) 1.21 - 1.48 (m, 6 H) 2.36 - 2.43 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.32 - 3.35 (m, 2 H) 3.44 (q, J = 4.08 Hz, 2 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.45 Hz, 2 H) 4.32 (t, J = 5.10 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.09 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+。
实施例135
4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸
标题化合物可以通过皂化实施例121制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 (m, 1 H) 0.89 (m, 1 H) 1.00 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.29 (m, 2 H) 2.38 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.45 (m, 2 H) 3.68 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.05 Hz, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.00 (m, 2 H) 12.10 (s, br, 1 H); MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+。
实施例136
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟乙基)甲烷磺酰胺
标题化合物可从实施例8G通过用苯甲酸2-碘乙酯烷基化和使生成的酯皂化来制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.59 (m, 1 H) 0.85 - 0.91 (m, 1 H) 0.96 - 1.04 (m, 2 H) 2.30 - 2.34 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 1 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 4.90 (t, J = 5.26 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.20 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+。
实施例137
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟丙基)甲烷磺酰胺
标题化合物可按照与实施例8中所述的那些类似的步骤来制备。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.58 (m, 1 H) 0.85 - 0.91 (m, 1 H) 0.96 - 1.04 (m, 2 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 1.59 - 1.65 (m, 1 H) 2.33 - 2.37 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.39 - 3.43 (m, 2 H) 3.43 - 3.46 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.99 (t, J = 4.58 Hz, 2 H) 4.47 (t, J = 5.04 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.28 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
实施例138
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可从实施例9A通过用间氯过氧苯甲酸氧化来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.51 - 0.60 (m, 1 H) 0.87 - 0.95 (m, 1 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 2.32 - 2.38 (m, 1 H) 2.54 (d, J = 6.51 Hz, 3 H) 2.76 - 3.00 (m, 2 H) 3.20 (d, J = 3.25 Hz, 3 H) 3.41 - 3.46 (m, 2 H) 3.98 (t, J = 4.55 Hz, 2 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 3.04 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.87 (d, J = 8.57 Hz, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+。
实施例139
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G按照类似用于制备实施例9A的烷基化和随后用于制备实施例138的氧化的步骤来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.60 (m, 1 H) 0.86-0.94 (m, 1 H) 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 1.85 (s, 3 H) 2.34 - 2.41 (m, 1 H) 2.67 - 2.74 (m, 1 H) 2.78 - 2.87 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.42 - 3.46 (m, 2 H) 3.74 - 3.84 (m, 2 H) 3.97 - 4.01 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.64 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.87 (d, J = 4.99 Hz, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 534.1 (M+H)+。
实施例140
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G通过类似于制备实施例9的方法来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 1 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 2.33 - 2.39 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 5 H) 3.42 - 3.48 (m, 2 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.55 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.25 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 550.1 (M+H)+。
实施例141
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G通过类似于制备实施例138的方法来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 1 H) 0.89 - 0.95 (m, 1 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.11 - 1.17 (m, 3 H) 2.33 - 2.40 (m, 1 H) 2.61 - 2.66 (m, 1 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 2.95 (m, 2 H) 3.21 (d, J = 4.12 Hz, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.50 Hz, 2 H) 4.03 - 4.09 (m, 2 H) 7.09 (d, J = 5.10 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.89 (d, J = 10.52 Hz, 1 H) 7.96 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 534 (M+H)+。
实施例142
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G通过类似于制备实施例9的方法来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55-0.60 (m, 1 H) 0.90 - 0.96 (m, 1 H) 0.98 - 1.10 (m, 2 H) 1.18 (t, J = 7.43 Hz, 3 H) 2.28 - 2.34 (m, 1 H) 3.15 (q, J = 7.45 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 3 H) 3.99 (t, J = 4.50 Hz, 2 H) 4.04 - 4.19 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.22 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 550.1 (M+H)+。
实施例143
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(乙基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G通过类似于制备实施例9的方法来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 1 H) 0.89 - 0.94 (m, 1 H) 1.00 - 1.06 (m, 2 H) 1.18 (t, J = 7.43 Hz, 3 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 2.33 - 2.39 (m, 1 H) 3.05 (q, J = 7.41 Hz, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 5 H) 3.44 (q, J = 4.05 Hz, 2 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.50 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 564 (M+H)+。
实施例144
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(乙基亚磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例8G通过类似于制备实施例138的方法来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.60 (m, 1 H) 0.87 - 0.94 (m, 1 H) 0.97 - 1.06 (m, 2 H) 1.09 - 1.18 (m, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.69 - 2.82 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.44 (q, J = 4.19 Hz, 2 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 3.99 (t, J = 4.55 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 (t, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.87 (d, J = 6.18 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 548 (M+H)+。
实施例145-158的化合物可利用实施例11-16中通常所示的方法通过适当选择试剂来制备。
实施例145
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.11 - 0.29 (m, 1 H), 0.67 - 0.79 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.68 - 4.89 (m, 2 H), 5.31 (dd, J = 3.05, 1.98 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8.93 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)+ 1071 (2M+H)+, 1093 (2M+Na)+, MS (ESI-) m/z 534 (M-H)-, 1069 (2M-H)-。
实施例146
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.58 (m, 1 H), 0.82 - 0.89 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 9.92 Hz, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.00 (d, J = 12.66 Hz, 3 H), 1.29 - 1.52 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.57 - 3.97 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 4.48 (dd, J = 40.28, 6.10 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 3.13, 1.45 Hz, 2 H), 7.18 (q, J = 3.05 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 9.61 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.93 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+, 549 (M+NH4)+, 554 (M+Na)+, 590 (M+CH3CN+NH4)+, 1066 (2M+H)+, MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-。
实施例147
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 1 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H), 0.98 - 1.07 (m, 2 H), 1.21 - 1.53 (m, 8 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.56 - 3.82 (m, 2 H), 4.33 (t, J = 5.11 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 2.90 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 3.13 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8.93 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 9.08, 5.42 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。
实施例148
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49-0.66 (m, 1 H), 0.84-0.91 (m, 1 H), 0.98-1.13 (m, 2 H), 1.46-1.61 (m, 2 H), 1.64-1.86 (m, 2 H), 2.36-2.43 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.09 (dd, J = 14.65, 5.95 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.60-3.79 (m, 2 H), 5.32-5.37 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 3.13 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 8.93 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.93, 5.42 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 550 (M+H)+, 567 (M+NH4)+, 608 (M+CH3CN+NH4)+, 1121 (2M+Na)+, MS (ESI-) m/z 548 (M-H)-, 1097 (2M-H)-。
实施例149
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.51 - 0.62 (m, 1 H), 0.84 - 0.93 (m, 1 H), 0.98 - 1.10 (m, 2 H), 1.51 - 1.82 (m, 3 H), 2.13 - 2.32 (m, 1 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.64 - 2.77 (m, 1 H), 2.95 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.31 (m, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.61 - 3.81 (m, 2 H), 5.28 - 5.44 (m, 2 H), 7.17 (t, J= 2.90 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 2.14 Hz, 1 H), 7.42 (t, J= 8.93 Hz, 2 H), 7.90 (d, J= 4.12 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J= 9.00, 5.49 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+, 579 (M+NH4)+, 584 (M+Na)+, MS (ESI-) m/z 560 (M-H)-, 596/598 (M+Cl)-, 1121 (2M-H)-。
实施例150
N-{5-环丙基-3-[(5,5-2H2)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基}-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.51 - 0.64 (m, 1 H), 0.82 - 0.92 (m, 1 H), 0.99 - 1.10 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H), 1.64 - 1.85 (m, 2 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.05 - 3.12 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.60 - 3.80 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.41 (t, J= 8.89 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.02 (dd, J= 8.89, 5.42 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+, 569 (M+NH4)+, 610 (M+CH3CN+NH4)+, MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-, 1101 (2M-H)-。
实施例151
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.14 - 0.26 (m, 1 H) 0.64 - 0.81 (m, 2 H) 0.83 - 1.00 (m, 1 H) 1.35 (d, J= 4.75 Hz, 3 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.69 - 4.88 (m, 2 H) 5.70 - 5.78 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.26 (dd, J= 4.75, 2.37 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 550 (M+H)+。
实施例152
N-[5-环丙基-3-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.58 (m, 1 H) 0.78 - 0.88 (m, 1 H) 0.83 (dd, J= 6.56, 4.88 Hz, 6 H) 1.03 (dd, J= 8.24, 1.98 Hz, 2 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.49 (d, J= 1.53 Hz, 6 H) 1.57 - 1.67 (m, 1 H) 2.38 - 2.43 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.00 - 8.05 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+。
实施例153
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.58 (m, 1 H) 0.79 - 0.90 (m, 1 H) 0.83 (dd, J= 6.56, 5.49 Hz, 6 H) 1.01 (t, J= 7.40 Hz, 3 H) 1.03 - 1.06 (m, 2 H) 1.23 - 1.31 (m, 1 H) 1.35 - 1.43 (m, 1 H) 1.58 - 1.66 (m, 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 1 H) 2.99 (t, J= 7.32 Hz, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+。
实施例154
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-丙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.57 (m, 1 H) 0.74 - 0.86 (m, 1 H) 0.83 (dd, J= 6.49, 5.26 Hz, 6 H) 0.94 - 0.98 (m, 3 H) 1.03 (dd, J= 8.39, 1.98 Hz, 2 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.33 - 1.48 (m, 3 H) 1.56 - 1.75 (m, 3 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 5.63 - 5.67 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.38 (dd, J= 4.96, 2.67 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.98 - 8.10 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+。
实施例155
N-[5-环丙基-3-(5-乙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 1 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H) 0.83 (dd, J= 6.56, 5.04 Hz, 6 H) 0.92 - 0.96 (m, 3 H) 1.03 (dd, J= 8.39, 1.98 Hz, 2 H) 1.21 - 1.43 (m, 2 H) 1.58 - 1.75 (m, 3 H) 2.38 - 2.43 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.59 - 3.79 (m, 2 H) 5.61 - 5.64 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.35 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+。
实施例156
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.83 (m, 7 H) 1.02 (m, 2 H) 1.27 (m, 1 H) 1.37 (m, 1 H) 1.62 (m, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.62 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 5.34 (m, 2 H) 7.18 (t, J = 3.13 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 486.1 (M+H)+。
实施例157
4-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.85 (m, 1 H) 1.03 (m, 2 H) 1.61 (m, 2 H) 2.22 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.67 (m, 2 H) 5.34 (d, J = 2.44 Hz, 2 H) 7.19 (t, J = 2.44 Hz , 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。
实施例158
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟乙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.55 (s, 1H), 0.85 (dd, J = 12.8, 18.0, 1H), 0.94 - 1.12 (m, 2H), 1.23 - 1.54 (m, 3H), 2.34 (td, J = 4.3, 8.5, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (d, J = 11.0, 1H), 3.51 (d, J = 5.6, 1H), 3.52 - 3.67 (m, 1H), 3.81 (dt, J = 6.8, 13.7, 1H), 5.67 - 5.86 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28 (d, J = 24.6, 1H), 7.42 (t, J = 8.9, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 8.8, 2H); MS (ESI+) m/z 474.0 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 472.1 (M-H)-。
实施例159
N-[3-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将实施例164（0.040 g, 0.071 mmol）、4-甲氧基苄基溴（0.012 mL, 0.086 mmol）、碘化钠（0.012 g, 0.079 mmol）和碳酸钾（0.022 g, 0.157 mmol）于二甲亚砜（1.0 mL）中的混合物搅拌16小时，并在乙酸乙酯中稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将粗产物通过反相色谱法（C8载体, 10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液）纯化，得到为灰白色粉末的标题化合物的三氟乙酸盐（10 mg, 20%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.12 - 0.27 (m, 1 H) 0.62 - 0.98 (m, 3 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.68 - 4.89 (m, 2 H) 6.80 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 2 H) 12.74 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+。
实施例160
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
在5 mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，在10℃，将实施例8C（52.4 mg, 0.1 mmol）加入无水四氢呋喃（1 mL）中得到无色溶液。将溶液用氯乙酰氯（8.01 µl, 0.100 mmol）通过注射器滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至5℃，并用95%氢化钠（7.58 mg, 0.300 mmol）分批处理。将混合物在室温下搅拌16小时，用稀HCl水溶液处理至pH 7，并在乙酸乙酯中萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。在12 g二氧化硅柱上通过色谱法纯化，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色粉末的标题化合物（20 mg, 35%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.16 - 0.27 (m, 1 H) 0.65 - 0.82 (m, 2 H) 0.85 - 1.00 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.66 - 3.69 (m, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 4.69 - 4.91 (m, 2 H) 6.77 - 6.82 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 11.32 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 564 (M+H)+。
实施例161
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
实施例161A
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲脒
在用氮气吹扫的25 mL圆底烧瓶中，加入实施例10F（200 mg, 0.422 mmol）、冰醋酸（4 mL）、甲酸铵（133 mg, 2.112 mmol）和10% Pd-C（100 mg, 0.094 mmol）。将混合物在油浴中在120℃加热2.5小时，冷却，通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水中分配，并用1 N NaOH水溶液调节pH至12。将有机层用盐水（25 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，得到为黄色固体的标题化合物（175 mg, 91%）。MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
实施例161B
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
在2 mL微波管中，将实施例161A（22.88 mg, 0.05 mmol）和丙炔酸乙酯（5.60 µl, 0.055 mmol）加入乙醇（0.5 mL）中得到黄色溶液。将管密封，并在氮气气氛下在60℃加热15分钟。将混合物冷却，并通过注射器加入KOH（3.3 mg）于乙醇（0.5 mL）中的溶液。将混合物在80℃加热16小时，冷却并浓缩。将粗产物通过反相色谱法（C8载体, 10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液）纯化，得到标题化合物（7 mg，26%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.58 (m, 1 H) 0.83 (dd, J = 6.56, 5.80 Hz, 6 H) 0.84 - 0.91 (m, 1 H) 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.34 - 1.43 (m, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.38 (t, J = 8.77 Hz, 2 H) 7.73 (s, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 12.86 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 510 (M+H)+。
实施例162
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
按照与实施例160中的步骤类似的步骤，将实施例10F（95 mg, 0.2 mmol）用氯乙酰氯（17.62 µl, 0.220 mmol）和95%氢化钠（15.16 mg, 0.600 mmol）处理。在12 g二氧化硅柱上通过色谱法纯化，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色粉末的标题化合物（24 mg, 21%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.63 (m, 1 H) 0.83 (dd, J = 6.56, 5.49 Hz, 6 H) 0.87 - 0.95 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.21 - 1.30 (m, 1 H) 1.34 - 1.43 (m, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 2.38 - 2.43 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.56 - 3.79 (m, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.86 - 7.90 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+。
实施例163
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氯-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将密封管中的实施例1O（20.57 mg, 0.05 mmol）和N-氯琥珀酰亚胺（13.35 mg, 0.100 mmol）于四氢呋喃（1 mL）中的混合物在70℃加热30分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水中分配。将浓粉红色有机层用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将粗产物通过反相色谱法（C8载体, 10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液）纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐（5 mg, 16%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.65 - 0.74 (m, 2 H) 0.90 - 1.05 (m, 2 H) 2.19 - 2.37 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 7.20 (s, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 2 H) 9.29 (s, 1 H) 13.68 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+。
实施例164
N-[3-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将四氢呋喃（10 mL）和N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）的混合溶剂中的实施例1O（123 mg, 0.3 mmol）和N-氯琥珀酰亚胺（42.1 mg, 0.315 mmol）的混合物搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。将残余物在24 g二氧化硅柱上快速层析，用1-6%甲醇/二氯甲烷洗脱以部分分离产物混合物。然后将物质通过反相色谱法（C8载体, 10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液）纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐（55 mg, 28%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.62 - 0.78 (m, 2 H) 0.92 - 1.08 (m, 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 7.35 (t, J = 8.82 Hz, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 9.32 (s, 1 H) 12.77 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+。
实施例165
N-[5-环丙基-3-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
将实施例1O（103 mg, 0.25 mmol）和N-溴琥珀酰亚胺（66 mg, 0.375 mmol）在四氢呋喃（10 mL）中搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩得到深紫色固体。将粗产物通过反相色谱法（C8载体, 10-100%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液）纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐（38 mg, 22%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.66 - 0.74 (m, 2 H) 0.94 - 1.03 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 7.18 (s, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.32 (s, 1 H) 13.63 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 570 (M+H)+。
实施例166
2-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-3-基]-1H-咪唑
实施例166A
3-碘-2-苯基苯并呋喃-6-胺
在圆底烧瓶中，将3-碘-6-硝基-2-苯基苯并呋喃（3.65 g, 10.0 mmol）、氯化铵（0.802 g, 15.00 mmol）和铁粉（2.79 g, 50.0 mmol）混合。向其中加入四氢呋喃/甲醇/水的混合物（1:1:2 v-v, 100 mL）。将混合物加热回流总共4小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，得到标题化合物3.35 gm （100%）。
实施例166B
1-(3-碘-2-苯基苯并呋喃-6-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯
将实施例166A（0.40 g, 1.194 mmol）溶于苯（10 mL）。向该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓（0.021 g, 0.064 mmol）和己烷-2,5-二酮（0.140 mL, 1.194 mmol）。连接迪安-斯塔克分水器（Dean-Stark trap）和冷凝器，并将混合物在油浴中在110℃回流1小时。将反应混合物在水（40 mL）和乙酸乙酯（20 mL）之间分配。将有机相用水洗涤，然后干燥（MgSO4），并真空浓缩得到为粘稠黄色泡沫的标题化合物（0.5116 g, 定量）。
实施例166C
6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-苯基苯并呋喃-3-甲腈
在圆底烧瓶中，将实施例166B（536 mg, 1.30 mmol）与锌粉（3.16 mg, 0.048 mmol）、氰化锌（19.35 mg, 0.165mmol）、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁（13.07 mg, 0.024mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（11.97 mg, 0.013mmol）和无水N,N-二甲基甲酰胺（5 mL）混合。贴上隔膜，将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，此时拆除所有气体管道，并将密封的烧瓶在油浴中在100℃加热90分钟。将烧瓶冷却至室温，将内容物通过沙和硅藻土床真空过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液在乙酸乙酯（100 mL）和水（100 mL）（用足量固体碳酸氢钠调节水相pH至7或8）之间分配。将有机相用水（100 mL）洗涤，然后干燥（MgSO4），过滤并真空浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯和己烷）纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物0.315 gm（78%）。
实施例166D
2-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-苯基苯并呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-咪唑
在氮气气氛下，在室温下，将实施例166C（2.37 g, 7.59 mmol）与固体五硫化磷（0.209 g, 0.941 mol）在圆底烧瓶中混合，所述圆底烧瓶装有克氏蒸馏头（Claisen head）和回流冷凝器（均用隔膜覆盖）。通过注射器加入乙二胺（51 mL, 0.76摩尔），并将氮气鼓泡通过所得绿色悬浮液7分钟。将气体管道用氮气球代替，并将烧瓶浸入120℃油浴中40分钟。将反应混合物浓缩，并将残余物在剧烈搅拌下用水（125 mL）缓慢稀释。通过真空过滤收集所得固体，用水（75 mL）洗涤滤饼，然后真空干燥，得到足够纯可独立使用的为淡黄色固体的标题化合物（1.00 g, 37%）。
实施例166E
2-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-3-基]-1H-咪唑
在微波管中，将实施例166D（37.4 mg, 0.105 mmol）与碳酸钾（40.1 mg, 0.290 mmol）、二乙酰氧基碘苯（38.0 mg, 0.118 mmol）和二甲亚砜（1.5 mL）混合。将所得悬浮液在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物在水（40 mL）和乙酸乙酯（15 mL）之间分配。将有机相用水洗涤，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法（乙酸乙酯和己烷）纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物（9.4 mg, 25%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.02 (s, 6 H) 5.83 (s, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 12.46 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 354.2 (M+H)+。
实施例167
N-{5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-2-[4-(1-苯乙烯基)苯基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
在5 ml微波管中，将实施例18P（120 mg, 0.158 mmol）、1-苯乙烯基硼酸（40 mg, 0.237 mmol）、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯（5.13 mg, 7.88 µmol）和磷酸钾（66.9 mg, 0.315 mmol）加入四氢呋喃（1.5 mL）和水（0.5 mL）中。将混合物用氮气鼓泡搅拌5分钟；将容器密封，并在50℃加热4小时。将混合物冷却，并用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在12 g二氧化硅柱上通过色谱法纯化，用1-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（49 mg, 55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.51 - 0.59 (m, 1 H) 0.78 - 0.87 (m, 7 H) 0.96 - 1.02 (m, 2 H) 1.23 - 1.32 (m, 1 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 8 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 12.44 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+。
实施例168
N-[5-环丙基-2-{4-[(1E)-己-1-烯-1-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
实施例168A
N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
将实施例18M（440 mg, 0.881 mmol）、实施例6B（405 mg, 1.3332 mmol）和碳酸钾（195 mg, 1.41 mmol）于二甲亚砜（6 mL）中的混合物在50℃加热24小时。将混合物冷却，并用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在40 g二氧化硅柱上纯化，用2-4%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（335 mg, 60%）。MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+。
实施例168B
N-(5-环丙基-2-(4-羟基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲烷磺酰胺
在50 mL耐压瓶中，将实施例168A（300 mg, 0.473 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（8.00 mL）加到湿的20%碳载氢氧化钯（60.0 mg, 0.427 mmol）中，并将该混合物在30 psi氢气气氛下搅拌32小时。将混合物通过尼龙膜过滤并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水反复洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过二氧化硅快速层析法纯化，用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（0.193 g, 68%）。MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+。
实施例168C
1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4-(5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-6-(N-(4-(甲基磺酰基)丁基)甲基磺酰胺基)苯并呋喃-2-基)苯酯
将实施例168B（190 mg, 0.349 mmol）、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟（116 mg, 0.384 mmol）和碳酸钾（62.8 mg, 0.454 mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（3 mL）中的混合物搅拌2小时，并用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体用己烷研磨并过滤，得到为固体的标题化合物（275 mg, 95%）。MS (ESI+) m/z 826 (M+H)+。
实施例168D
N-[5-环丙基-2-{4-[(1E)-己-1-烯-1-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
在5 mL微波管中，将实施例168C（83 mg, 0.10 mmol）、(E)-2-(己-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（0.036 mL, 0.150 mmol）、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯（6.52 mg, 10.00 µmol）和磷酸钾（42.5 mg, 0.200 mmol）加入到四氢呋喃（1.5 mL）和水（0.5 mL）中。将混合物用氮气鼓泡搅拌5分钟，密封并在50℃加热2小时。将该混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在12 g二氧化硅柱上层析，用1-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物（41 mg, 67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.57 (m, 1 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) 0.89 (t, J = 7.21 Hz, 3 H) 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.28 - 1.36 (m, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 2.34 - 2.39 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.63 - 3.76 (m, 2 H) 6.39 - 6.43 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.80 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+。
实施例169
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺
在5 mL微波管中，将实施例168C（57.8 mg, 0.070 mmol）、苯胺（7.66 µl, 0.084 mmol）、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦（3.34 mg, 7.00 µmol）、乙酸钯(II)（1.572 mg, 7.00 µmol）和碳酸铯（27.4 mg, 0.084 mmol）加入到三氟甲苯（2.5 mL）和叔丁醇（0.5 mL）中。将混合物用氮气鼓泡搅拌5分钟，密封并在130℃微波（Personal Chemistry, Emrys Creator, 300 W）加热30分钟。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在12 g二氧化硅柱上层析，用1-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物（18 mg, 42%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.47 - 0.58 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H) 0.91 - 1.03 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.63 - 3.79 (m, 2 H) 6.92 (t, J = 7.26 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.09 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 3 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.76 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 619 (M+H)+。
实施例170
N-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-5-异丙氧基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
实施例170A
2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-胺
将2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸甲酯（1.0 g, 2.68 mmol）溶于四氢呋喃（12 mL）和甲醇（12 mL）。加入氯化铵（0.21 g, 4.02 mmol）和铁粉（0.6 g, 10.71 mmol），然后加入水（4 mL）。将所得混合物加热回流1小时，过滤并用热甲醇洗涤。在真空中除去溶剂留下深棕色油状物。将油状物溶于100 mL乙酸乙酯，并用100 mL水洗涤。将水层用100 mL乙酸乙酯反萃取，并将合并的有机萃取物用10%氯化钠洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中除去溶剂留下黑色油状物。将油状物通过50 g硅胶柱纯化，用600 mL 5:1己烷:乙酸乙酯和300 mL 3:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到为棕黄色固体的标题化合物，0.6 g, 65%。
实施例170B
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
将6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸甲酯（0.6 g, 1.75 mmol）溶于二氯甲烷。加入吡啶（0.71 mL, 8.74 mmol）和甲烷磺酰氯（0.27 mL, 3.5 mmol），并将所得橙黄色溶液在室温下搅拌15小时。在真空中除去溶剂留下油性残余物。将油状物再溶于100 mL乙酸乙酯和25 mL 10% HCl水溶液中。分离各层，将有机层用10%碳酸氢钠水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂留下灰白色固体，0.65g, 88%。
实施例170C
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
将2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯（0.65 g, 1.5 mmol）溶于10 mLN,N-二甲基甲酰胺，并依次用碳酸钾（0.26 g, 1.85 mmol）和4-甲氧基溴苄（0.27 mL, 1.85 mmol）处理。将浆液搅拌并在70℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩得到糊状固体。将残余物溶于100 mL乙酸乙酯，用1 N H3PO4水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂留下黄色油状物，0.8 g。
实施例170D
N-(2-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯（0.8 g, 1.48 mmol）溶于在冰浴中冷却的四氢呋喃，并用氢化铝锂/四氢呋喃（1.0 M, 1.48 mL）处理。将所得溶液在室温下搅拌45分钟。将反应用0.3 mL水、0.3 mL 15% NaOH水溶液和0.6 mL水冷却，搅拌15分钟，并倾析。将固体用乙酸乙酯洗涤，用100 mL乙酸乙酯稀释，并用1 N H3PO水溶液、10%碳酸氢钠水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤。将混合物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂留下油性残余物，0.68 g, 90%。
实施例170E
N-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将N-(2-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺（0.68 g, 1.32 mmol）溶于二氯甲烷。依次加入N-甲基吗啉氧化物（0.23 g, 1.99 mmol）、4A分子筛（0.7 g）和四丙基高钌酸铵（0.023 g, 0.066 mmol）。将所得黑色浆液在室温下搅拌60分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将固体用二氯甲烷洗涤直至洗涤液澄清。将合并的二氯甲烷洗涤液施用于干10 g硅胶柱，并将该柱用乙酸乙酯洗脱直至再没有产物被洗脱。在真空中除去溶剂留下棕黄色固体，0.65 g, 96%。
实施例170F
N-(3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将N-(2-(4-氟苯基)-3-甲酰基-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺（0.65 g, 1.27 mmol）溶于二氯甲烷，并加入粉末状4A分子筛（0.7 g）。将浆液在冰浴中冷却至0℃，并滴加乙二胺（0.1 mL, 1.4 mmol）处理。将所得浆液在氮气气氛下搅拌30分钟，然后一次加入固体N-溴琥珀酰亚胺，并在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物用100 mL二氯甲烷稀释，并通过硅藻土过滤。将有机滤液用10%碳酸氢钠水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂留下泡沫状固体（0.54 g, 77%），将其在真空下放置24小时。标题化合物无需纯化直接使用。
实施例170G
N-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-5-异丙氧基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
将N-(3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺（0.54 g, 0.98 mmol）溶于二甲亚砜（5 mL），并用碳酸钾（0.15 g, 1.08 mmol）和二乙酸碘苯（0.35 g, 1.08 mmol）处理。加入二乙酸碘苯15分钟内，初始黄色的溶液变成红褐色溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物与50 mL乙酸乙酯和50 mL 10%碳酸氢钠水溶液搅拌20分钟，分离各层，并将水层用50 mL额外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用10%氯化钠水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，并过滤。在真空中除去溶剂留下橙色油性残余物，将其通过反相HPLC纯化得到灰白色固体（40 mg, 7.4%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (d, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.37 - 5.02 (m, 3 H) 6.73 - 6.92 (m, 2 H) 7.06 - 7.22 (m, 4 H) 7.22 - 7.41 (m, 4 H) 7.79 - 7.98 (m, 2 H) 12.37 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 550.2 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 548.1。
实施例171
N-{5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，向(E)-3-(2,2-二甲基亚肼基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（9.48 mg, 0.056 mmol）和乙酸铵（174 mg, 2.255 mmol）于乙酸（450 µL）中的混合物中加入固体N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-甲酰基苯并呋喃-6-基)-N-异戊基甲烷磺酰胺（50 mg, 0.113 mmol, 如Kamitori Y, et al. J Organic Chemistry 1988; 53: 129-135中所述制备），并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在80℃加热18小时。TLC（SiO2, 2%乙酸乙酯/CH2Cl2）表明无三氟酰腙试剂残留，因此加入额外的(E)-3-(2,2-二甲基亚肼基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（9.48 mg, 0.056 mmol），并将混合物在80℃继续加热。27小时后，加入额外的(E)-3-(2,2-二甲基亚肼基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（9.48 mg, 0.056 mmol），并将混合物在80℃加热过夜。总共42小时后，LCMS表明起始原料和产物的比为约1:1。将琥珀褐色反应冷却至室温，并加入乙酸乙酯（50 mL）。将混合物用饱和NaHCO3水溶液（25 mL）洗涤，将有机相经过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 10 g床）纯化，用2%至3%乙酸乙酯/CH2Cl2的分级梯度洗脱，得到为浅黄色固体的标题化合物（7.2 mg, 0.013 mmol, 11%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 1 H), 0.83 (t, J = 6.18 Hz, 6 H), 0.97 - 1.02 (m, 2 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 1 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.61 - 3.79 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (t, J = 8.93 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.47, 5.72 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 13.13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 550 (M+H)+, 1099 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 548 (M-H)-, 1097 (2M-H)-。
实施例172
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
实施例172A
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲脒
在用氮气吹扫的25 mL圆底烧瓶中，将(Z)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N'-羟基-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲脒（200 mg, 0.422 mmol）溶于冰醋酸（4 mL），并加入甲酸铵（133 mg, 2.112 mmol）和10% Pd-C（100 mg, 0.094 mmol）。将混合物在油浴中在120℃加热2.5小时。TLC（SiO2, 5%甲醇/CH2Cl2）表明反应完成。将反应冷却至室温，通过Celite® 545过滤，用额外的乙酸乙酯洗涤，并通过旋转蒸发浓缩滤液。将脒乙酸盐溶于H2O（25 mL）和乙酸乙酯（50 mL），用1 N NaOH水溶液调节pH，将混合物搅拌10分钟，根据需要再调节水相至pH~12。将有机相用盐水（25 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。与CH2Cl2/己烷共蒸发得到为黄色固体的标题化合物（175 mg）。经HPLC分析物质纯度为84%。MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+, 915 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 456 (M-H)-。
实施例172B
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺
在5 mL圆底烧瓶中，将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-异戊基甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲脒（34 mg, 0.061 mmol）和碳酸氢钾（18.30 mg, 0.183 mmol）于四氢呋喃（500 µL）和H2O（125 µL）中的混合物在油浴中在75℃加热回流，使用带聚四氟乙烯连接套管和玻璃塞的冷凝器。在15分钟内，将氯丙酮（6.53 mg, 0.067 mmol）于四氢呋喃（125 µL）中的溶液滴加到回流的反应混合物中。回流7小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯（25 mL）稀释，用H2O（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶于1 mL乙腈和1 mL 0.1%三氟乙酸的水溶液，并通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 带有Nova-Pak HR C18 6 µm 40×100 mm Prep Pak柱的40 mm模块）纯化，以30分钟从95:5 0.1%三氟乙酸的H2O溶液/乙腈到25:75 0.1%三氟乙酸的H2O溶液/乙腈、然后10分钟到100% CH3CN的梯度洗脱（20 mL/分钟）。将纯馏分通过旋转蒸发浓缩，并用真空泵干燥，得到为白色固体的标题化合物（20 mg, 0.033 mmol, 53%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.58 - 0.65 (m, 1 H), 0.83 (t, J = 6.56 Hz, 6 H), 0.91 - 0.96 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.43 (m, 1 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H), 2.37 (d, J = 0.92 Hz, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.70, 5.34 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+, 991 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 494 (M-H)-, 530/532 (M+Cl)-, 608 (M+三氟乙酸-H)-。
实施例173
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，将实施例145（139 mg, 0.234 mmol）和五甲基苯（350 mg, 2.336 mmol）溶于无水CH2Cl2（2 mL），并冷却至0℃。滴加三氟乙酸（1 mL），并将反应在室温下搅拌2小时。将反应用甲苯（50 mL）稀释，并通过旋转蒸发浓缩以共沸蒸馏三氟乙酸。将残余物在高真空下干燥。将残余物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean柱, 10 g床）纯化，用CH2Cl2（洗脱五甲基苯和对甲氧基苄基五甲基苯）、然后3%乙酸乙酯/CH2Cl2至5%乙酸乙酯/CH2Cl2的分级梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物（95 mg, 0.225 mmol, 96%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.63 - 0.72 (m, 2 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 5.33 (d, J = 3.20 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 3.13 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.40 (t, J = 8.93 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 9.00, 5.49 Hz, 2 H), 9.33 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+, 438 (M+Na)+; MS (ESI-) m/z 414 (M-H)-。
实施例174
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，向实施例49（50 mg, 0.104 mmol）和叠氮基三甲基硅烷（29.2 µL, 0.209 mmol）于无水甲苯（500 µL）和无水N,N-二甲基甲酰胺（100 µL）中的溶液中加入二正丁基氧化锡（2.65 mg, 10.45 µmol），并将浅黄色溶液在油浴中在115℃加热24小时。将反应冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩，并真空干燥。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 5 g床）纯化，用10%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到为黄色固体的标题化合物（18 mg, 0.034 mmol, 33%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.46 - 0.59 (m, 1 H), 0.82 - 0.91 (m, 1 H), 0.91 - 1.04 (m, 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.69 - 3.85 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.89 Hz, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.84, 5.48 Hz, 2 H), 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+, 1043 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 520 (M-H)-, 1041 (2M-H)-。
实施例175
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
将实施例176（27.9 mg, 0.055 mmol）、1,1’-羰基二咪唑（11.64 mg, 0.068 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（9.23 µL, 0.060 mmol）的混合物在无水二氧六环（700 µL）中，在氮气气氛下在115℃回流30分钟。将反应冷却至室温，用CH2Cl2（50 mL）和H2O（10 mL）稀释，并用1 N HCl水溶液调节pH至pH~3。分离各层，并将有机相用H2O（25 mL）和盐水（25 mL）洗涤。将有机相经过无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩得到固体（27 mg）。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 10 g床）纯化，用3%甲醇/ CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物（17 mg, 0.031 mmol, 57%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.62 (m, 1 H), 0.85 - 0.92 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.63 - 3.85 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.95 Hz, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.89, 5.42 Hz, 2 H), 12.13 (s, 1 H), 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+, 560 (M+Na)+, 1075 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-, 1073 (2M-H)-。
实施例176
(1Z)-4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N'-羟基丁脒
将实施例49（50 mg, 0.104 mmol）和50 wt%羟胺水溶液（1 mL, 16.95 mmol）的混合物加入5 mL微波管中。将管用铝隔垫压接帽密封，并在120℃微波（Personal Chemistry, Emrys Creator, 300 W）加热25分钟。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯（50 mL）稀释，并用H2O（2×10 mL）洗涤。将水层用乙酸乙酯（25 mL）反萃取，并将合并的有机萃取物用盐水（10 mL）洗涤。将有机相经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 10 g床）纯化，用7%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物（35 mg, 0.066 mmol, 63%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.65 (m, 1 H), 0.78 - 0.88 (m, 1 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 1.54 - 1.79 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.57 - 3.79 (m, 2 H), 5.25 - 5.37 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 9.00, 5.53 Hz, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+, 1023 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 510 (M-H)-, 1021 (2M-H)-。
实施例177
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
在5 mL圆底烧瓶中，将实施例176（25 mg, 0.049 mmol）、1,1’-硫代羰基二咪唑（13.75 mg, 0.073 mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（30.1 µL, 0.195 mmol）于无水乙腈（490 µL）中的溶液在氮气气氛下在25℃搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯（50 mL）和H2O（10 mL）稀释，并用1 N HCl水溶液调节pH至~3。分离各层，将有机相用盐水（10 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 10 g床）纯化，用5%至7.5%甲醇/CH2Cl2的梯度洗脱，得到为黄色固体的标题化合物（22 mg, 0.039 mmol, 80%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.62 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H), 0.94 - 1.04 (m, 2 H), 1.73 - 1.89 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.66 - 3.85 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.35 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.40 (s, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.08, 5.80 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+, 1107 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-, 1105 (2M-H)-。
实施例178
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
实施例178A
(Z)-N'-(1H-咪唑-1-硫代碳酰氧基)-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰胺基)丁脒
将实施例176（69.3 mg, 0.135 mmol）和1,1’-硫代羰基二咪唑（38.1 mg, 0.203 mmol）于无水四氢呋喃（1.3 mL）中的溶液在氮气气氛下在25℃搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯（25 mL），将混合物用H2O（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，得到为黄色泡沫的标题化合物（84 mg, 0.135 mmol, 100%）。
实施例178B
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，将(Z)-N'-(1H-咪唑-1-硫代碳酰氧基)-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰胺基)丁脒（84 mg, 0.135 mmol）溶于无水四氢呋喃（1.3 mL），通过气密注射器将三氟化硼乙醚络合物（0.051 mL, 0.405 mmol）滴加到黄色溶液中，并将混合物在25℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯（50 mL）和甲醇（1 mL），将混合物用H2O（2×25 mL）和盐水（25 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 10 g床）预纯化，用4%甲醇/CH2Cl2洗脱得到黄色固体（74 mg）。将该物质溶于2 mL 1:1 (v/v) DMSO/甲醇，通过RP-C18 HPLC（Waters Prep LC, 带有Nova-Pak HR C18 6 µm 40×100 mm Prep Pak柱的40 mm模块,）纯化，以20分钟从95:5 0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈到25:75 0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈、然后10分钟到100%乙腈的梯度洗脱（20 mL/分钟）。将纯馏分通过旋转蒸发浓缩，并真空干燥得到为白色固体的标题化合物（19 mg, 0.027 mmol, 20%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.69 (m, 1 H), 0.90 - 1.08 (m, 3 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.65 - 3.88 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.40 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J = 7.48, 5.96 Hz, 2 H), 7.79 (br s, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H), 14.47 (br s, 1 H); MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+, 1107 (2M+H)+。
实施例179
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-yl)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]甲烷磺酰胺
实施例179A
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰胺基)丁酰氯
在氮气气氛下，将实施例89（50 mg, 0.100 mmol）溶于无水四氢呋喃（1 mL），并加入纯草酰氯（0.044 mL, 0.502 mmol）和1滴无水N,N-二甲基甲酰胺。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物通过旋转蒸发浓缩，与无水甲苯（2×5 mL）共沸蒸馏，并在高真空下干燥，得到标题化合物（51.9 mg, 0.100 mmol, 100%）。
实施例179B
2-(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰胺基)丁酰基)肼甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰胺基)丁酰氯（51.9 mg, 0.101 mmol）溶于无水四氢呋喃（1 mL）和无水CH2Cl2（1 mL）。加入二异丙基乙胺（0.035 mL, 0.201 mmol）和肼基甲酸叔丁酯（16.28 mg, 0.121 mmol），并将混合物在25℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯（50 mL），将混合物用H2O（3×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 10 g床）纯化，依次用60:40乙酸乙酯/CH2Cl2和5%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物（41 mg, 0.067 mmol, 67%）。MS (ESI+) m/z 612 (M+H)+, 1223 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 610 (M-H)-。
实施例179C
N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-(4-肼基-4-氧代丁基)甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，将2-(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰胺基)丁酰基)肼甲酸叔丁酯（40 mg, 0.065 mmol）于无水CH2Cl2（0.5 mL）中的溶液冷却至0℃，并用三氟乙酸（0.5 mL）处理。将反应在25℃搅拌1小时。将混合物通过旋转蒸发浓缩，将残余物用乙酸乙酯（50 mL）稀释，并用5% NaHCO3水溶液（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。将有机相经过无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 5 g床）纯化，以5%甲醇/CH2Cl2至10%甲醇/CH2Cl2的分级梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物（16 mg, 0.031 mmol, 48%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 1 H), 0.92 - 1.08 (m, 2 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 4.12 (d, J = 4.12 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 9.00, 5.53 Hz, 2 H), 8.93 (t, J = 3.36 Hz, 1 H), 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+, 1023 (2M+H)+。
实施例179D
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，向N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-(4-肼基-4-氧代丁基)甲烷磺酰胺（13 mg, 0.025 mmol）于无水CHCl3（400 µL）和无水四氢呋喃（400 µL）中的溶液中加入20 wt%碳酰氯/甲苯（66.9 µL, 0.127 mmol），并将混合物在油浴中在85℃加热回流30分钟。将反应冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩得到白色固体。将粗产物通过SiO2快速层析法（Alltech Extract-Clean™柱, 5 g床）纯化，用5%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物（10 mg, 0.018 mmol, 71%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.60 (m, 1 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 8.57 Hz, 2 H), 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.66 - 3.87 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 - 7.45 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.89, 5.53 Hz, 2 H), 11.99 (br s, 1 H), 12.41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+, 1075 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-, 1073 (2M-H)-。
实施例180
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以用与实施例174中所述的那些类似的步骤从实施例133制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.46 - 0.59 (m, 1 H), 0.87 - 1.04 (m, 3 H), 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.67 - 3.85 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 4.39 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 2.87 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.84, 5.48 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+, 562 (M+Na)+, 1079 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-, 1077 (2M-H)-。
实施例181
(1Z)-4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N'-羟基丁脒
标题化合物可以用与实施例176中所述的那些类似的步骤从实施例133制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 1 H), 0.83 - 0.93 (m, 1 H), 0.95 - 1.09 (m, 2 H), 1.53 - 1.78 (m, 2 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 3.56 - 3.75 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 4.50 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.24 (t, J = 3.20 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.95, 5.48 Hz, 2 H), 8.70 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 530 (M+H)+, 1059 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 528 (M-H)-, 564/566 (M+Cl)-, 1057 (2M-H)-。
实施例182
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以用与实施例175中所述的那些类似的步骤从实施例181制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.61 (m, 1 H), 0.89 - 0.96 (m, 1 H), 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.64 - 3.82 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 4.17 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.40 (t, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.51, 5.58 Hz, 2 H), 12.13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 556 (M+H)+, 1111 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 554 (M-H)-, 1109 (2M-H)-。
实施例183
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以用与实施例177中所述的那些类似的步骤从实施例181制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.62 (m, 1 H), 0.88 - 0.95 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 8.57 Hz, 2 H), 1.74 - 1.88 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.63 - 2.72 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 4.45 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.40 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.89, 5.42 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 572 (M+H)+, 1143 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-, 1141 (2M-H)-。
实施例184
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以用与实施例178中所述的那些类似的步骤从实施例181制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 - 0.62 (m, 1 H), 0.87 - 0.94 (m, 1 H), 1.00 (dd, J = 7.92, 2.60 Hz, 2 H), 1.74 - 1.89 (m, 2 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.44 (q, J = 4.12 Hz, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 4.72 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.73, 5.48 Hz, 2 H), 12.66 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 572 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-。
实施例185
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
标题化合物可以用与实施例8D和11D中所述的那些类似的步骤从实施例11C制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 - 0.71 (m, 1 H), 0.87 - 0.97 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.34 - 1.59 (m, 4 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.58 - 3.76 (m, 2 H), 4.37 (t, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.84, 5.37 Hz, 2 H), 12.78 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+, 519 (M+NH4)+, 1020 (2M+NH4)+。
实施例186-189的化合物可以用与实施例1-5中所述的那些类似的步骤制备。
实施例186
N-[5-环丙基-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.11 - 0.26 (m, 1 H) 0.67 - 0.75 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 1 H) 2.14 (s, 6 H) 2.17 - 2.31 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.68 - 4.92 (m, 2 H) 6.80 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.90 - 8.19 (m, 2 H) 11.91 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+。
实施例187
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 (m, 1 H) 0.86 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 1.45 (m, 4 H) 2.22 (s, 1.5 H) 2.26 (s, 1.5 H) 2.39 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.37 (m, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 4.37 (t, J = 5.15 Hz, 1 H) 6.85 (s, 0.5 H) 7.03 (s, 0.5 H) 7.06 (s, 0.5 H) 7.09 (s, 0.5 H) 7.32 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 12.09 (s, 0.5 H) 12.19 (s, 0.5 H); MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+。
实施例188
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺
1H NMR（三氟乙酸盐）(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.19 - 0.41 (m, 1 H) 0.64 - 1.02 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.67 - 4.79 (m, 1 H) 4.81 - 4.97 (m, 1 H) 6.80 (d, J = 8.82 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 7.54 - 7.74 (m, 3 H) 7.92 (s, 1 H) 14.47 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 546.1 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 544.1 (M-H)-。
实施例189
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟乙基)甲烷磺酰胺
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (s, 2H), 0.98 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 5.7, 13.8, 1H), 3.88 (dq, J = 6.9, 20.9, 1H), 4.91 (t, J = 5.3, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, J = 11.9, 1H), 7.33 (dd, J = 5.5, 12.4, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.91 - 8.26 (m, 2H), 12.13 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 470.0 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 468.1 (M-H)-。
实施例190
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)甲基]甲烷磺酰胺
标题化合物可以从实施例7B和实施例1O制备。可以将实施例7B用吡啶/三苯基膦/溴转化为相应的溴化物，该溴化物在上述烷基化条件下与实施例1O反应，烷基化产物按照与实施例7H中所述的那些类似的步骤脱苄基得到标题化合物。1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.40 - 0.63 (m, 1 H) 0.76 - 1.08 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 4.76 - 5.02 (m, 2 H) 5.93 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.40 (t, J = 9.01 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J = 8.82, 5.52 Hz, 2 H) 7.79 - 7.92 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H), 14.63 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 509.0 (M+H)+. (ESI-) m/z 507.1 (M-H)-。
实施例191
3-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺
实施例191A
2-(4-甲氧基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在可重复密封的Schlenk管中，将实施例19C（2.01 g, 6.63 mmol）、双(频哪醇合)二硼（1.85 g, 7.29 mmol）和乙酸钾（1.95 g, 19.9 mmol）于无水二氧六环（33 mL）中的悬浮液通过氮气鼓泡脱气30分钟。将混合物用1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物（108 mg, 0.13 mmol）处理，然后再脱气5分钟。将Schlenk管密封，并将混合物在100℃加热18小时。将混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。将深棕色溶液用水和饱和氯化钠溶液萃取。将溶液干燥（Na2SO4），过滤，并与3-巯丙基硅胶搅拌1小时。然后将混合物用Darco G-60处理，并通过硅藻土过滤。真空浓缩得到琥珀色油状物，将其与甲苯在真空中浓缩除去残余频哪醇。这些步骤得到油状物，其在高真空下抽吸时固化。这些步骤得到为浅棕色固体的标题化合物（2.98 g, >90%）。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 350 (26), 351 (100, M+H)+, 352 (18)。
实施例191B
3-(2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
将实施例191A（2.32 g, 6.62 mmol），3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（1.83 g, 6.62 mmol）、氟化铯（2.01 g, 13.25 mmol）和[(叔丁基)2PCl]2PdCl2（PXPd, 108 mg, 0.20 mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（33 mL）中的悬浮液在90℃加热18小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水（3×）和饱和氯化钠溶液萃取。将溶液干燥（Na2SO4），过滤，并与3-(巯基丙基)硅胶搅拌1小时。真空浓缩得到棕色油状物，经过220 g硅胶柱层析，用10-60%乙酸乙酯/己烷洗脱。将所得固体用乙醚-己烷研磨，并通过过滤收集。在真空烘箱中在50℃干燥18小时后，这些步骤得到为白色固体的标题化合物（1.43 g, 58%）。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 373 (100, M+H)+, 374 (23)。
实施例191C
3-(3-碘-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
将实施例191B（1.43 g, 3.84 mmol）于二氯甲烷（38 mL）和乙腈（5 mL）中的溶液用N-碘琥珀酰亚胺（1.04 g, 4.61 mmol）处理，然后在室温下搅拌2小时。将混合物用已加入固体亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液处理，立即释放碘红色。将有机层干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩得到白色固体，将其经过330 g硅胶柱层析，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。这些步骤得到为白色固体的标题化合物（1.84 g, 94%）。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 499 (100, M+H)+, 500 (23)。
实施例191D
3-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
在微波管中，将实施例191C（624 mg, 1.25 mmol）和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（41 mg, 0.10 mmol）于二氧六环（7.0 mL）中的溶液通过氮气鼓泡脱气30分钟。将混合物用三乙胺（1 mL-过量）处理，随后再脱气5分钟，然后加入双(乙腈)氯化钯(II)（13 mg, 0.050 mmol）和频哪醇硼烷（273 μL, 240 mg, 1.88 mmol）。将微波管密封，并将混合物在110℃加热2小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液萃取。将溶液干燥（Na2SO4），过滤，并与3-(巯丙基)硅胶搅拌1小时。过滤并真空浓缩得到油状物，将其经过120 g硅胶柱层析，用0-16%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。这些步骤得到为白色固体的标题化合物（644 mg, 约90%），其含有约3 mol%2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 498 (22), 499 (100, M+H)+, 500 (29)。
实施例191E
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在15分钟内，在0℃将氢化钠（3.08 g 60%油溶液, 1.85 g, 77 mmol）于无水四氢呋喃（80 mL）中的悬浮液用咪唑（5.00 g, 73.4 mmol）于无水四氢呋喃（20 mL）中的溶液滴加处理。将混合物在室温下升温30分钟，然后再次冷却至0℃，并滴加2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯（13.7 mL, 12.86 g, 77 mmol）。使混合物升温至室温18小时，并通过加入饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用水稀释，并真空浓缩除去四氢呋喃。将残余物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥（Na2SO4），过滤，并真空浓缩得到橙色油状物，将其蒸馏（93-94℃/0.2 mm Hg）得到为无色液体的标题化合物（12.97 g, 89%）。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 199 (100, M+H)+。
实施例191F
2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在-40℃将实施例191E（1.50 g, 7.56 mmol）于无水四氢呋喃（38 mL）中的溶液用正丁基锂/己烷（2.5 M, 3.93 mL, 9.83 mmol）滴加处理。加入正丁基锂后，溶液呈现明显的浅橙色。将溶液在-40℃搅拌45分钟，然后滴加碘（2.69 g, 10.59 mmol）于无水四氢呋喃（18 mL）中的溶液，然后升温至室温20分钟。将溶液在强烈搅拌下用水处理，加入固体亚硫酸钠以释放碘的颜色。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩得到油状物，将其经过220 g硅胶柱层析，用0-20%乙腈/氯仿洗脱。这些步骤得到为无色油状物的标题化合物（840 mg, 34%），其在高真空下抽吸时结晶。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 325 (100, M+H)+, 326 (12)。
实施例191G
3-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
在微波管中，将实施例191D（155 mg, 0.31 mmol）、实施例191F（101 mg, 0.31 mmol）和磷酸三钾（145 mg, 0.68 mmol）于4:1四氢呋喃-水（2.2 mL）中的溶液通过氮气鼓泡脱气15分钟。然后将混合物用Cytec® PA-Ph（Capretta A, et al. J. Org. Chem. 2004; 69: 5082; Org. Lett. 2003; 5: 953）（18 mg, 0.06 mmol）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（14 mg, 0.015 mmol）处理，然后再脱气5分钟。将微波管密封，并将混合物在90℃加热18小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液萃取。将溶液干燥（Na2SO4），过滤，并与3-(巯丙基)硅胶搅拌1小时。过滤和真空浓缩后，将残余物用40 g硅胶柱层析，用0-35%乙腈/氯仿洗脱。这些步骤得到为浅黄色硬质泡沫的标题化合物（40 mg, 23%）。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 569 (100, M+H)+, 570 (32)。
实施例191H
3-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基苯甲酸
将实施例191G（86 mg, 0.15 mmol）于3:1四氢呋喃-水（2.0 mL）中的溶液用氢氧化锂水合物（13 mg, 0.30 mmol）处理，然后在室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩除去四氢呋喃。将残余物悬浮于水中，并通过加入1 M柠檬酸溶液调节至pH 6。将混合物用乙酸乙酯（3×）萃取，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。过滤并真空浓缩得到白色固体，其为仅掺有痕量酯的标题化合物（98 mg）。该物质直接用于下一步。MS (ELSD+) m/z (相对丰度) 555 (100, M+H)+。
实施例191I
3-(2-(4-甲氧基苯基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺
将实施例191（84 mg, 0.15 mmol）、1-苯基环丙胺盐酸盐（51 mg, 0.30 mmol）和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（69 mg, 0.18 mmol）于无水N,N-二甲基甲酰胺（1.5 mL）中的悬浮液用二异丙基乙胺（132 μL, 98 mg, 0.76 mmol）处理，然后在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水（3×）和饱和氯化钠溶液萃取。干燥（Na2SO4），过滤，并真空浓缩得到固体，将其经过25 g硅胶柱层析，用5-70%乙腈/氯仿洗脱。这些步骤得到为白色硬质泡沫的标题化合物（62 mg, 61%）。MS (ESI+) m/z (相对丰度) 670 (100, M+H)+, 671 (44)。
实施例191J
3-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺
将实施例191I（58 mg, 0.087 mmol）溶于氯化氢的二氧六环溶液（4.0 N, 6 mL），然后在50℃加热18小时。将混合物冷却，用乙醚稀释，并通过过滤收集固体。在真空烘箱中在50℃干燥3小时后，这些步骤得到为白色固体的标题化合物的盐酸盐（41 mg, 82%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.30 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 3 H), 7.47 (m, 3 H), 7.24 (m, 6 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 14.4 Hz, 4 H); MS (ESI+) m/z (相对丰度) 540 (100, M+H)+, 541 (33)。
实施例192
N-[5-环丙基-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺
1H NMR (三氟乙酸盐)(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.66 - 0.80 (m, 2 H) 0.92 - 1.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.41 (m, 1 H) 2.30 (s, 6 H) 3.09 (s, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.40 (t, J = 9.01 Hz, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 14.32 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 440 (M+H)+。
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以上引用的所有参考文献（专利和非专利）并入本专利申请作为参考。讨论那些参考文献仅仅旨在概述其作者的主张。完全不承认任何参考文献（或任何参考文献的一部分）是相关的现有技术（或现有技术）。申请人有权质疑所引用的参考文献的准确性和相关性。

Claims (26)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure 488552DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1为式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)；
R1a在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R1b在每一处各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，其中任选两个孪位R1b合起来为氧代；
R1c为C1-C3烷基；
R2为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基或L2A-G2a；
L2A为键、C2亚烯基或C2亚炔基；
G2a为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
L2B和L2C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
R20为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、-N(R2a)C(O)R2b、-C(O)N(R2a)(R2b)、-O-R2b、-C(O)R2b、-OC(O)R2b、-CO2H、-CO2R2b、-N(R2a)C(O)N(R2a)(R2b)、-S-R2b、-S(O)2R2b、-S(O)R2b、-SO2N(R2a)(R2b)、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)S(O)2R2b、N(R2a)C(O)O(R2b)或 -C(=CH2)R2b；
R21为-N(R2a)C(O)R2b、-C(O)N(R2a)(R2b)、-O-R2b、-C(O)R2b、-OC(O)R2b、-CO2H、-CO2R2b、-N(R2a)C(O)N(R2a)(R2b)、-S-R2b、-S(O)2R2b、-S(O)R2b、-SO2N(R2a)(R2b)、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)S(O)2R2b、N(R2a)C(O)O(R2b)或-C(=CH2)R2b；
R2a在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R2b在每一处各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、-L2C-R2c、G2b或-L2C-G2b；
R2c为-N(R2d)C(O)R2d、-C(O)N(R2d)(R2d)、-O-R2d、-C(O)R2d、-OC(O)R2d、-CO2H、-CO2R2d、-N(R2d)C(O)N(R2d)(R2d)、-S-R2d、-S(O)2R2d、-S(O)R2d、-SO2N(R2d)(R2d)、-N(R2d)(R2d)、-N(R2d)S(O)2R2d或N(R2d)C(O)O(R2d)；
R2d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
G2b为C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C6-C10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G2b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、-C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-NO2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基和G2c的取代基取代；
G2c为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中G2c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、卤素、氧代、氰基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C(O)H、-C1-C3亚烷基-NH2、-NH2、-NO2、-C(O)C1-C6烷基和-C(O)OC1-C6烷基的取代基取代；
A和B合起来为双环杂芳基，其中A为式(vi)或式(vii)：
Figure 808599DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 266125DEST_PATH_IMAGE004
其中，
V1和V2各自为C，或者V1和V2中的一个为N，另一个为C，其中当V3为N、O或S时或当A为(vii)时，V2为C；
当A为(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；或者，当A为(vii)时，V3为N；
R7为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
为单键或双键；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个为N或者其中1个或2个为N；
W5为N或CR6、W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个为N或者其中一个为N；
W7为N、O或S；
R3和R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、-OC1-C3烷基或-OC1-C3卤代烷基；
R4为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、氰基、-NH2、L4A-OH、任选被1个或2个烷基或卤素取代的5元杂芳基、5元杂环或-N(R40)(SO2R4a)；
R40为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C10卤代烯基、C2-C10卤代炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-L4A-G4a、-L4A-C(O)-L4B-G4a、-L4A-O-L4B-G4a、-L4A-S(O)2-L4B-G4a、-L4A-N(R4b)(L4B-G4a)、-L4A-N(R4b)C(O)-L4B-G4a、-L4A-N(R4b)S(O)2-L4B-G4a或-L4A-R4c，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基各自任选被2个、3个或4个羟基取代基取代；并且其中所述C3-C8环烷基或3-8元杂环基各自任选被L4B-G4b取代并任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-O-C1-C3烷基和-O-C1-C3卤代烷基的取代基取代；
L4A为C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中L4A任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G4a为C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其中G4a任选被L4C-G4b取代并任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OH、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C3卤代烷基、硫代、-NH2、-NH(C1-C3烷基)和-N(C1-C3烷基)2的取代基取代；
L4B和L4C在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中L4B和L4C各自任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G4b为C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基，其中G4b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-N(C1-C3烷基)2和C1-C3亚烷基-(N-杂环基)的取代基取代；
R4a和R4b在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R4c为-O-R4b、-OC(O)R4b、-O-Si(C1-C6烷基)3、-CN、-C(O)R4b、-CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-C(O)N(R4b)S(O)2R4b、-S-R4b、-S(O)2R4b、-S(O)R4b、-SO2N(R4b)2、-N(R4b)2、-N(R4b)C(O)R4b、-N(R4b)S(O)2R4b、-C(NOH)N(R4b)2、-C(O)C(OH)(R4b)2或-P(O)(OR4b)2；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-C3-C6环烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代；
G5a为苯基，其中G5a被-C(O)N(R5a)-L5B-G5b、-C(O)-G5f或-C(O)N(R5a)(R5e)取代，并任选被1个、2个或3个选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、卤素、-O-R5b、CN、-N(R5b)C(O)R5b、-C(O)N(R5a)(R5b)、-C(O)R5b、-OC(O)R5b、-CO2H、-CO2R5b、-N(R5b)C(O)N(R5a)(R5b)、-S-R5b、-S(O)2R5b、-S(O)R5b、-SO2N(R5a)(R5b)、-N(R5a)(R5b)、-N(R5b)S(O)2R5b、N(R5b)C(O)O(R5b)、-L5A-O-R5b, -L5A-CN、-L5A-N(R5b)C(O)R5b、-L5A-C(O)N(R5a)(R5b)、-L5A-C(O)R5b、-L5A-OC(O)R5b、-L5A-CO2H、-L5A-CO2R5b、-L5A-N(R5b)C(O)N(R5a)(R5b)、-L5A-S-R5b、-L5A-S(O)2R5b、-L5A-S(O)R5b、-L5A-SO2N(R5a)(R5b)、-L5A-N(R5a)(R5b)、-L5A-N(R5b)S(O)2R5b、-L5A-N(R5b)C(O)O(R5b)、-G5d和-L5A-G5d的取代基取代；
G5b为C3-C12环烷基、C6-C12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基、其中每个G5b任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-N(R5d)C(O)R5d、-CON(R5a)(R5d)、-C(O)R5d、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)S(O)2R5d、N(R5d)C(O)O(R5d)、-L5C-O-R5d、-L5C-CN、-L5C-N(R5d)C(O)R5d、-L5C-CON(R5a)(R5d)、-L5C-C(O)R5d、-L5C-OC(O)R5d、-L5C-CO2H、-L5C-CO2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-L5C-S-R5d、-L5C-S(O)2R5d、-L5C-S(O)R5d、-L5C-SO2N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5d)S(O)2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)O(R5d)、G5c和-L5C-G5c的取代基取代；
G5c在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5c任选被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G5d在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5d任选被1个、2个、3个、4个或5个选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R5d、-CN、-N(R5d)C(O)R5d、-CON(R5a)(R5d)、-C(O)R5d、-OC(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)S(O)2R5d、-N(R5d)C(O)O(R5d)、-L5C-O-R5d、-L5C-CN、-L5C-N(R5d)C(O)R5d、-L5C-CON(R5a)(R5d)、-L5C-C(O)R5d、-L5C-OC(O)R5d、-L5C-CO2H、-L5C-CO2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-L5C-S-R5d、-L5C-S(O)2R5d、-L5C-S(O)R5d、-L5C-SO2N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5a)(R5d)、-L5C-N(R5d)S(O)2R5d、-L5C-N(R5d)C(O)O(R5d)、G5c和-L5C-G5c的取代基取代；
R5a在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R5b在每一处各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、-L5D-G5e或-L5G-R5c；
R5c在每一处各自独立地为-CON(R5a)(R5g)、-O-R5g、-OC(O)R5g、-CN、-C(O)R5g、-CO2H、-CO2R5g、-N(R5g)C(O)N(R5g)2、-S-R5g、-S(O)2R5g、-S(O)R5g、-SO2N(R5a)(R5g)、-N(R5a)(R5g)、-N(R5g)C(O)R5g或-N(R5g)S(O)2R5g；
R5d在每一处各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5F-G5c；
R5e在每一处各自独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基或-L5E-R5f；
R5f为-CON(R5a)(R5d)、-O-R5d、-OC(O)R5d、-CN、-C(O)R5d、-CO2H、-CO2R5d、-N(R5d)C(O)N(R5d)2、-S-R5d、-S(O)2R5d、-S(O)R5d、-SO2N(R5a)(R5d)、-N(R5a)(R5d)、-N(R5d)C(O)R5d或-N(R5d)S(O)2R5d；
R5g为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-L5H-G5e；
G5e在每一处各自独立地为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基或5-10元杂芳基，其中G5e任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
G5f为4-10元杂环基，其中G5f任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基的取代基取代；
L5A在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5A各自任选被1个、2个、3个或4个卤素取代；
L5B为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5B任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5C在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5C各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5D在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5D各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5E在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基，其中L5E任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5F在每一处各自独立地为键或C1-C6亚烷基，其中L5F任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；
L5G在每一处各自独立地为C1-C6亚烷基，其中L5G任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代；并且
L5H在每一处各自独立地为键、C1-C6亚烷基或C3-C8环烷基，其中L5H各自任选被1个、2个、3个或4个卤素和1个或2个羟基取代。
2.权利要求1的化合物或盐，其中：
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
W2为CR5；
W3为CR4；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；并且
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代。
3.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1为式(i)；
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；并且
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代。
4.权利要求3的化合物或盐，其中：
V1和V2各自为C，或者V1和V2中一个为N，另一个为C；其中，当V3为O或S时，或当A为式(vii)时，V2为C；
当A为式(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；
当A为式(vii)时，V3为N、O或S；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个是N或其中1个或2个是N；
W5为N或CR6，W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个是N或其中一个是N；并且
W7为N、O或S。
5.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1为式(ii)；
Figure 920725DEST_PATH_IMAGE007
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；并且
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代。
6.权利要求5的化合物或盐，其中：
V1和V2各自为C，或者V1和V2中一个为N，另一个为C；其中，当V3为O或S时，或当A为式(vii)时，V2为C；
当A为式(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；
当A为式(vii)时，V3为N、O或S；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个是N或其中1个或2个是N；
W5为N或CR6，W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个是N或其中一个是N；并且
W7为N、O或S。
7.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1为式(iii)；
Figure 867428DEST_PATH_IMAGE008
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；并且
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代。
8.权利要求7的化合物或盐，其中：
V1和V2各自为C，或者V1和V2中一个为N，另一个为C；其中，当V3为O或S时，或当A为式(vii)时，V2为C；
当A为式(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；
当A为式(vii)时，V3为N、O或S；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个是N或其中1个或2个是N；
W5为N或CR6，W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个是N或其中一个是N；并且
W7为N、O或S。
9.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1为式(iv)；
Figure 598624DEST_PATH_IMAGE009
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；并且
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代。
10.权利要求9的化合物或盐，其中：
V1和V2各自为C，或者V1和V2中一个为N，另一个为C；其中，当V3为O或S时，或当A为式(vii)时，V2为C；
当A为式(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；
当A为式(vii)时，V3为N、O或S；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个是N或其中1个或2个是N；
W5为N或CR6，W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个是N或其中一个是N；并且
W7为N、O或S。
11.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1为式(v)；
Figure 218086DEST_PATH_IMAGE010
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；并且
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代。
12.权利要求11的化合物或盐，其中：
V1和V2各自为C，或者V1和V2中一个为N，另一个为C；其中，当V3为O或S时，或当A为式(vii)时，V2为C；
当A为式(vi)时，V3为CR7、NR7、N、O或S；
当A为式(vii)时，V3为N、O或S；
W1为N或CR6，W2为N或CR5，W3为N或CR4，W4为N或CR3，其中W1、W2、W3和W4中没有一个是N或其中1个或2个是N；
W5为N或CR6，W6为N或CR5，其中W5和W6中没有一个是N或其中一个是N；并且
W7为N、O或S。
13.权利要求1的化合物或盐，其中：
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
R4为氢、-N(R40)(SO2R4a)或任选被1个或2个卤素或烷基取代的5元杂芳基；
R5为氢、C3-C6环烷基、-O-C1-C6烷基或G5a，其中所述C3-C6环烷基任选被1个、2个、3个或4个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和氧代的取代基取代；
V1和V2各自为C，或V1和V2中一个为N，另一个为C；其中，当V3为O时，V2为C；
当A为式(vi)时，V3为N或O；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
14.权利要求13的化合物或盐，其中：
R1为式(i)；
Figure 97050DEST_PATH_IMAGE011
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
G2a为苯基，其中所述苯基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
R4为-N(R40)(SO2R4a)；
V1和V2各自为C；
V3为O；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
15.权利要求13的化合物或盐，其中：
R1为式(ii)；
Figure 394913DEST_PATH_IMAGE012
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
G2a为苯基，其中所述苯基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
R4为-N(R40)(SO2R4a)；
R5为环丙基；
V1和V2各自为C；
V3为O；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
16.权利要求13的化合物或盐，其中：
R1为式(iii)；
Figure 980616DEST_PATH_IMAGE013
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
G2a为苯基，其中所述苯基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
R4为-N(R40)(SO2R4a)；
R5为环丙基；
V1和V2各自为C；
V3为O；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
17.权利要求13的化合物或盐，其中：
R1为式(v)；
Figure 410460DEST_PATH_IMAGE014
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
G2a为苯基，其中所述苯基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
R4为-N(R40)(SO2R4a)；
R5为环丙基；
V1和V2各自为C；
V3为O；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
18.权利要求13的化合物或盐，其中：
R1为式(i)；
Figure 714402DEST_PATH_IMAGE015
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
G2a为苯基，其中所述苯基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
R4为任选被1个或2个烷基或卤素取代的5元杂芳基；
R5为氢；
V1和V2各自为C；
V3为O；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
19.权利要求13的化合物或盐，其中：
R1为式(i)；
Figure 51843DEST_PATH_IMAGE016
R2为L2A-G2a，其中L2A是键；
G2a为苯基，其中所述苯基任选被1个、2个或3个选自R20、L2B-R21、G2b和L2B-G2b的取代基取代；
R4为氢；
R5为G5a，其中G5a为苯基，其中所述苯基被-C(O)N(R5a)-L5B-G5b取代，并且任选被烷基取代；
V1为C；
V2为N；
V3为N；
W1为CR6；
W2为CR5；
W3为CR4；并且
W4为CR3。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-{[2-(1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
3-[3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(1-苯基乙基)甲烷磺酰胺；
N-苄基-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-{[2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-({2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-{[2-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-({2-[3-(羟基甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-{[2-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{[2-(1H-吲哚-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}甲烷磺酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(甲基磺酰基)甘氨酸乙酯；
N-(环戊基甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-苯基乙基)甲烷磺酰胺；
N 2-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N 2-(甲基磺酰基)甘氨酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-苯氧基丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)甲烷磺酰胺；
N-丁基-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-苯基丙基)甲烷磺酰胺；
N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-苯氧基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4,4,4-三氟丁基)甲烷磺酰胺；
N-(环己基甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊基乙酸酯；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-甲氧基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-(3-氰基丙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酸乙酯；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-异丙基甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(环丙基甲基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-乙基甲烷磺酰胺；
N-烯丙基-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{3-[2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,3-噻唑-4-基]丙基}甲烷磺酰胺；
N-(氰甲基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-丙基甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-异丁基甲烷磺酰胺；
N-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸甲酯；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲氧基丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-戊基甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-己基甲烷磺酰胺；
N-(2-环己基乙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-氧代戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基硫代)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲基戊-3-烯-1-基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-氧代己基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-氟丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-氟丙基)甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(苯基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酰胺；
5-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}戊酸；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2,3-二羟基丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2,3-二羟基-3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙基]-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N,N-二甲基丁酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(吗啉-4-基)-4-氧代丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基-4-甲基-3-氧代戊基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N-甲基丁酰胺；
4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-(2-氨基乙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(1,1-2H2)己基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-(5-氰基-5-甲基己基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
(3-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙基)膦酸二乙酯；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4,4,4-三氟丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,3,3-三氟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸乙酯；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺；
3-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丙烷-1-磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(二乙基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-(3-氰基丙基)-N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-羟丙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(乙基磺酰基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(乙基磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(乙基亚磺酰基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3,4-二羟基-4-甲基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(5-羟基戊基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-{5-环丙基-3-[(5,5-2H2)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基}-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-丙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5-乙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
4-{[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}丁酸；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氯-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
2-[6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-3-基]-1H-咪唑；
N-{5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-2-[4-(1-苯基乙烯基)苯基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-{4-[(1E)-己-1-烯-1-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[2-(4-苯胺基苯基)-5-环丙基-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]甲烷磺酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-5-异丙氧基-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-{5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-苯并呋喃-6-基}-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(3-甲基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
(1Z)-4-{[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N'-羟基丁脒；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]甲烷磺酰胺；
(1Z)-4-{[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺酰基)氨基}-N'-羟基丁脒；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-3-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)丙基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-羟基丁基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1-苯并呋喃-6-基]-N-[(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)甲基]甲烷磺酰胺；
3-[3-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4-甲基-N-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺；和
N-[5-环丙基-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-6-基]甲烷磺酰胺。
21.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，一种或多种赋形剂，以及任选的一种或多种额外的治疗剂。
22.治疗HCV感染的方法，其包括给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，任选与一种或多种额外的治疗剂联用。
23.抑制核糖核酸（RNA）病毒复制的方法，其包括使所述病毒暴露于一种或多种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，任选与一种或多种额外的治疗剂联用。
24.权利要求22的方法，其中所述HCV感染是由于基因型1a、1b、2a、3a或4a的HCV病毒。
25.权利要求26的方法，其中所述HCV感染是由于HCV病毒的突变体。
26.式(I)的化合物的制备方法。
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